Ribomustin Trockensub 100 Mg Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Bendamustini hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Mannitolum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat für Infusionslösung.

Durchstechflaschen zu 25 mg und 100 mg Bendamustinhydrochlorid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronische lymphatische Leukämie.

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom in der Erstlinientherapie in Kombination mit Rituximab.

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom bei Patienten mit Progression während oder innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit Rituximab oder einer Rituximab-enthaltenden Therapie. Es liegen keine klinischen Studien zur Behandlung eines Rezidivs nach 6 Monaten vor.

Dosierung/Anwendung

Eine Therapie mit Ribomustin sollte nur unter Aufsicht eines erfahrenen Onkologen durchgeführt werden.

Ribomustin wird nach Herstellung der Lösung als i.v. Kurzzeitinfusion über 30–60 min verabreicht.

Chronische lymphatische Leukämie

Die Dosierung beträgt 100 mg/m² Körperoberfläche Ribomustin i.v. an den Tagen 1 und 2; Wiederholung alle 4 Wochen.

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom

Kombination mit Rituximab

Die Dosierung beträgt 90 mg/m² Körperoberfläche Ribomustin i.v. an den Tagen 1 und 2 plus 375 mg/m² Rituximab i.v. an Tag 1; Wiederholung alle 4 Wochen.

Monotherapie

Die Dosierung beträgt 120 mg/m² Körperoberfläche Ribomustin i.v. an den Tagen 1 und 2; Wiederholung alle 3 Wochen. Dosisreduktionen oder Dosisverzögerungen wurden bei 68% der Patienten berichtet (siehe «Dosisanpassungen»).

Dosisanpassungen

Bei Patienten mit Knochenmarksdepression in der Vorgeschichte sollte die maximale Dosierung von 70 mg/m² Körperoberfläche Ribomustin i.v. an den Tagen 1 und 2 nicht überschritten werden; Wiederholung alle 4 Wochen.

Die Behandlung soll nicht begonnen werden oder soll abgesetzt werden, wenn die Leukozyten und/oder die Thrombozyten auf Werte von ≤3’000/µl bzw. ≤75’000/µl abgefallen sind.

Nach einem Anstieg der Leukozytenwerte auf ≥4’000/µl und der Thrombozyten auf ≥100’000/µl kann die Behandlung mit Ribomustin fortgesetzt werden.

Der Leukozyten- und Thrombozyten-Nadir wird nach 14–20 Tagen erreicht und die Regeneration nach 3–5 Wochen.

Darüber hinaus ist eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes im therapiefreien Intervall zu empfehlen, wenn Ribomustin intermittierend in Therapiekursen und/oder in der Kombination mit anderen knochenmarkhemmenden Substanzen verabreicht wird, um – falls erforderlich – Dosisanpassungen vornehmen zu können.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Leberinsuffizienz

Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit 30–70% Tumor-/Metastasenbefall der Leber und leicht bis mässig verminderter Funktion der Leber (Serum-Bilirubin <3,0 mg/dl) nötig.

Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin-Werte von >3,0 mg/dl) sind keine Daten verfügbar.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min sollte Ribomustin vorsichtig verabreicht werden.

Kinder

Es gibt keine Erfahrungen mit Ribomustin bei Kindern. Die Anwendung von Ribomustin bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Es gibt keine Hinweise, dass Dosisanpassungen bei älteren Patienten nötig sind (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Bendamustin und/oder Mannitol.

Schwangerschaft, Verdacht auf Schwangerschaft und während der Stillzeit.

Schwere Leberparenchymschäden.

Ikterus.

Bestehende schwere Knochenmarkdepression und schwere Blutbildveränderungen.

Vorangegangene grössere chirurgische Eingriffe weniger als 30 Tage vor Therapiebeginn.

Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukozytopenie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Herzerkrankungen: Bei vorbestehenden Herzerkrankungen (z.B. Herzinfarkt, Ischämie, Herzrhythmusstörungen) sollte Ribomustin mit Vorsicht angewendet werden. Voraussetzung ist die Kontrolle der Erkrankung, die durch ein EKG abzusichern ist. Darüber hinaus sollte auf einen ausgeglichenen Wasser- und Elektrolythaushalt mit besonderer Berücksichtigung des Kaliumstoffwechsels geachtet werden. Bei K+ <3,5 mmol/l muss Kalium zugeführt und das EKG kontrolliert werden.

