Fosavance Wochentabletten 70/5600 12 Stk

Fosavance Wochentabletten 70/5600 12 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Alendronat als Alendronat Natriumtrihydrat, Cholecalciferol.

Hilfsstoffe: Tabletten: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Wochentabletten: 70 mg Alendronat als Alendronat Natriumtrihydrat 91,37 mg und 70 µg oder 140 µg Cholecalciferol entsprechend 2800 IU bzw. 5600 IU Vitamin D.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fosavance ist indiziert zur Behandlung der Osteoporose bei Frauen nach der Menopause und bei Männern wenn eine adäquate Vitamin D Versorgung nicht gewährleistet ist.

Dosierung/Anwendung

Behandlung der Osteoporose

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Wochentablette 70 mg/2800 IU pro Woche. Die optimale Anwendungsdauer ist nicht bestimmt worden. Bei allen Patienten unter Bisphosphonat-Therapie sollte die Notwendigkeit für das Fortsetzen der Therapie auf periodischer Basis reevaluiert werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Patienten sollten zusätzlich Calcium und/oder Vitamin D erhalten, wenn die Aufnahme mit der Nahrung ungenügend ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Arzt bzw. die Ärztin sollte die Vitamin D Aufnahme aus Vitaminpräparaten und Nahrungsergänzungsmitteln berücksichtigen. Für Patienten, die Vitamin D nicht aus anderen Quellen erhalten, beträgt die empfohlene Dosierung eine Wochentablette zu 70 mg/5600 IU pro Woche. Fosavance 70 mg/2800 IU und 70 mg/5600 IU entsprechen einer Wochendosis von Vitamin D basierend auf einer Tagesdosis von 400 IU bzw. 800 IU.

Fosavance sollte mindestens eine halbe Stunde vor dem ersten Essen, Trinken oder der Einnahme von anderen Arzneimitteln mit einem vollen Glas (Leitungs-)Wasser eingenommen werden, da andere Getränke (wie z.B. Mineralwasser, Fruchtsaft, Kaffee), Nahrungsmittel und gewisse Arzneimittel die Absorption von Alendronat beeinträchtigen können (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).

Um den Transport zum Magen zu erleichtern und dem Risiko von Reizungen/Nebenwirkungen am Oesophagus vorzubeugen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

  • soll Fosavance nur nach dem Aufstehen mit einem vollen Glas Wasser geschluckt werden;
  • die Patienten sollen die Tablette nicht kauen und vermeiden, dass sich die Tablette bereits im Mund auflöst;
  • die Patienten sollten sich nach Einnahme von Fosavance frühestens nach 30 Minuten und nach der ersten Nahrungsaufnahme bei Bedarf wieder hinlegen;
  • Fosavance soll nicht vor dem Schlafengehen oder vor dem Aufstehen eingenommen werden.

Spezielle Populationen

Bei älteren Patienten oder solchen mit leicht und mässig gradig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) ist keine Anpassung der Dosierung notwendig. Fosavance wird bei Patienten mit stärker ausgeprägter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) aufgrund mangelnder Erfahrungen nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).

Kinder und Jugendliche

Fosavance ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden. Das Arzneimittel sollte deshalb nicht an Patienten unter 18 Jahren verabreicht werden.

Kontraindikationen

Akute Entzündungen des GI-Traktes.

Klinisch manifeste Osteomalazie.

Erkrankungen des Oesophagus, die den Transport in den Magen verzögern können, wie Strikturen oder Achalasie.

Unvermögen, 30 Minuten lang eine aufrechte Haltung einzunehmen (sitzen, stehen oder gehen).

Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min.

Überempfindlichkeit auf irgendeinen Bestandteil des Produkts.

Hypokalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Alendronat

Eine Hypokalzämie muss vor Einleitung der Behandlung mit Fosavance korrigiert werden (siehe «Kontraindikationen»). Deshalb ist bei diesen Patienten auf eine angemessene Calciumzufuhr zu achten. Andere Störungen des Mineralstoffwechsels (z.B. ein Mangel an Vitamin D) sollten ebenfalls behandelt werden (siehe auch «Interaktionen»). Bei Patienten mit diesen Störungen sollten das Serum-Calcium monitoriert und auf Symptome der Hypokalzämie während der Therapie mit Fosavance geachtet werden.

