Prezista Filmtabl 600 Mg 60 Stk

Prezista Filmtabl 600 Mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Darunavirum.

Hilfsstoffe:

Filmtabletten 400 mg und 600 mg: Gelborange S (E110), Excipiens pro compresso obducto.

Filmtabletten 800 mg: Excipiens pro compresso obducto.

Orale Suspension 100 mg/ml: Arom.: Vanillinum et alia, Conserv.: Methyl-4-hydroxybenzoat (E219), Hydroxypropylcellulose (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), Excipiens ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten (hellorange, oval, mit der Prägung «400 mg» auf der einen Seite und «TMC» auf der anderen Seite) zu 400 mg (entspricht 433,64 mg Darunavir-Ethanolat).

Filmtabletten (orange oval, mit der Prägung «600 mg» auf der einen Seite und «TMC» auf der anderen Seite) zu 600 mg (entspricht 650,46 mg Darunavir-Ethanolat).

Filmtabletten (dunkelrot, oval, mit der Prägung «800 mg» auf der einen Seite und «T» auf der anderen Seite) zu 800 mg (entspricht 867,28 mg Darunavir-Ethanolat).

Orale Suspension (weisse bis cremefarbene opake Suspension) zu 100 mg/ml (entspricht 108,4 mg Darunavir-Ethanolat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene:

Prezista wird immer zusammen mit einem pharmakokinetischen Verstärker (niedrig dosiertem Ritonavir (Prezista/Ritonavir) oder Cobicistat (Prezista/Cobicistat)) und zusätzlich anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-Infektion bei erwachsenen Patienten eingesetzt.

Pädiatrische Patienten:

Prezista ist in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (Prezista/Ritonavir) und anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung der HIV-Infektion bei vorbehandelten pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren indiziert.

Vor Einleiten einer Therapie mit Prezista/Ritonavir ist zu beachten:

Prezista soll ausschliesslich von Ärzten verschrieben oder eingesetzt werden, die Erfahrung mit der Therapie HIV-infizierter Patienten besitzen.

Die Anwendung von Prezista/Ritonavir soll nach Möglichkeit durch entsprechende genotypische oder phänotypische Untersuchungen und/oder durch die Vorgeschichte der verschiedenen Behandlungen gesteuert werden.

Dosierung/Anwendung

Prezista muss immer zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker, sowie in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verabreicht werden. Vor Einleitung der Therapie mit Prezista/Ritonavir oder Prezista/Cobicistat ist daher die Fachinformation für Cobicistat oder Ritonavir heranzuziehen. Cobicistat ist nicht für das zweimal tägliche Therapieregime oder die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der mit der Behandlung der HIV-Infektion vertraut ist.

Nach Therapiebeginn mit Prezista sollte der Patient darauf hingewiesen werden, dass ohne Anweisung des Arztes die Dosis und die Formulierung nicht verändert und die Therapie nicht beendet werden soll.

Patienten, die Schwierigkeiten haben Prezista Tabletten zu schlucken, können die Prezista orale Suspension verwenden.

Erwachsene

Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung

Das empfohlene Dosierungsschema von Prezista beträgt 1× täglich 800 mg, zusammen mit 1× täglich 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir und Essen.

Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung

Die empfohlenen Dosierungsschemata von Prezista sind wie folgt:

  • Bei Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und mit <100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥100× 106 Zellen/l kann eine Dosierung von 800 mg 1× täglich mit Cobicistat 150 mg oder Ritonavir 100 mg 1× täglich zusammen mit Essen angewendet werden.
  • Für alle anderen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg 2× täglich mit Ritonavir 100 mg 2× täglich mit Essen.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Die Exposition von Darunavir wird durch die Art des Nahrungsmittels nicht beeinflusst. Cobicistat (150 mg) oder Ritonavir (100 mg) werden als pharmakokinetischer Verstärker von Darunavir verwendet (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Pädiatrische Patienten

Pädiatrische Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung (Alter 3 bis <18 Jahre, s. «Eigenschaften/Wirkungen»)

Die empfohlene Dosierung von Prezista/Ritonavir für pädiatrische Patienten (3 bis <18 Jahre, mit einem Gewicht von mindestens 10 kg) basiert auf dem Körpergewicht (siehe Tabelle unten) und sollte die empfohlene Dosierung für Erwachsene nicht überschreiten (600/100 mg zweimal täglich). Prezista sollte nur in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich und zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Die Art der Nahrung hat keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Darunavir.

Die Dosis von Cobicistat, die mit Prezista bei Kindern unter 18 Jahren angewendet werden soll, wurde nicht untersucht.

Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht <15 kg beträgt die gewichtsbezogene Dosis 20 mg/kg Prezista zweimal täglich zusammen mit 3 mg/kg Ritonavir zweimal täglich. Die Dosis kann der folgenden Tabelle entnommen werden.

Empfohlene Dosis von Prezista orale Suspension und Ritonavir* bei vorbehandelten pädiatrischen Patienten

Körpergewicht (kg)

Dosierung (2× täglich und zusammen mit Nahrung)

≥10 kg-<11 kg#

200 mg (2 ml) Prezista/32 mg (0,4 ml) Ritonavir

≥11 kg-<12 kg#

220 mg (2,2 ml) Prezista/32 mg (0,4 ml) Ritonavir

≥12 kg-<13 kg

240 mg (2,4 ml) Prezista/40 mg (0,5 ml) Ritonavir

≥13 kg-<14 kg

260 mg (2,6 ml) Prezista/40 mg (0,5 ml) Ritonavir

≥14 kg-<15 kg

280 mg (2,8 ml) Prezista/48 mg (0,6 ml) Ritonavir

* Ritonavir orale Suspension: 80 mg/ml

# Die Dosierungsempfehlung für ein Körpergewicht von 10 bis 12 kg beruht auf Extrapolationen. Bei der Behandlung von Kindern mit einem Körpergewicht von 10 bis 12 kg ist Vorsicht geboten.

Empfohlene Dosierung für vorbehandelte pädiatrische Patienten mit Prezista und Ritonavir

Körpergewicht (kg)

Dosierung (2× täglich und zusammen mit Nahrung)

≥15 kg–<30 kg

375 mg (3,8 ml)b Prezista/50 mg (0,6 ml) Ritonavira

≥30 kg–<40 kg

450 mg (4,6 ml)b Prezista/60 mg (0,8 ml) Ritonavira

≥40 kg

600 mg (6 ml)b Prezista/100 mg (1,2 ml) Ritonavira

a Ritonavir orale Suspension: 80 mg/ml

b zur einfacheren Dosierung der Suspension aufgerundet

Vergessene Dosis

Bei einmal täglicher Einnahme: Falls eine Dosis Prezista und/oder Cobicistat oder Ritonavir vergessen wird und dieses Versäumnis innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Prezista und Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit Nahrung so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Bei zweimal täglicher Einnahme: Falls eine Dosis Prezista und/oder Ritonavir vergessen wird und dieses Versäumnis innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Prezista und Ritonavir zusammen mit Nahrung so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Antiretroviral vorbehandelte Kinder <3 Jahre und nicht antiretroviral vorbehandelte pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Prezista bei nicht antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Prezista soll bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Zur Anwendung von Prezista bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Prezista sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min) oder im Endstadium eines Nierenleidens darf Prezista derzeit nicht angewendet werden, da keine Daten zur Pharmakokinetik und Sicherheit bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Darunavir oder einem der sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min).

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C).

Gleichzeitige Verabreichung mit folgenden Arzneimitteln (Details siehe unter «Interaktionen»)

Arzneimittel, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt: Darunavir, Cobicistat und Ritonavir sind Hemmer des Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Isoenzyms. Prezista/Cobicistat oder Prezista/Ritonavir sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite):

Alfuzosin.

Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin).

Prokinetika (Cisaprid).

Colchicin (bei Patienten mit gestörter Nieren- und/oder Leberfunktion).

Antiarrhythmika (Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Flecainid, Propafenon, Mexiletin, systemisches Lidocain).

Mutterkornalkaloide (Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin).

Lovastatin, Simvastatin.

Hypnotika und Sedativa (orales Midazolam, Triazolam).

Antipsychotika (Pimozid, Sertindol).

Ranolazin.

Sildenafil (bei Einsatz zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie).

Antiepileptika (Primidon, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital).

Phosphodiesterase (PDE-5) Hemmer Vardenafil.

Prezista sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Rifampicin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, verabreicht werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen.

Da Prezista immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden muss, sollte die Fachinformation für Ritonavir im Hinblick auf Kontraindikationen für Ritonavir beachtet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass die laufende antiretrovirale Behandlung weder die HIV-Infektion heilt, noch dass es erwiesen ist, dass sie die Übertragung des HIV verhütet. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sind daher beizubehalten.

Prezista/Ritonavir soll angesichts der beobachteten Toxizität bei jungen Ratten, die bis zum 23. bis 26. Lebenstag Darunavir (20 mg/kg bis 1000 mg/kg) erhielten, bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Präklinische Daten»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Prezista bei nicht antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten: Da zur Verwendung von Prezista bei Patienten älter als 65 Jahren nur begrenzte Informationen vorliegen, ist bei der Verabreichung von Prezista an ältere Patienten Vorsicht geboten, da in dieser Altersgruppe häufiger eine verminderte Leberfunktion, Begleiterkrankungen oder andere Therapien bestehen (siehe «Pharmakokinetik»).

Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir ohne Komedikation betrug ungefähr 37% und stieg bei gleichzeitiger Gabe von 2× täglich 100 mg Ritonavir auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ca. 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition von Darunavir bei kombinierter Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 600 mg Darunavir und Ritonavir 100 mg 2× täglich. Prezista sollte daher ausschliesslich in der Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker verwendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Eine Erhöhung der Ritonavirdosis beeinflusste die Darunavirkonzentration nicht signifikant. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Cobicistat oder Ritonavir zu ändern.

Prezista-Filmtabletten enthalten Gelborange S (E110, einen Azofarbstoff), der eine allergische Reaktion hervorrufen kann.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Schwerwiegende Hautreaktionen, die von Fieber und/oder einer Erhöhung der Transaminasen begleitet sein können, wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) bei 0,4% der Patienten berichtet. Stevens-Johnson Syndrom wurde selten (<0,1%) berichtet; toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akutes generalisiertes pustulöses Exanthem wurden während der Postmarketing-Phase sehr selten (<0.01%) berichtet. Setzen Sie die Behandlung mit Prezista unverzüglich ab, falls Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautauschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Erschöpfung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag (alle Schweregrade, unabhängig von der Kausalität) trat bei 10.3% der mit Prezista/Ritonavir behandelten Patienten auf (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten Hautausschläge waren meist leichter bis mässiger Natur und traten oft während der ersten vier Behandlungswochen auf und klangen im weiteren Verlauf der Therapie wieder ab. Die Therapieabbruchrate wegen Hautausschlag lag bei 0.5% mit Prezista/Ritonavir behandelten Patienten.

Während des klinischen Entwicklungsprogrammes von Raltegravir trat Hautausschlag bei vorbehandelten Patienten, die Prezista/Ritonavir und Raltegravir erhielten, häufiger auf als bei Patienten, die mit Prezista/Ritonavir ohne Raltegravir oder mit Raltegravir ohne Prezista/Ritonavir behandelt wurden. Hautausschlag, der als Arzneimittel bedingt angesehen wurde, trat jedoch bei allen drei Gruppen mit gleicher Häufigkeit auf. Hautausschläge waren von leichtem bis mässigem Schweregrad und limitierten die Therapie nicht und führten nicht zu Therapieabbrüchen.