Myelotoxizität: Das Blutbild sollte engmaschig überwacht werden und bei Leukozyten- und/oder Thrombozytenzahlen ≤3’000/µl bzw. ≤75’000/µl sollte die Behandlung unterbrochen werden bis die Werte wieder auf ≥4’000/µl bzw. ≥100’000/µl angestiegen sind. Gegebenenfalls ist die Behandlung im nächsten Zyklus mit reduzierter Dosis weiterzuführen.

Infektionen: Infektionen einschliesslich Pneumonie und Sepsis wurden beschrieben. In seltenen Fällen waren die Infektionen mit Hospitalisierung, septischem Schock und Todesfällen verbunden. Patienten mit Neutropenie und/oder Lymphopenie nach einer Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid sind anfälliger für Infektionen. Patienten mit Myelosuppression nach Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid sollten darauf hingewiesen werden, bei Zeichen oder Symptomen einer Infektion, einschliesslich Fieber oder Atembeschwerden, umgehend einen Arzt zu kontaktieren.

Tumorlyse-Syndrom: Bei Patienten, bei denen das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms besteht (z.B. Patienten mit hoher Tumorlast >25×109/L), sollte die Behandlung sehr vorsichtig erfolgen. In einzelnen Studien wurde von Patienten mit Tumorlyse-Syndrom in Verbindung mit Ribomustin berichtet­. Ein Tumorlyse-Syndrom kann innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von Bendamustinhydrochlorid einsetzen; ohne entsprechende Behandlung kann es zu akutem Nierenversagen führen und tödlich verlaufen. Vorsichtsmassnahmen umfassen adäquater Volumenstatus sowie engmaschige Überwachung des Blutbildes, insbesondere der Kalium- und Harnsäurespiegel.

Kontrazeption: Bendamustinhydrochlorid ist teratogen und mutagen. Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden. Männer sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität sollten sie vor der Behandlung über eine Spermienkonservierung beraten werden.

Paravasate: Eine paravasale Fehlinjektion ist sofort zu stoppen, die Infusionsnadel sollte nach einer kurzen Aspiration entfernt werden. Danach sollte die Paravasatstelle gekühlt, der Arm hochgelagert werden. Weitere Behandlungsmassnahmen, z.B. die Verabreichung von Corticosteroiden, haben keinen eindeutigen Nutzen.

Hautreaktionen: Es wurden verschiedene Hautreaktionen beschrieben. Zu diesen Ereignissen zählten Ausschlag (Rash), toxische Hautreaktionen und bullöse Exantheme. Einige traten auf, wenn Bendamustinhydrochlorid in Kombination mit anderen Zytostatika angewendet wurde; der genaue Zusammenhang ist daher nicht gesichert. Wenn Hautreaktionen auftreten, können diese progredient sein und sich bei fortgesetzter Behandlung verstärken. Bei progredienten Hautreaktionen ist die Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid zu unterbrechen oder abzubrechen. Bei schweren Hautreaktionen mit Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang mit Bendamustinhydrochlorid ist die Behandlung abzubrechen.

Einzelne Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse wurden berichtet bei Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid in Kombination mit Allopurinol oder mit Allopurinol und Rituximab behandelt wurden.

Sekundärtumore: Es gibt Berichte über Sekundärtumore einschliesslich myelodysplastisches Syndrom, akute myeloische Leukämie und Lungenkarzinom. Der kausale Zusammenhang mit der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid wurde nicht bestimmt.

Interaktionen

Es wurden keine in vivo-Interaktionsstudien durchgeführt.

Bei der Kombination von Ribomustin mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die Wirkung von Ribomustin und/oder der zusätzlich verabreichten Arzneimittel auf das Knochenmark verstärkt werden. Grundsätzlich können alle Behandlungsmassnahmen, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarkfunktion beeinträchtigen, die Toxizität von Ribomustin erhöhen.

Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung mindern und das Risiko einer Infektion nach Lebendimpfung erhöhen.

Das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym ist am Stoffwechsel von Bendamustinhydrochlorid beteiligt. Deshalb ist eine potenzielle Interaktion mit CYP1A2-Hemmern wie z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Aciclovir gegeben.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Ribomustin ist während der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen basieren auf den Daten von klinischen Phase-III-Studien und aus der spontanen Erfassung.

Die Häufigkeiten sind eingeteilt in «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1’000, <1/100), «selten» (≥1/10’000, <1/1’000), «sehr selten» (<1/10’000).

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Infektionen.

Selten: Sepsis.

