Inovelon Filmtabl 200 Mg 60 Stk

Inovelon Filmtabl 200 Mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Rufinamidum.

Hilfsstoffe

Filmtabletten: Lactosum, Excip. pro compr.

Suspension zum Einnehmen: Propylenglycolum (E1520), Antiox.: E307, Conserv.: Kalium sorbatum (E202), Methyl- und Propylparahydroxybenzoicum (E216, E218), Alcohol benzylicus, Aromatica, Excip. ad suspensionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 100 mg (teilbar)

Rosafarben, «ovalförmig», leicht konvex, auf beiden Seiten eingekerbt, auf einer Seite ist «Є261» eingeprägt, auf der anderen Seite ist keine Prägung.

Filmtabletten zu 200 mg (teilbar)

Rosafarben, «ovalförmig», leicht konvex, auf beiden Seiten eingekerbt, auf einer Seite ist «Є262» eingeprägt, auf der anderen Seite ist keine Prägung.

Filmtabletten zu 400 mg (teilbar)

Rosafarben, «ovalförmig», leicht konvex, auf beiden Seiten eingekerbt, auf einer Seite ist «Є263» eingeprägt, auf der anderen Seite ist keine Prägung.

Suspension zum Einnehmen 40 mg/ml

Flasche zu 460 ml. Opake, praktisch weisse und leicht thixotrope (zähflüssige) Suspension.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Inovelon ist angezeigt als Zusatztherapie zur Behandlung von Anfällen bei Lennox-Gastaut-Syndrom bei Patienten ab dem vierten Lebensjahr.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Inovelon muss durch einen Pädiater oder Neurologen eingeleitet werden, der über Erfahrung in der Therapie von Epilepsien verfügt.

Inovelon ist zum Einnehmen bestimmt. Es sollte zweimal täglich, morgens und abends, in zwei gleichmässig aufgeteilten Dosen eingenommen werden. Da eine nahrungsmittelabhängige Wirkung beobachtet wurde, sollte Inovelon vorzugsweise mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Filmtabletten sind mit Wasser einzunehmen. Hat der Patient Schwierigkeiten beim Schlucken, können die Filmtabletten zerdrückt und in einem halben Glas Wasser eingenommen werden.

Inovelon, Suspension zum Einnehmen, sollte vor jeder Einnahme kräftig geschüttelt werden. Der Adapter zum Eindrücken in die Flasche (Press-in-Bottle-Adapter, PIBA), der in der Packung mitgeliefert wird, sollte vor Gebrauch fest in den Flaschenhals eingesetzt werden und für die Dauer der Verwendung der Flasche darin verbleiben. Die Dosierspritze sollte in den Adapter eingeführt und die Dosis aus der kopfüber gedrehten Flasche herausgezogen werden. Nach jedem Gebrauch wird die Flasche mit dem Deckel verschlossen. Der Deckel passt genau, wenn der Adapter eingesetzt ist.

Anwendung bei Kindern ab dem vierten Lebensjahr und mit einem Körpergewicht unter 30 kg

Patienten <30 kg, die kein Valproat erhalten

- Filmtabletten

Die Therapie sollte mit einer täglichen Dosis von 200 mg eingeleitet werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 200 mg/Tag alle zwei Tage bis zu einer maximal empfohlenen Dosis von 1000 mg/Tag erhöht werden.

- Suspension zum Einnehmen

Die Therapie sollte mit einer täglichen Dosis von 200 mg eingeleitet werden (5 ml Suspension zum Einnehmen in zwei Dosen von 2,5 ml, eine Dosis morgens und eine Dosis abends) Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 200 mg/Tag alle zwei Tage bis zu einer maximal empfohlenen Dosis von 1000 mg/Tag (25 ml/Tag) erhöht werden.

Patienten <30 kg, die auch Valproat erhalten

- Filmtabletten

Da Valproat die Rufinamid-Clearance signifikant verringert, wird bei Patienten <30 kg, die gleichzeitig Valproat erhalten, eine geringere Maximaldosis von Inovelon empfohlen. Die Behandlung muss mit einer täglichen Dosis von 200 mg eingeleitet werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis nach frühestens zwei Tagen um 200 mg/Tag erhöht werden, auf die maximal empfohlene Dosis von 600 mg/Tag.

