Ramipril Actavis Tabl 10 Mg 100 Stk

Ramipril Actavis Tabl 10 Mg 100 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ramipril.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten (teilbar) mit 2,5 mg und 10 mg Ramipril.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypertonie.

Langzeitprophylaxe nach Myokardinfarkt bei Patienten mit klinisch manifester Herzinsuffizienz.

Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz zur Unterstützung einer Behandlung mit Diuretika mit oder ohne Herzglykoside.

Verminderung des Risikos von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod bei Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko und/oder Diabetes mellitus vom Typ 2.

Glomeruläre Nephropathie mit Proteinurie von über 3 g/Tag.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die Dosierung orientiert sich am erwünschten Effekt und individueller Verträglichkeit.

Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt bei Patienten, die nicht mit Diuretika vorbehandelt sind, 2,5 mg Ramipril 1× täglich. Eine Erhöhung der Dosis auf 5 mg (2 Tabletten zu 2,5 mg oder ½ Tablette zu 10 mg) bzw. auf 10 mg Ramipril 1× täglich kann in Abständen von 2-3 Wochen in Abhängigkeit vom therapeutischen Erfolg vorgenommen werden. Übliche Erhaltungsdosis sind 2,5 mg bis 5 mg Ramipril täglich.

Falls der therapeutische Erfolg nach einer Behandlung mit 10 mg (höchste zulässige Tagesdosis) ungenügend ist, wird eine Kombination mit einem anderen Antihypertensivum, z.B. einem Diuretikum oder Kalziumantagonisten, empfohlen.

Herzinsuffizienz

Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 1,25 mg Ramipril (½ Tablette zu 2,5 mg) einmal täglich. Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann die Dosis gesteigert werden. Hierzu wird empfohlen, die Dosis im Abstand von 1 bis 2 Wochen zu verdoppeln. Ist eine Tagesdosis von 2,5 mg Ramipril oder mehr erforderlich, so kann diese auf einmal eingenommen oder auf zwei Gaben verteilt werden.

Die maximal zulässige Tagesdosis beträgt 10 mg Ramipril.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden, kann gelegentlich nach der Initialdosis von Ramipril eine symptomatische Hypotonie auftreten. Das Diuretikum sollte deshalb, falls möglich, 2-3 oder mehr Tage (falls von der Wirkdauer des Diuretikums her erforderlich) vor Therapiebeginn abgesetzt werden. Falls das Diuretikum nicht vorher abgesetzt werden kann, sollte die Initialdosis von Ramipril 1,25 mg betragen. Über die Möglichkeit und Dauer einer solchen Therapiepause oder Dosisreduktion entscheidet im Einzelfall der Arzt.

Post-Myokardinfarkt

Ab 3. Tag nach Infarkt beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 mg Ramipril täglich, aufgeteilt in zwei Einzeldosen von 2,5 mg morgens und abends. Bei Unverträglichkeit wird eine Anfangsdosierung von 1,25 mg Ramipril (½ Tablette zu 2,5 mg) zweimal täglich für zwei Tage empfohlen. In beiden Fällen sollte die Dosierung in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten erhöht werden. Eine reduzierte Anfangsdosis von 1,25 mg Ramipril täglich ist zu erwägen bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind. Für die Erhaltungsdosierung wird eine zweimalige Gabe pro Tag von 5 mg Ramipril (2 Tabletten zu 2,5 mg oder ½ Tablette zu 10 mg) empfohlen. Eine Verdoppelung der Dosierung sollte nach Intervallen von 1-3 Tagen erfolgen. Zu einem späteren Zeitpunkt kann die Tagesdosis auf einmal eingenommen werden. Die Maximaldosis beträgt 10 mg Ramipril täglich. Zur Behandlung der schweren Herzinsuffizienz (NYHA IV) unmittelbar nach dem Myokardinfarkt besteht noch zu wenig Erfahrung. Sollten diese Patienten dennoch behandelt werden, so wird empfohlen, mit der kleinst möglichen Tagesdosierung von 1,25 mg Ramipril (½ Tablette zu 2,5 mg) zu beginnen. Die Dosierung darf dann nur mit äusserster Vorsicht erhöht werden.