Darunavir enthält eine Sulfonamidgruppe. Prezista sollte daher mit Vorsicht bei Patienten mit einer bekannten Sulfonamidallergie eingesetzt werden. In klinischen Studien mit Prezista/Ritonavir war die Häufigkeit und der Schweregrad eines Hautausschlags bei Patienten mit oder ohne vorbestehender Sulfonamidallergie vergleichbar.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Leberfunktionsstörung

Zur Anwendung von Prezista bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Prezista sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden. Basierend auf Daten, die zeigten, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung mit denen von gesunden Probanden vergleichbar waren, ist eine Dosisanpassung für Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung nicht notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Hepatotoxizität

Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) ist unter Prezista/Ritonavir berichtet worden. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) wurde Hepatitis bei 0.5% der Patienten berichtet, die eine Kombinationstherapie mit Prezista/Ritonavir erhielten.

Patienten mit vorbestehender Leberdysfunktion, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen, einschliesslich schwerer und potentiell tödlicher Wirkungen auf die Leber.

Vor dem Beginn einer Therapie mit Prezista sollen angemessene Labortests durchgeführt werden und die Patienten sollten während der Behandlung überwacht werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis, Zirrhose oder mit erhöhten Transaminasewerten vor Therapiebeginn sollte eine engmaschige Überwachung auf erhöhte AST/ALT-Werte in Erwägung gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Prezista-Behandlung.

Bei Hinweisen auf eine neue oder sich verschlimmernde Leberfunktionsstörung (einschliesslich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Ikterus, dunkelgefärbter Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie) bei Patienten, die Prezista einnehmen, sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Nierenfunktionsstörung

Eine Analyse der Pharmakokinetik in speziellen Populationen ergab, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen bei schwerer Niereninsuffizienz»). Da Darunavir, Cobicistat und Ritonavir in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmassnahmen erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik» Nierenfunktionsstörungen).

Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Hämophile Patienten

Von Patienten mit Hämophilie Typ A und B, die mit Proteaseinhibitoren (PI) behandelt wurden, liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen vor, darunter auch spontane Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose). Manchen Patienten wurde eine Zusatzdosis Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte der Fälle wurde die Behandlung mit den PI fortgesetzt oder nach dem Absetzen erneut eingeleitet. Ein Kausalzusammenhang wird vermutet, wenn auch der Wirkmechanismus nicht geklärt ist. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit verstärkter Blutungen aufmerksam gemacht werden.

In vergleichenden Studien zeigte Prezista/Ritonavir eine höhere Inzidenz gewisser Anomalien der Blutgerinnungparameter als die Proteaseinhibitoren in den Kontrollgruppen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es ist erhöhte Vorsicht geboten.

Hyperglykämie

Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie, einschliesslich PI erhielten, wurde von neu aufgetretenem Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder einer Exazerbation eines bestehenden Diabetes mellitus berichtet. Bei manchen Patienten handelte es sich um eine schwere Hyperglykämie, die in einigen Fällen auch mit Ketoazidose verbunden war. Viele Patienten hatten andere Krankheiten, die die Untersuchungsergebnisse verzerrten und deren Behandlung zum Teil Wirkstoffe erforderten, die mit der Entstehung des Diabetes mellitus oder der Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.

Osteonekrose

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschliesslich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Fettumverteilungs- und Stoffwechselstörungen

Die antiretrovirale Kombinationstherapie bei HIV-infizierten Patienten wird mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht. Die langfristigen Folgen dieser Vorgänge sind bisher noch nicht bekannt. Die Kenntnis des Mechanismus ist unvollständig. Es wird vermutet, dass zwischen viszeraler Lipomatose und PI sowie Lipoatrophie und NRTI ein Zusammenhang besteht. Ein höheres Risiko für eine Lipodystrophie wird mit individuellen Faktoren in Verbindung gebracht, beispielsweise höheres Alter sowie wirkstoffabhängige Faktoren, wie eine längere Dauer der antiretroviralen Behandlung und damit verbundene Stoffwechselstörungen. Klinische Untersuchungen sollten die Beurteilung körperlicher Zeichen einer Fettumverteilung einschliessen. Die Messung der Nüchtern-Serumlipide und des Nüchtern-Blutzuckers ist in Erwägung zu ziehen. Lipidstoffwechselstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zur Zeit der Einleitung einer kombinierten antiretroviralen Therapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten und zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlimmerung der Symptome führen. Solche Reaktionen wurden meistens in den ersten Wochen oder Monaten nach der Einleitung einer antiretroviralen Therapie beobachtet. Relevante Beispiele dafür sind Cytomegalovirus Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Alle entzündlichen Symptome sollten bewertet und gegebenenfalls sollte eine Behandlung eingeleitet werden.

Autoimmunkrankheiten, wie Morbus Basedow, wurden im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms ebenfalls berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Darunavir, Cobicistat und Ritonavir sind Hemmer der CYP3A4 und CYP2D6-Isoenzyme und P-gp-Inhibitoren. Die gleichzeitige Gabe von Prezista und Cobicistat oder Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, was ihre Therapiewirkung und unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern kann (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Darunavir wird durch CYP3A4 metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir erhöhen, wodurch die Plasmaspiegelkonzentration von Darunavir gesenkt würde. Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Clearance von Darunavir senken und zu einer erhöhten Konzentration von Darunavir führen (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Bei Verabreichung in Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir ist Darunavir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Gabe von Prezista/Cobicistat oder Prezista/Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4, CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, wodurch ihre Therapiewirkung und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können.

Keine Interaktionsstudien wurden mit Darunavir/Cobicistat durchgeführt.

Prezista sollte zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker angewendet werden. Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir wirkt auf die Pharmakokinetik von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir. Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Tabelle 1: Arzneimittel, die nicht gleichzeitig mit Prezista/Ritonavir verabreicht werden sollen (siehe auch «Kontraindikationen»)

Arzneimittel

Kommentar zum Interaktionspotential

Alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten

Alfuzosin

KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie

Herzmittel

Ranolazin

KONTRAINDIZIERT aufgrund eines erhöhten Potentials für Ranolazin-assoziierte unerwünschte Ereignisse

Antiarrhythmika

Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Flecainid, Mexiletin, Lidocain(systemisch), Propafenon

KONTRAINDIZIERT wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen in Folge einer Erhöhung der Antiarrhythmika-Plasmakonzentration.

Antiepileptika

Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat

KONTRAINDIZIERT: Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Topiramat sind Induktoren der CYP450-Enzyme. Prezista/Ritonavir sollte nicht in Kombination mit diesen Arzneimitteln verwendet werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts von Prezista führen.

Gichtmittel

Colchicin

KONTRAINDIZIERT bei Patienten mit gestörter Nieren- und Leberfunktion, da die Colchicin-Toxizität erhöht sein kann. Dosierungsempfehlungen für Patienten mit normaler Nieren und Leberfunktion siehe unten.

Antihistaminika

Astemizol, Terfenadin

KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien.

Mittel zu Behandlung der Tuberkulose

Rifampicin

KONTRAINDIZIERT: Rifampicin ist ein potenter Induktor des CYP450-Metabolismus. Prezista/Ritonavir sollte nicht in Kombination mit Rifampicin verwendet werden, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts von Prezista führen.

Antipsychotika

Pimozid, Sertindol

KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien.

Mutterkornalkaloide

Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin

KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie akuter Ergotismus mit peripheren Vasospasmen und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe.

Prokinetika

Cisaprid

KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien.

Pflanzliche Arzneimittel

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

KONTRAINDIZIERT, da die gleichzeitige Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts von Prezista führen.

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Lovastatin, Simvastatin

KONTRAINDIZIERT aufgrund des Potentials für schwerwiegende Reaktionen wie Risiko für Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse. Dosierungsempfehlungen für Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin und Rosuvastatin siehe unten.

PDE-5-Hemmer

Vardenafil

KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie, Synkopen und Priapismus.

Sildenafil

KONTRAINDIZIERT bei Einsatz zur Behandlung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie, aufgrund eines erhöhten Potentials für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse. Dosierungsempfehlungen für Tadalafil siehe unten.

Sedativa/Hypnotika

Orales Midazolam, Triazolam

KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen wie verlängerte oder verstärkte Sedierung oder respiratorische Depression.

Bekannte und andere potentiell signifikante Arzneimittelinteraktionen

Antiretrovirale Arzneimittel

Für Informationen zu Interaktionen mit Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir

Prezista/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Dolutegravir-Exposition. Bei Kreuzvergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten hatte Dolutegravir keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Darunavir. Prezista/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung zusammen mit Dolutegravir verabreicht werden.

Elvitegravir

Falls Prezista/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) in Kombination mit Elvitegravir verordnet wird, sollte die Dosis von Elvitegravir 150 mg einmal täglich betragen.

Pharmakokinetik und Dosisempfehlung für andere Dosierungen von Darunavir oder mit Elvitegravir/Cobicistat wurden nicht bestimmt. Deshalb wird die Kombination von Prezista/Ritonavir in anderen Dosen als 600/100 mg zweimal täglich und Elvitegravir nicht empfohlen.

Die Kombination von Prezista/Ritonavir und Elvitegravir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen.

Raltegravir

Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mässige Verringerung der Darunavir-Plasmakonzentrationen hervorrufen kann. Zurzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die Darunavir-Plasmakonzentrationen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Prezista und niedrig dosiertem Ritonavir und Raltegravir ist ohne Dosisanpassung möglich.

Nukleosidische/nukleotidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase (N(t)RTI)

Didanosin

Prezista/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) beeinflusste die Didanosin-Exposition nicht signifikant. Die Kombination Prezista mit niedrig dosiertem Ritonavir und Didanosin kann ohne Dosisanpassung eingesetzt werden.

Es wird empfohlen, Didanosin auf nüchternen Magen zu verabreichen. Didanosin sollte 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach Prezista/Ritonavir (die zusammen mit Nahrung gegeben werden) verabreicht werden.

Tenofovirdisoproxilfumarat

Das Resultat einer Interaktionsstudie mit Tenofovir (Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Tenofovir um 22% erhöht war, falls zusammen mit Prezista/Ritonavir (300/100 mg zweimal täglich) eingenommen. Diese Feststellung gilt nicht als klinisch relevant. Bei Kombinationstherapie gab es keine Änderung in der Urinausscheidung von Tenofovir oder Darunavir. Tenofovir hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Prezista/Ritonavir und Tenofovirdisoproxilfumarat können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.

Andere NRTI

Aufgrund der anderen Eliminierungswege der übrigen NRTI (Zidovudin, Zalcitabin, Emtricitabin, Stavudin, Lamivudin und Abacavir), die hauptsächlich renal ausgeschieden werden, sind für diese Wirkstoffverbindungen und Prezista/Ritonavir keine Wechselwirkungen zu erwarten.

Nichtnukleosidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase (NNRTI)

Delavirdin

Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir und Delavirdin kann die Konzentration von Darunavir und Delavirdin (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die angemessene Dosierung von Prezista/Ritonavir und Delavirdin wurde nicht bestimmt. Die Kombination von Prezista/Ritonavir und Delavirdin wird nicht empfohlen.

Etravirin

In einer Interaktionsstudie mit Prezista/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) und Etravirin sah man eine Abnahme der Etravirin-Exposition um 37% in Gegenwart von Prezista/Ritonavir und keine relevante Änderung der Darunavir-Exposition. Daher kann Prezista/Ritonavir zusammen mit Etravirin 200 mg 2× täglich ohne Dosisanpassung verabreicht werden.