Im Rahmen der Behandlung mit Alendronat können geringe asymptomatische Senkungen des Serum-Calciums und -Phosphats auftreten, besonders bei Patienten, die Corticoide erhalten, kann die Calciumabsorption vermindert sein. Jedoch wurden selten Fälle symptomatischer Hypokalzämie berichtet, manche auch schwer, die oft bei Patienten mit entsprechenden prädisponierenden Faktoren auftraten (z.B. Hypoparathyreoidismus, Vitamin-D-Mangel und Calcium-Malabsorption) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Fosavance kann, ebenso wie andere Präparate, die Bisphosphonate enthalten, eine lokale Irritation der Mukosa des oberen Gastrointestinaltraktes verursachen. Es wurde über Nebenwirkungen am Oesophagus – wie Oesophagitis, Ulcera und Erosion des Oesophagus, selten gefolgt von Strikturen oder Perforationen – während einer Therapie mit Alendronat berichtet. In einigen Fällen waren diese Nebenwirkungen schwer und erforderten eine Hospitalisierung. Der Arzt sollte daher auf Anzeichen oder Symptome einer möglichen Reaktion des Oesophagus achten und die Patienten sollen angewiesen werden, bei Auftreten von Schluckbeschwerden, Schluckschmerzen, retrosternalen Schmerzen bzw. Auftreten oder Verschlechterung von Sodbrennen, Fosavance abzusetzen und sich an ihren Arzt zu wenden. Das Risiko unerwünschter Wirkungen auf den Oesophagus scheint bei Patienten, die Fosavance nicht vorschriftsgemäss einnehmen und/oder nach dem Auftreten von ösophagealen Symptomen weiterhin einnehmen, grösser zu sein. Für die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit ist es daher besonders wichtig, dass den Patienten die Dosierungsanleitung erklärt wird und darauf zu achten, dass sie diese auch verstanden haben (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, dass eine Missachtung der Anwendungshinweise das Risiko von Nebenwirkungen im Oesophagus erhöhen kann.

Während in den grossen klinischen Studien mit Alendronat kein erhöhtes Risiko festgestellt werden konnte, gab es seltene Postmarketing Berichte von gastrischen und duodenalen Ulcera, einige schwerwiegend und mit Komplikationen.

Aufgrund einer möglichen Reizung der Mukosa durch Alendronat und dem möglichen Potential zur Verschlechterung einer bereits vorliegenden Erkrankung soll Fosavance bei bestehenden Problemen im oberen Gastrointestinaltrakt – wie Schluckbeschwerden, ösophagealem Reflux, Barrett's Ösophagus, Gastritis, Duodenitis oder Ulcera – nur mit Vorsicht gegeben werden.

Lokalisierte Osteonekrose des Kiefers im Allgemeinen in Verbindung mit Zahnextraktion und/oder lokaler Infektion (einschliesslich Osteomyelitis), verbunden mit verzögerter Heilung, wurde selten mit oralen Bisphosphonaten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten bei Krebspatienten auf, die mit intravenös verabreichten Bisphosphonaten behandelt wurden. Bekannte Risikofaktoren für lokalisierte Kiefernekrose sind maligne Erkrankungen und deren Behandlungen (z.B. Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide, Angiogenese-Inhibitoren), schlechte Mundhygiene, Ko-Morbiditäten wie vorbestehende parodontale und dentale Erkrankungen, Anämie, Koagulopathie, Infektionen sowie Rauchen. Patienten, die lokalisierte Kiefernekrosen entwickeln, sollten die Behandlung eines entsprechenden Spezialisten erhalten und ein Therapieabbruch sollte basierend auf der individuellen Nutzen-Risikosituation erwogen werden. Operative Zahnbehandlungen können die Problematik verstärken. Wenn bei Patienten invasive dentalchirugische Massnahmen (wie Zahnextraktion, Implantate) notwendig sind, sollte der behandelnde Arzt und/oder Dentalchirurg den Behandlungsplan, einschliesslich Bisphosphonatbehandlung, für jeden Patienten individuell nach entsprechender Nutzen-Risikoanalyse anpassen.

Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten unter Behandlung mit Bisphosphonaten beobachtet. Diese Symptome wurden in den Berichten nach Markteinführung selten als schwerwiegend und/oder einschränkend beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Zeitraum bis zum Auftreten dieser Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung. Bei den meisten Patienten verschwanden die Symptome nach dem Absetzen der Behandlung wieder. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome nach Wiederaufnahme mit dem gleichen oder einem anderen Bisphosphonat wieder auf.

Über «low-energy» Frakturen, welche subtrochanter oder im Bereich des proximalen Femurschaftes lokalisiert sind, ist bei einer geringen Anzahl von Patienten, welche über längere Zeit (gewöhnlich länger als 3 Jahre) mit Bisphosphonaten behandelt wurden, berichtet worden. Einige davon waren Stressfrakturen (wobei einige davon als Insuffizienz-Frakturen bezeichnet wurden), welche in Abwesenheit eines offensichtlichen Traumas aufgetreten sind. Einige Patienten verspürten vorausgehend Schmerzen in der betroffenen Lokalisation, oft assoziiert mit radiologischen Zeichen einer Stressfraktur, welche der kompletten Fraktur Wochen bis Monate vorausgingen. Ungefähr ein Drittel dieser Frakturen waren bilateral. Deshalb sollte bei Patienten, welche eine Femurschaft-Stressfraktur erlitten haben, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Stressfrakturen mit ähnlicher Klinik sind auch bei Patienten bekannt, welche nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden. Patienten mit vermuteten Stressfrakturen sollten evaluiert werden, inklusive Evaluation von bekannten Ursachen und Risikofaktoren (z.B. Vitamin D Mangel, Malabsorption, Glucocorticoidbehandlung, vorausgehende Stressfrakturen, Arthritis oder Fraktur der unteren Extremität, extreme oder erhöhte körperliche Belastung, Diabetes mellitus, chronischer Alkoholabusus) und angemessen orthopädisch behandelt werden. Bei Patienten mit Stressfrakturen sollte bis zur Evaluation des Patienten ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie in Betracht gezogen werden, basierend auf einer individuellen Risiko-Nutzen-Analyse.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie wenn sie eine Dosis der Fosavance Wochentablette vergessen haben, diese auch noch am nächsten Morgen einnehmen können. Sie sollten keinesfalls 2 Tabletten am selben Tag einnehmen. Es sollte dann wieder zum wöchentlichen Einnahmeschema übergegangen und die Tablette am ursprünglich gewählten Wochentag eingenommen werden.