Prävention bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko und/oder Diabetes mellitus Typ 2

In Kombination mit Betablockern, Diuretika, Kalziumantagonisten, Lipidsenkern und Acetylsalicylsäure senkt Ramipril die Häufigkeit eines Myokardinfarktes, Schlaganfalls oder kardiovaskulärem Tod:

Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 2,5 mg Ramipril täglich. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit ist die Dosierung stufenweise zu erhöhen. Es wird empfohlen, die Dosis nach einer Woche Behandlung und dann nach weiteren drei Behandlungswochen zu verdoppeln, bis zu 10 mg täglich (1 Tablette Ramipril Actavis 10 mg).

Hinweis: Dosierungsempfehlungen für die unten stehenden Risikogruppen sind identisch wie diese in Verbindung mit den anderen Indikationen, siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»:

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion;

Patienten mit nicht vollständig korrigiertem Flüssigkeits- oder Salzmangel;

Patienten mit schwerer Hypertonie;

Patienten, bei denen eine hypotensive Reaktion ein besonderes Risiko bedeuten würde;

Patienten mit Diuretika Vorbehandlung.

Nephropathie

Die empfohlene Anfangsdosierung von Ramipril Actavis beträgt 1,25 mg Ramipril (½ Tablette zu 2,5 mg) einmal täglich. Abhängig von der Verträglichkeit sollte die Dosis erhöht werden. Hierzu wird empfohlen, die Dosis im Abstand von 2 bis 3 Wochen zu verdoppeln. Die maximal zulässige Tagesdosis beträgt 5 mg Ramipril (2 Tabletten zu 2,5 mg oder ½ Tablette zu 10 mg).

Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden, sollte das Diuretikum 2 bis 3 oder mehr Tage (falls von der Wirkdauer des Diuretikums her erforderlich) vor Therapiebeginn abgesetzt werden oder zumindest die Dosis des Diuretikums verringert werden.

Patienten mit gleichzeitiger Leberinsuffizienz, siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Ramipril Actavis bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird aufgrund fehlender Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 20 bis 50 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche) beträgt die Anfangsdosierung 1,25 mg Ramipril (½ Tablette zu 2,5 mg) täglich. Die höchst zulässige Tagesdosis beträgt in diesen Fällen 5 mg (2 Tabletten zu 2,5 mg oder ½ Tablette zu 10 mg).

Ist es nicht möglich, die Kreatinin-Clearance zu messen, so kann sie auf Grundlage des Serum-Kreatinins nach der folgenden Formel (Cockcroft-Formel) errechnet werden:

Männer: Kreatinin-Clearance (ml/min.) = KG (kg) × (140 – Alter [J]): 72 × Serum-Kreatinin (mg/dl).

Frauen: Multiplikation des Ergebnisses mit 0,85.

Bei der Behandlung der Hypertonie oder nach Myokardinfarkt ist eine reduzierte Anfangsdosis von 1,25 mg Ramipril (½ Tablette zu 2,5 mg) zu erwägen bei:

Patienten mit nicht vollständig korrigiertem Flüssigkeits- oder Salzmangel.

Patienten mit schwerer Hypertonie.

Patienten, bei denen eine hypotensive Reaktion ein besonderes Risiko bedeuten würde (z.B. bei relevanten Stenosen der hirnzuführenden Gefässe oder der Koronargefässe).

Bei älteren Patienten muss die Dosierung von Ramipril entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden. Die Nierenfunktion muss vor einer Behandlung mit Ramipril Actavis abgeklärt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Bildung von Ramiprilat verzögert sein, wodurch es zu erhöhten Ramipril-Plasmaspiegeln kommt. Zudem kann die Elimination von Ramiprilat verzögert sein. Die Wirkung von Ramipril Actavis kann erhöht oder erniedrigt sein. Daher darf die Behandlung bei diesen Patienten nur unter strenger ärztlicher Überwachung eingeleitet werden.

Maximale zulässige Tagesdosis: 2,5 mg.

Therapiedauer

Zumeist eine Langzeittherapie: die Dauer der Therapie bestimmt im Einzelfall der Arzt.

Korrekte Art der Einnahme

Ramipril Actavis Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (etwa einem Glas Wasser) vor, während oder nach dem Essen einzunehmen.