- Suspension zum Einnehmen

Da Valproat die Rufinamid-Clearance signifikant verringert, wird bei Patienten <30 kg, die gleichzeitig Valproat erhalten, eine geringere Maximaldosis von Inovelon empfohlen. Die Behandlung muss mit einer täglichen Dosis von 200 mg eingeleitet werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis nach frühestens zwei Tagen um 200 mg/Tag erhöht werden, auf die maximal empfohlene Dosis von 600 mg/Tag (15 ml/Tag).

Anwendung bei Erwachsenen und Kindern ab dem vierten Lebensjahr mit einem Mindestgewicht von 30 kg

- Filmtabletten

Die Behandlung sollte mit einer täglichen Dosis von 400 mg eingeleitet werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 400 mg alle zwei Tage bis zu einer maximal empfohlenen Dosis erhöht werden, wie in der folgenden Tabelle angegeben.

Gewichtsbereich30,0–50,0 kg50,1–70,0 kg≥70,1 kg
Maximal empfohleneDosis (mg/Tag)180024003200

- Suspension zum Einnehmen

Die Behandlung sollte mit einer täglichen Dosis von 400 mg (10 ml Suspension zum Einnehmen als zwei getrennte 5-ml-Dosen) eingeleitet werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 400 mg (10 ml) alle zwei Tage bis zu einer maximal empfohlenen Dosis erhöht werden, wie in der folgenden Tabelle angegeben.

Gewichtsbereich30,0–50,0 kg50,1–70,0 kg≥70,1 kg
Maximal empfohlene Dosis1800 mg/Tag2400 mg/Tag3200 mg/Tag
entsprechend45 ml/Tag60 ml/Tag80 ml/Tag

Ältere Patienten

Es stehen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Inovelon bei älteren Patienten zur Verfügung. Da die Pharmakokinetik von Rufinamid bei älteren Patienten nicht verändert wird (siehe «Pharmakokinetik»), ist eine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahren nicht erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Eine Studie bei Patienten mit schwerwiegender Nierenfunktionsstörung deutet darauf hin, dass bei diesen Patienten keine Dosisanpassungen erforderlich sind (siehe «Pharmakokinetik»).

Hämodialyse-pflichtige Patienten

Patienten unter Hämodialyse benötigen in der Regel keine Anpassung der Dosis (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht. Bei der Behandlung von Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten, eine sorgfältige Titration der Dosis wird empfohlen. Die Anwendung wird bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Auswirkung von Nahrungsmitteln

Inovelon sollte vorzugsweise mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Absetzen von Inovelon

Soll eine Behandlung mit Inovelon abgesetzt werden, sollte dies schrittweise erfolgen. In klinischen Prüfungen wurde Inovelon abgesetzt, indem die Dosis alle zwei Tage um etwa 25% reduziert wurde.

Wurden eine oder mehrere Dosen ausgelassen, ist eine individuelle klinische Beurteilung erforderlich.

Unkontrollierte offene Studien weisen auf eine anhaltende langfristige Wirksamkeit hin, es wurde jedoch keine kontrollierte Studie durchgeführt, die länger als drei Monate dauerte.

Kontraindikationen

Familiäres Short-QT-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Triazolderivate oder einen der sonstigen Bestandteile.

Suspension zum Einnehmen

Aufgrund des Gehaltes an Sorbitol in der oralen Suspension ist diese ungeeignet für Personen mit Fructoseunverträglichkeit (hereditäre Fructoseintoleranz). Sie darf auch nicht bei Personen mit Überempfindlichkeit auf Parabene (Methyl- und Propylparahydroxybenzoicum E 216, E 218) und Propylenglykol (E1520) eingesetzt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Status epilepticus

Fälle von Status epilepticus wurden während Studien im Verlauf der klinischen Entwicklung unter Rufinamid beobachtet, hingegen wurden keine derartigen Fälle unter Placebo beobachtet. Diese Ereignisse führten in 20% der Fälle zum Absetzen von Rufinamid. Entwickeln Patienten neue Anfallsformen und/oder tritt ein Status epilepticus mit einer grösseren Häufigkeit auf als in der Ausgangserkrankung des Patienten der Fall war, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Therapie neu beurteilt werden.