Neben Hormonmangel, Alter und Glucocorticoidbehandlung sollten auch andere Ursachen für eine Osteoporose in Betracht gezogen werden.

In klinischen Studien erhielten viele Patienten neben Alendronat auch Multivitamin-Präparate (inkl. Vitamin D-Präparate), jedoch sind die zeitlichen Einnahmevorschriften zu beachten. Die zusätzliche Gabe von aktiven Vitamin D-Analoga (z.B. Calcitriol) mit Fosavance ist nicht untersucht worden und wird deshalb nicht empfohlen.

Cholecalciferol

Vitamin D3 kann das Ausmass einer Hyperkalzämie und/oder Hyperkalziurie verstärken, wenn es an Patienten mit Krankheiten, die mit einer unbehandelten Überproduktion von Calcitriol in Verbindung stehen, verabreicht wird (z.B. Leukämie, Lymphom, Sarkoidose). Bei diesen Patienten sind Urin und Serum-Calcium zu überwachen.

Patienten mit einer Malabsorption nehmen möglicherweise nicht ausreichend Vitamin D3 auf.

Interaktionen

Alendronat

Nahrungsmittel mit hohem Calciumgehalt, wie z.B. Milch und Milchprodukte, und zusätzliche Calciumgaben (Mineralpräparate, Vitamine mit Mineralzusatz), Antacida, Magnesium und gewisse oral eingenommene Arzneimittel beeinflussen die Absorption von Alendronat. Aus diesem Grund müssen Patienten nach der Einnahme von Fosa­vance mindestens eine halbe Stunde warten, bevor sie ein anderes Arzneimittel oder Nahrungsmittel/Getränke einnehmen. Eine Co-Medikation mit aktiven Vitamin-D-Analoga (z.B. Calcitriol) oder Fluorid zur Behandlung der Osteoporose ist nicht untersucht worden und wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In Studien wo bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose Fosamax (Alendronat) in Kombination mit Östrogenen (intravaginal, transdermal oder oral) verabreicht wurde, wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, welche mit der gleichzeitigen Einnahme der beiden Substanzen in Zusammenhang standen.

Im Hinblick einer Interaktion auf die Proteinbindung, die Ausscheidung im Urin oder den Metabolismus von anderen Arzneimitteln wurden keine systematischen Studien mit Alendronat durchgeführt; es werden jedoch keine klinisch bedeutsamen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln erwartet (siehe «Pharmakokinetik»). In Osteoporosestudien bei Männern und postmenopausalen Frauen und glucocorticoid-induzierter Osteoporose bei Männern und postmenopausalen Frauen wurden auch keine entsprechenden Beobachtungen gemacht.

Intravenös verabreichtes Ranitidin verdoppelte die Bioverfügbarkeit von oral appliziertem Alendronat. Die klinische Relevanz dieses Befundes, sowie ob auch orale Protonenpumpeninhibitoren ähnliche Erhöhungen solchen Ausmasses bewirken, ist nicht bekannt.

Da die Anwendung von NSAR mit gastrointestinalen Irritationen einhergehen kann, sollen NSAR nur mit Vorsicht gleichzeitig mit Alendronat angewendet werden.

Cholecalciferol

Olestra, Mineralöle, Orlistat und Gallenionentauscher (z.B. Cholestyramin, Colestipol) können die Absorption von Vitamin D behindern. Antikonvulsiva, Cimetidine und Thiazide können den Stoffwechsel von Vitamin D erhöhen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien mit Alendronat bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Fosavance sollte deshalb schwangeren Frauen nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Fosavance wurde bei stillenden Müttern nicht untersucht und sollte deshalb nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es sind keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt worden. Jedoch können gewisse unerwünschte Wirkungen, über welche bei der Anwendung von Fosavance berichtet wurden, die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Die individuelle Reaktion auf Fosavance kann variieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung mit Alendronat beobachtet: häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten <1/10'000, einschliesslich Einzelfälle:

Störungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Urticaria und Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Symptomatische Hypokalzämie, im Allgemeinen in Verbindung mit prädisponierenden Faktoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Über Schwindel und Dysgeusie wurde seit der Markteinführung berichtet.

Augenleiden

Selten: Uveitis, Skleritis, Episkleritis.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Verstopfung, Diarrhö, Flatulenz, Oesophagusulkus, Dysphagie, Völlegefühl, Reflux.

Gelegentlich: Nausea, Erbrechen, Gastritis, Oesophagitis, Oesophaguserosionen, Melaena.

Selten: oesophageale Strikturen, oropharyngeale Ulcera; gastrische Ulcera, duodenale Ulcera, obere gastrointestinale PUB (Perforationen, Ulcera, Blutung) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Erythem, Alopezie.

Selten: Hautausschlag mit Photosensibilität.

Sehr selten und Einzelfälle: schwerwiegende Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Häufig: muskuloskeletale Schmerzen (Knochen, Muskel oder Gelenk).