Kontraindikationen

  • Bekannte Allergie gegen Ramipril, andere ACE-Hemmer oder einen Hilfsstoff.
  • Vorgeschichte von hereditärem oder idiopatischem Angioödem. Vorgeschichte von Angioödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist.
  • Hämodynamisch relevante Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere) und bei hypotensiv oder hämodynamisch instabilen Patienten.
  • Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance <20 ml/min.) und Dialysepatienten liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.
  • Eine gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und extrakorporalen Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führt, muss vermieden werden, da sonst schwere lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum Schock auftreten könnten. Solche extrakorporale Behandlungen schliessen Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux Membranen (z.B. Polyacrilnitril) und LDL-Apheresen mit Dextransulfat ein (Hinweise der Membranhersteller beachten).
  • Einnahme von Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Diabetikern (Typ 1 und Typ 2) oder Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min/1,73 m²).
  • Kombination mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) bei Patienten mit diabetischer Nephropathie.
  • Ramipril Actavis darf im Falle einer Schwangerschaft nicht angewandt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung mit Ramipril erfordert regelmässige ärztliche Kontrollen.

Von der Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die Kombination von Ramipril Actavis mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) oder mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln wird abgeraten, da hierdurch im Vergleich zu einer Monotherapie insbesondere bei Patienten, die mit einer Behandlung beginnen und einen normalen bis hohen Blutdruck haben, das Risiko für Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie sowie für Veränderungen der Nierenfunktion (bis hin zur akuten Niereninsuffizienz) steigt.

Wenn die Therapie mit einer Doppelblockade jedoch als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

Die Anwendung von Ramipril Actavis in Kombination mit Aliskiren ist kontraindiziert bei Patienten, die an Diabetes (Typ 1 oder Typ 2) oder Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min/1,73 m2) leiden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Ramipril Actavis stellt keine First-line-Therapie des primären Hyperaldosteronismus dar.

Hyperstimuliertes Renin-Angiotensin-System

Bei der Behandlung von Patienten mit hyperstimuliertem Renin-Angiotensin-System ist besondere Vorsicht angezeigt. Es besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion infolge der ACE-Hemmung. Eine erste Dosis oder eine erste Dosiserhöhung muss durch eine Blutdrucküberwachung solange begleitet werden bis dass keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.

Eine Dehydratation, Hypovolämie oder Salzmangel sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden (bei Patienten mit Herzinsuffizienz muss dies allerdings gegenüber der Gefahr einer Volumenüberlastung abgewogen werden). Ist ein solcher Zustand klinisch relevant, darf die Behandlung mit Ramipril nur begonnen oder fortgesetzt werden, wenn gleichzeitig angemessene Vorkehrungen zur Verhinderung eines übermässigen Blutdruckabfalles und einer Verschlechterung der Nierenfunktion getroffen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems kann bei folgenden Patienten erwartet werden:

Patienten mit schwerer, insbesondere aber maligner Hypertonie;

Patienten, die einen Flüssigkeits- oder Salzmangel aufweisen oder entwickeln könnten;

Patienten mit vorbestehender Diuretikatherapie;

Patienten mit Herzinsuffizienz (insbesondere einer schweren) und besonders dann, wenn diese noch zusätzlich mit anderen Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential behandelt sind;

Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z.B. Mitralklappen- oder Aortenklappenstenose).

Patienten mit hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose. Ein Abbruch der Diuretikabehandlung kann erforderlich werden.

Patienten mit Lebererkrankungen; siehe weiter unten.

Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen ausgeprägten Blutdruckabfall

Eine besonders sorgfältige Überwachung zu Beginn der Behandlung ist auch erforderlich bei Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet wären (z.B. bei hämodynamisch relevanten Koronarstenosen oder cerebrovaskulären Stenosen).

Um das Ausmass einer akuten Blutdrucksenkung erfassen und nötigenfalls Gegenmassnahmen treffen zu können, muss im Allgemeinen:

nach erstmaliger Gabe von Ramipril;

nach jeder ersten erhöhten Dosis;

nach erstmaliger zusätzlicher Gabe eines Diuretikums sowie

bei Erhöhung der Dosis eines zusätzlichen Diuretikums der Blutdruck so lange kontrolliert werden, bis keine weitere bedeutsame akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.

Bei schwerer begleitender Herzinsuffizienz und maligner Hypertonie sollte der Therapiebeginn sowie jede Dosisanpassung stationär erfolgen.

Ein zu starker Blutdruckabfall kann eine Flachlagerung des Patienten mit Anheben der Beine, Flüssigkeits- oder Volumenersatz sowie weitere Massnahmen erfordern.

Patienten mit Nierenerkrankungen

Besonders in den Anfangswochen der Behandlung sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, renovaskulärer Erkrankung (z.B. mit hämodynamisch noch unwirksamer Nierenarterienstenose oder bei hämodynamisch relevanter einseitiger Nierenarterienstenose), vorbestehender Nierenfunktionsstörung und bei nierentransplantierten Patienten ist eine besonders sorgfältige Überwachung im Hinblick auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion erforderlich. Weiterhin besteht bei Patienten mit Niereninsuffizienz ein Risiko zur Hyperkaliämie.