Efavirenz

Bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir und Efavirenz verringerte sich die AUC von Darunavir um 13% und die Cmin um 31%. Die AUC von Efavirenz stieg um 21% und die Cmin um 17%. Die klinische Bedeutung ist unbekannt. Die Kombination von Prezista/Ritonavir und Efavirenz sollte daher mit Vorsicht eingesetzt werden.

Nevirapin

Die Resultate einer Interaktionsstudie von Prezista/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Nevirapin (200 mg zweimal täglich) zeigten, dass die Darunavir-Exposition bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin nicht beeinflusst wurde. Die Nevirapin-Exposition nahm um 27% zu (verglichen mit historischen Kontrollen), falls in Kombination mit Prezista/Ritonavir verabreicht. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung.

Rilpivirin

In einer Interaktionsstudie mit Prezista/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) und Rilpivirin (150 mg, 1× täglich) wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Darunavir-Exposition beobachtet. Die Rilpivirin-Exposition nahm um 130% (2,3mal) zu, wenn es in Kombination mit Prezista/Ritonavir verabreicht wurde. Da der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann die Kombination von Prezista/Ritonavir und Rilpivirin ohne Dosisanpassung verwendet werden.

HIV-Proteasehemmer (PI)

Ritonavir

Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt durch Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition, wenn eine Einzeldosis von 600 mg oralem Darunavir mit Ritonavir 2× 100 mg täglich verabreicht wurde. Prezista sollte daher nur in der Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Lopinavir/Ritonavir

Resultate aus Interaktionsstudien mit Prezista (mit oder ohne Ritonavir) und Lopinavir/Ritonavir [1200 mg Darunavir 2× täglich (mit oder ohne 100 mg Ritonavir 2× täglich) und Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2× täglich oder 533/133,3 mg 2× täglich] zeigte eine Abnahme der Exposition (AUC) von Darunavir um 40%. Die angemessenen Dosierungen der Kombination wurden nicht ermittelt. Daher wird nicht empfohlen Prezista/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir gleichzeitig einzusetzen.

Saquinavir

In einer Interaktionsstudie mit Prezista (400 mg zweimal täglich), Saquinavir (1000 mg zweimal täglich) und Ritonavir (100 mg zweimal täglich), hatte die Darunavir-Exposition in Gegenwart von Saquinavir/Ritonavir um 26% abgenommen; die Saquinavir-Exposition wurde durch die Gegenwart von Prezista/Ritonavir nicht beeinflusst. Es wird nicht empfohlen, Saquinavir mit Prezista zu kombinieren, weder mit noch ohne zusätzlichem niedrig dosiertem Ritonavir.

Atazanavir

Eine Interaktionsstudie mit Prezista/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Atazanavir (300 mg täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Darunavir und Atazanavir bei Kombinationstherapie nicht signifikant beeinflusst wurde. Prezista/Ritonavir und Atazanavir können zusammen verabreicht werden.

Indinavir

In einer Interaktionsstudie zwischen Prezista/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Indinavir (800 mg zweimal täglich), war die Darunavir-Exposition um 24% erhöht in Gegenwart von Indinavir/Ritonavir. Die Indinavir-Exposition war um 23% erhöht in Gegenwart von Prezista/Ritonavir. In Kombination mit Prezista/Ritonavir, kann eine Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich bei Intoleranz gerechtfertigt sein.

Andere HIV-Proteasehemmer

Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir und anderen PI als Lopinavir/Ritonavir, Saquinavir, Atazanavir und Indinavir wurde nicht in Studien untersucht. Eine solche gemeinsame Verabreichung wird daher nicht empfohlen.

CCR5 Antagonisten

Maraviroc

Bei Anwendung in Kombination mit Prezista/Ritonavir sollte die Dosierung von Maraviroc 150 mg 2× täglich betragen.

Eine Interaktionsstudie zu Prezista/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Maraviroc (150 mg 2× täglich) ergab einen Anstieg der Maraviroc-Exposition um 305% bei gleichzeitiger Gabe von Prezista/Ritonavir.

Andere Arzneimittel

Antazida/Säuresekretionshemmer

Antazida

z.B. Aluminium/Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat

Eine Interaktion zwischen Antazida und Prezista/Ritonavir ist nicht zu erwarten. Prezista/Ritonavir und Antazida können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.

H2-Rezeptorantagonisten

z.B. Cimetidin, Famotidin, Nizatidin, Ranitidin

Die gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin (150 mg zweimal täglich) und Prezista/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Prezista/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit H2-Rezeptorantagonisten verabreicht werden.

Protonenpumpenblocker

z.B. Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol

Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (20 mg täglich) und Prezista/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Prezista/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit Protonenpumpenblockern verabreicht werden.

Herzglykoside

Digoxin

Eine Interaktionsstudie mit Prezista/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und eine Einzeldosis Digoxin (0,4 mg) zeigte einen Anstieg der Digoxin AUCunendl. von 77% (das Verhältnis der Least Square Means (LSM) war 1,77 mit einem 90% CI von 0,90 bis 3,50). Bei der gleichzeitigen Einnahme von Prezista/Ritonavir wird empfohlen, dass anfänglich die niedrigste Digoxin-Dosis verschrieben und dass die Digoxin-Dosis titriert wird, um den gewünschten klinischen Effekt zu erreichen. Die Serumdigoxin-Konzentration sollte überwacht werden, um die Titration zu unterstützen.

Antibiotika

Clarithromycin

Eine Interaktionsstudie mit Prezista/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zeigte eine Erhöhung der Clarithromycin-Exposition um 57%, während die Darunavir-Exposition nicht beeinflusst wurde. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung für Darunavir oder Clarithromycin notwendig. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist folgende Senkung der Clarithromycin-Dosis zu erwägen: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 50% gesenkt werden.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 75% gesenkt werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Dosierungsempfehlung wurden nicht geprüft. Eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Antikoagulantien

Apixaban, Dabigatranetexilat, Rivaroxaban

Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir mit diesen Antikoagulantien kann die Konzentration dieser Antikoagulantien erhöhen (Inhibition von CYP3A und/oder P Glykoprotein). Die empfohlene Dosis von Apixaban in Kombination mit Prezista/Ritonavir beträgt 2.5 mg zweimal täglich. Dies jedoch nur falls die Kombination unbedingt erforderlich ist. Eine klinische Überwachung wird empfohlen. Die Kombination von Prezista/Ritonavir und Dabigatranetexilat sollte mit Vorsicht angewendet werden und wird nicht empfohlen bei schwerer Nierenfunktionsstörung. Die Kombination von Prezista/Ritonavir und Rivaroxaban wird nicht empfohlen.

Warfarin

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Prezista/Ritonavir kann die Warfarin-Konzentration verändert werden. Es wird empfohlen, bei der Kombination von Warfarin und Prezista/Ritonavir den Blutgerinnungswert «International Normalized Ratio» (INR) zu überwachen.

Antiepileptika

Carbamazepin

Eine Interaktionsstudie mit Prezista/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) und Carbamazepin (200 mg, 2× täglich) zeigte, dass die Darunavir-Exposition, zusammen mit Ritonavir verabreicht, durch Carbamazepin nicht verändert wurde. Die Ritonavir-Exposition (AUC12 h) war um 49% vermindert. Für Carbamazepin war die AUC12 h um 45% erhöht. Es wird keine Dosisanpassung für Prezista/Ritonavir empfohlen. Wenn die Notwendigkeit besteht, Prezista/Ritonavir und Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten bezüglich potentieller Carbamazepin assoziierter unerwünschter Wirkungen überwacht werden. Die Konzentrationen von Carbamazepin sollten überwacht werden und die Dosis sollte bis zur adäquaten Wirkung auftitriert werden. Basierend auf den bisherigen Erkenntnissen kann eine Dosisreduktion von Carbamazepin in der Gegenwart von Prezista/Ritonavir um 25% bis 50% notwendig werden.

Antidepressiva

Paroxetin und Sertralin

In einer Interaktionsstudie von Paroxetin (20 mg täglich) oder Sertralin (50 mg täglich) mit Prezista/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), wurde die Darunavir-Exposition durch die Gegenwart von Sertralin oder Paroxetin nicht beeinflusst. Die Sertralin- respektive Paroxetin-Exposition wurde in Gegenwart von Prezista/Ritonavir um 49% respektive 39% vermindert. Wird Sertralin oder Paroxetin gleichzeitig mit Prezista/Ritonavir verabreicht, so wird eine sorgfältige Dosistitration des SSRI auf der Grundlage der klinischen Beurteilung des Ansprechens auf das Antidepressivum empfohlen. Ausserdem sollten Patienten, die eine stabile Dosis von Sertralin oder Paroxetin erhalten und die Behandlung mit Prezista/Ritonavir beginnen, auf ihr Ansprechen auf das Antidepressivum hin überwacht werden.

Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Nortriptylin, Trazodon

Die gleichzeitige Verabreichung von diesen Antidepressiva und Prezista/Ritonavir kann die Plasmakonzentration des Antidepressivums erhöhen (Hemmung von CYP2D6 und CYP3A). Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkopen sind nach der gleichzeitigen Verabreichung von Trazodon und Ritonavir beobachtet worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Trazodon mit CYP3A Inhibitoren wie Prezista/Ritonavir hat mit Vorsicht zu erfolgen und eine Verringerung der Dosis von Trazodon ist zu erwägen.

Antimykotika

Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol

Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol sind potente CYP3A4-Inhibitoren und einige sind auch Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige systemische Verwendung dieser Antimykotika mit Prezista/Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Darunavir erhöhen. Die Plasmakonzentrationen von einigen dieser Antimykotika können bei Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir erhöht sein. Dies wurde von einer Interaktionsstudie bestätigt, bei der die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) mit Prezista/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) die Ketoconazol- und die Darunavir-Exposition um 212% resp. 42%, erhöht wurde. Ist eine gleichzeitige Verabreichung erforderlich, so sollte die Tagesdosis von Ketoconazol bzw. Itraconazol 200 mg nicht überschreiten. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Prezista/Ritonavir mit Posaconazol wird klinische Überwachung empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol mit Darunavir/Ritonavir ist nicht untersucht worden. Die Verabreichung von Voriconazol zusammen mit Ritonavir (100 mg 2× täglich) senkt die AUC von Voriconazol um durchschnittlich 39%. Voriconazol sollte Patienten, die Darunavir/Ritonavir erhalten, nicht verabreicht werden, ausser die Nutzen-Risiko-Abschätzung rechtfertigt den Einsatz von Voriconazol.

Gichtmittel

Colchicin

Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Prezista/Ritonavir kann die Exposition von Colchicin erhöhen. Für Colchicin werden folgende Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten unter Prezista/Ritonavir beträgt die empfohlene Dosis Colchicin zur Behandlung von Gichtanfällen 0,6 mg und anschliessend eine Stunde später 0,3 mg. Dieser Behandlungszyklus darf erst nach 3 Tagen wiederholt werden. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen bei Patienten unter Prezista/Ritonavir beträgt die empfohlene Dosis Colchicin 0,3 mg 1× täglich oder jeden 2. Tag. Bei Patienten unter Prezista/Ritonavir beträgt die Colchicin-Maximaldosis zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers 0,6 mg 1× täglich (0,3 mg als 2× tägliche Gabe ist möglich). Bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion ist Colchicin zusammen mit Prezista/Ritonavir kontraindiziert.

Antimalariamittel

Eine Interaktionsstudie zwischen Prezista/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Artemether/Lumefantrin (80/480 mg, sechs Dosen nach 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden) zeigte eine Zunahme der Exposition gegenüber Lumefantrin um das 2.75fache, während die Darunavir-Exposition nicht betroffen war. Die Exposition gegenüber Artemether resp. seinem aktiven Metaboliten Dihydroartemisin nahm um 16% resp. 18% ab. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei der Kombination von Prezista und Artemether/Lumefantrin. Aufgrund der Zunahme in der Lumefantrinexposition, sollte die Kombination jedoch mit Vorsicht verwendet werden.

