Bramitob Inhal Loes 300 Mg/4ml 56 Amp 4 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tobramycinum.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, acidum sulfuricum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem (4 ml).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur Inhalation mit einem Vernebler, 300 mg/4 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von chronischer Infektion der Lunge mit Pseudomonas aeruginosa bei Patienten mit Mukoviszidose ab einem Alter von 6 Jahren.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Bramitob ist für die inhalative Anwendung bestimmt und nicht für eine parenterale Anwendung geeignet.

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemässen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

Die Therapie sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Mukoviszidose eingeleitet werden. Es ist wichtig, dass nur der empfohlene Vernebler benutzt wird.

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren ist ein Einzeldosisbehältnis (300 mg) zweimal täglich (morgens und abends) über einen Zeitraum von 28 Tagen. Der Abstand zwischen den Dosen sollte möglichst genau 12 Stunden und nicht weniger als 6 Stunden betragen. Nach 28 Behandlungstagen mit Bramitob sollten die Patienten die Behandlung für die folgenden 28 Tage aussetzen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder unter 6 Jahren

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Bramitob wurden für Patienten unter 6 Jahren nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten ab 65 Jahren

Tobramycin sollte bei älteren Patienten, die möglicherweise eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, mit Vorsicht eingesetzt werden.

Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Tobramycin sollte bei Patienten mit bekannter oder bei Verdacht auf renale Funktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten von Nephrotoxizität ist Bramitob abzusetzen, bis der Tobramycin-Spiegel im Serum unter 1 Mikroliter/ml gesunken ist.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Leberinsuffizienz ist keine Änderung der Bramitob-Dosis erforderlich.

Die Dosis wird nicht an das Körpergewicht angepasst. Alle Patienten sollten ein Einzeldosisbehältnis Bramitob (300 mg Tobramycin) zweimal täglich anwenden.

Die zyklische Behandlung mit Tobramycin sollte fortgeführt werden, solange der Patient nach ärztlicher Einschätzung aus der Bramitob-Behandlung einen klinischen Vorteil gewinnt. Falls eine klinische Verschlechterung der pulmonalen Situation erkennbar wird, sollte eine zusätzliche gegen Pseudomonaden gerichtete Therapie in Betracht gezogen werden.

Art der Anwendung

Siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Die Anwendung von Bramitob ist bei allen Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Tobramycin, anderen Aminoglykosiden oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels kontraindiziert.

Ausserdem darf Bramitob nicht bei Patienten angewendet werden, die stark wirksame Diuretika wie z.B. Furosemid oder Etacrynsäure einnehmen, die bekanntermassen ototoxisch wirken. Bramitob darf nicht bei Patienten angewendet werden, die Medikamente einnehmen welche Harnstoff und Mannitol enthalten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Tobramycin sollte bei Patienten mit bekannter oder vermuteter renaler, auditorischer, vestibulärer oder neuromuskulärer Dysfunktion oder mit aktiver, schwerer Hämoptoe mit Vorsicht eingesetzt werden.

Nieren-und Hirnnervenfunktion sollten bei Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung oder Verdacht auf eine solche Störung engmaschig überwacht werden. Das gilt auch für Patienten, deren Nierenfunktion anfangs unauffällig ist, die aber unter der Therapie Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung entwickeln. Das Vorliegen einer Beeinträchtigung der renalen, vestibulären und/oder auditorischen Funktion erfordert das Absetzen des Arzneimittels oder eine Dosisanpassung.

Die Tobramycin-Konzentration im Serum sollte nur aus Blutproben, die durch Venenpunktion und nicht durch Einstechen der Fingerkuppe gewonnen wurden, überwacht werden. Es wurde festgestellt, dass die Kontamination der Haut an den Fingern durch die Handhabung und Verneblung von Tobramycin zu fälschlich erhöhten Serumspiegeln des Wirkstoffs geführt haben. Diese Kontamination lässt sich auch durch Händewaschen vor dem Test nicht völlig vermeiden.