Patienten mit Lebererkrankungen

Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion kann die Wirkung von Ramipril Actavis entweder erhöht oder erniedrigt sein. Zusätzlich kann bei vorliegender schwerer Leberzirrhose mit Ödeme und/oder Aszites das Renin-Angiotensin-System signifikant aktiviert sein. Deshalb ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht angezeigt.

Laborwerte

Es werden regelmässige Kontrollen des Serum-Kaliums und des Serum-Natriums empfohlen. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind häufigere, bei gleichzeitiger Behandlung mit kaliumretinierenden Diuretika (z.B. Spironolacton) engmaschige Kontrollen erforderlich.

Bei gleichzeitiger Diuretikabehandlung sind regelmässige Kontrollen des Serum-Natriums notwendig.

Da bei älteren Patienten ebenfalls eine verminderte Nierenfunktion vorliegen kann, sollte die Ramiprilbehandlung der Nierenfunktion angepasst werden.

Chirurgie/Anästhesie

Im Zusammenhang mit einer Anästhesie (Vollnarkose oder Regionalanästhesie) oder Blut- oder Volumenverlusten (z.B. während eines operativen Eingriffs) muss bei der Beurteilung und Behandlung von hypotensiven Reaktionen und Hypovolämie berücksichtigt werden, dass infolge der ACE-Hemmung Angiotensin-II-Bildung und Aldosteronausschüttung reduziert sind. Als vorbeugende und Gegenmassnahme kommt z.B. eine Erhöhung des Plasmavolumens in Betracht.

Kaliumzusätze und kaliumsparende Diuretika: siehe «Interaktionen».

Leukopenie/Thrombozytopenie

Die Leukozyten sollten kontrolliert werden. Besonders zu Beginn der Therapie und bei den im Kapitel «Unerwünschte Wirkungen» genannten Risikogruppen werden häufigere Kontrollen empfohlen, sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Kollagenose (z B. Lupus erythematodes oder Sklerodermie) und allen Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die Veränderungen des Blutbildes verursachen können.

Treten Leukopenie- (z.B. Fieber, Lymphknotenschwellungen oder Tonsillitis) oder Thrombozytopenie-bedingte Blutungsneigung (Petechien, Purpura, oder schwer stillbares Zahnfleischbluten) auf, so ist Ramipril abzusetzen.

Angioödem

Ein Angioödem (siehe «Unerwünschte Wirkungen») kann lebensbedrohlich werden und Notfallmassnahmen erfordern. Die Behandlung mit einem ACE-Hemmer muss unverzüglich abgebrochen werden. Ein Angioödem kann das Gesicht, die Zunge, die Lippe, den Stimmapparat und den Kehlkopf miteinbeziehen.

Auch intestinale Angioödeme sind unter ACE-Hemmern beobachtet worden.

Anaphylaktische Reaktionen während Hymenoptera-Desensibilisierung

In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung gegenüber Insektengift aufgetreten. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn die Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor der Desensibilisierung vorübergehend unterbrochen wurde. In diesem Fall darf Ramipril überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Hypoglykämie bei Diabetikern

Siehe «Interaktionen».

Interaktionen

Kontraindizierte und nicht empfohlene Kombinationen

Extrakorporale Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, wie z.B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen oder LDL-Apheresen mit Dextransulfat: Gefahr von schweren anaphylaktoiden Reaktionen (siehe «Kontraindikationen»).

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsalze und alle anderen Arzneimitel, die die Kaliämie verstärken können: Gefahr einer Hyperkaliämie die bisweilen schwerwiegend sein kann. Gleichzeitige Behandlung mit kaliumretinierenden Diuretika, Kaliumsalzen oder mit Arzneimitteln, die das Risiko einer Hyperkaliämie verstärken erfordert eine enge Überwachung des Serumkaliumspiegels.

Die Kombination von Ramipril Actavis mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes (Typ 1 und Typ 2) oder mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert. Ebenfalls wird bei anderen Patientenkategorien davon abgeraten (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).

Die Kombination von Ramipril Actavis mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei allen anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).