Verkürzung des QT-Intervalls

In einer Studie, in welcher der Effekt von Rufinamid auf die QT-Zeit eingehend untersucht wurde, rief Rufinamid konzentrationsabhängig eine Abnahme des QTc Intervalls hervor. Das familiäre Short-QT-Syndrom ist assoziiert mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten eines plötzlichen Herztodes oder ventrikulärer Arrhythmien, insbesondere Kammerflimmern. Es wird angenommen, dass solche Ereignisse hauptsächlich auftreten, wenn die korrigierte QT-Zeit unter 300 msec fällt. Für Rufinamid wurden in den formalen EKG-Studien keine Verkürzungen der QT-Zeit unter 300 msec und kein Signal bezüglich Substanz-induziertem plötzlichen Herztod oder Kammerarrhythmien beschrieben. Die klinische Relevanz des für Rufinamid beobachteten Ausmasses der konzentrationsabhängigen Verkürzung der QT-Zeit ist jedoch derzeit nicht bekannt. Daher sollte Rufinamid bei Patienten mit familiärem Short-QT-Syndrom nicht angewendet werden. Zudem ist Vorsicht geboten, wenn die Verabreichung von Rufinamid mit anderen QT-Intervall-verkürzenden Substanzen erwogen werden sollte.

Absetzen von Inovelon

Antiepileptika wie Inovelon müssen schrittweise abgesetzt werden, um das Auftreten eventueller Entzugskrämpfe zu reduzieren. In klinischen Prüfungen wurde Inovelon abgesetzt, indem die Dosis alle zwei Tage um etwa 25% reduziert wurde. Es stehen nur unzureichende Daten zur Verfügung, was das Absetzen antiepileptischer Arzneimittel nach erfolgreicher Kontrolle der Krämpfe durch Hinzufügen von Inovelon anbelangt.

Wirkung auf das Zentralnervensystem

Die Behandlung mit Rufinamid stand im Zusammenhang mit Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Ataxie und Gangstörungen, die zu einem gehäuften Auftreten versehentlicher Stürze in dieser Population führen könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten und Pflegepersonal müssen vorsichtig sein, bis sie mit den potenziellen Wirkungen dieses Arzneimittels vertraut sind.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei der Behandlung mit Rufinamid sind schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Antiepileptika, einschliesslich DRESS- (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) und Stevens-Johnson-Syndrom, aufgetreten. Die Symptomatik war verschiedenartig; typischerweise, jedoch nicht ausschliesslich, stellten sich die Patienten mit Fieber und Ausschlag mit Beteiligung anderer Organe vor. Weitere mit einer Überempfindlichkeit gegen Antiepileptika in Zusammenhang stehende Nebenwirkungen waren Lymphadenopathie, Anomalien bei Leberfunktionstests und Hämaturie. Da sich diese Erkrankung verschiedenartig ausdrückt, können Anzeichen und Symptome in anderen Organsystemen auftreten, die hier nicht angegeben sind. Dieses Syndrom trat in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Einleitung einer Rufinamid-Therapie und in der pädiatrischen Population auf. Wird diese Reaktion vermutet, muss Rufinamid abgesetzt und eine andere Therapie eingeleitet werden. Alle Patienten, die unter der Rufinamid-Behandlung einen Ausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während einer Inovelon-Therapie Massnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden. Die Ärzte sollten sich darum bemühen, sicher zu stellen, dass eine geeignete Form der Empfängnisverhütung angewendet wird, und ihre klinische Erfahrung einsetzen, um zu beurteilen, ob orale Kontrazeptiva oder die Dosen der Komponenten oraler Kontrazeptiva angesichts der klinischen Situation der einzelnen Patientin angemessen sind (siehe «Interaktionen»).