Bronchospasmus

Nach der Inhalation von Arzneimitteln können Bronchospasmen auftreten, dies wurde auch für vernebeltes Tobramycin berichtet. Die erste Dosis Tobramycin sollte unter ärztlicher Aufsicht gegeben werden, und zwar mit einem Bronchodilatator vor der Inhalation, wenn dies bereits Teil des derzeitigen Behandlungsplans des Patienten ist. Vor und nach Verneblung ist die FEV1 (forcierte exspiratorische Einsekundenkapazität) zu messen. Stellt sich heraus, dass bei einem Patienten, der keinen Bronchodilatator erhält, ein therapieindizierter Bronchospasmus auftritt, sollte die Behandlung zu einem anderen Zeitpunkt wiederholt werden, diesmal unter Anwendung eines Bronchodilatators. Tritt ein Bronchospasmus unter gleichzeitiger Bronchodilator-Therapie auf, kann dies ein Hinweis auf eine allergische Reaktion sein. Bei Verdacht auf eine allergische Reaktion sollte Tobramycin abgesetzt werden. Der Bronchospasmus ist mit klinisch angemessenen Massnahmen zu behandeln.

Neuromuskuläre Störungen

Tobramycin sollte bei Patienten mit neuromuskulären Störungen, wie z.B. der Parkinson-Krankheit oder anderen Erkrankungen mit Muskelschwäche einschliesslich Myasthenia gravis, mit grosser Vorsicht angewendet werden. Aufgrund ihrer curareähnlichen Wirkungen auf die neuromuskuläre Funktion können Aminoglykoside eine Muskelschwäche verschlimmern.

Nephrotoxizität

Obwohl die parenterale Aminoglykosid-Therpie mit einer Nephrotoxizität assoziiert ist, wurden im Rahmen klinischer Studien mit Tobramycin keine Hinweise auf Nephrotoxizität gefunden.

Bei Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung oder Verdacht auf eine solche Störung ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden, und die Tobramycin-Konzentrationen im Serum sollten überwacht werden: z.B. sollten Bestimmungen der Serumspiegel nach zwei oder drei Dosierungen durchgeführt werden, so dass die Dosierung wenn notwendig angepasst werden kann, und ausserdem in 3- oder 4-Tages-Intervallen während der Therapie. Im Falle einer Veränderung der Nierenfunktion sollten die Serumspiegel häufiger bestimmt werden, und eine Anpassung der Dosis oder der Dosisintervalle erfolgen.

Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, d.h. einem Serumkreatininwert >2 mg/dl (176,8 µmol/l) liegen keine Daten aus klinischen Studien vor.

Die derzeitige klinische Praxis empfiehlt eine Beurteilung der Baseline-Nierenfunktion. Ausserdem sollte die Nierenfunktion in regelmässigen Abständen erneut untersucht werden, indem Harnstoff-und Kreatininspiegel regelmässig, mindestens jedoch alle 6 komplette Zyklen der Tobramycin-Therapie (180 Tage Behandlung mit vernebeltem Tobramycin), bestimmt werden. Wird eine Nephrotoxizität festgestellt, so muss die Tobramycin-Behandlung abgesetzt werden, bis die Wirkstoffkonzentration im Serum mindestens unter 1 µg/ml abgefallen ist.

Patienten, die eine parenterale Begleittherapie mit Aminoglykosiden erhalten, sind wegen der Gefahr einer kumulierenden Toxizität engmaschig zu überwachen.

Eine Überwachung der Nierenfunktion ist vor allem bei älteren Patienten wichtig, bei denen eine reduzierte Nierenfunktion sich möglicherweise nicht in den Ergebnissen der Routine-Screeningtests, wie z.B. Harnstoff oder Serumkreatinin, zeigt. Eine Bestimmung der Kreatinin-Clearance ist möglicherweise sinnvoller.

Der Urin sollte auf erhöhte Aussscheidung von Protein, Zellen und Zylindern untersucht werden. In regelmässigen Abständen ist das Serumkreatinin oder die Kreatinin-Clearance (geeigneter als Serum-Harnstoff) zu bestimmen.

Ototoxizität

Im Rahmen der Anwendung von Aminoglykosiden wurde über Ototoxizität, die sich sowohl als auditorische (Hörminderung oder Auffällligkeiten bei der Hörprüfung) und vestibuläre Toxizität (Vertigo, Ataxie oder Schwindel) äussert, berichtet.