Kombination unter Vorsichtsmassnahmen oder besonderer Aufmerksamkeit

Die Kombination von Ramipril mit Diuretika oder anderen Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential (z.B. Nitropräparate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika) kann die blutdrucksenkende Wirkung potenzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Vermehrte Kochsalzzufuhr mit der Nahrung kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril vermindern.

Gefässverengende Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung von Ramipril Actavis beeinträchtigen; eine engmaschige Blutdruckkontrolle wird empfohlen.

Wie bei anderen ACE-Hemmern kann die blutdrucksenkende Wirkung bei Patienten, die nichtsteroidale Antiphlogistika einnehmen (z.B. Acetylsalicylsäure, Indometacin), vermindert werden. Zudem kann eine gleichzeitige Behandlung von ACE-Hemmern und nichtsteroidalen Antiphlogistika zu einem erhöhten Risiko einer Nierenfunktionsverschlechterung und zu einer Zunahme des Serumkaliums führen.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die Natrium ausschwemmen, kann sich die Ausscheidung von Lithium reduzieren und so zu erhöhtem Lithiumspiegel und erhöhter Lithiumtoxizität führen. Deshalb sollen die Lithiumspiegel sorgfältig überwacht werden, falls Lithiumsalze verabreicht werden müssen.

Heparin verstärkt das Risiko einer Hyperkaliämie.

Bei Patienten, die Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikosteroide, Procainamid, Zytostatika und andere blutbildverändernde Substanzen einnehmen, können Blutbildveränderungen auftreten.

Mit Antidiabetika (Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide) besteht die Möglichkeit einer verstärkten Blutzuckersenkung. Es wird vermutet, dass ACE-Hemmer die Insulinsensitivität des Gewebes erhöhen. Diabetiker sollten daher auf das Auftreten hypoglykämischer Reaktionen hingewiesen und entsprechend überwacht werden.

Ramipril kann die Wirkung von Alkohol verstärken.

Desensibilisierungstherapie: Die Wahrscheinlichkeit von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und deren Schweregrad ist unter ACE-Hemmung erhöht.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern und Vildagliptin behandelt wurden, kam es zu einem verstärkten Auftreten von Angioödemen.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern und mTOR-Hemmern (mTor: Ziel des Rapamycins bei Säugetieren) behandelt wurden, kam es zu einem verstärkten Auftreten von Angioödemen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Ramipril Actavis darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Eine Einnahme von Ramipril Actavis im 2. und 3. Trimenon kann zu fetalen Nierenschäden und Fehlbildung im Gesicht und am Schädel führen. Der Fetus ist in utero einem potentiellen Hypotonie-Risiko ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine erniedrigte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktion des Feten steht. Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen.

Vor Beginn der Behandlung mit Ramipril ist daher eine Schwangerschaft auszuschliessen. Wenn auf die ACE-Hemmer-Therapie nicht verzichtet werden kann, sind Verhütungsmassnahmen zu ergreifen.

Ist eine Schwangerschaft beabsichtigt, so muss die Behandlung der Hypertonie mit ACE-Hemmern beendet oder durch eine andere Behandlungsform ersetzt werden.

Stillzeit

Im Tierversuch wurde gezeigt, dass Ramipril in die Muttermilch übergeht. Zwar induzierte eine orale Einzeldosis Ramipril nicht nachweisbare Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten in der Muttermilch, aber die Auswirkungen multipler Dosen sind nicht bekannt. Angesichts der unzureichenden Datenlage zur Anwendung von Ramipril in der Stillzeit wird Ramipril Actavis nicht empfohlen, weshalb in der Stillzeit eine Behandlungsalternative mit besser abgesichertem Sicherheitsprofil in Betracht zu ziehen ist, insbesondere beim Stillen von Früh- oder Neugeborenen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Eine Senkung des Blutdrucks kann Konzentrationsfähigkeit und Reaktionsvermögen und somit z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Masse zu Behandlungsbeginn sowie beim gleichzeitigen Genuss von Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Die Auftretenshäufigkeit unerwünschter Wirkungen wird nach folgender Konvention angegeben: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (lässt sich anhand der verfügbaren Daten nicht einschätzen). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge nachlassender Schwere genannt.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Eosinophilie.

Selten: Abnahme der Anzahl der Leukozyten einschliesslich Neutropenie oder Agranulozytose, Abnahme der Anzahl der Erythrozyten, Sinken des Hämoglobinspiegels, Abnahme der Anzahl der Thrombozyten.

Unbekannte Häufigkeit: Knochenmarkinsuffizienz, Panzytopenie, hämolytische Anämie.