Selten: geschwollene Gelenke, schwere muskuloskeletale Schmerzen (Knochen, Muskel oder Gelenk) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Über lokalisierte Osteonekrose des Kiefers im Allgemeinen in Verbindung mit Zahnextraktion und/oder lokaler Infektion (einschliesslich Osteomyelitis), verbunden mit verzögerter Heilung, wurde seit Markteinführung berichtet.

Über «low-energy» Frakturen des Femurschafts wurde seit Markteinführung berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Störungen

Selten: periphere Ödeme, transiente Symptome im Sinne einer Akut-Phasen-Reaktion (Myalgie, Malaise, Asthenie und Fieber) wurden beobachtet, die meist bei Therapiebeginn auftraten.

Funktionstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Seit der Markteinführung wurde über Vertigo und selten über Cholesteatom des äusseren Gehörgangs (fokale Osteonekrose) berichtet.

Laborresultate

In klinischen Studien wurde ein asymptomatisches, leichtes und vorübergehendes Absinken von Serum-Calcium und -Phosphat bei etwa 18 bzw. 10% der Patientinnen unter Alendronat 10 mg pro Tag versus 12 bzw. 3% unter Placebo beobachtet. Ein Absinken von Serum-Calcium unter 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) und von Serum-Phosphat ≤2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) wurde jedoch in beiden Behandlungsgruppen gleich häufig beobachtet.

Überdosierung

Alendronat

Über die Behandlung einer Überdosierung von Alendronat beim Menschen liegen keine spezifischen Informationen vor. Hypokalzämie, Hypophosphatämie und obere gastrointestinale unerwünschte Wirkungen, wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Oesophagitis, Gastritis oder Ulcera können auf orale Überdosierung zurückgehen. Es sollen Milch oder Antazida verabreicht werden, welche Alendronat binden. Aufgrund des Risikos einer Oesophagusirritation sollte kein Erbrechen herbeigeführt werden und der Patient soll in aufrechter Position bleiben.

Cholecalciferol

Bei Dosierungen unter 10'000 IU täglich wurde bei Langzeittherapie bei gesunden Erwachsenen keine Vitamin D Toxizität dokumentiert. In einer klinischen Studie mit gesunden Erwachsenen war eine Tagesdosis von 4000 IU Vitamin D3 über bis zu 5 Monaten nicht mit einer Hyperkalziurie oder Hyperkalzämie verbunden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BB

Wirkungsmechanismus

Alendronat

Alendronat ist ein Bisphosphonat, das sich aufgrund von tierexperimentellen Studien vorwiegend in Zonen der Knochenresorption (speziell unter Osteoklasten) anlagert und die osteoklastische Knochenresorption ohne direkte Auswirkungen auf die Knochenbildung hemmt. Weil Knochenbildung und Knochenresorption gekoppelt sind, nimmt als Folge die Knochenbildung ab, allerdings weniger stark als die Knochenresorption. Dies führt zu einer fortschreitenden Zunahme der Knochenmasse. Unter einer Behandlung mit Alendronat wird normaler Knochen gebildet und Alendronat in einer pharmakologisch inaktiven Form in die Matrix integriert.

Cholecalciferol

Vitamin D3 wird in der Haut mittels UV Licht durch Umwandlung von 7-Dehydrocholesterol zu Provitamin D3 produziert. Anschliessend erfolgt die nicht-enzymatische Isomerisierung zu Vitamin D3. Bei unzureichender Sonnenexposition ist Vitamin D3 ein essentieller Nahrungsfaktor. Vitamin D3 aus der Haut und aus der Nahrung (gespeichert in Chylomikronen) wird in der Leber zu 25-Hydroxyvitamin D3 umgewandelt. Die Umwandlung zum aktiven calciummobilisierenden Hormon 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol) in der Niere erfolgt durch das Parathormon und Hypophosphatämie. Die Hauptwirkung von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 ist die Erhöhung der intestinalen Resorption von Calcium und Phosphat sowie die Regulierung von Serum-Calcium, des renalen Calciums und der Phosphatausscheidung, der Knochenbildung und Knochenresorption.

Klinische Wirksamkeit

Studien mit Fosavance

Die Wirkung von Fosavance (70 mg Alendronat/2800 IU Vitamin D3) auf den Vitamin D-Status wude in einer 15-wöchigen, multinationalen Studie an 717 postmenopausalen Frauen und Männern mit Osteoporose gezeigt (mittlerer Serum-Ausgangswert von 25-Hydroxyvitamin D: 22,2 ng/ml [56 nmol/l); Bereich 9–90 ng/ml [22,5–225 nmol/l]). Die Patienten erhielten Fosavance (70 mg/2800 IU) (n= 350 Frauen, 10 Männer) oder Fosamax (70 mg Alendronat) (n= 332 Frauen, 25 Männer) einmal wöchentlich; weitere Vitamin D Ergänzungsmittel waren untersagt. Der Anteil an Patienten mit einem Serumwert von 25-Hydroxyvitamin D ≥15 ng/ml (37,5 nmol/l) war signifikant höher unter Fosavance (70 mg/2800 IU) (89%) als unter Alendronat allein (68%). Der Anteil an Patienten mit einem Serumwert von 25-Hydroxyvitamin D ≥9 ng/ml (22,5 nmol/l) war signifikant höher unter Fosavance (70 mg/2800 IU) (99%) als unter Alendronat allein (87%). Hinsichtlich der Mittelwerte von Serum-Calcium, Phosphat oder Calcium im 24-Stundenharn gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