Sehr selten: Primäre atypische Pneumonie.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Leukopenie (Lymphozytopenie und Granulozytopenie, WHO-Grad 1–4), Thrombozytopenie (WHO-Grad 1–4).

Häufig: Hämorrhagie, Anämie.

Sehr selten: Hämolyse. Verminderung CD4/CD8 Ratio. Verminderung der Lymphozytenzahl. Erhöhung des Infektionsrisikos (z.B. mit Herpes zoster).

Immunsystem

Sehr häufig: Abfall des Hämoglobins, Anstieg von Kreatinin, Anstieg von Harnstoff.

Häufig: Überempfindlichkeit (wie allergische Dermatitis, Urtikaria).

Selten: Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion.

Sehr selten: Anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Anstieg von ASAT/ALAT (GOT/GPT), Anstieg der alkalischen Phosphatase und von Bilirubin, Hypokaliämie.

Nervensystem

Häufig: Schlaflosigkeit.

Selten: Somnolenz, Aphonie.

Sehr selten: Geschmacksstörung, Parästhesie, periphere Neuropathie, anticholinergisches Syndrom, neurologische Störung, Ataxie, Enzephalitis.

Herz

Häufig: Dysfunktion des Herzens wie Palpitationen, Angina Pectoris, Arrhythmie.

Gelegentlich: Perikarderguss.

Sehr selten: Tachykardie, Myokardinfarkt, kardiopulmonales Versagen.

Gefässe

Häufig: Hypotonie, Hypertonie.

Selten: Akuter Kreislaufzusammenbruch.

Sehr selten: Phlebitis.

Atmungsorgane

Häufig: Lungenfunktionsstörung.

Sehr selten: Lungenfibrose.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Nausea, Erbrechen.

Häufig: Durchfall, Verstopfung, Stomatitis.

Sehr selten: Hämorrhagische Ösophagitis, gastrointestinale Blutung.

Haut

Sehr häufig: Alopezie (WHO Grad 1, 2).

Häufig: Alopezie (WHO Grad 3), Hautveränderungen.

Selten: Erythem, Dermatitis, Pruritus, makulopapuläres Exanthem/Rash, Hyperhidrosis.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch epidermale Nekrolyse.

Reproduktionssystem und Brustdrüsen

Häufig: Amenorrhö.

Sehr selten: Unfruchtbarkeit.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Schleimhautentzündung, Fieber, Müdigkeit.

Häufig: Schmerzen, Schüttelfrost, Dehydration, Anorexie, Tumorlyse-Syndrom.

Sehr selten: Multiorganversagen. Nekrosen nach paravasaler Verabreichung.

Überdosierung

Symptome

Nach einmaliger Bolus-Applikation wurde die maximal tolerierbare Dosis (MTD) von Bendamustinhydrochlorid mit 215 mg/m² ermittelt. Die dosislimitierenden Symptome waren Verwirrung, Lethargie, Schwindel, kardiale Dysfunktionen (einschliesslich Stenokardien, Tachyarrhythmien, Palpitationen, Angstgefühle, Schweissausbrüche), Mundtrockenheit und Geschmacksveränderungen.

Nach einmaliger Verabreichung einer 30 min Infusion an Patienten mit soliden Tumoren lag die MTD bei 280 mg/m². In diesem Fall traten kardiale Ereignisse vom CTC-Grad 2 auf, die wegen ihrer klinischen Relevanz als dosislimitierend betrachtet wurden.

Nach mehrfacher Bolus-Verabreichung an Tag 1–4 wurde eine MTD von 85 mg/m² ermittelt. Nach mehrfacher Kurzzeitinfusion von 30 min am Tag 1+2 resultierte eine MTD von 180 mg/m². In beiden Studien war die Myelosuppression mit verzögerter Regeneration dosislimitierend. Die Thrombozytopenie war stärker ausgeprägt als die Leukozytopenie.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Als wirksame Gegenmassnahmen zur Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen können Knochenmarktrans­plantationen und Transfusionen (Thrombozyten, Erythrozytenkonzentrate) durchgeführt oder hämatologische Wachstumsfaktoren gegeben werden.

Bendamustinhydrochlorid und seine Metabolite sind in geringem Masse dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01AA09

Bendamustinhydrochlorid ist eine alkylierende anti-neoplastische Substanz mit besonderem Wirkmechanismus. Die anti-neoplastische und zelltoxische Wirkung von Bendamustinhydrochlorid basiert im Wesentlichen auf einer Quervernetzung der DNA-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung. Hierdurch werden die Matrixfunktionen und die Synthese und Reparatur der DNA gestört. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass Bendamustinhydrochlorid zusätzliche Antimetaboliten-Eigenschaften besitzt (purin­analoge Wirkung).