Während kontrollierter klinischer Studien mit Tobramycin wurden mittelschwere und reversible Hörminderung und Vertigo beobachtet.

In offenen Studien und in Anwendungsbeobachtungen wurde bei einigen Patienten mit anamnestisch bekannter, länger vorangegangener oder gleichzeitiger intravenöser Anwendung von Aminoglykosiden ein Hörverlust beobachtet. Der Arzt sollte an die Möglichkeit denken, dass Aminoglykoside vestibuläre und cochleäre Schäden verursachen können, und deshalb die Hörfunktion während der andauernden Tobramycin-Behandlung regelmässig prüfen.

Bei Patienten mit vorbestehendem Risiko aufgrund vorheriger längerer systemischer Behandlung mit Aminoglykosiden kann es erforderlich sein, vor Beginn der Tobramycin-Behandlung eine Hörprüfung durchzuführen.

Beim Auftreten eines Tinnitus sollte mit Vorsicht behandelt werden, da er ein ototoxisches Symptom darstellen kann. Wenn der Patient während der Aminoglykosidtherpaie über Tinnitus oder Schwerhörigkeit klagt, sollte der Arzt Hörprüfungen erwägen. Es wird empfohlen, möglichst Audiogrammserien bei Patienten, die alt genug für solche Tests sind, durchzuführen; dies gilt vor allem für Risikopatienten.

Patienten, die eine parenterale Begleittherapie mit Aminoglykosiden erhalten, sollten klinisch gemessen überwacht werden, wobei das Risiko einer kumulativen Toxizität zu bedenken ist.

Hämoptoe

Die Inhalation von vernebelten Lösungen kann einen Hustenreflex auslösen. Vernebeltes Tobramycin sollte bei Patienten mit aktiver, schwerer Hämoptoe nur angewendet werden, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken, weitere Blutungen auszulösen, überwiegt.

Bakterienresistenz

In klinischen Studien wurde bei einigen Patienten, die mit vernebeltem Tobramycin behandelt wurden, eine Zunahme der minimalen Aminoglykosid-Hemmkonzentration für P.-aeruginosa-Isolate festgestellt. Theoretisch besteht das Risiko, dass sich bei Patienten unter der Behandlung mit vernebeltem Tobramycin P.-aeruginosa-Isolate entwickeln können, die resistent gegenüber intravenösem Tobramycin sind. In klinischen Studien wurden keine Daten bei Patienten mit Burkholderia-cepacia-Infektionen erhoben.

Für Informationen zur Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit».

Interaktionen

Kontraindikation (siehe auch Abschnitt «Kontraindikatio­nen»)

Inhalatives Tobramycin darf nicht gleichzeitig mit Etacrynsäure, Furosemid, Harnstoff oder Mannitol angewendet werden.

Nicht empfohlene Kombination (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Die gleichzeitige und/oder aufeinander folgende Anwendung von inhalativem Tobramycin mit anderen potenziell nephrotoxischen oder ototoxischen Arzneimitteln ist zu vermeiden, z.B. Amphotericin B, Cephalotin, Cyclosporin, Tacrolimus, Polymyxine (Gefahr erhöhter Nephrotoxizität), Platinverbindungen (Gefahr erhöhter Nephro-und Ototoxizität)

Anticholinesterasen, Botulinumtoxin: wegen ihrer neuromuskulären Wirkungen sollte die Kombination mit Tobramycin vermieden werden.

Kombination, bei denen Vorsicht geboten ist

Einige Diuretika können die Aminoglykosid-Toxizität verstärken, indem sie die Antibiotika-Konzentration in Serum und Geweben verändern.

Andere

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die vernebeltes Tobramycin gleichzeitig mit Mukolytika, Beta-Agonisten, inhalativen Kortikosteoriden und anderen oralen oder parenteralen Antipseudomonas-Antibiotika erhielten, unerwünschte Ereignisse beobachtet, die denen in der Kontrollgruppe vergleichbar waren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Bramitob darf während Schwangerschaft und Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus oder das Neugeborene überwiegt.