Die Wirksamkeit von Fosavance (70 mg Alendronat/2800 IU Vitamin D3) mit einer zusätzlichen Dosis von 2800 IU Vitamin D3, Gesamtdosis 5600 IU pro Woche, wurde in einer 24-Wochen Extensionsstudie bei 652 postmenopausalen Frauen und bei Männern mit Osteoporose gezeigt. Patienten der Vitamin D 2800 Gruppe erhielten Fosavance (70 mg/2800 IU) (N= 305 Frauen, 21 Männer) und diejenigen in der Vitamin D 5600 Gruppe erhielten einmal pro Woche zusätzlich 2800 IU Vitamin D (N= 314 Frauen, 12 Männer), weitere Vitamin D Supplemente waren erlaubt. Nach 24 Wochen waren die mittleren Serumwerte von 25-Hydroxyvitamin D in der Vitamin D 5600 Gruppe signifikant höher (27,9 ng/ml; 70 nmol/l) als in der Vitamin D 2800 Gruppe (25,6 ng/ml; 64 nmol/l). Der Anteil an Patienten mit einem Serumwert von 25-Hydroxyvitamin D ≥15 ng/ml (37,5 nmol/l) war in der Vitamin D 5600 Gruppe höher als in der Vitamin D 2800 Gruppe (96,9% vs. 94,4%). Der Anteil an Patienten mit einem Serumwert von 25-Hydroxyvitamin D ≥9 ng/ml (22,5 nmol/l) war in der Vitamin D 5600 Gruppe höher als in der Vitamin D 2800 Gruppe (100% vs. 99,7%). Hinsichtlich der Mittelwerte von Serum-Calcium, Phosphat oder Calcium im 24-Stundenharn gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Am Ende der 24-Wochenextension gab es keine Unterschiede in Bezug auf den Anteil Patienten mit Hypercalciurie.

Fosamax Studien

Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen

Wirkung auf die Knochendichte

Die Wirksamkeit einer täglichen Dosis von 10 mg Fosamax bei Frauen mit Osteoporose nach der Menopause konnte in 4 klinischen Studien mit einer Dauer von 2 oder 3 Jahren bestätigt werden. Bei den mit 10 mg Fosamax pro Tag behandelten Patientinnen betrug die durchschnittliche Zunahme der Knochendichte (Bone Mineral Density [BMD]) in Lendenwirbelsäule, Schenkelhals und Trochanter nach 3 Jahren im Vergleich zu Placebo in Lendenwirbelsäule 8,82%, Schenkelhals 5,90% und Trochanter 7,81% (gepoolte Daten der beiden grössten Studien mit praktisch gleicher Studienanlage, alle Studienteilnehmer in beiden Gruppen erhielten 500 mg Calciumsupplement).

Diese Zunahmen waren in jeder Studie und für jede der untersuchten Lokalisationen statistisch signifikant sowohl im Vergleich zu den Ausgangswerten als auch im Vergleich mit der Placebo-Kontrollgruppe. Auch die Knochendichte des gesamten Skeletts nahm in beiden Studien signifikant zu, sodass angenommen werden kann, dass die Knochenmasse im Bereich von Wirbelsäule und Hüfte nicht zu Lasten anderer Skeletteile zunahm. Eine Zunahme der Knochendichte wurde schon nach 3 Monaten und anschliessend während der ganzen Behandlungsdauer von 3 Jahren beobachtet. Somit kehrt Fosamax das Fortschreiten der Osteoporose um.

In der 2-Jahresextension dieser Studien ergab die tägliche Behandlung mit Fosamax eine kontinuierliche Zunahme der Knochendichte an Lendenwirbelsäule und Trochanter (absolute zusätzliche Erhöhung zwischen 3 und 5 Jahren: Lendenwirbelsäule 0,94%, Trochanter 0,88%). Die Knochendichte an Schenkelhals, Handgelenk sowie die Gesamtknochendichte konnte erhalten werden.

Die Wirksamkeit von Fosamax war unabhängig von Alter, Rasse, Knochenumsatzrate vor der Therapie, Nierenfunktion (siehe auch «Kinetik spezieller Patientengruppen») und Begleitmedikation (siehe auch «Interaktionen»).

Bei Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose wurde der Verlauf nach Absetzen einer ein- oder zweijährigen Behandlung mit Fosamax geprüft. Nachdem die Behandlung mit Fosamax abgesetzt wurde, kehrte die Knochenumsatzrate stufenweise wieder auf das Niveau vor Behandlung zurück und es wurde weder eine weitere Zunahme der Knochenmasse noch ein beschleunigter Knochenabbau beobachtet. Diese Daten weisen darauf hin, dass die tägliche Behandlung mit Fosamax fortgesetzt werden muss, um eine progressive Steigerung der Knochenmasse zu erreichen.