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen wurden bei Patienten beobachtet, die Antiepileptika für verschiedene Indikationen erhielten. Eine Metaanalyse von randomisierten Placebo-kontrollierten Studien mit Antiepileptika hat ferner gezeigt, dass das Risiko für Suizidneigung und suizidale Verhaltensweisen leicht erhöht ist. Die Mechanismen für dieses Risiko sind nicht bekannt und die verfügbaren Daten schliessen ein erhöhtes Risiko bei Inovelon nicht aus.

Die Patienten müssen daher auf Anzeichen für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen überwacht werden und eine angemessene Behandlung ist in Erwägung zu ziehen. Patienten (und deren Betreuungspersonen) ist zu raten, bei Anzeichen für suizidale Gedanken oder Verhaltensweisen ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen.

Lactose

Inovelon Filmtabletten enthalten Lactose, daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Beeinflussung Inovelons durch andere Arzneimittel

Andere Antiepileptika

Die Rufinamid-Konzentrationen können bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Vigabatrin oder Primidon verringert werden.

Bei Patienten, die Inovelon erhalten und bei denen eine Valproat-Gabe eingeleitet wird, können signifikante Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Rufinamid auftreten. Die deutlichsten Anstiege wurden bei Patienten mit geringem Körpergewicht (<30 kg) beobachtet. Daher muss bei Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg, die Inovelon erhalten und bei denen eine Valproat-Therapie eingeleitet wird, eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Beim Hinzufügen oder Absetzen dieser Arzneimittel oder bei einer Anpassung der Dosis dieser Arzneimittel während einer Inovelon-Therapie kann eine Anpassung der Inovelon-Dosis erforderlich sein.

Bei gleichzeitiger Gabe von Lamotrigin, Topiramat oder Benzodiazepinen sind keine signifikanten Veränderungen der Rufinamid-Konzentration zu beobachten.

Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Inovelon

Andere Antiepileptika

Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Rufinamid und anderen Antiepileptika wurden bei Patienten mit Epilepsie unter Verwendung des «Population Pharmacokinetic Modelling» untersucht. Rufinamid scheint keine klinisch relevante Auswirkung auf die Steady-state-Konzentrationen von Carbamazepin, Lamotrigin, Phenobarbital, Phenytoin, Topiramat oder Valproat zu haben.

Orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Gabe von Rufinamid 800 mg zweimal täglich mit einem oralen kontrazeptiven Kombinationspräparat (Ethinylestradiol 35 µg und Norethindron 1 mg) über 14 Tage führte zu einer durchschnittlichen Verringerung der AUC0–24 von Ethinylestradiol um 22% und der AUC0–­24 von Norethindron um 14%. Es wurden keine Studien mit anderen oralen oder implantierbaren Kontrazeptiva durchgeführt. Frauen im gebärfähigen Alter, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, wird geraten, eine zusätzliche sichere und effektive Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Cytochrom-P450-Enzyme

Rufinamid wird durch Hydrolyse metabolisiert, es wird nicht in bemerkenswertem Ausmass über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. Zudem hemmt Rufinamid die Aktivität von Cytochrom-P450-Enzymen nicht (siehe «Pharmakokinetik»). Somit ist es unwahrscheinlich, dass klinisch signifikante Wechselwirkungen aufgrund einer Hemmung des Cytochrom-P450-Systems durch Rufinamid auftreten. Rufinamid induziert erwiesenermassen das Cytochrom-P450-Enzym CYP3A4 und kann somit die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die über dieses Enzym metabolisiert werden, verringern. Die Auswirkung war gering bis mässig. Die durchschnittliche CYP3A4-Aktivität, beurteilt anhand der Clearance von Triazolam, war nach einer 11-tägigen Therapie mit Rufinamid 400 mg zweimal täglich um 55% erhöht. Die Triazolam-Exposition war um 36% reduziert. Höhere Rufinamid-Dosen können zu einer ausgeprägteren Induktion führen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Rufinamid möglicherweise auch die Exposition mit anderen Arzneimitteln, die durch andere Enzyme metabolisiert oder von Transportproteinen wie P-Glykoprotein transportiert werden, senkt.