Es liegen keine ausreichenden Daten über die inhalative Anwendung von Tobramycin bei Schwangeren vor. Aus tierexperimentellen Studien ergeben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Tobramycin (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Aminoglycoside können jedoch den Fötus schädigen (z.B. angeborene Taubheit), wenn bei einer Schwangeren hohe systemische Konzentrationen erreicht werden. Wenn Bramitob während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin unter der Behandlung mit Bramitob schwanger wird, ist die Patientin über die mögliche Gefahr für den Fötus zu informieren.

Systemisch verabreichtes Tobramycin geht in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob inhalatives Tobramycin zu Serumkonzentrationen führt, die hoch genug sind, um Tobramycin in der Muttermilch nachzuweisen. Wegen des potenziellen Risikos von Ototoxizität und Nephrotoxizität unter Tobramycin bei Säuglingen ist vorab zu entscheiden, ob die Stillzeit beendet oder die Bramitob-Therapie abgesetzt werden sollte.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Dennoch sollten Patienten, die fahren oder Maschinen bedienen wollen, darauf aufmerksam gemacht werden, dass Benommenheit und/oder Schwindel auftreten könnten.

Unerwünschte Wirkungen

In kontrollierten klinischen Studien (200 behandelte Patienten) betrafen die häufigsten Nebenwirkungen die Atemwege (Husten, Rasselgeräusche, Atemnot, erhöhter Auswurf, Reduzierung des FEV1-Wertes). Ein Zusammenhang mit der Behandlung (Nebenwirkungen) wurde bei 14,7% aller Fälle mit Bramitob und 17,3% mit Placebo angenommen.

Bei der Bewertung der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien gemeldet wurden (s.u.), werden folgenden Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000 < 1/100), selten (>1/10’000, <1/1000), sehr selten (<1/10’000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: orale Candidose.

Aus Anwendungsbeobachtungen mit vernebeltem Tobramycin:

Sehr selten: Pilzinfektionen.

Blut-und Lymphsystem

Aus Anwendungsbeobachtungen mit vernebeltem Tobramycin:

Sehr selten: Lymphadenopathie.

Immunsystem

Aus Anwendungsbeobachtungen mit vernebeltem Tobramycin:

Allergische Reaktionen einschliesslich Urtikaria und Pruritus.

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Aus Anwendungsbeobachtungen mit vernebeltem Tobramycin:

Selten: Appetitverlust.

Nervensystem

Aus Anwendungsbeobachtungen mit vernebeltem Tobramycin:

Selten: Schwindel, Kopfschmerzen.

Sehr selten: Benommenheit.

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Vertigo, Hörminderung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aus Anwendungsbeobachtungen mit vernebeltem Tobramycin:

Selten: Tinnitus, Schwehörigkeit, Aphonie.

Sehr selten: Ohrenkrankheiten, Ohrenschmerzen.

Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe, Husten, Rasselgeräusche, erhöhter Auswurf, Heiserkeit, Stimmveränderungen.

Gelegentlich: Reduzierung des FEV1-Wertes.

Aus Anwendungsbeobachtungen mit vernebeltem Tobramycin:

Gelegentlich: Verschlimmerung von Husten, Pharyngitis.

Selten: Bronchospasmus, Lungenerkrankung, vermehrter Auswurf, Hämoptoe, reduzierte Lungenfuntion, Laryngitis, Epistaxis, Rhinitis, Asthma, Kurzatmigkeit.

Sehr selten: Hyperventilation, Hypoxie, Sinusitis.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Speichelhypersekretion, Glossitis.

Aus Anwendungsbeobachtungen mit vernebeltem Tobramycin:

Selten: Mundulzera, Erbrechen, Geschmacksstörungen.

Sehr selten: Diarrhö, Bauchschmerzen, orale Monigliasis.

Haut und Unterhautzellgewebe

Gelegentlich: Ausschlag.

Muskelskelettsystem

Aus Anwedungsbeobachtungen mit vernebeltem Tobramycin:

Sehr selten: Rückenschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Aus Anwendungsbeobachtungen mit vernebeltem Tobramycin:

Selten: Scherzen im Brustkorb, Asthenie, Fieber, Schmerzen, Kopfschmerzen.

Sehr selten: Abdominalschmerzen, Missempfindungen, Unwohlsein.