Mittel zur Behandlung von Tuberkulose

Rifapentin

Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Darunavir senken (Induktion von CYP3A), was zu einem Verlust des Therapieeffekts von Prezista führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Prezista/Ritonavir und Rifapentin wird nicht empfohlen.

Rifabutin

Rifabutin ist ein Substrat der CYP450-Enzyme. In einer Interaktionsstudie wurde eine Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition um 57% beobachtet, wenn Prezista/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) mit Rifabutin (150 mg, 1× jeden zweiten Tag) verabreicht wurde. Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Prezista/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der Darunavir-Exposition in Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung von Prezista/Ritonavir. Die Interaktionsstudie zeigte eine vergleichbare systemische Rifabutin-Exposition bei der Behandlung mit 300 mg Rifabutin (1× täglich) alleine und bei 150 mg Rifabutin (1× jeden zweiten Tag) in Kombination mit Prezista/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich), mit einem Anstieg der Exposition des aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. Eine Dosisreduktion von Rifabutin um 75% der üblichen Dosis von 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg, 1× jeden zweiten Tag) und verstärktes Monitoring für Rifabutin assoziierte unerwünschte Wirkungen ist bei Patienten, die die Kombination erhalten, gerechtfertigt.

Antineoplastische Mittel

Dasatinib, Everolimus, Nilotinib, Vinblastin, Vincristin

Es wird erwartet, dass sich die Plasmakonzentration dieser Antineoplastika bei Kombination mit Prezista/Ritonavir (Inhibition von CYP3A) erhöht, was die Wahrscheinlichkeit für mit diesen Mitteln assoziierte Nebenwirkungen erhöht. Bei der Kombination eines dieser Antineoplastika mit Prezista/Ritonavir ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Prezista/Ritonavir und Everolimus wird nicht empfohlen.

Antipsychotika/Neuroleptika

Risperidon, Thioridazin

Die gleichzeitige Verabreichung von Risperidon oder Thioridazin und Prezista/Ritonavir kann die Exposition dieser Antipsychotika (Inhibition von CYP2D6 und/oder P-gp) erhöhen. Eine Verminderung der Risperidon- oder Thioridazin-Dosis kann bei Kombination mit Prezista/Ritonavir notwendig werden.

Quetiapin

Die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin und Prezista/Ritonavir kann die Quetiapin-Exposition (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die Quetiapin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Prezista deutlich reduziert werden. Für Details konsultieren Sie bitte die Quetiapin-Fachinformation.

Betablocker

Carvedilol, Metoprolol, Timolol

Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir mit Betablockern kann die Konzentration der Betablocker (Inhibition von CYP2D6) erhöhen. Klinische Überwachung wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Prezista/Ritonavir mit Betablockern empfohlen, und die Senkung der Betablocker-Dosis sollte in Betracht gezogen werden.

Kalziumkanalblocker

Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Nifedipin, Nicardipin, Verapamil

Die Plasmakonzentrationen von Kalziumkanalblockern können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Prezista/Ritonavir erhöht sein (Hemmung von CYP2D6 und/oder CYP3A). Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Orale Kontrazeptiva

Ethinylestradiol und Norethisteron

Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Prezista/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Ethinylestradiol und Norethisteron zeigten, dass im Steady-State die systemische Exposition gegenüber Ethinylestradiol um 44% und gegenüber Norethindron um 14% sank. Daher werden alternative Methoden der nicht hormonellen Kontrazeption empfohlen.

Kortikosteroide

Budesonid, Fluticason, Prednison

Die gleichzeitige Verwendung von systemischen oder inhaliertem/nasalem Budenosid, Fluticason oder Prednison und Prezista/Ritonavir kann die Plasmakonzentration von dieser Kortikosteroide erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung kann das Risiko für systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen erhöhen, inklusive Cushing-Syndrom und adrenale Suppression. Klinische Überwachung wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Prezista/Ritonavir mit Prednison empfohlen. Es sollten Alternativen erwogen werden, besonders für den Langzeitgebrauch.

Systemisches Dexamethason

Systemisches Dexamethason induziert CYP3A4 und kann daher die Darunavir-Exposition senken. Dies kann zu einem Verlust an Therapiewirkung führen. Bei der Verwendung dieser Kombination ist daher Vorsicht geboten.

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

Bosentan

Die gleichzeitige Gabe von Bosentan und Prezista/Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Bei Patienten, die mindestens 10 Tage lang Prezista/Ritonavir erhalten haben, wird mit 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit begonnen. Bei Patienten, die Bosentan einnehmen und bei denen Prezista/Ritonavir begonnen wird, muss Bosentan mindestens 36 Stunden vor Therapiebeginn mit Prezista/Ritonavir abgesetzt werden. Frühestens 10 Tage nach Therapiebeginn mit Prezista/Ritonavir wird 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit erneut gegeben.

Hepatitis C Virus (HCV) direkt wirkende antivirale Substanzen

NS3-4A Proteasehemmer

Boceprevir

In einer Interaktionsstudie zwischen Prezista/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Boceprevir (800 mg 3× täglich) wurde die Darunavir-Exposition um 44% und die Boceprevir-Exposition um 32% gesenkt. Es wird nicht empfohlen Prezista/Ritonavir zusammen mit Boceprevir zu verabreichen.

Telaprevir

In einer Interaktionsstudie mit Prezista/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Telaprevir (750 mg alle 8 Stunden) wurde die Darunavir-Exposition um 40% und die Telaprevir-Exposition um 35% vermindert. Die gleichzeitige Gabe von Prezista/Ritonavir und Telaprevir wird nicht empfohlen.

Simeprevir

Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir v (800/100 mg täglich) und Simeprevir erhöhte die Darunavir- und Simeprevir-Konzentration (Inhibition vonCYP3A). In einer Interaktionsstudie von Prezista/Ritonavir (800/100 mg täglich) mit Simeprevir (50 mg täglich), erhöhte sich die Simeprevir-Exposition um das 2.59-fache und die Darunavir-Exposition um das 1.18-fache. Die Kombination von Prezista/Ritonavir mit Simeprevir wird nicht empfohlen.

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin

Werden Atorvastatin und Prezista/Ritonavir zusammen verabreicht, wird empfohlen unter sorgfältiger Überwachung mit der niedrigst möglichen Dosis von Atorvastatin zu starten. Eine schrittweise Dosiserhöhung von Atorvastatin kann aufgrund der klinischen Antwort in Erwägung gezogen werden.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Prezista/Ritonavir mit Pravastatin betrug die mittlere Erhöhung der AUC von Pravastatin 81%. Trotzdem kam es bei einigen wenigen Patienten zu einer bis zu 5fachen Erhöhung der AUC von Pravastatin. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Wenn die Gabe von Pravastatin und Prezista/Ritonavir notwendig ist, wird empfohlen mit der niedrigst möglichen Pravastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.

Eine Interaktionsstudie, die Prezista/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) in Kombination mit Rosuvastatin (10 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Zunahme der Rosuvastatin-Exposition. Es wird empfohlen mit der niedrigst möglichen Rosuvastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.

Eine Interaktionsstudie, die Prezista/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) in Kombination mit Pitavastatin (4 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Abnahme der Pitavastatin-Exposition, die als nicht klinisch relevant erachtet wird. Prezista/Ritonavir und Pitavastatin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Immunsuppressiva

Cyclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus

Die Plasmakonzentrationen dieser Immunsuppresiva können sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Prezista/Ritonavir sehr stark erhöhen. Eine therapeutische Überwachung der Plasmakonzentration des Immunsuppressivums wird bei gleichzeitiger Gabe von Prezista/Ritonavir empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Prezista/Ritonavir und Everolimus wird nicht empfohlen.

Inhalative Betaagonisten

Salmeterol

Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Prezista/Ritonavir wird nicht empfohlen. Durch die Kombination mit Salmeterol kann das Risiko kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse von Salmeterol, wie QT-Verlängerungen, Palpitationen und Sinustachykardien, erhöht werden.

Narkotische Analgetika/Behandlung von Opioidabhängigkeit:

Buprenorphin/Naloxon

Die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit Prezista/Ritonavir und Buprenorphin/Naloxon hat gezeigt, dass die Buprenorphin-Exposition durch die gemeinsame Gabe mit Prezista/Ritonavir nicht beeinflusst wurde. Die Cmin, Cmax resp. die AUC des aktiven Metaboliten Norbuprenorphin erhöhte sich um 71%, 36% resp. 46%. Die klinische Bedeutung dieser erhöhten Werte der pharmakokinetischen Parameter von Norbuprenorphin ist nicht eruiert. Eine Dosisanpassung von Buprenorphin war nicht erforderlich. Bei gleichzeitiger Gabe von Prezista/Ritonavir und Buprenorphin wird eine sorgfältige klinische Überwachung empfohlen.

Methadon

Eine Interaktionsstudie, die den Effekt von Prezista/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) auf eine stabile Methadon-Erhaltungstherapie untersuchte, zeigte eine Abnahme der AUC um 16% für R-Methadon. Gemäss der Pharmakokinetik und den klinischen Ergebnissen ist keine Anpassung der Methadondosis notwendig, wenn mit einer gleichzeitigen Einnahme von Prezista/Ritonavir begonnen wird. Es wird jedoch eine klinische Beobachtung empfohlen, da die Erhaltungstherapie vielleicht angepasst werden muss.

PDE-5-Hemmer

Behandlung der erektilen Dysfunktion

Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil

In einer Interaktionsstudie wurde eine vergleichbare systemische Sildenafil-Exposition beobachtet, sowohl bei einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil allein, als auch bei einmaliger Einnahme von 25 mg Sildenafil in Kombination mit Prezista/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich). Die gleichzeitige Verwendung von PDE-5-Hemmern und Prezista/Ritonavir zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist die gleichzeitige Verwendung von Prezista/Ritonavir mit Sildenafil oder Tadalafil angezeigt, so sollte die Einzeldosis von Sildenafil innert 48 Stunden 25 mg nicht übersteigen und Tadalafil in maximalen Einzeldosen von 10 mg innert 72 Stunden verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir und Avanafil wird nicht empfohlen.

Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

Sildenafil, Tadalafil

Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil in Kombination mit Prezista/Ritonavir zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde noch nicht etabliert. Es besteht ein erhöhtes Potenzial für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (u.a. Sehstörungen, Hypotension, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Prezista/Ritonavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert. Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie mit Tadalafil in Kombination mit Prezista/Ritonavir ist eine Dosisanpassung von Tadalafil vorzunehmen. Bei Patienten, die Prezista/Ritonavir mindestens eine Woche erhalten haben, wird mit 20 mg Tadalafil 1× täglich begonnen und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert. Bei Patienten, die Tadalafil einnehmen und bei denen eine Behandlung Prezista/Ritonavir begonnen wird, sollte Tadalafil mindestens 24 Stunden vor Behandlungsbeginn mit Prezista/Ritonavir abgesetzt und die Anwendung von Tadalafil während der Therapieeinleitung mit Prezista/Ritonavir vermieden werden. Frühestens eine Woche nach Therapiebeginn mit Prezista/Ritonavir kann Tadalafil erneut in einer Dosis von 20 mg 1× täglich gegeben und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert werden.

Pharmakokinetische Verstärker

Cobicistat

Prezista sollte zusammen mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden. Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir wirkt auf die Pharmakokinetik von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir.