Die anti-neoplastische Wirkung von Bendamustinhydrochlorid wurde durch viele in vitro-Studien an verschiedenen Tumor-Zell-Linien gezeigt (Mammakarzinom, nicht-kleinzelliges und kleinzelliges Bronchialkarzinom, Ovarialkarzinom und verschiedene Leukämien) und in vivo an verschiedenen experimentellen Tumormodellen mit Tumoren von Maus, Ratte und menschlichen Ursprungs (Melanome, Mammakarzinom, Sarkome, Lymphome, Leukämien und kleinzelliges Bronchialkarzinom).

Bendamustinhydrochlorid zeigt in menschlichen Tumor-Zell-Linien ein unterschiedliches Aktivitätsprofil als dasjenige von anderen alkylierenden Substanzen. Die Substanz zeigt keine oder nur sehr geringe Kreuzresistenz in menschlichen Tumor-Zell-Linien mit verschiedenen Substanz-Resistenz-Mechanismen, zumindest teilweise durch eine länger anhaltende Interaktion mit der DNA.

Darüber hinaus konnte in klinischen Studien gezeigt werden, dass keine komplette Kreuzresistenz zwischen Bendamustin und Anthrazyklinen, alkylierenden Substanzen oder Rituximab besteht.

Klinische Studie bei chronischer lymphatischer Leukämie

In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, offenen Studie wurden 305 therapiebedürftige Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie im Stadium Binet B oder C eingeschlossen. Die Primärtherapie mit Bendamustin 100 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 (Therapie B) wurde mit einer Behandlung mit Chlorambucil 0,8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 (Therapie C) verglichen. Patienten unter dem Therapieschema B haben ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben als Patienten unter dem Therapieschema C (22 versus 9 Monate, p <0,0001). Die mediane Dauer der Remission beträgt 19 Monate unter dem Therapieschema B und 6 Monate unter dem Therapieschema C (p <0,0001). Die Analyse der Sicherheitsdaten beider Behandlungsarme zeigte keine unerwarteten unerwünschten Wirkungen, weder in Art noch in Häufigkeit.

Klinische Studien beim Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit Rituximab

Die pivotale randomisierte Phase III Studie verglich die Erstlinientherapie mit 4-wöchentlichen Zyklen Ribomustin 90 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 in Kombination mit 375 mg/m² Rituximab i.v. an Tag 1 (BR-Therapie) mit 3-wöchentlichen Zyklen Rituximab 375 mg/m² i.v. an Tag 1 und Standard-CHOP (750 mg/m² Cyclophosphamid, 50 mg/m² Doxorubicin, 1,4 mg/m² Vincristin und 100 mg Prednison) bei insgesamt 549 Patienten mit einem fortgeschrittenen indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder Mantelzell-Lymphom. Es wurden bei 82% der BR-Patienten und bei 86% der R-CHOP-Patienten die maximal 6 Zyklen verabreicht. Es wurde eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionfreien Überlebens bei Beurteilung durch den Investigator bei den BR-Patienten verglichen mit den R-CHOP-Patienten erreicht (Median 61,4 Monate vs 31,3 Monate, HR= 0,607, p <0,0001). Mit Ausnahme der vergleichbaren Marginalzonen-Lymphom-Resultate blieb dieser signifikante Unterschied des progressionfreien Überlebens der beiden Therapien auch in den histologischen Subentitäten und Altersgruppen (<65 Jahre und ≥65 Jahre) erhalten. Die BR-Behandlung resultierte auch in signifikant höheren kompletten Remissionsraten (43% vs 29%, p <0,0009). Bei Beurteilung durch das unabhängige Review Komitee war das progressionsfreie Überleben nach WHO Kriterien 30,6 vs 23,3 Monate, HR= 0,735 (0,50, 1,08), p= 0,0420 und nach IWG Kriterien 33,1 vs 28,2 Monate, HR= 0,687 (0,45, 1,05), p= 0,03.