Untersuchungen

Gelegentlich: erhöhte Transaminasen.

Parenterale Aminoglykoside wurden mit Überempfindlichkeit, Ototoxizität und Nephrotoxizität in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Symptome

Zu den Symptomen einer Aerosol-Überdosierung zählt schwere Heiserkeit.

Bei versehentlicher intravenöser Anwendung von Bramitob können die Anzeichen und Symptome einer parenteralen Tobramycin-Überdosierung auftreten, wie z.B. Schwindel, Tinnitus, Vertigo, Schwerhörigkeit, Atemnot und/oder neuromuskuläre Blockade und Nierenfunktionsstörungen.

Behandlung

Bei akuter Toxizität muss Bramitob sofort abgesetzt werden und es sollten Basisuntersuchungen der Nierenfunktion durchgeführt werden. Die Bestimmung der Tobramycin-Serumspiegel kann zur Überwachung einer Überdosierung hilfreich sein. Im Falle einer Überdosierung ist an die Möglichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen mit Veränderung der Ausscheidung von Bramitob oder anderen Arzneimitteln zu denken.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01GB01

Wirkungsmechanismus

Tobramycin ist ein Aminoglykosid-Antibiotikum, das von Streptomyces tenebrarius produziert wird. Es wirk primär durch eine Unterbrechung der Proteinsynthese, und führt damit zu einer veränderten Permeabilität der Zellmembran, progressiver Zerstörung der Zellhülle und schliesslich zum Zelltod. Es wirkt bakterizid in gleichen oder leicht höheren Konzentrationen als die Hemmkonzentration.

Grenzwerte

Die bekannten Empfindlichkeitsgrenzwerte für die parenterale Verabreichung von Tobramycin gelten nicht für die Verabreichung des Arzneimittels als Aerosol. Sputum bei Mukoviszidose hat eine Hemmwirkung auf die lokale biologische Aktivität von vernebelten Aminoglykosiden. Daher liegen die Sputumkonzentrationen von vernebeltem Tobramycin etwa zehn bis fünfundzwanzig Mal über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) für die Unterdrückung des Wachstums von P. aeruginosa und die antibakterielle Wirkung. In kontrollierten klinischen Studien erreichten 90% der Patienten Tobramycin-Sputumkonzentrationen, die zehn Mal höher waren als die höchste P.-aeruginosa-MHK aus Patientenkulturen, und 84% der Patienten unter Tobramycin erreichten das 25-fache der höchsten MHK. Ein klinischer Nutzen wird selbst noch bei einer Mehrheit der Patienten erreicht, in deren Kulturen Stämme mit MHK-Werten über dem parenteralen Grenzwert gefunden werden.

Empfindlichkeit

Da herkömmliche Empfindlichkeitsgrenzwerte für die inhalative Applikation fehlen, sollte bei der Beurteilung, ob Keime empfindlich oder nicht empfindlich gegenüber vernebeltem Tobramycin sind, mit Vorsicht vorgegangen werden.

In klinischen Studien mit inhalativem Tobramycin zeigten die meisten Patienten (88%), die zu Beginn der Studie mit P.-aeruginosa-Isolaten eine Tobramycin-MHK von <128 µg/ml aufwiesen, nach der Therapie mit Tobramycin eine verbesserte Lungenfunktion. Bei Patienten mit einem MHK-Ausgangswert ≥128 µg/ml im P.-aeruginosa-Isolat war die Wahrscheinlichkeit eines klinischen Ansprechens geringer. Aufgrund der in-vitro Daten und/oder der Erfahrung aus klinischen Studien ist zu erwarten, dass die Keime, die bei Mukoviszidose Lungeninfektionen auslösen, auf eine Tobramycin-Therapie wie folgt ansprechen:

Empfindlich: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus.

Unempfindlich: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans.