Sedativa/Hypnotika

Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam, Triazolam, Zoldipem

Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir mit einem dieser Sedativa/Hypnotika kann die Konzentration dieser Sedativa/Hypnotika erhöhen (Inhibition von CYP3A). Eine klinische Überwachung wird empfohlen bei gleichzeitiger Verabreichung von Prezista/Ritonavir mit einem dieser Sedativa/Hypnotika, und eine niedrigere Dosis der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige parenterale Verabreichung von Midazolam sollte nur unter strenger klinischer Überwachung und bei gesichertem medizinischem Management im Falle von Atemdepression und/oder verlängerter Sedierung durchgeführt werden. Eine Dosisreduzierung für parenterales Midazolam sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere falls mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird. Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Ritonavir mit oralem Midazolam oder mit Triazolam ist kontraindiziert.

Pharmakokinetik-Parameter für Darunavir in der Gegenwart gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

LS Mean Ratio (90% KI) von DarunavirPharmakokinetische Parameter mit/ohne gleichzeitig verabreichtes ArzneimittelKein Effekt = 1,00

Cmax

AUC

Cmin

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Proteaseinhibitoren:

Atazanavir

1,02 (0,96–1,09)

1,03 (0,94–1,12)

1,01 (0,88–1,16)

Indinavir

1,11 (0,98–1,26)

1,24 (1,09–1,42)

1,44 (1,13–1,82)

Lopinavir/ Ritonavir

0,61 (0,51–0,74)

0,47 (0,40–0,55)

0,35 (0,29–0,42)

Saquinavir Hartgelatine-Kapsel

0,83 (0,75–0,92)

0,74 (0,63–0,86)

0,58 (0,47–0,72)

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln:

Efavirenz

0,85 (0,72–1,00)

0,87 (0,75–1,01)

0,69 (0,54–0,87)

Etravirin

1,03 (0,98–1,09)

1,06 (1,00–1,13)

1,02 (0,89–1,17)

Nevirapin

1,40* (1,14–1,73)

1,24* (0,97–1,57)

1,02* (0,79–1,32)

Tenofovirdiso­proxilfumarat

1,16 (0,94–1,42)

1,21 (0,95–1,54)

1,24 (0,90–1,69)

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln:

Carbamazepin

1,04 (0,93–1,16)

0,99 (0,90–1,08)

0,85 (0,73–1,00)

Clarithromycin

0,83 (0,72–0,96)

0,87 (0,75–1,01)

1,01 (0,81–1,26)

Ketoconazol

1,21 (1,04–1,40)

1,42 (1,23–1,65)

1,73 (1,39–2,14)

Omeprazol

1,02 (0,95–1,09)

1,04 (0,96–1,13)

1,08 (0,93–1,25)

Paroxetin

0,97 (0,92–1,02)

1,02 (0,95–1,10)

1,07 (0,96–1,19)

Ranitidin

0,96 (0,89–1,05)

0,95 (0,90–1,01)

0,94 (0,90–0,99)

Rifabutin

1,42 (1,21–1,67)

1,57 (1,28–1,93)

1,75 (1,28–2,37)

Sertalin

1,01 (0,89–1,14)

0,98 (0,84–1,14)

0,94 (0,76–1,16)

* Verhältnis basierend auf Vergleich zwischen Studien.

Pharmakokinetik-Parameter für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel in der Gegenwart von Darunavir/Ritonavir

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

LS Mean Ratio (90% KI) des gleichzeitig verabreichten ArzneimittelsPharmakokinetische Parameter mit/ohne DarunavirKein Effekt = 1,00

Cmax

AUC

Cmin

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Proteaseinhibitoren:

Atazanavir

0,89 (0,78–1,01)

1,08 (0,94–1,24)

1,52 (0,99–2,34)

Indinavir

1,08 (0,95–1,22)

1,23 (1,06–1,42)

2,25 (1,63–3,10)

Lopinavir/Ritonavir

1,22 (1,12–1,32)

1,37 (1,27–1,49)

1,72 (1,46–2,03)

Saquinavir Hartgelatine-Kapsel

0,94 (0,78–1,13)

0,94 (0,76–1,17)

0,82 (0,52–1,30)

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln:

Efavirenz

1,15 (0,97–1,35)

1,21 (1,08–1,36)

1,17 (1,01–1,36)

Etravirin

0,68 (0,57–0,82)

0,63 (0,54–0,73)

0,51 (0,44–0,61)

Nevirapin

1,18 (1,02–1,37)

1,27 (1,12–1,44)

1,47 (1,20–1,82)

Tenofovirdiso­proxilfumarat

1,24 (1,08–1,42)

1,22 (1,10–1,35)

1,37 (1,19–1,57)

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln:

Atorvastatin

0,56 (0,48–0,67)

0,85 (0,76–0,97)

1,81 (1,37–2,40)

Carbamazepin

1,43 (1,34–1,53)

1,45 (1,35–1,57)

1,54 (1,41–1,68)

Carbamazepinepoxid

0,46 (0,43–0,49)

0,46 (0,44–0,49)

0,48 (0,45–0,51)

Clarithromycin

1,26 (1,03–1,54)

1,57 (1,35–1,84)

2,74 (2,30–3,26)

Ketoconazol

2,11 (1,81–2,44)

3,12 (2,65–3,68)

9,68 (6,44–14,55)

Paroxetin

0,64 (0,59–0,71)

0,61 (0,56–0,66)

0,63 (0,55–0,73)

Pravastatin

1,63 (0,95–2,82)

1,81 (1,23–2,66)

– –

Rifabutin

0,72 (0,55–0,93)

0,93 (0,80–1,09)

1,64 (1,48–1,81)

25-O-Desacetylrifabutin

4,77 (4,04–5,63)

9,81 (8,09–11,9)

27,1 (22,2–33,2)

Sertalin

0,56 (0,49–0,63)

0,51 (0,46–0,58)

0,51 (0,45–0,57)

Sildenafil

0,62 (0,55–0,70)

0,97 (0,86–1,09)

– –

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Darunavir bei Schwangeren vor. Tierversuche haben keine Hinweise auf eine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion und Fertilität ergeben, jedoch Hinweise auf eine über das Muttertier vermittelte verlangsamte Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).

Prezista sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist absolut erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die menschliche Milch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch ausgeschieden wird. Da bei Stillkindern sowohl die Möglichkeit einer HIV-Übertragung als auch schwerer Nebenwirkungen besteht, sind Mütter anzuhalten, nicht zu stillen, wenn sie Prezista erhalten.

Fertilität

Bei der Behandlung von Ratten mit Darunavir wurde keine Wirkung auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Prezista in der Kombination mit Ritonavir auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings wurden von manchen Patienten unter der Behandlung mit Prezista Schwindelgefühle und auch andere unerwünschte Wirkungen, die diese Tätigkeiten verunmöglichen, berichtet. Dies ist zu beachten, wenn es bei einem Patienten um die Fahrtauglichkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen geht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Prezista basiert auf allen verfügbaren klinischen Studien sowie auf den Postmarketing-Erfahrungen und steht im Einklang mit den unten aufgeführten Daten.

Da Prezista zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir angewendet werden muss, sind bzgl. der mit Cobicistat bzw. Ritonavir verbundenen unerwünschten Wirkungen die jeweiligen Fachinformationen zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen unter Prezista/Ritonavir aus Studien mit Erwachsenen

Unerwünschte Wirkungen unter Prezista/Ritonavir (800/100 mg 1× täglich) bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten

Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten bis 192 Behandlungswochen aus der Phase III-Studie ARTEMIS, in der bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung Prezista/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich mit Lopinavir/Ritonavir 1× 800/200 mg 1× täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Prezista/Ritonavir betrug insgesamt 1072,0 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 1021,4 Patientenjahre.

Die unter der Behandlung mit Prezista/Ritonavir gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren überwiegend leichter Natur.

Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit dem Schweregrad mittel bis schwer (Grad 2–4) waren Durchfall, Kopfschmerzen und Abdominalschmerz.

Als häufigste (≥1%) schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (Grad 3–4) wurden Normabweichung der Laborwerte (anormale Lebertests, erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Pankreaslipase und –Amylase sowie erhöhte Glucosespiegel) beobachtet. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Schweregrad 3 und 4 traten bei weniger als 1% der Patienten auf.

2.3% der Patienten im Prezista/Ritonavir-Studienarm brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.

In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Reaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Prezista/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgeführt (192 Wochen) *.

OrgansystemklasseUnerwünschte Wirkung

Prezista/Ritonavir1× täglich 800/100 mg+ TDF/FTC¹

Lopinavir/Ritonavir800/200 mg täglich+ TDF/FTC¹

N= 343

N= 346

Erkrankungen des Immunsystems

(Arzneimittel-) Überempfindlichkeitsreaktion²

0,6%

1,4%

Immunrekonstitutionssyndrom

0,3%

0,3%

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

1,5%

0,9%

Diabetes mellitus

0,6%

0,9%

Psychiatrische Erkrankungen

Abnorme Träume

0,3%

0,3%

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

6,7%

5,5%

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Bauchschmerzen

5,8%

6,1%

Akute Pankreatitis

0,6%

0,6%

Durchfall

8,7%

15,9%

Dyspepsie

0,3%

0,3%

Flatulenz

0,9%

0,9%

Übelkeit

4,1%

3,8%

Erbrechen

2,0%

3,5%

Affektionen der Leber und Gallenblase

Akute Hepatitis

0,3%

0,9%

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Angioödem²

0,6%

0%

Lipodystrophie (Lipohypertrophie,Lipodystrophie und Lipatrophie)

0,9%

1,7%

Pruritus

1,2%

0,9%

Hautausschlag

2,9%

4,6%

Stevens Johnson-Syndrom

0,3%

0%

Urtikaria²

1,2%

0,6%

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie

0,6%

1,4%

Osteonekrose²

0,3%

0%

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie

0,9%

0%

Abgeschlagenheit

0,9%

2,9%

* Ohne pathologische Laborwerte, die als unerwünschte Wirkung gemeldet wurden.

¹ Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin.

2 Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase

Untersuchungen

Die in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgetretenen Laborauffälligkeiten des Grades 2–4 nach 192 Wochen sind in nachstehender Tabelle aufgeführt*:

Laborwert

Normbereich

Prezista/Ritonavir1× täglich 800/100 mg+ TDF/FTC¹

Lopinavir/Ritonavir800/200 mg täglich+ TDF/FTC¹

N= 343

N= 346

ALT

Grad 2

>2,5 bis ≤5,0× ULN

8,8%

9,4%

Grad 3

>5,0 bis ≤10,0× ULN

2,9%

3,5%

Grad 4

>10,0× ULN

0,9%

2,9%

AST

Grad 2

>2,5 bis ≤5,0× ULN

7,3%

9,9%

Grad 3

>5,0 bis ≤10,0× ULN

4,4%

2,3%

Grad 4

>10,0× ULN

1,2%

2,6%

ALP

Grad 2

>2,5 bis ≤5,0× ULN

1,5%

1,5%

Grad 3

>5,0 bis ≤10,0× ULN

0%

0,6%

Grad 4

>10,0× ULN

0%

0%

Triglyceride

Grad 2

500–750 mg/dl

2,6%

9,9%

Grad 3

751–1200 mg/dl

1,8%

5,0%

Grad 4

>1200 mg/dl

1,5%

1,2%

Gesamtcholesterin*

Grad 2

240–300 mg/dl

22,9%

27,1%

Grad 3

>300 mg/dl

1,5%

5,5%

LDL-Cholesterin*

Grad 2

160–190 mg/dl

14,1%

12,3%

Grad 3

≥191 mg/dl

8,8%

6,1%

Erhöhte Glukosespiegel

Grad 2

126–250 mg/dl

10,8%

9,6%

Grad 3

251–500 mg/dl

1,2%

0,3%

Grad 4

>500 mg/dl

0%

0%

Pankreaslipase

Grad 2

>1,5 bis ≤3,0× ULN

2,6%

1,7%

Grad 3

>3,0 bis ≤5,0× ULN

0,6%

1,2%

Grad 4

>5,0× ULN

0%

0,9%

Pankreasamylase

Grad 2

>1,5 bis ≤2,0× ULN

4,7%

2,3%

Grad 3

>2,0 bis ≤5,0× ULN

4,7%

4,1%

Grad 4

>5,0× ULN

0%

0,9%

ULN = Oberer Normwert.