Die therapeutische Äquivalenz der Fosamax Wochentablette mit Fosamax 10 mg täglich wurde in Einjahresstudien bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose gezeigt. Der mittlere Anstieg der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule nach einem Jahr war 5,1% (4,8, 5,4%; 95%CI) in der Gruppe mit der Wochentablette und 5,4% (5,0, 5,8%, 95% CI) in der Gruppe mit 10 mg Fosamax täglich. Die beiden Behandlungsgruppen waren ebenfalls vergleichbar in Bezug auf die Knochendichteerhöhung an anderen Stellen des Skeletts. Mit der Wochentablette wurde nur die Beeinflussung der Knochendichte nicht aber die Auswirkung auf die Häufigkeit der Frakturen untersucht. Diese Daten unterstützen aber die Erwartung, dass die Fosamax Wochentablette die Frakturinzidenz ähnlich wie die tägliche Behandlung reduziert.

Wirkung auf die Frakturhäufigkeit

Eine Auswertung der gepoolten 3-Jahres-Daten der zwei grossen Studien von postmenopausalen Frauen mit Osteoporose (N=881; Fosamax: 526, Placebo: 355) ergab eine statistisch signifikante und klinisch relevante Abnahme der Anzahl der Patientinnen, die unter Fosamax einmal täglich eine oder mehrere Wirbelfrakturen erlitten hatten um 48%, im Vergleich zur mit Placebo behandelten Gruppe (p=0,034; 3,2% unter Fosamax vs. 6,2% unter Placebo). Wurden alle Patientinnen mit Wirbelfrakturen analysiert, so wurde unter Fosamax ein geringerer Verlust an Körpergrösse (5,9 mm vs. 23,3 mm) gemessen, bedingt durch eine Reduktion der Zahl und des Schweregrades der Frakturen.

Die 3-Jahres-Ergebnisse der Fracture-Intervention-Studie (FIT) bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, die mindestens eine vertebrale (Kompressions-)Fraktur vor Beginn der Studie aufwiesen, zeigten weiter die Reduktion der Frakturinzidenz durch Fosamax. Die Behandlung mit Fosamax ergab eine statistisch signifikante und klinisch relevante Reduktion des Anteils Patientinnen mit: einer oder mehr neuen Wirbelfrakturen (Fosamax 7,9% vs. Placebo 15,0%; eine 47%ige Senkung); zwei oder mehr neuen Wirbelfrakturen (0,5% vs. 4,9%; eine 90%ige Reduktion); einer oder mehr schmerzhaften Wirbelfrakturen (2,3% vs. 5,0%; eine 54%ige Reduktion); irgendeiner klinischen (d.h. schmerzhaften) Fraktur (13,8% vs. 18,1%; eine 26%ige Reduktion); Hüftfrakturen (1,1% vs. 2,2%; eine 51%ige Reduktion, p= 0,047) und Handgelenkfrakturen (2,2% vs. 4,1%; eine 48%ige Reduktion, p= 0,013). Die Auswertung von gepoolten Daten aus 5 anderen Osteoporose-Studien ergab eine proportional ähnliche Reduktion von Hüft- und Handgelenksfrakturen.

Über drei Jahre war die Reduktion der Häufigkeit von Wirbelfrakturen (Fosamax vs. Placebo) in der Vertebral-Fracture-Studie von FIT (in der alle Frauen mindestens eine Wirbelfraktur als Einschlusskriterium aufwiesen) kongruent mit den Ergebnissen der vorangegangenen zwei grossen Studien (siehe oben), bei denen 20% der Frauen eine Wirbelfraktur vor Beginn der Studie hatten.

Gesamthaft zeigen diese konsistenten Resultate die Wirksamkeit von Fosamax zur Reduktion der Inzidenz von osteoporotischen Frakturen im Bereich der Wirbelsäule, Hüfte und Handgelenk und somit im Bereich der häufigsten Lokalisationen von osteoporotischen Frakturen bei postmenopausalen Frauen.

Behandlung von Osteoporose bei Männern

Obwohl Osteoporose bei Männern weniger häufig ist als bei postmenopausalen Frauen, kommt ein signifikanter Teil der osteoporotischen Frakturen bei Männern vor. Die Prävalenz von vertebralen Deformierungen scheint bei Männern und Frauen ähnlich zu sein. Die 2-jährige Behandlung von Männern mit Osteoporose mit Fosamax in einer Dosierung von 10 mg täglich reduzierte die renale Ausscheidung von cross-linked N-Telopeptiden vom Typ I Kollagen um ca. 60% und die knochenspezifische alkalische Phosphatase um ca. 40%. Ähnliche Reduktionen wurden in einer Einjahresstudie mit Fosamax 70 mg wöchentlich bei Männern beobachtet.

Die Wirksamkeit von Fosamax wurde bei Männern mit Osteoporose in zwei klinischen Studien untersucht.