Die Behandlung mit Tobramycin in klinischen Studien ergab eine geringe, aber doch eindeutige Erhöhung der MHK von Tobramycin, Amikacin und Gentamycin für die untersuchten P.-aeruginosa-Isolate. Jede weitere 6-Monats-Behandlung führte zur weiteren schrittweisen Zunahme, die in ihrer Grössenordnung vergleichbar war mit der, die in den 6 Monaten der kontrollierten Studien beobachtet wurde. Der Aminoglycosid-Resistenzmechanismus, der am häufigsten bei P.-aeruginosa-Isolate von chronisch infizierten Mukoviszidose-Patienten auftritt, ist Impermeabilität, definiert als generelles Fehlen der Empfindlichkeit gegenüber allen Aminoglykosiden. Von Mukoviszidose-Patienten isolierte P.-aeruginosa-Isolate zeigten ausserdem eine adaptive Aminoglykosid-Resistenz, gekennzeichnet durch eine Reversion der Empfindlichkeit nach Absetzen des Antibiotikums.

Andere Informationen

In kontrollierten klinischen Studien führte die Behandlung mit Bramitob in den oben beschriebenen alternierenden Zyklen zu einer Verbesserung der Lungenfunktion; diese bleibt während der Therapie und der 28-tägigen Therapiepause erhalten. In klinischen Untersuchungen mit Tobramycin wurden keine Daten bei Patienten unter 6 Jahren erhoben.

Es gibt keinen Beweis dafür, dass Patienten, die bis zu 18 Monate lang mit Bramitob behandelt wurden, einem grösseren Risiko einer Infektion mit B. cepacia, S. maltophilia oder A. xylosoxidans ausgesetzt waren als Patienten, die nicht mit Bramitob behandelt werden. Aspergillus-Spezies wurden häufiger im Sputum von Patienten wiedergefunden, die Tobramycin erhielten; klinische Folgeerkrankungen, wie beispielsweise eine allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA), wurden seltener und in der gleichen Häufigkeit wie in der Kontrollgruppe gemeldet.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Bramitob wurde in zwei randomisierten, doppelbinden, plazebokontrollierten Studien untersucht. Eingeschlossen wurden männliche und weibliche Patienten mit Mukoviszidose und chronischer P.-aeruginosa-Infektion, Alter ≥6 Jahre, FEV1 ≤80% und ≥40%. Hauptsächliche Ausschlusskriterien waren verminderte Nieren- oder Hörfunktion und B.-cepaciae-Infektion. Bramitob (300 mg 2 mal täglich) oder Plazebo (Kochsalzlösung mit Chinin zur Geschmackskorrektur) wurden mit einem Pari LC plus Vernebler mit Pari Turbo Boy Kompressor verabreicht. Primärer Endpunkt war in beiden Studien die Lungenfunktion, gemessen mit FEV1 am Ende der Behandlung.

In Studie 1 wurden 59 Patienten während 4 Wochen behandelt, 29 mit Bramitob und 30 mit Plazebo. Am Ende der Behandlung hatte sich FEV1 in der Bramitob-Gruppe signifikant verbessert (+16,1%), in der Plazebo-Gruppe gab es keine signifikante Veränderung (2,5%). 34,5% der Bramitob-behandelten Patienten hatten am Ende der Behandlung negative Sputumkulturen für P. aeruginosa, gegenüber 16,7% in der Plazebo-Gruppe. Diese Verbesserungen der Lungenfunktion und der mikrobiologischen Parameter blieben während der nachfolgenden 4 Wochen ohne Behandlung nicht bestehen.

Studie 2 hatte eine Dauer von 24 Wochen. Bramitob oder Plazebo wurde in 3 Zyklen, von je 28 Tagen Behandlung gefolgt von 28 Tagen ohne Behandlung, verabreicht. 161 Patienten erhielten Bramitob, 86 Plazebo. FEV1 verbesserte sich in der Bramitob-Gruppe in den 2 ersten Behandlungswochen und blieb während der gesamten Studiendauer, einschliesslich der behandlungsfreien Phasen über dem Ausgangswert. Die Verbesserung von FEV1 am Ende der letzten Behandlung gegenüber Placebo betrug 6,4% (p <0,001). Sputum-Kulturen am Ende de letzten Behandlung waren negativ für P. aeruginosa in 33% der Bramitob- und in 16,5% der Placebo-Patienten. Dieser Unterschied blieb aber in der behandlungsfreien Phase nicht erhalten. In der Bramitob-Gruppe waren Hospitalisierungen (18,6% der Patienten, gegenüber 36% in der Plazebogruppe, p= 0,002), Bedarf für intravenöse anti-Pseudomonas-Antibiotika (55,9% gegenüber 70,2% der Patienten, p= 0,029) und Absenztage in der Schule/bei der Arbeit (durchschnittlich 4,7 gegenüber 10 Tage, p <0,001) signifikant vermindert. Die Gewichtszunahme war signifikant grösser in der Bramitob-Gruppe (95%-Konfidenzintervall: 1,5–2,1 kg) als in der Kontrollgruppe (0,6–1,5 kg).