* Daten für Grad 4 nicht anwendbar im Bereich der AIDS-Einstufungsskala.

¹ Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin.

Unerwünschte Wirkungen unter Prezista/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten

Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten aus der Phase III Studie TITAN, in der bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung Prezista/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich gegen Lopinavir/Ritonavir 2× 400/100 mg täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Prezista/Ritonavir betrug insgesamt 462,5 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 436,1 Patientenjahre.

Die unter der Behandlung mit Prezista/Ritonavir gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren überwiegend leichter Natur.

Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit dem Schweregrad mittel bis schwer (Grad 2–4) waren Durchfall, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Lipodystrophie, erhöhte Leberenzyme und Hautausschlag.

Als häufigste (≥1%) schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (Grad 3–4) fanden sich Lipodystrophie oder Normabweichungen der Laborwerte. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Schweregrad 3 und 4 traten bei weniger als 1% der Patienten auf.

4,7% der Patienten brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.

In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Prezista/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen) *:

Organsystemklasse Unerwünschte Wirkung

Prezista/Ritonavir2× täglich 600/100 mg + OBR¹

Lopinavir/Ritonavir2× täglich 400/100 mg + OBR¹

N= 298

N= 297

Erkrankungen des Immunsystems

Immunrekonstitutionssyndrom

0,3%

0%

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

1,7%

2,0%

Diabetes mellitus

1,7%

0,3%

Psychiatrische Erkrankungen

Abnorme Träume

0,7%

0%

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

2,7%

3,0%

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Geblähtes Abdomen

2,0%

0,3%

Bauchschmerzen

5,7%

2,7%

Akute Pankreatitis

0,3%

0,3%

Durchfall

14,4%

19,9%

Dyspepsie

2,0%

1,0%

Flatulenz

0,3%

1,0%

Übelkeit

7,0%

6,4%

Erbrechen

5,4%

2,7%

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Lipodystrophie (Lipohypertrophie,Lipodystrophie und Lipoatrophie)

5,4%

4,4%

Pruritus

1,0%

1,0%

Hautausschlag

5,0%

2,0%

Urtikaria²

0,3%

0%

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie

1,0%

0,7%

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gynäkomastie

0,3%

0,3%

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie

3,4%

1,0%

Abgeschlagenheit

2,0%

1,3%

* Ohne pathologische Laborwerte, die als unerwünschte Wirkung gemeldet wurden.

¹ Optimierte Begleitbehandlung.

2 Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase

Untersuchungen

Die in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten erwachsenen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgetretenen Laborauffälligkeiten des Grades 2–4 nach 96 Wochen sind in nachstehender Tabelle aufgeführt*:

Laborwert

Normbereich

Prezista/Ritonavir 2× täglich 600/100 mg+ OBR¹

Lopinavir/Ritonavir2× täglich 400/100 mg+ OBR¹

N= 298

N= 297

ALT

Grad 2

>2,5 bis ≤5,0× ULN

6,9%

4,8%

Grad 3

>5,0 bis ≤10,0× ULN

2,4%

2,4%

Grad 4

>10,0× ULN

1,00%

1,7%

AST

Grad 2

>2,5 bis ≤5,0× ULN

5,5%

6,2%

Grad 3

>5,0 bis ≤10,0× ULN

2,4%

1,7%

Grad 4

>10,0× ULN

0,7%

1,7%

ALP

Grad 2

>2,5 bis ≤5,0× ULN

0,3%

0%

Grad 3

>5,0 bis ≤10,0× ULN

0,3%

0,3%

Grad 4

>10,0× ULN

0%

0%

Triglyceride

Grad 2

500–750 mg/dl

10,4%

11,4%

Grad 3

751–1200 mg/dl

6,9%

9,7%

Grad 4

>1200 mg/dl

3,1%

6,2%

Gesamtcholesterin*

Grad 2

240–300 mg/dl

24,9%

23,2%

Grad 3

>300 mg/dl

9,7%

13,5%

LDL-Cholesterin*

Grad 2

160–190 mg/dl

14,4%

13,5%

Grad 3

≥191 mg/dl

7,7%

9,3%

Erhöhte Glukosespiegel

Grad 2

126–250 mg/dl

10,0%

11,4%

Grad 3

251–500 mg/dl

1,4%

0,3%

Grad 4

>500 mg/dl

0,3%

0%

Pankreaslipase

Grad 2

>1,5 bis ≤3,0× ULN

2,8%

3,5%

Grad 3

>3,0 bis ≤5,0× ULN

2,1%

0,3%

Grad 4

>5,0× ULN

0,3%

0%

Pankreasamylase

Grad 2

>1,5 bis ≤2,0× ULN

6,2%

7,3%

Grad 3

>2,0 bis ≤5,0× ULN

6,6%

2,8%

Grad 4

>5,0× ULN

0%

0%

ULN = Oberer Normwert.

* Daten für Grad 4 nicht anwendbar im Bereich der AIDS-Einstufungsskala.

¹ Optimierte Begleitbehandlung.

Unerwünschte Wirkungen ohne bestätigten Kausalzusammenhang aus klinischen Studien

Von folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde in klinischen Studien berichtet: periphere Neuropathie, Osteopenie, Osteoporose, Alopezie und Verwirrtheit. Ein Kausalzusammenhang wurde nicht bestätigt.

Unerwünschte Wirkungen gegenüber Prezista/Ritonavir bei pädiatrischen Patienten

Die Sicherheitsprüfung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei Phase‑II-Studien: DELPHI, eine 24-Wochen-Analyse in der 80 antiretroviral vorbehandelte HIV‑1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg Prezista Tabletten in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, und ARIEL, eine 48 Wochen-Analyse in der 21 antiretroviral vorbehandelte HIV‑1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg Prezista orale Suspension in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Ereignisse bei pädiatrischen Patienten waren mit den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.

Postmarketing-Phase:

Organsystemklasse

Unerwünschte Wirkung

Häufigkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

DRESS

Sehr selten

Toxische epidermale Nekrolyse

Sehr selten

akutes generalisiertes pustulöses Exanthem

Sehr selten

Effekte kombinierter antiretroviraler Therapie

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde bei HIV-Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht: Verlust des peripheren und fazialen subkutanen Fetts, Zunahme an intraabdominellem und viszeralem Fett, Brusthypertrophie und dorsozervikale Fettanhäufung (Büffelnacken).

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde auch mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Verbindung gebracht.

Bei HIV infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zum Zeitpunkt der Einleitung der antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten (Immunrekonstitutionssyndrom). Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow, sind im Zusammenhang mit dem Immunrekonstitutionssyndrom berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei der Verwendung von HIV-Proteasehemmern, besonders in der Kombination mit NRTI, wurden eine Zunahme der CPK, Myalgie, Myositis und selten Rhabdomyolyse beobachtet.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit einer Koinfektion mit dem Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Virus

Patienten aus dem klinischen Studienprogramm, die gleichzeitig mit dem Hepatitis B- oder C-Virus infiziert waren und Prezista/Ritonavir erhielten, hatten häufiger erhöhte Leberenzymwerte, sonst jedoch keine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen oder Anomalien bei klinisch-chemischen Tests als Patienten ohne Koinfektion, die Prezista/Ritonavir erhielten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die pharmakokinetische Exposition von koinfizierten Patienten war mit jener von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.

Überdosierung

Zur akuten Überdosierung von Prezista/Cobicistat oder Prezista/Ritonavir beim Menschen gibt es kaum Erfahrungen. Gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 3200 mg der oralen Darunavir-Lösung allein und bis zu 1600 mg der Tabletten-Rezeptur in der Kombination mit Ritonavir verabreicht, ohne dass unangenehme Symptome aufgetreten wären.

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Prezista. Die Behandlung der Überdosierung mit Prezista besteht in allgemein unterstützenden Massnahmen, der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten. Falls angezeigt, kann die Eliminierung des noch nicht resorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen erfolgen. Zur Entfernung des noch nicht resorbierten Wirkstoffs kann auch Aktivkohle verabreicht werden. Da sich Darunavir stark an Protein bindet, dürfte eine Dialyse für die Entfernung des Wirkstoffs keinen signifikanten Nutzen bringen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE010

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Wirkmechanismus

Darunavir ist ein Inhibitor der Dimerisation und der katalytischen Aktivität der HIV-1-Protease. Es hemmt selektiv die Spaltung der HIV-kodierten Gag-Pol-Polyproteine in Virus-infizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Darunavir bindet sich stark an die HIV-1-Protease mit einem KD von 4,5× 10–12 M. Darunavir zeigt sich widerstandsfähig gegenüber den Effekten von Mutationen, die mit HIV-Proteasehemmer-Resistenz assoziiert sind (Resistance-Associated-Mutations, RAMs).

Darunavir inhibiert keine der 13 untersuchten humanen Zellproteasen.

Antivirale Aktivität in vitro

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV‑1 sowie Laborstämme von HIV‑2 bei akut infizierten T‑Zell‑Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50‑Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 ‑ 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV‑1‑Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50‑Werten im Bereich von <0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50‑Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis >100 µM für eine 50‑prozentige Zelltoxizität.

Resistenz

Die Invitro‑Selektion von Darunavir‑resistenten Viren vom Wildtyp HIV‑1 dauerte sehr lange (>3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir‑Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure‑Substitutionen im Protease‑Gen. An der Identifizierung der Determinanten für eine verminderte Empfindlichkeit dieser Viren gegen Darunavir wird derzeit geforscht.

Die verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir der in diesem Versuch selektierten Viren war nicht auf das Auftreten dieser Proteasemutationen zurückzuführen. Die Daten aus klinischen Studien bei ART‑erfahrenen Patienten (TITAN‑Studie und gepoolte Analyse der Power 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2‑Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Prezista zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤10 sind empfindlich; Isolate mit FC >10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC >40 sind resistent (siehe «Klinische Erfahrungen»).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Prezista/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI‑Viren wird bei ART‑naïven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

ARTEMIS

ODIN

TITAN

Prezista/Ritonavir800/100 mg einmal täglichN= 343

Prezista/Ritonavir800/100 mg einmal täglichN= 294

Prezista/Ritonavir600/100 mg zweimal täglichN= 296

Prezista/Ritonavir600/100 mg zweimal täglichN= 298

Absolute Anzahl der virologischen Versagena, n (%)

55 (16%)

65 (22,1%)

54 (18,2%)

31 (10,4%)

Rebound

39 (11.4%)

11 (3,7%)

11 (3,7%)

16 (5,4%)

Viruslast nie supprimiert

16 (4,7%)

54 (18,4%)

43 (14,5%)

15 (5,0%)

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N

Primäre (majore) PI-Mutationen

0/10

1/60

0/42

6/28

PI RAMs

4/10

7/60

4/42

10/28

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N

PI

Darunavir

0/10

1/58

0/41

3/26

Amprenavir

0/10

1/58

0/40

0/22

Atazanavir

0/10

2/56

0/40

0/22

Indinavir

0/10

2/57

0/40

1/24

Lopinavir

0/10

1/58

0/40

0/23

Saquinavir

0/10

0/56

0/40

0/22

Tipranavir

0/10

0/58

0/41

1/25

a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV‑1 RNA <50 Kopien/ml, ausser für TITAN (HIV‑1 RNA <400 Kopien/ml)

b IAS‑USA‑Liste

Kreuzresistenz

Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet.