Es wird empfohlen, dass Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, welche über das CYP3A-Enzymsystem metabolisiert werden, nach Beginn oder Beendigung einer Inovelon-Therapie oder nach einer deutlichen Dosisveränderung zwei Wochen lang sorgfältig überwacht werden. Es kann erforderlich sein, eine Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels zu erwägen. Diese Empfehlungen sollten auch beachtet werden, wenn Rufinamid gleichzeitig mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite wie Warfarin oder Digoxin angewendet wird.

Eine spezifische Studie zu Wechselwirkungen bei gesunden Probanden zeigte keinen Einfluss von Rufinamid in Dosen von 400 mg zweimal täglich auf die Pharmakokinetik von Olanzapin, einem CYP1A2-Substrat.

Es stehen keine Daten zur Wechselwirkung von Rufinamid mit Alkohol zur Verfügung.

Schwangerschaft/Stillzeit

Mit Epilepsie und Antiepileptika in Zusammenhang stehende Risiken

Es wurde gezeigt, dass bei den Nachkommen von Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Fehlbildungen zwei- bis dreimal höher ist als die Rate von etwa 3% in der Allgemeinbevölkerung. In der behandelten Population wurde ein Anstieg der Häufigkeit von Fehlbildungen bei einer Mehrfachtherapie beobachtet, in welchem Ausmass hierfür die Therapie und/oder die Erkrankung verantwortlich sind, wurde jedoch nicht geklärt.

Zudem darf eine effektive antiepileptische Therapie nicht unterbrochen werden, da eine Verschlimmerung der Erkrankung sowohl für die Mutter als auch für den Fötus schädlich ist.

Mit Rufinamid in Zusammenhang stehende Risiken

Tierexperimentelle Studien haben keine teratogene Wirkung gezeigt, jedoch eine Fetotoxizität nach Dosen, welche zu maternaler Toxizität führten (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Für Rufinamid liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.

Werden diese Daten berücksichtigt, so darf Rufinamid nicht während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Massnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden, verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während einer Inovelon-Therapie Massnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden. Die Ärzte sollten sich darum bemühen, sicher zu stellen, dass eine geeignete Form der Empfängnisverhütung angewendet wird, und ihre klinische Erfahrung einsetzen, um zu beurteilen, ob orale Kontrazeptiva oder die Dosen der Komponenten oraler Kontrazeptiva angesichts der klinischen Situation der einzelnen Patientin angemessen sind (siehe «Interaktionen»).

Planen Frauen, die mit Rufinamid behandelt werden, eine Schwangerschaft, muss die Indikation für dieses Arzneimittel sorgfältig abgewogen werden. Während der Schwangerschaft darf eine effektive antiepileptische Therapie mit Rufinamid nicht unterbrochen werden, da eine Verschlimmerung der Erkrankung sowohl für die Mutter als auch für den Fötus schädlich ist.

Es ist nicht bekannt, ob Rufinamid beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der potenziell schädlichen Wirkungen für den Säugling darf eine Mutter nicht stillen, wenn sie mit Rufinamid behandelt wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Inovelon kann zu Schwindelgefühl, Schläfrigkeit und verschwommenem Sehen führen. Abhängig von der individuellen Empfindlichkeit kann Inovelon die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen geringfügig bis stark beeinflussen. Den Patienten muss geraten werden, bei Aktivitäten, die ein hohes Mass an Aufmerksamkeit erfordern, z.B. Fahrzeuge fahren oder Maschinen bedienen, vorsichtig zu sein.

Inovelon orale Suspension kann zudem Symptome wie nach Alkoholgenuss hervorrufen. Den Patienten wird geraten kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich schläfrig oder schwindelig fühlen, oder verschwommen sehen.

Unerwünschte Wirkungen

Das klinische Entwicklungsprogramm umfasste mehr als 1'900 Patienten mit unterschiedlichen Epilepsieformen, die Rufinamid erhielten. Die insgesamt am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Müdigkeit und Schläfrigkeit. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom unter Behandlung von Rufinamid häufiger auftraten als unter Placebo, waren Schläfrigkeit und Erbrechen. Der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen war im Allgemeinen geringfügig bis mässig stark. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug bei Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom, die Rufinamid erhielten, 8,2% und 0% bei Patienten, die Placebo erhielten. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in der Rufinamid-Therapiegruppe zu einem Therapieabbruch führten, waren Ausschlag und Erbrechen.