Pharmakokinetik

Absorption/Distribution

Nach Vernebelung lag bei 6 Mukoviszidose-Patienten die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Tobramycin bei etwa 9,1% der Dosis. Die systemische Resorption von Tobramycin ist bei Aerosolinhalation sehr niedrig. Die Aufnahme des inhalierten Arzneimittels in den systemischen Kreislauf ist beschränkt, schätzungsweise lagert sich etwa 10% der ursprünglichen Arzneimittelmenge in der Lunge ab, und die restlichen 90% verbleiben entweder im Vernebler, schlagen sich im Mund-Rachen-Bereich nieder und werden geschluckt oder werden in die Umgangsluft ausgeatmet. Nach oraler Applikation werden nur 0,3–0,5% des Wirkstoffs im Urin wiedergefunden.

Sputumkonzentrationen: Zehn Minuten nach Inhalation der ersten 300 mg-Dosis Bramitob liegt die durchschnittliche Tobramycin-Konzentration im Sputum bei 695, 6 µg/g (Bereich: 36 bis 2,638 µg/g). Tobramycin akkumuliert nicht im Sputum; nach 20 Wochen Behandlung mit Bramitob beträgt die durchschnittliche Tobramycin-Konzentration im Sputum nach 10 Minuten nach Inhalation 716,9 µg/g (Bereich: 40 bis 2,530 µg/g). Es wurde eine hohe Schwankungsbreite der Tobramycin-Konzentrationen im Sputum beobachtet. Zwei Stunden nach Inhalation waren die Sputumkonzentrationen auf etwa 14% der Tobramycin-Spiegel, die 10 Minuten nach Inhalation gemessen worden waren, abgesunken.

Serumkonzentrationen: Die mediane Serumkonzentration von Tobramycin 1 Stunde nach Inhalation einer Einzeldosis von 300 mg Bramitob bei Mukoviszidse-Patienten betrug 0,68 µg/ml (Bereich 0,06 µg/ml–1,89 µg/ml). Nach 20 Wochen Behandlung mit dem Tobramycin-Regime betrug die mediane Serumkonzentration 1 Stunde nach Verabreichung 1,05 µg/ml.

Die Ausscheidung von inhalativ appliziertem Tobramycin wurde nicht untersucht.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung wird systemisch resorbiertes Tobramycin hauptsächlich über die glomeruläre Filtration ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Tobramycin aus dem Serum beträgt etwa 2 Stunden. Weniger als 10% Tobramycin ist an Plasmaproteine gebunden. Nach Tobramycin-Verabreichung wird nicht resorbiertes Tobramycin wahrscheinlich hauptsächlich in ausgeworfenem Sputum ausgeschieden.

Präklinische Daten

Die Zielorgane in Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung sind die Nieren und die vestibulären/cochlearen Funktionen. Im Allgemeinen werden Anzeichen und Symptome für Nephrotoxizität und Ototoxizität bei höheren systemischen Tobramycin-Spiegeln beobachtet, deren Höhe durch die Inhalation der empfohlenen klinischen Dosis nicht erreicht werden können.

In präklinischen Studien verursachte die Verabreichung von inhalativem Tobramycin über 28 aufeinanderfolgende Tage Anzeichen einer mässigen, unspezifischen und vollständig reversiblen (bei Aussetzen der Therapie) Reizung der Atemwege und Anzeichen von Nierentoxizität (bei Höchstdosierungen).