Klinische Erfahrungen

Alle in diesem Abschnitt beschriebenen klinischen Studien wurden mit Prezista in Anwendung mit niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt. Die verstärkende Wirkung von Cobicistat auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurde in einer Phase-I-Studie an gesunden Probanden untersucht, denen einmal täglich 800 mg Darunavir mit 150 mg Cobicistat oder mit 100 mg Ritonavir verabreicht wurde. Bei Verstärkung mit Cobicistat waren die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir im Steady-State gleich wie bei Verstärkung mit Ritonavir. Informationen zu Cobicistat sind der Fachinformation des Präparats zu entnehmen.

Erwachsene Patienten

Wirksamkeit von Prezista 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-naïven Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Prezista/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Prezista/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich verwendet.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen-und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS-Studie:

ARTEMIS

Woche 48a

Woche 96b

Behandlungserfolg

Prezista/ Ritonavir800/100 mg einmal täglichN= 343

Lopinavir/ Ritonavir800/200 mg pro TagN= 346

Behand­lungs­unterschied(95% Konfidenz-intervallder Differenz)

Prezista/ Ritonavir800/100 mg einmal täglichN= 343

Lopinavir/ Ritonavir800/200 mg pro TagN= 346

Behand­lungs­unterschied(95% Konfidenz-intervallder Differenz)

HIV-1-RNA <50 Kopien/mlcAlle Patienten

83,7% (287)

78,3% (271)

5,3% (-0,5; 11,2)d

79,0% (271)

70,8% (245)

8,2% (1,7; 14,7)d

Mit BaselineHIV-RNA<100'000

85,8% (194/226)

84,5% (191/226)

1,3% (-5,2; 7,9)d

80,5% (182/226)

75,2% (170/226)

5,3% (-2,3; 13,0)d

Mit BaselineHIV-RNA≥100'000

79,5% (93/117)

66,7% (80/120)

12,8% (1,6; 24,1)d

76,1% (89/117)

62,5% (75/120)

13,6% (1,9; 25,3)d

Mit BaselineCD4+-Zellzahl<200

79,4% (112/141)

70,3% (104/148)

9,2% (-0,8; 19,2)d

78,7% (111/141)

64,9% (96/148)

13,9% (3,5; 24,2)d

Mit BaselineCD4+-Zellzahl≥200

86,6% (175/202)

84,3% (167/198)

2,3% (-4,6; 9,2)d

79,2% (160/202)

75,3% (149/198)

4,0% (-4,3; 12,2)d

Mittlere CD4+-Zellzahl-Veränderunggegenüber Baseline(× 106/l)e

137

141

171

188

a Daten basierend auf Analysen in Woche 48

b Daten basierend auf Analysen in Woche 96

c Bewertungen nach dem TLOVR‑Algorithmus

d Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

e Non‑completer wird als «Versager» gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Prezista/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, «Intent-To-Treat»- (ITT) und «On Protocol»-(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.

Wirksamkeit von Prezista 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-erfahrenen Patienten und Wirksamkeit von Prezista 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase‑III-Studie, die Prezista/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Prezista/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-erfahrenen HIV-1-infizierten Patienten mit HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir‑RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV‑1 RNA >1'000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme verwendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥2 NRTIs.

ODIN

Behandlungserfolg

Prezista/Ritonavir800/100 mg einmal täglich + OBRN= 294

Prezista/Ritonavir600/100 mg zweimal täglich + OBRN= 296

Behandlungsunterschied(95% Konfidenzintervallder Differenz)

HIV‑1 RNA <50 Kopien/mla

72,1% (212)

70,9% (210)

1,2% (‑6,1; 8,5)b

Baseline HIV1 RNA (Kopien/ml)

<100'000

77,6% (198/255)

73,2% (194/265)

4,4% (‑3,0; 11,9)

≥100'000

35,9% (14/39)

51,6% (16/31)

‑15,7% (‑39,2; 7,7)

Baseline CD4+ Zellzahl (x 106/l)

≥100

75,1% (184/245)

72,5% (187/258)

2,6% (‑5,1; 10,3)

<100

57,1% (28/49)

60,5% (23/38)

‑3,4% (‑24,5; 17,8)

HIV1-Stamm

Typ B

70,4% (126/179)

64,3% (128/199)

6,1% (‑3,4; 15,6)

Typ AE

90,5% (38/42)

91,2% (31/34)

‑0,7% (‑14,0, 12,6)

Typ C

72,7% (32/44)

78,8% (26/33)

‑6,1% (‑2,6, 13,7)

Anderec

55,2% (16/29)

83,3% (25/30)

‑28,2% (‑51,0, ‑5,3)

CD4+‑ZellzahlMittlere Veränderunggegenüber Baseline(× 106/l)e

108

112

‑5d (‑25; 16)

a Bewertungen nach dem TLOVR‑Algorithmus

b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX

d Differenz der Mittelwerte

e «Last Observation Carried Forward»‑Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV‑1‑RNA‑Wert <50 Kopien/ml im Plasma von Prezista/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Prezista/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT‑ als auch die OP‑Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%).

Prezista/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART‑erfahrenen Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV‑RAMs) oder ≥100'000 HIV‑1-RNA‑Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von <100× 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es stehen für Patienten mit anderen HIV‑1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

Wirksamkeit von Prezista 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten

Die Nachweise für die Wirksamkeit von Prezista zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) bei ART-erfahrenen Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie TITAN mit ART-erfahrenen Lopinavir-naïven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie ODIN mit ART-erfahrenen Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-erfahrenen Patienten mit einem hohen Grad an PI-Resistenz.

TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Prezista, zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei ART-erfahrenen Lopinavir-naïven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird. Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:

TITAN

Behandlungserfolg

Prezista/Ritonavir600/100 mg zweimal täglich + OBRN= 298

Lopinavir/Ritonavir400/100 mg zweimal täglich + OBRN= 297

Behand­lungs­unterschied(95% Konfidenz­intervallder Differenz)

HIV‑1-RNA <50 Kopien/mla

70,8% (211)

60,3% (179)

10,5% (2,9; 18,1)b

CD4+‑ZellzahlMittlere Veränderunggegenüber Baseline(× 106/l)c

88

81

a Bewertungen nach dem TLOVR‑Algorithmus

b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

c NC=F

In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Prezista/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <400 und <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4% der Patienten im Prezista/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall (-2,8-13,1)].

POWER 1 und POWER 2sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Prezista zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer gewähltes PI(s)‑Regime erhält; bei den HIV‑1‑infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48Wochen und 96-Wochen-Auswertungen der gepoolten POWER-1- und POWER-2Studien

Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2

Woche 48

Woche 96

Behand­lungserfolg

Prezista/Ritonavir600/100 mgzweimal täglichn= 131

Kontrollen= 124

Behandlungs­unterschied

Prezista/Ritonavir600/100 mgzweimal täglichn= 131

Kontrollen= 124

Behandlungs­unterschied

HIV RNA<50 Kopien/mla

45,0% (59)

11,3% (14)

33,7% (23,4%; 44,1%)c

38,9% (51)

8,9% (11)

30,1% (20,1; 40,0)c

CD4+‑ZellzahlMittlere Verände­runggegenüber Baseline (×106/l)b

103

17

86 (57; 114)c

133

15

118 (83,9; 153,4)c

a Bewertungen nach dem TLOVR‑Algorithmus

b «Last Observation Carried Forward»‑Bewertung

c 95% Konfidenzintervall.

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende antivirale Effektivität und immunologische Vorteile.

Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (<50 Kopien/ml) ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche Responder.

BaselineGenotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg

Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind prädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg.

Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24) auf Prezista zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach BaselineGenotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): «As treated»-Analyse der POWER- und DUET-Studien

Anzahl der Baseline-Mutationena

Baseline DRV-FCb

Ansprechen(HIV‑1-RNA <50 Kopien/mlin Woche 24%, n/N

Alle Bereiche

0-2

3

≥4

Alle Bereiche

≤10

10-40

>40

Alle Patienten

45%455/1014

54%359/660

39%67/172

12%20/171

45%455/1014

55%364/659

29%59/203

8%9/118

Patienten ohne oder miterneuter Anwendung von ENFc

39%290/741

50%238/477

29%35/120

7%10/135

39%290/741

51%244/477

17%25/147

5%5/94

Patienten mit erstmaligerAnwendung von ENFd

60%165/273

66%121/183

62%32/52

28%10/36

60%165/273

66%120/182

61%34/56

17%4/24

a Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf Prezista/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V)

b Veränderung der Empfindlichkeit als EC50

c «Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben

d «Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben

Antiretroviral-vorbehandelte Kinder ab 6 Jahre und Jugendliche

DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Prezista mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg wiegend evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Prezista/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe «Dosierung/Anwendung» für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z.B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.

DELPHI

Behandlungserfolg in Woche 48

Prezista/RitonavirN= 80

HIV-1-RNA <50 Kopien/mla

47,5% (38)

CD4+‑Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb

147

a Bewertungen nach dem TLOVR‑Algorithmus

b Non‑completer wird als «Versager» gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. Rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen (Non-Responder) hatten.

Antiretroviral-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis <6 Jahren

ARIEL war eine offene Phase‑II-Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Prezista orale Suspension mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 21 antiretroviral vorbehandelten HIV‑1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der Anteil der Patienten mit einer bestätigten Plasma-Viruslast von <50 HIV‑1-RNA-Kopien/ml (ITT-TLOVR) beurteilt (Dosierungsempfehlungen entsprechend dem Körpergewicht siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Beginn der Studie betrug der mittlere Plasma-HIV‑1-RNA-Wert 4,34 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl 927× 106 Zellen/l (Bereich: 209 bis 2,429× 106 Zellen/l) und der mediane Anteil der CD4+ Zellen 27,7% (Bereich: 15,6% bis 51,1%).

In Woche 48 betrug der Anteil der Patienten, die eine nicht nachweisbare Viruslast (<50 HIV‑1-RNA-Kopien/ml) erreicht hatten, 81,00% und der Anteil der Patienten mit <400 HIV‑1-RNA-Kopien/ml 85,7%. Eine Abnahme des HIV‑1-RNA-Wertes um ≥1,0 log10 gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 90,5% der Patienten erreicht. Die mittlere Veränderung der Plasma-HIV‑1-RNA-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrug ‑2,14 log10 Kopien/ml. Die mittlere Zunahme der CD4+-Zellzahl und die mittlere Veränderung des Anteils der CD4+ Zellen gegenüber dem Ausgangswert betrug 187× 106 Zellen/l bzw. 4%.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Probanden und an HIV-1-infizierten Patienten ermittelt. Die Exposition gegenüber Darunavir war bei HIV-1-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Probanden. Die erhöhte Exposition gegenüber Darunavir bei HIV-1-infizierten Patienten im Vergleich mit den gesunden Probanden dürfte sich mit der höheren Konzentration von alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) bei HIV-1-infizierten Patienten erklären lassen, was zu einer stärkeren Darunavir-Bindung an Plasma-AAG und damit zu einer höheren Plasmakonzentration führt.

Darunavir wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert. Beide, Ritonavir und Cobicistat inhibieren CYP3A und erhöhen dadurch die Plasmakonzentration von Darunavir erheblich.