In einer 2 Jahresstudie hatten alle Patienten (Alter 31 bis 87, Durchschnitt 63 Jahre) entweder 1) eine Knochendichte (BMD) T-score ≤–2 am Schenkelhals und ≤–1 an der Lendenwirbelsäule, oder 2) eine vorliegende osteoporotische Fraktur und einen BMD T-score ≤–1 am Schenkelhals. 86 Männer hatten verminderte freie Testosteronspiegel bei Studienbeginn. Männer mit einer ernsthafteren Erkrankung des oberen Gastrointestinaltraktes (Ulcus usw.) innerhalb eines Jahres vor Studienbeginn waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Die Patienten der Placebo- bzw. Verum-Gruppen erhielten 500 mg Calcium und 400 IU Vitamin D täglich. Nach 2 Jahren war die durchschnittliche Erhöhung der Knochendichte unter Fosamax 10 mg täglich im Vergleich zu Placebo wie folgt: Lendenwirbelsäule 5,3%; Schenkelhals 2,6%; Trochanter 3,1% und Gesamtknochendichte 1,6% (alle p ≤0,001). Konsistent mit den umfangreicheren Studien bei postmenopausalen Frauen reduzierte Fosamax 10 mg täglich bei Männern die Inzidenz von neuen vertebralen Frakturen (beurteilt mit quantitativer Röntgendiagnostik) relativ zu Placebo (0,8% vs. 7,1%, p= 0,017) und entsprechend auch den Grössenverlust (–0,6 vs. –2,4 mm; p= 0,022).

In einer Einjahresstudie (Alter 38 bis 91, Durchschnitt 66 Jahre) war die durchschnittliche Erhöhung der Knochendichte unter Behandlung mit Fosamax 70 mg wöchentlich im Vergleich zu Placebo an folgenden Stellen signifikant: Lendenwirbelsäule 2,8% (p ≤0,001); Schenkelhals 1,9% (p= 0,007); Trochanter 2,0% (p ≤0,001) und Gesamtknochendichte 1,2% (p= 0,018). Die Erhöhungen der Knochendichte waren vergleichbar mit denjenigen, die nach einem Jahr in der Studie mit 10 mg Fosamax beobachtet wurden.

Die Wirksamkeit von Fosamax war in beiden Studien unabhängig von Alter, Gonadenfunktion oder Ausgangswert der Knochendichte (Schenkelhals und Lendenwirbelsäule).

Pharmakokinetik

Absorption

Alendronat

Verglichen mit einer intravenösen Referenzdosis entsprach die mittlere biologische Verfügbarkeit nach oraler Einnahme von Alendronat bei Frauen 0,64% bei Dosen von 5 bis 70 mg, welche nach nächtlicher Nahrungskarenz und 2 Stunden vor einem standardisierten Frühstück verabreicht wurden. Das Alendronat der Fosavance Tabletten (70 mg/2800 IU) und (70 mg/5600 IU) und der Fosamax Wochentablette (70 mg) ist bioäquivalent.

Bei Männern war die orale Bioverfügbarkeit ähnlich (0,6%) wie bei Frauen. Wenn Alendronat eine oder ½ Stunde vor einem standardisierten Frühstück verabreicht wurde, verminderte sich die Bioverfügbarkeit in beiden Gruppen um ca. 40%. Die beiden umfangreichsten kontrollierten Studien bei Frauen mit Osteoporose nach der Menopause zeigten, dass Fosamax 10 mg pro Tag, eine Stunde vor dem ersten Essen oder Getränk eingenommen, wirksam ist. In den Osteoporosestudien war Fosamax bei Einnahme mindestens 30 Minuten vor der ersten Nahrungsaufnahme wirksam.

Die Bioverfügbarkeit reduzierte sich dagegen auf zu vernachlässigende Werte, wenn Alendronat mit oder bis zu 2 Stunden nach einem standardisierten Frühstück eingenommen wurde. Die gleichzeitige Einnahme von Alendronat mit Kaffee oder Orangensaft verminderte die Bioverfügbarkeit um ca. 60%.

Bei gesunden Probanden veränderte die orale Gabe von Prednison (dreimal täglich 20 mg für 5 Tage) die orale Bioverfügbarkeit von Alendronat nicht wesentlich (eine mittlere Erhöhung von 20 bis 44%).

Cholecalciferol

Nach der Gabe von Fosavance (70 mg/2800 IU) nach nächtlichem Fasten und zwei Stunden vor Aufnahme eines standardisierten Frühstücks betrug die mittlere Fläche unter der Serum-Konzentration-Zeit-Kurve (AUC0–120 h) (nicht adjustiert für endogenes Vitamin D) für Vitamin D3 296,4 ng × h/ml. Die mittlere Cmax von Vitamin D3 betrug 5,9 ng/ml und die Medianzeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (Tmax) 12 Stunden. Nach Einnahme von Fosavance (70 mg/5600 IU) nach nächtlichem Fasten und zwei Stunden vor Aufnahme eines standardisierten Frühstücks betrug die mittlere Fläche unter der Serum-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0–80 h) (nicht adjustiert für endogenes Vitamin D) für Vitamin D3 490,2 ng × h/ml. Die mittlere Cmax von Vitamin D3 betrug 12,2 ng/ml und die Medianzeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (Tmax) 10,6 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von Vitamin D3 in Fosavance ist der von allein verabreichtem Vitamin D3 vergleichbar.

Distribution

Alendronat

Präklinische Studien zeigen, dass sich Alendronat nach der Einnahme vorübergehend in die Weichteile verteilt, sich dann aber schnell in den Knochen verlagert oder im Urin ausgeschieden wird. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-state, ausserhalb des Knochens, ist beim Menschen mindestens 28 l. Nach oraler Einnahme in therapeutischer Dosis ist die Konzentration des Wirkstoffs im Plasma zu niedrig, um nachgewiesen werden zu können (unter 5 ng/ml). Im menschlichen Plasma wird Alendronat zu ca. 78% an Proteine gebunden.