Mit inhalativem Tobramycin wurden keine Reproduktionsstudien durchgeführt, aber die subkuntane Applikation von Dosierungen bis zu 100 mg/kg/Tag während der Organbildung bei Ratten war nicht teratogen. Bei Kaninchen führte die subkutane Applikation von Dosierungen bis zu 20–40 mg/kg zu maternaler Toxizität und Fehlgeburten, jedoch ohne Hinweis auf teratogene Wirkungen.

Aufgrund der bei Tieren gewonnenen Daten kann ein Toxizitätsrisiko (z.B. Ototoxizität) bei Exposition im Mutterleib nicht ausgeschlossen werden.

Eine erbschädigende Wirkung wurde für Tobramycin nicht beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatiblitäten

Da keine Kompatiblitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht verdünt und im Vernebler nicht mit anderen Arzenimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Anbruch des Einzeldosisbehältnisses: Sofort verwenden. Nicht verwendete Lösung sollte verworfen werden, da Bramitob keine Konservierungsstoffe enthält.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Bramitob Beutel (intakt oder geöffnet) können bis zu 3 Monaten bei Raumtemperatur (15– max. 25 °C) gelagert werden.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Bramitob-Lösung im Einzelbehältnis ist normalerweise gelblich; Farbschwankungen können auftreten, die aber keinen Wirkungsverlust bedeuten, wenn das Produkt wie vorgeschrieben aufbewahrt wurde.

Hinweise für die Handhabung

Das Einzeldosisbehältnis darf erst unmittelbar vor Anwendung geöffnet werden. Unverbrauchte Lösung, die nicht sofort verwendet wird, sollte verworfen und nicht für eine weitere Verwendung aufbewahrt werden. Die Anwendung von Bramitob sollte entsprechend den allgemeinen Hygienestandards erfolgen. Das verwendete Gerät muss sauber sein und ordnungsgemäss funktionieren; der Vernebler, der nur für den persönlichen Gebrauch gedacht ist, ist sauber zu halten und regelmässig zu desinfizieren.

Für die Reinigung und Desinfektion des Verneblers: Beziehen Sie sich auf die dem Vernebler beiliegende Bedienungsanleitung.

Maximal verträgliche tägliche Dosis:

Die maximal verträgliche tägliche Dosis von Bramitob wurde nicht ermittelt.

Anleitung zum Öffnen des Einzeldosisbehältnisses

1. Biegen Sie das Einzeldosisbehältnis in beide Richtungen.

2. Trennen Sie das Einzeldosisbehältnis vom Streifen ab, zuerst oben, dann in der Mitte.

3. Öffnen Sie das Einzeldosisbehältnis durch Drehen der Lasche in Pfeilrichtung.

4. Drücken Sie vorsichtig auf die Wände des Einzeldosisbehältnisses, um das Arzneimittel in das dafür vorgesehene Behältnis des Verneblers fliessen zu lassen. Der Inhalt eines Einzeldosisbehältnisses (300 mg) sollte nach Entleerung in den Vernebler durch eine Inhalation über ca. 15 Minuten verabreicht werden. Hierzu wird ein wiederverwendbarer Vernebler PARI LC PLUS mit einem PARI TURBO BOY-Kompressor benutzt (die Applikationsgeschwindigkeit beträgt 8 mg/Min, die Gesamtmenge applizierter Medikation 80 mg und medianer Massen-aerodynamischer Durchmesser: D10 1,1 µm, D50 5,9 µm, D90 13,3 µm). Bramitob wird inhaliert, während der Patient sitzt oder aufrecht steht und normal durch das Mundstück des Verneblers atmet. Nasenklemmen können dem Patienten das Atmen durch den Mund erleichtern. Die Patienten sollten ihre übliche Atemphysiotherapie fortsetzen. Je nach klinischer Notwendigkeit ist die Anwendung mit geeigneten. Bronchodilatatoren fortzusetzen. Patienten, die mehrere verschiedene Atemwegstherapien erhalten, wird empfohlen, diese in folgender Reihenfolge anzuwenden:

Bronchodilatator, Atemphysiotherapie, andere inhalierte Arzneimittel und zum Schluss Bramitob.

Bramitob darf nicht mit anderen Arzneimitteln zur Inhalation gemischt werden.

Zulassungsnummer

58751 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Vifor SA, Villars-sur-Glâne.

Stand der Information

Mai 2009.

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