Störungen des Immunsystems

Unbekannte Häufigkeit: anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen (die Verabreichung von ACE-Hemmern begünstigt schwere anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktionen auf Insektenstiche), erhöhte Spiegel antinukleärer Antikörper.

Endokrine Störungen

Unbekannte Häufigkeit: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: erhöhte Kaliumspiegel im Blut.

Gelegentlich: Anorexie, Appetitlosigkeit.

Unbekannte Häufigkeit: Hyponatriämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: depressive Verstimmung, Angstzustände, Nervosität, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen einschliesslich Schläfrigkeit.

Selten: Verwirrungszustände.

Unbekannte Häufigkeit: Aufmerksamkeitsstörungen (Konzentrationsschwierigkeiten).

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, leichte Benommenheit.

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Geschmacksverlust, Geschmacksstörungen.

Selten: Zittern, Gleichgewichtsstörungen.

Unbekannte Häufigkeit: Minderdurchblutung des Gehirns einschliesslich Schlaganfall und transitorischer ischämischer Attacke, gestörte psychomotorische Fähigkeiten (verminderte Reaktionsfähigkeit), brennendes Gefühl, Parosmie (Geruchstäuschung).

Augenleiden

Gelegentlich: Sehstörungen einschliesslich verschwommenes Sehen.

Selten: Konjunktivitis.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Selten: Hörstörungen, Ohrgeräusche.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Minderdurchblutung des Herzmuskels einschliesslich Angina pectoris oder Myokardinfarkt, Tachykardie, Arrhythmie, Herzklopfen, peripheres Ödem.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Senkung des Blutdrucks, orthostatische Hypotonie (Störung des orthostatischen Regelsystems), Ohnmacht.

Gelegentlich: Flush.

Selten: Gefässstenose, Hypoperfusion (Verschlimmerung von Durchblutungsstörungen), Vaskularisation.

Unbekannte Häufigkeit: Raynaud-Syndrom.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Häufig: trockener Reizhusten, Bronchitis, Sinusitis, Atemnot.

Gelegentlich: Bronchospasmus einschliesslich Verschlimmerung von Asthma, verstopfte Nase.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: entzündliche Reaktionen des Magen-Darm-Trakts, Verdauungsstörungen, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: Pankreatitis (es liegen vereinzelte Berichte über Fälle mit tödlichem Ausgang unter ACE-Hemmer-Therapie vor), erhöhte Pankreasenzyme, intestinales Angioödem, Schmerzen im Oberbauch einschliesslich Gastritis, Verstopfung, Mundtrockenheit.

Selten: Glossitis.

Unbekannte Häufigkeit: Gingivostomatitis herpetica (entzündliche Reaktion in der Mundhöhle).

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme und/oder Bilirubinkonzentration.

Selten: cholestatischer Ikterus, Leberzellläsionen.

Unbekannte Häufigkeit: akutes Leberversagen, cholestatische oder zytolytische Hepatitis (in seltenen Ausnahmefällen mit Todesfolge).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag, insbesondere makulopapulös.

Gelegentlich: Angioödem (in seltenen Ausnahmefällen kann die Verlegung der Atemwege aufgrund eines Angioödems den Tod zur Folge haben), Juckreiz, Hyperhidrose (übermässiges Schwitzen).

Selten: Dermatitis exfoliativa, Urtikaria, Onycholysis.

Sehr selten: Photosensibilitätsreaktion.

Unbekannte Häufigkeit: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Pemphigus, Verschlimmerung einer Psoriasis, psoriasiforme Dermatitis, psoriasiforme oder pemphigoide Exantheme und Enantheme, Alopezie.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Häufig: Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen.

Gelegentlich: Gelenkschmerzen.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Beeinträchtigung der Nierenfunktion einschliesslich akuter Niereninsuffizienz, Erhöhung der Harnausscheidung, Verschlimmerung einer vorbestehenden Proteinurie, erhöhte Harnstoff- und Kreatininspiegel im Serum.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: transitorische erektile Dysfunktion, verminderte Libido.

Unbekannte Häufigkeit: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Brustschmerzen, Müdigkeit.

Gelegentlich: Fieber.

Selten: Asthenie.