Für Informationen zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Absorption

Darunavir wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Die höchste Plasmakonzentration von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir wird im Allgemeinen innert 2,5–4,0 Stunden erreicht.

Nach einer einmaligen oralen Dosis von 600 mg Darunavir in der Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir lagen die Mittelwerte (SD) von Cmax bei gesunden Probanden bei 5627 (924) ng/ml und von AUCunendl. bei 92340 (20020) ng × h/ml. Nach mehreren Dosen von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 2× täglich betrugen die Mittelwerte (SD) von Cmax 5736 (1879) ng/ml und von AUC12 48243 (22605) ng × h/ml.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir allein betrug ungefähr 37% und stieg in Gegenwart von 100 mg Ritonavir 2× täglich auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Darunavir bei gleichzeitiger oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir und 100 mg Ritonavir 2× täglich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 3: Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir bei einer Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich (integrierte Daten von TMC114-C213 und TMC114-C202, erste 24-Wochen-Analyse)

ParameterMittelwert ± Standardabweichung

Darunavir/Ritonavir600/100 mg 2× täglichn= 119

AUC 12 h (ng × h/ml)

62349 ± 16143

Cmax (ng/ml)*

6468 ± 1697

C 0–h (ng/ml)

3578 ± 1151

n= Anzahl Versuchspersonen mit Daten.

* N= 9.

Wird Darunavir ohne Nahrung verabreicht, so ist seine relative Bioverfügbarkeit in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir um 30% niedriger als bei der Einnahme mit Nahrung. Prezista-Tabletten sollten daher zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir und mit Nahrung eingenommen werden. Die Art der Nahrung wirkt sich auf die Exposition gegenüber Darunavir nicht aus.

Distribution

Darunavir wird zu ungefähr 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet sich hauptsächlich an Plasma-alpha-1-Säure-Glykoprotein.

Metabolismus

In-vitro-Experimente mit humanen Lebermikrosomen (HLM) weisen darauf hin, dass Darunavir hauptsächlich oxidativ metabolisiert wird. Darunavir wird extensiv durch das hepatische CYP-System metabolisiert, hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4. Eine 14C-Darunavir-Studie mit gesunden Probanden zeigte, dass die meiste Radioaktivität im Plasma nach einer 400/100 mg Darunavir/Ritonavir-Einzeldosis der Muttersubstanz zuzuschreiben ist. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert. Bei allen war die Wirkung mindestens 10 Mal geringer als die Wirkung von Darunavir gegen das Wildtyp-HIV.

Elimination

Nach einer 400/100 mg-14C-Darunavir/Ritonavir-Dosis wurden ungefähr 79,5% der verabreichten Dosis von 14C-Darunavir in den Faezes und 13,9% im Urin wiedergefunden. Das unveränderte Darunavir machte in den Faezes ungefähr 41,2% und im Urin ungefähr 7,7% der verabreichten Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug in der Kombination mit Ritonavir ungefähr 15 Stunden. Die intravenöse Clearance von Darunavir allein (150 mg) war 32,8 l/Stunde und in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir 5,9 l/Stunde.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 74 vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen von Erwachsenen unter Prezista/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Medianwerte (Bereich) der AUC12 h und C0 h von Darunavir in dieser pädiatrischen Population betrugen 63'670 (33'527; 115'360) ng.h/ml bzw. 3'888 (1'836; 7'821) ng.h/ml.

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 19 antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg bis <20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen bei Erwachsenen unter Prezista/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die medianen Werte (Bereich) der AUC12 h und der C0 h für Darunavir bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 10 bis <15 kg betrugen 62,0 (44,8; 131) µg.h/ml bzw. 4,126 (2,456; 9,361) ng/ml und 65,8 (56,2; 147) µg.h/ml bzw. 3,965 (3,046; 10,292) ng/ml bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 bis <20 kg.

Geriatrie

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von HIV-infizierten Patienten zeigte, dass sich die Pharmakokinetik von Darunavir der in der Altersspanne (18–75) bewerteten HIV-infizierten Patienten nicht erheblich unterschied (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Geschlecht

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab bei HIV-infizierten Frauen im Vergleich mit Männern eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant.

Nierenfunktionsstörungen

Die Ergebnisse einer Massebilanzstudie mit 14C-Darunavir/Ritonavir zeigten, dass ungefähr 7,7% der verabreichten Darunavir-Dosis als unveränderte Substanz mit dem Urin ausgeschieden wird. Da Darunavir und Ritonavir stark an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden. Eine pharmakokinetische Populationsstudie zeigte, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberfunktionsstörungen

Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Mehrfachdosisstudie mit Prezista, verabreicht mit Ritonavir (600/100 mg) 2× täglich, wurde gezeigt, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir in Probanden mit leichter (Child-Pugh Class A, n= 8) und mässiger (Child-Pugh Class B, n= 8) Leberfunktionsstörung mit jenen in gesunden Probanden vergleichbar war. Die Auswirkung von schweren Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Darunavir ist nicht untersucht worden (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Allgemeine Toxizität

Toxikologische Tierstudien mit Darunavir allein wurden an Mäusen, Ratten und Hunden und in der Kombination mit Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt.

In Studien zur chronischen Toxikologie an Ratten und Hunden wurden unter der Darunavir-Behandlung nur wenige Effekte beobachtet. Bei Ratten waren die wichtigsten Zielorgane das hämatopoietische System, das Blutkoagulationssystem, die Leber und Schilddrüse. Dies wurde bei ≥100 mg/kg/Tag und bei einer Exposition unterhalb des klinischen Niveaus beobachtet. Es wurde eine variable, aber geringe Abnahme der mit den roten Blutkörperchen zusammenhängenden Parametern beobachtet, bei gleichzeitiger Zunahme der aktivierten PTT. Die beobachteten Leber- und Schilddrüsenveränderungen bei der Ratte wurden als Anpassungsreaktion an die Enzyminduktion betrachtet und nicht als Nebenwirkung. In Toxizitätsstudien in der Kombination mit Ritonavir wurden bei Ratten keine weiteren Zielorgane bezüglich der Toxizität identifiziert. Beim Hund wurden bei Dosen bis zu 120 mg/kg/Tag und einer Exposition, die der klinischen bei der empfohlenen Dosis äquivalent war, weder eine grössere Toxizität noch Hauptzielorgane gefunden.

Reproduktionstoxizität

In einer an Ratten durchgeführten Studie gab es bei einer Darunavir-Behandlung mit bis zu 1000 mg/kg/Tag und Expositionsspiegeln unter (AUC = 0,5 fach) jenen beim Menschen bei der klinisch empfohlenen Dosis keine Unterschiede hinsichtlich Paarungsverhalten und Fertilität.

Bis zur selben Dosishöhe führte die Behandlung von Ratten und Kaninchen mit Darunavir allein und von Mäusen in der Kombination mit Ritonavir nicht zur Teratogenität. Der Expositionsspiegel lag jeweils unter der für den Menschen empfohlenen klinischen Dosis.

Bei Ratten, welche mit der Kombination Darunavir/Ritonavir behandelt wurden, wurden bei einer Darunavir-Exposition, welche die therapeutische Exposition etwa um Faktor 2 übertraf und bei Muttertieren zu Zeichen von Toxizität führte, viszerale und skelettale Entwicklungsverzögerung festgestellt. Bei der prä- und postnatalen Entwicklungsbeurteilung von Ratten führte Darunavir mit und ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme der Körpergewichtzunahme bei säugenden Ratten während der Laktation. Dies wurde der Exposition gegenüber der Substanz über die Milch zugeschrieben. Mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir wurden die Körperfunktionen nach der Entwöhnung nicht beeinflusst.

Bei juvenilen Ratten im Alter von 12 bis 26 Tagen, entsprechend ca. 0,1–2 Jahren beim Menschen, die direkt mit Darunavir behandelt wurden (40 mg/kg und darüber), wurden Mortalität und bei einigen Tieren Krämpfe beobachtet. Juvenile Ratten im Alter von 26 Tagen und darüber tolerierten 1000 mg/kg ohne relevante klinische Befunde oder Mortalität. Die Darunavir-AUC war aufgrund der Reifung des CYP450-Leberenzymsystems ungefähr 4mal höher bei Ratten im Alter von 12 Tagen als bei Ratten, die 26 Tage oder älter waren. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch nicht geklärt.

Bei juvenilen Ratten, die bis zu einem Lebensalter von 23–26 Tagen mit Darunavir (mit 20–1'000 mg/kg) direkt behandelt wurden, kam es zu Todesfällen und bei einigen der Tieren zu Krampfanfällen. Innerhalb dieser Altersgruppe war die Plasma-, Leber- und Hirnexposition sowohl dosis- als auch altersabhängig und erheblicher grösser als die bei erwachsenen Ratten beobachteten Werte. Diese Beobachtungen wurden der Ontogenese der an der Verstoffwechselung von Darunavir beteiligten CYP450-Leberenzyme und der Unreife der Blut-Hirn-Schranke zugeschrieben. Unter den an Tag 26 ihres Lebens mit einer Darunavir-Einzeldosis von 1'000 mg/kg behandelten Jungtieren bzw. mit 500 mg/kg (wiederholte Dosis) an Tag 23–50, fand sich kein behandlungsbedingter Todesfall, wobei die Expositionen und das Toxizitätsprofil dem erwachsener Ratten ähnlich war. Beim Menschen nähert sich die Aktivität der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme im Alter von 3 Jahren dem Erwachsenenniveau an.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Auf Grund von Ungewissheiten hinsichtlich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen soll Prezista/Ritonavir bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren nicht angewendet werden.

Das karzinogene Potenzial von Darunavir wurde durch orale Sondengabe an Mäusen und Ratten bis zu einem Alter von 104 Wochen abgeklärt. Die Mäuse erhielten eine Tagesdosis von 150, 450 bzw. 1'000 mg/kg und die Ratten eine Tagesdosis von 50, 150 bzw. 500 mg/kg. Sowohl bei den weiblichen als auch männlichen Tieren beider Spezies zeigte sich eine erhöhte Inzidenz hepatozellulären Adenome und Karzinome an. Bei männlichen Tieren fanden sich follikuläre Schilddrüsenadenome. Bei den Mäusen und Ratten zeigte sich kein statistisch signifikanter Anstieg in der Inzidenz anderer benigner oder maligner Neoplasien unter der Darunavir-Gabe. Die bei den Nagern beobachteten hepatozellulären Befunde werden als nur von begrenzter Relevanz für den Menschen betrachtet. Die wiederholte Darunavir-Gabe bei Ratten führte zur Induktion der mikrosomalen Leberenzyme und verstärkten Eliminierung von Schilddrüsenhormon, was Ratten – aber nicht den Menschen – einem erhöhten Risiko für Schilddrüsenmalignome aussetzt. Unter der höchsten überprüften Darunavir-Dosierung betrug die bei den Mäusen und Ratten beobachtete systemische Exposition (anhand der AUC) das 0,4–0,7 fache bzw. 0,7–1,0 fache derjenigen Exposition beim Menschen, die unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung (2× 600/100 mg/Tag bzw. 800/100 mg/Tag) gesehen wird.

In einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich reverser Bakterienmutation (Ames), Chromosomenaberration bei humanen Lymphozyten und In-vivo-Mikronukleus-Tests an Mäusen, zeigte sich Darunavir weder mutagen noch genotoxisch.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

Besondere Lagerungshinweise

Prezista Orale Suspension: In der Originalverpackung und für Kinder unerreichbar aufbewahren, nicht über 30 °C und nicht im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren. Keiner starken Hitze aussetzen.

Prezista Tabletten: Bei 15–30 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

57655, 65381 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Mai 2016.

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