Die Zwischenauswertung des unabhängigen Review Komitees einer weiteren randomisierten, offenen Parallel-Gruppen Studie mit Bendamustinhydrochlorid und Rituximab (BR) verglichen mit Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison (R-CVP) oder Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) in der Erstlinienbehandlung von 336 Patienten mit fortgeschrittenem indolenten NHL oder Mantelzell-Lymphom zeigte ebenfalls ein besseres Ansprechen zugunsten von BR (komplette Remissionen: 31% vs 25%; Gesamtansprechen 96% vs 91%). Das Ansprechen in der indolenten NHL Population war gleich gut. Myelosuppression (72% vs 43%), Alopezie (35% vs 3%) sowie periphere Neuropathien (25% vs 3%) waren häufiger unter R-CHOP/R-CVP-Behandlung, währenddem es im BR-Behandlungsarm zu mehr Haut- und Hypersensibilitäts-Reaktionen kam (16% vs 8% und 10% vs 4%).

Klinische Studien beim indolenten Non-Hodgkin-Lymphom nach Behandlung mit Rituximab

In einer nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie wurden 100 Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die auf eine Mono- oder Kombinationstherapie mit Rituximab nicht angesprochen hatten, mit Bendamustinhydrochlorid als Monotherapie behandelt. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Therapiezyklen mit Chemotherapie erhalten und hatten median 2 vorhergehende Zyklen mit einer Rituximab-enthaltenden Therapie erhalten. Die Patienten hatten nicht auf die Vortherapie mit Rituximab angesprochen oder waren progredient innerhalb von 6 Monaten. Die Dosis von Bendamustinhydrochlorid betrug 120 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 und war für mindestens 6 Therapiezyklen geplant. Bei Beurteilung durch ein unabhängiges Review Komitee betrug die Gesamtansprechrate 75%, CR und CRu 17%, PR 58%. Die mediane Remissionsdauer betrug 40 Wochen.

In einer weiteren nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie mit 76 Patienten wurden Patienten mit indolentem oder transformiertem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom untersucht. Die Patienten hatten innerhalb von 6 Monaten nicht auf die Behandlung mit Rituximab Mono- oder Kombinationstherapie angesprochen oder es traten bei früheren Behandlungen mit Rituximab Nebenwirkungen auf. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Zyklen einer Chemotherapie oder einer biologischen Therapie erhalten sowie median 2 Zyklen Rituximab. Die Gesamtansprechrate betrug 76% bei einer medianen Ansprechdauer von 5 Monaten (29 Wochen [95% CI 22,1, 43,1]).

In einer dritten nicht kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie mit 69 Patienten wurden Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem indolenten Non-Hodgkin-Lymphom oder Mantelzelllymphom eingeschlossen, welche mit 1–7 Chemotherapien und/oder biologischen Therapien vorbehandelt waren, wobei 25 Patienten auf Rituximab nicht angesprochen hatten. Die Gesamtansprechrate aller Patienten betrug 91,3%, respektive 96,0% bei den Rituximab-refraktären Fällen; das mittlere progressionsfreie Überleben wurde nach 12 Monaten Beobachtungszeit noch nicht erreicht.

Pharmakokinetik

Distribution

Unter Steady-State-Bedingungen beträgt das Verteilungsvolumen 15,8–20,5 l.

Die Substanz wird zu >95% an Plasmaproteine gebunden (vorzugsweise Albumin).

Metabolismus

Bendamustinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Ein Hauptweg der Ausscheidung von Bendamustinhydrochlorid ist die Hydrolyse zu Monohydroxy- und Dihydroxy-bendamustin. Die Bildung von N-Desmethyl-Bendamustin und eines oxidierten Metaboliten geht über das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym. Ein weiterer Hauptausscheidungsweg von Bendamustin erfolgt über Konjugation mit Glutathion.

In in vitro-Untersuchungen hemmt Bendamustin CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 und CYP 3A4 nicht.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertszeit t½β beträgt 28,2 Minuten.

Die mittlere totale Clearance wurde mit 639,4 ml/min errechnet.

Ungefähr 20% der verabreichten Dosis wurden im Urin innerhalb von 24 Stunden wieder gefunden, die Hälfte davon als aktive Muttersubstanz.

Über die Galle werden hauptsächlich polare Metaboliten ausgeschieden (0,1% aktive Muttersubstanz).