Überdosierung

Die klinischen Symptome einer Überdosierung zeigen sich in der Regel in Form von übermässiger peripherer Vasodilatation (mit ausgeprägter Hypotonie und Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen. Die Therapie richtet sich nach Art und Zeitpunkt der Einnahme sowie nach Art und Schwere der Symptome. Als Massnahme, die der Elimination von noch nicht resorbiertem Ramipril dienen (wie z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbantien und Natriumsulfat, möglichst innerhalb der 1. halben Stunde) müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die Vital- und Organfunktionen überwacht und nötigenfalls gesichert werden. Bei Hypotonie kann neben Volumensubstitution mit physiologischer Kochsalzlösung auch die Gabe von α-adrenergen Agonisten und Angiotensin II (falls verfügbar) erwogen werden.

Es liegen keine Erfahrungen zur Effektivität von forcierter Diurese, Änderungen des Urin pH, einer Dialyse oder Hämofiltration zur Beschleunigung der Elimination von Ramipril oder Ramiprilat vor. Wird dennoch eine Dialyse oder Hämofiltration erwogen, so siehe auch «Kontraindikationen».

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09AA05

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ramipril ist ein Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-Hemmer), der als «pro-drug» vorliegt und nach der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt durch hepatische Esterasen in die aktive Form Ramiprilat umgewandelt wird. Ramiprilat steigert die Renin-Aktivität im Plasma und senkt gleichzeitig die Plasmakonzentration von Angiotensin II und Aldosteron.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril beruht im Wesentlichen auf einer ACE-Hemmung. Als Folge davon wird die Angiotensin II-Konzentration vermindert, was zu einer Dilatation der peripheren Gefässe und Reduktion des Gefässwiderstandes führt. Es bestehen Hinweise darauf, dass das Gewebe-ACE des Gefässsystems – mehr als das frei zirkulierende ACE – der primäre Angriffspunkt für die hämodynamische Wirkung von Ramipril ist.

Das ACE ist mit der Kininase II, einem am Abbau von Bradykinin beteiligten Enzym, identisch. Die ACE-Hemmung durch Ramipril hat deshalb wahrscheinlich auch einen Einfluss auf das Kallikrein-Kinin-Prostaglandin-System.

Klinische Wirksamkeit

Hypertonie

Ein bis zwei Stunden nach Einnahme von Ramipril wird bei Patienten mit Hypertonie der Blutdruck sowohl in liegender als auch in stehender Position gesenkt. Der maximale Effekt wird 3-6 Stunden nach der Arzneimitteleinnahme erreicht und hält in der Regel mit den empfohlenen Dosierungen mindestens 24 Stunden an.

Herzinsuffizienz

Durch eine Reduktion der Vor- und Nachlast führt Ramipril Actavis zu einer Senkung der Arbeitsbelastung des Herzens. Die Herzleistung wird verbessert; das Herzminutenvolumen wird erhöht. Die Herzfrequenz bleibt im Allgemeinen unverändert oder wird bei Tachykardien gesenkt.

Ramipril Actavis senkt die Mortalität bei Patienten nach Myokardinfarkt.

Risikominderung bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko

Bei Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter und normaler Auswurffraktion (≥40%) sowie mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko aufgrund vaskulärer Erkrankung (wie manifeste koronare Herzkrankheit, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit in der Anamnese) und/oder Diabetes mellitus vom Typ 2 mit zumindest einem zusätzlichen Risikofaktor (Mikroalbuminurie, Hypertonie mit einem systolischem Blutdruck >160 mm Hg oder einem diastolischen Blutdruck >90 mm Hg, Cholesterinspiegel >5,2 mmol/l, HDL-Cholesterinspiegel <0,9 mmol/l, Rauchen) wurde Ramipril in einer placebokontrollierten Studie an über 9200 Patienten zusätzlich zur Standardtherapie angewendet. Diese Studie zeigte, dass Ramipril die Häufigkeit von Myokardinfarkten, Schlaganfällen, oder kardiovaskulären Todesfällen hochsignifikant verringert. Ausserdem reduziert Ramipril die Gesamtsterblichkeit und verzögert das Entstehen bzw. die Progression einer Herzinsuffizienz.

Glomeruläre Nephropathie

Ramipril verlangsamt das Fortschreiten der Niereninsuffizienz und die Entwicklung von terminalen Nierenversagen. Die Wirkung von Ramipril ist vor allem bei höheren Proteinuriewerten und einem grösseren Nierenschaden belegt.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Absorption von Ramipril aus dem Gastrointestinaltrakt erfolgt nach oraler Gabe schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nur wenig beeinflusst. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von einer Stunde erreicht.