Nachfolgend sind unerwünschte Wirkungen aufgelistet, deren Inzidenz höher lag als die der mit Placebo aufgetretenen unerwünschten Wirkungen. Sie wurden in Doppelblindstudien mit Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom oder in der insgesamt mit Rufinamid exponierten Population beobachtet. Die unerwünschten Wirkungen sind mit den MedDRA-Standardbegriffen, Systemorganklassen und Häufigkeiten angegeben.

Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 <1/100).

Infektionen

Häufig: Pneumonie, Influenza, Nasopharyngitis, Infektion des Ohrs, Sinusitis, Rhinitis.

Immunsystem

Gelegentlich: Allergische Reaktionen*.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie, Essstörung, Appetitminderung.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Angst, Schlaflosigkeit.

Nervensystem

Sehr häufig: Schläfrigkeit*, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl*.

Häufig: Status epilepticus*, Anfall, anomale Koordination*, Nystagmus, psychomotorische Hyperaktivität, Tremor.

Augen

Häufig: Diplopie, verschwommenes Sehen.

Ohr

Häufig: Schwindel.

Atmungsorgane

Häufig: Epistaxis.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Häufig: Schmerzen im Oberbauch, Obstipation, Dyspepsie, Diarrhö.

Leber

Gelegentlich: Erhöhung der Leberenzyme.

Haut

Häufig: Ausschlag*, Akne.

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen.

Geschlechtsorgane

Häufig: Oligomenorrhoe.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Müdigkeit.

Häufig: Gangstörungen*.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsabnahme.

Verletzungen

Häufig: Kopfverletzung, Contusio.

* Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Überdosierung

Nach einer akuten Überdosierung kann der Magen mit einer Magenspülung oder Induktion von Erbrechen entleert werden. Es gibt kein spezifisches Antidot für Rufinamid. Es sollte eine unterstützende Behandlung erfolgen, diese kann eine Hämodialyse umfassen (siehe «Pharmakokinetik»).

Die mehrfache Gabe von 7'200 mg/Tag führte nicht zu ausgeprägten Anzeichen oder Symptomen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AF03

Wirkungsmechanismus

Rufinamid moduliert die Aktivität von Natriumkanälen und verlängert deren inaktivierten Zustand. Rufinamid ist in einer Reihe von Tiermodellen der Epilepsie wirksam.

Klinische Wirksamkeit

Inovelon (Filmtabletten) wurde in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie in Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag über 84 Tage bei 139 Patienten mit unzureichend kontrollierten Anfällen bei Lennox-Gastaut-Syndrom (mit sowohl atypischen Absenzen als auch Sturzanfällen) angewendet. Männliche oder weibliche Patienten (zwischen 4 und 30 Jahren) wurden eingeschlossen, wenn sie gleichzeitig mit ein bis drei Antiepileptika mit festgelegter Dosis behandelt wurden. Jeder Patient musste im Monat vor der Studie mindestens 90 Anfälle gehabt haben. Eine signifikante Verbesserung fand sich für alle drei primären Parameter: in der prozentualen Veränderung der Anfallshäufigkeit insgesamt nach 28 Tagen in der Erhaltungsphase im Vergleich zum Ausgangswert (–35,8% unter Inovelon vs. 1,6% unter Placebo, p = 0,0006), in der Anzahl tonisch-atonischer Anfälle ­(–42,9% unter Inovelon vs. 2,2% unter Placebo, p= 0,0002) und in der Einstufung des Schweregrads der Anfälle nach der allgemeinen Beurteilung, die vom Elternteil/Erziehungsberechtigten bei Ende der Doppelblindphase vorgenommen wurde (stark oder sehr stark verbessert bei 32,2% unter Inovelon vs. 14,5% in der Placebogruppe, p = 0,0041).