Die Kombinationstherapie von Bendamustinhydrochlorid 90 mg/m² oder 120 mg/m² i.v. an den Tagen 1 und 2 mit 375 mg/m² Rituximab i.v. an Tag 1 weist nicht auf eine Beeinflussung von Rituximab auf die Pharmakokinetik von Bendamustin hin und unverändertes Bendamustin wurde rasch eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit 30–70% Tumorbefall/Metastasierung der Leber und normaler oder leicht bis mässig verminderter Funktion der Leber (Serum Bilirubin <3,0 mg/dl) ist die Pharmakokinetik von Bendamustin nicht verändert. Patienten mit Leberinsuffizienz nach Child-Pugh B/C wurden nicht untersucht.

Niereninsuffizienz

Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind limitiert.

Ältere Patienten

Personen bis zum Alter von 84 Jahren waren in pharmakokinetischen Studien eingeschlossen. Hohes Alter beeinflusst die Pharmakokinetik von Bendamustin nicht.

Präklinische Daten

Unerwünschte Wirkungen, die nicht in klinischen sondern in tierexperimentellen Studien, bei einer Exposition ähnlich der humantherapeutischen Exposition auftraten, und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren folgende:

In histologischen Untersuchungen bei Hunden wurden makroskopisch sichtbare Mukosahyperämien und Hämorrhagien im Darm gefunden. Mikroskopisch liessen sich starke Veränderungen des lymphatischen Gewebes als Indikator einer Immunsuppression und tubuläre Veränderungen von Niere und Testis, sowie atrophisch nekrotische Veränderungen des Prostataepithels nachweisen.

Tierstudien zeigen, dass Bendamustin embryotoxisch und teratogen ist.

Bendamustin induziert Chromosomenaberrationen und wirkt in vivo und in vitro mutagen. In Langzeituntersuchungen an weiblichen Mäusen wirkt Bendamustin kanzerogen.

In einem in vitro-Versuch an HEK-Zellen wurde der Kaliumstrom durch stabil exprimierte hERG-Kanäle mit 200 µM Bendamustin zu 65% gehemmt. Es gibt jedoch keine weiteren Hinweise aus präklinischen Studien für ein kardiovaskuläres Risiko (QT-Verlängerungen).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ribomustin darf nicht mit anderen Substanzen (insbesondere nicht mit Glukose) in einer Infusion vermischt werden. Das Lyophilisat darf nur mit Wasser für Injektionszwecke gelöst und mit isotonischer Kochsalzlösung weiter verdünnt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Vor Licht geschützt, unter 25 °C und für Kinder unerreichbar lagern.

Rekonstituiertes Konzentrat in der Durchstechflasche

Das Konzentrat soll nach der Rekonstitution sofort weiterverarbeitet werden.

Verdünnte Lösung zur Infusion

Die chemische und physikalische Stabilität der Zubereitung nach Zumischen zu der genannten Infusionslösung (Wasser für Injektionszwecke und isotonische Kochsalzlösung) wurde für 3,5 Stunden bei 25 °C/60% relative Luftfeuchtigkeit und 2 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) in Polyethylenbeuteln nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung

Hinweis betreffend Zytostatika: Bei der Zubereitung und Handhabung von Ribomustin sind die Vorschriften für Zytostatika einzuhalten.

Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung wird der Inhalt einer Durchstechflasche Ribomustin in Wasser für Injektionszwecke gelöst und mit isotonischer Kochsalzlösung verdünnt. Es ist unter aseptischen Bedingungen zu arbeiten.

1. Rekonstitution

Durchstechflasche Ribomustin mit 25 mg Bendamustinhydrochlorid in 10 ml Wasser für Injektionszwecke unter Schütteln lösen.

Durchstechflasche Ribomustin mit 100 mg Bendamustinhydrochlorid in 40 ml Wasser für Injektionszwecke unter Schütteln lösen.

Die so erhaltene Lösung enthält 2,5 mg/ml Bendamustinhydrochlorid und ist eine klare, farblose Lösung.

2. Verdünnung

Sobald eine klare Lösung (in der Regel nach 5–10 Minuten) vorliegt, wird die Ribomustin Gesamtdosis sofort mit 0,9%iger NaCl-Lösung bis zu einem Endvolumen von ca. 500 ml verdünnt.

Ribomustin darf, ausser mit isotonischer Kochsalzlösung, nicht mit anderen Basisinfusionslösungen oder anderen Injektionslösungen verdünnt werden.

3. Verabreichung

Ribomustin wird als i.v. Kurzzeitinfusion über 30–60 min verabreicht.

Zulassungsnummer

58816 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, Zweigniederlassung Basel.

Stand der Information

Juni 2012.

Verwendung dieser Informationen

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