Ramipril wird durch Esterasen in der Leber zum wirksamen Metaboliten Ramiprilat (Dicarbonsäure) hydrolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden 2-4 Stunden nach der oralen Einnahme gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt für Ramiprilat nach oraler Gabe von Ramipril 28%.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen von Ramiprilat etwa 500 Liter. Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach täglicher Einmaldosierung mit den empfohlenen Dosen ca. am 4. Behandlungstag erreicht.

Die Serum-Proteinbindung beträgt für Ramipril ca. 73% und die für Ramiprilat ca. 56%.

Metabolismus

Das Prodrug Ramipril unterliegt einem extensiven First-pass-Metabolismus (Hydrolyse), welcher für die Bildung des einzig aktiven Metaboliten Ramiprilat wesentlich ist. Ramipril wird im Weiteren abgebaut zu den inaktiven Metaboliten wie Glucuronsäure-Konjugaten und Diketopiperazin-Ester. Ramiprilat wird glucuroniert und in Ramiprilatdiketopiperazin umgewandelt.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von 10 mg radioaktiv markiertem Ramipril wurden ca. 40% der totalen Radioaktivität durch die Fäzes und ca. 60% im Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramipril konnte ca. 50-60% der Dosis im Urin nachgewiesen werden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramiprilat beträgt die Nachweisbarkeit im Urin ca. 70% und der nicht-renal eliminierte Anteil ca. 30-50%. Nach oraler Verabreichung von 5 mg Ramipril bei Patienten mit einer Gallengangdrainage wurden während den ersten 24 Stunden ungefähr dieselben Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin und Galle ausgeschieden. Ca. 80-90% der Metaboliten in Urin und Galle konnten als Ramiprilat oder Ramiprilat-Metaboliten identifiziert werden.

Die effektive Halbwertzeit, die für die Dosierung relevant ist, beträgt 13-17 Stunden unter «multiple-dose conditions». Die initiale Distributions- und Eliminations-Halbwertzeit ist ungefähr 3 Stunden. Die terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen hat eine Halbwertzeit von ungefähr 4-5 Tagen. Diese terminale Eliminationsphase ist dosisunabhängig und weist auf eine Sättigung der Enzymbindungskapazität für Ramiprilat hin. Trotz dieser langen terminalen Phase erreicht eine 1× tägliche Gabe von 2,5 mg Ramipril oder mehr Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nach ca. 4 Tagen.

Laboruntersuchungen haben eine konstante Gesamthemmung von Ramiprilat von 7 pmol/l und eine Eliminationshalbwertzeit von Ramiprilat durch ACE von 10,7 Stunden gezeigt. Bei gesunden Patienten und bei Patienten mit Bluthochdruck konnte auch nach 2wöchiger oraler Behandlung mit 1× 5 mg Ramipril täglich keine erhebliche Ansammlung von Ramipril und Ramiprilat festgestellt werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ausscheidung von Ramipril und Ramiprilat verzögert und erfordert eine Dosisanpassung entsprechend der Kreatinin-Clearance.

Leberinsuffizienz

Bei Leberfunktionsstörungen ist die Umwandlung von Ramipril zu seinem aktiven Metaboliten verzögert. Bei hohen Dosen (10 mg Ramipril) tritt eine langsamere Elimination von Ramiprilat auf. Deshalb sollte bei diesen Patienten die Behandlung mit niedrigen Dosen begonnen werden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Präklinische Daten

In chronischen Toxizitätsstudien wurden Blutbildveränderungen sowie eine Elektrolytverschiebung bei allen Spezies, inklusive Affen gefunden.

Mutagenität/Karzinogenität

Langzeituntersuchungen mit Ramipril an der Maus und an der Ratte ergaben keine neoplastischen Eigenschaften. Ausführliche Mutagenitätsuntersuchungen in mehreren Systemen verliefen negativ.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität von Ramipril an der Ratte, am Kaninchen und am Affen erbrachten keine teratogenen Eigenschaften der Substanz.

Eine Verabreichung von Ramipril an Ratten während der Fetalperiode und während der Laktationszeit führt bei den Nachkommen ab Dosen von 10 mg/kg KG/Tag zu nicht reversiblen Schädigungen der Nieren (Nierenbeckenerweiterung).

Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet.

Im Tierversuch geht Ramipril in die Muttermilch über.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Vor Licht geschützt, in der Originalpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C) und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

58250 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Actavis Switzerland AG, 8105 Regensdorf.

Stand der Information

November 2015.

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