Cholecalciferol

Nach der Resorption geht Vitamin D3 als Bestandteil von Chylomikronen ins Blut über. Vitamin D3 wird rasch verteilt, hauptsächlich in die Leber, wo es zu 25-Hydroxyvitamin D3, der Hauptspeicherform, metabolisiert wird. Kleinere Mengen gehen in Fett- und Muskelgewebe und werden dort als Vitamin D3 gespeichert, um später in den Kreislauf abgegeben zu werden. Zirkulierendes Vitamin D3 ist an Vitamin D-bindendes Protein gebunden.

Metabolismus

Alendronat

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Alendronat bei Mensch oder Tier metabolisiert wird.

Cholecalciferol

Vitamin D3 wird in der Leber rasch zu 25-Hydroxyvitamin D3 hydrolysiert und dann in der Niere zu 1,25-Dihydroxyvitamin D3, der biologisch aktiven Form, metabolisiert. Vor der Ausscheidung kommt es zu weiterer Hydrolysierung. Ein kleiner Anteil Vitamin D3 wird vor Ausscheidung glukuronidiert.

Elimination

Alendronat

Nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 14C-Alendronat wurden ca. 50% der Radioaktivität innerhalb von 72 Stunden im Urin ausgeschieden; nahezu keine Radioaktivität konnte im Stuhl wiedergefunden werden. Nach einer einmaligen iv-Dosis von 10 mg betrug die renale Clearance von Alendronat 71 ml/min. Die Plasmakonzentration fiel um mehr als 95% innerhalb von 6 Stunden nach iv-Injektion. Die terminale Halbwertszeit beim Menschen, welche die Freisetzung der Substanz aus dem Skelett reflektiert, wird auf mehr als 10 Jahre geschätzt, und ist abhängig von der Umbaurate des Knochens. Bei der Ratte wird Alendronat weder durch saure noch basische Transportsysteme der Niere ausgeschieden, sodass beim Menschen keine Beeinflussung der Ausscheidung anderer Arzneimittel durch diese Systeme zu erwarten ist.

Cholecalciferol

Bei Verabreichung von radioaktiv markiertem Vitamin D3 an gesunde Probanden betrug die mittlere Ausscheidung der Radioaktivität im Urin nach 48 Stunden 2,4%, in den Fäzes nach 4 Tagen 4,9%. In beiden Fällen wurde die Radioaktivität fast ausschliesslich als Metaboliten der Ausgangssubstanz ausgeschieden. Die mittlere Halbwertszeit von Vitamin D3 im Serum beträgt ca. 24 Stunden nach einer oralen Dosis von Fosavance (70 mg/2800 IU).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Präklinische Studien zeigen, dass nicht im Knochen eingelagertes Alendronat im Urin rasch ausgeschieden wird. In Tierversuchen mit kumulativen chronischen Gaben von iv-Dosen bis zu 35 mg/kg wurden keine Anzeichen für eine Sättigung der Aufnahme in den Knochen gefunden. Obschon dazu keine klinischen Ergebnisse vorliegen, kann man davon ausgehen, dass ähnlich wie im Tierversuch, die Ausscheidung von Alendronat bei eingeschränkter Nierenfunktion absinkt. Deshalb könnte bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion eine erhöhte Einlagerung von Alendronat im Skelett erwartet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Leberinsuffizienz: es wurden keine Studien durchgeführt. Da Alendronat nicht metabolisiert und nicht biliär ausgeschieden wird, sind wahrscheinlich keine Wechselwirkungen zu erwarten.

Präklinische Daten

Alendronat

Die präklinischen Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur chronischen Toxizität, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen keine weiteren Gefahren für den Menschen erkennen, welche nicht in den Rubriken «Kontraindikatio­nen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» berücksichtigt sind. Studien an Ratten zeigten, dass die Gabe von Alendronat an trächtige Ratten mit dem Auftreten von Dystokie bei den Muttertieren einherging, die auf eine Hypocalcämie zurückzuführen war. In Studien verursachten hohe Dosen bei Ratten ein vermehrtes Auftreten von unvollständiger Ossifikation bei den Feten. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt.

In Fortpflanzungsstudien mit Alendronat bei Tieren zeigten sich keine Nebenwirkungen bei Ratten mit Dosen bis 25 mg/kg/Tag und bei Kaninchen mit Dosen bis 35 mg/kg/Tag.

Cholecalciferol

Es sind keine für die Anwendung von Fosavance relevanten präklinischen Daten bekannt. In Tierstudien wurden bei weit höheren Dosen als der therapeutischen Dosis beim Menschen reproduktionstoxische Wirkungen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Fosavance darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Fosavance Tabletten nicht über 30 °C lagern. Vor Licht und Feuchtigkeit schützen. Tabletten bis zur Einnahme im Originalblister aufbewahren.

Zulassungsnummer

57386 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Auslieferung

Grünenthal Pharma AG, Mitlödi, Glarus Süd.

Stand der Information

März 2016.

S-WPC-MK0217A-T-052015/CHE-2016-012663

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