In der Studie wurden Dosen von bis zu 4'000 mg/Tag (im Bereich 30–50 kg) oder 4'800 mg/Tag (über 50 kg) bei einer begrenzten Anzahl von Patienten angewendet.

Ein «Population Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modelling» zeigte, dass die Reduktion der Häufigkeit der Anfälle insgesamt und der Häufigkeit tonisch-atonischer Anfälle, die Verbesserung der allgemeinen Beurteilung des Schweregrads der Anfälle sowie der Anstieg der Wahrscheinlichkeit für eine Reduktion der Anfallshäufigkeit abhängig von den Rufinamid-Konzentrationen waren.

Pharmakokinetik

Absorption

Maximale Plasmaspiegel werden etwa 6 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die maximale Konzentration (Cmax) und die Plasma-AUC von Rufinamid steigen mit den Dosen unterproportional an, sowohl bei gesunden Probanden und Patienten im Nüchternzustand als auch nach Nahrungsaufnahme, möglicherweise aufgrund eines dosisbegrenzten Resorptionsverhaltens. Nach Einzeldosen erhöht Nahrung die Bioverfügbarkeit (AUC) von Rufinamid um etwa 34% und die maximale Plasmakonzentration um 56%.

Distribution

In in-vitro-Studien war nur ein kleiner Teil des Rufinamids (34%) an menschliche Serumproteine gebunden, Albumin machte etwa 80% dieser Bindungen aus. Das weist auf ein minimales Risiko von Arzneimittel-Wechselwirkungen über eine Verdrängung von Bindungsstellen bei gleichzeitiger Gabe anderer Arzneimittel hin. Rufinamid war zwischen Erythrozyten und Plasma gleich verteilt.

Metabolismus

Rufinamid wird nahezu ausschliesslich über Metabolisierung eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über eine Hydrolyse der Carboxylamid-Gruppe in das pharmakologisch inaktive Säurederivat CGP 47292. Die über Cytochrom-P450 erfolgende Metabolisierung ist sehr gering. Die Bildung geringer Mengen von Glutathion-Konjugaten kann nicht völlig ausgeschlossen werden.

Rufinamid vermag in-vitro nachweislich nur in geringem oder nicht signifikantem Ausmass als kompetitiver oder Mechanismus-basierter Inhibitor folgender menschlicher P450-Enzyme zu wirken: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 oder CYP4A9/11-2.

Elimination

Die Plasma-Eliminationshalbwertzeit beträgt bei gesunden Probanden und Patienten mit Epilepsie etwa 6–10 Stunden. Wird es zweimal täglich in 12-stündigen Abständen angewendet, akkumuliert Rufinamid in dem Ausmass, wie es durch seine terminale Halbwertzeit vorgegeben ist, was darauf hinweist, dass die Pharmakokinetik von Rufinamid zeitunabhängig ist (d.h. keine Autoinduktion des Metabolismus).

In einer Studie mit radioaktiven Markern bei drei gesunden Freiwilligen war die Muttersubstanz (Rufinamid) die hauptsächlich im Plasma vorkommende Komponente, sie stellte etwa 80% der Radioaktivität insgesamt, der Metabolit CGP 47292 stellte nur etwa 15%. Stoffwechselprodukte des Arzneimittels wurden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, und zwar 84,7% der Dosis.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Bioverfügbarkeit von Rufinamid ist dosisabhängig. Mit ansteigender Dosis sinkt die Bioverfügbarkeit.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Geschlecht

Der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Rufinamid wurde mit Hilfe des «Population Pharmacokinetic Modelling» untersucht. Derartige Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Geschlecht die Pharmakokinetik von Rufinamid nicht in klinisch signifikantem Ausmass beeinflusst.

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 400 mg Rufinamid war bei Probanden mit chronischer und schwerwiegender Niereninsuffizienz im Vergleich zu gesunden Freiwilligen nicht verändert. Die Plasmaspiegel waren jedoch um etwa 30% reduziert, wenn nach Anwendung von Rufinamid eine Hämodialyse eingesetzt wurde, dies legt nahe, dass es sich hierbei um eine sinnvolle Massnahme in Fällen einer Überdosierung handelt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»).

Simulationen pharmakokinetischer Daten von hämodialysierten Patienten mit chronischer und schwerwiegender Nierenisuffizienz weisen darauf hin, dass eine Hämodialyse (6 Stunden täglich an 3 Tagen pro Woche) zu keiner klinisch relevanten Reduktion der Rufinamid-Spiegel (durchschnittliche Erniedrigung um etwa 12%) führt. Wird bei einem Patienten, der unter Rufinamid klinisch stabil eingestellt ist, nach dem Beginn einer Hämodialysebehandlung eine Änderung der Anfallssituation, z.B. Verstärkung der Anfallshäufigkeit, beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung») sollte eine Dosisanpassung erwogen werden.

Leberfunktionsstörung

Es wurden keine Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt, Inovelon sollte daher bei Patienten mit schwerwiegender Leberinsuffizienz nicht angewendet werden.

Kinder (2–12 Jahre)

Kinder haben allgemein eine geringere Rufinamid-Clearance als Erwachsene, diese Differenz steht in Bezug zur Körpergrösse. Studien bei Neugeborenen oder Säuglingen und Kleinkindern unter 2 Jahren wurden nicht durchgeführt.

Ältere Patienten

Eine pharmakokinetische Studie bei älteren gesunden Freiwilligen zeigte keine signifikante Differenz der pharmakokinetischen Parameter im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen.

Präklinische Daten

Konventionelle pharmakologische Studien zur Sicherheit liessen keine speziellen Risiken in klinisch relevanten Dosen erkennen.

Die an Hunden beobachteten toxischen Wirkungen bei Konzentrationen, die denen der menschlichen Exposition mit den maximal empfohlenen Dosen glichen, umfassten Leberveränderungen mit Gallenthrombi, Cholestase und Leberenzymerhöhungen, die vermutlich im Zusammenhang mit einer verstärkten Gallensekretion bei dieser Tierart standen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten und Affen fand sich kein Hinweis auf ein assoziiertes Risiko.

In Studien zur Toxizität in der Reproduktion und Entwicklung gab es Reduktionen des Wachstums der Föten und der Überlebensrate und einige Fehlgeburten infolge toxischer Wirkungen bei der Mutter. Bei den Nachkommen waren jedoch keine Auswirkungen auf die Morphologie und Funktion wie Lernen oder Gedächtnis zu beobachten. Inovelon war bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen nicht teratogen.

Rufinamid war nicht genotoxisch und hatte kein kanzerogenes Potential. Zu den unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien nicht beobachtet wurden, jedoch bei Tieren bei Expositionsspiegeln zu beobachten waren, die ähnlich den Spiegeln bei klinischer Exposition waren und die für die Anwendung beim Menschen möglicherweise von Relevanz sind, gehörte eine Myelofibrose des Knochenmarks in der Studie zur Karzinogenität bei Mäusen. Gutartige Knochenneoplasmen (Osteome) und Hyperostose, die sich bei Mäusen fanden, wurden als Folge der Aktivierung eines mäusespezifischen Virus durch Fluoridionen angesehen, die während des oxidativen Metabolismus von Rufinamid freigesetzt wurden.

Was das immunotoxische Potenzial betrifft, so wurden ein kleiner Thymus sowie eine Thymusinvolution bei Hunden in einer 13-wöchigen Studie beobachtet, mit signifikantem Ansprechen auf die Höchstdosis bei Rüden. In der 13-wöchigen Studie werden Lymph- und Knochenmarksveränderungen bei Hündinnen mit schwacher Inzidenz angegeben. Bei Ratten waren eine verringerte Zellzahl im Knochenmark sowie eine Thymusatrophie nur in der Studie zur Karzinogenität zu beobachten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Filmtabletten: Nicht über 30 °C lagern.

Suspension zum Einnehmen: Nicht über 30 °C lagern. Die Suspension ist innerhalb von 90 Tagen nach Anbruch zu verbrauchen.

Zulassungsnummer

58097, 62066 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eisai Pharma AG, Zürich.

Stand der Information

September 2013.

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