Pamorelin La Trockensub 3.75 Mg C Solv Amp 2 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Triptorelinum (D-Trp6-LH-RH) 3,75 mg ut triptorelini pamoas hydricus.

Hilfsstoffe

Durchstechflasche mit Pulver: Copoly (dl-lactidum-glycolidum), mannitolum, carmellosum natricum, polysorbatum 80, pro vitro.

Ampulle mit Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 2 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension. Nach Rekonstitution enthält die Injektionssuspension 1,875 mg Triptorelinum pro ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom.

Endometriose.

Downregulation im Rahmen der Reproduktionsmedizin.

Dosierung/Anwendung

Die übliche Dosierung besteht in einer intramuskulären Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg in monatlichen Abständen unter Überwachung durch Fachpersonal.

Die Anwendung von Pamorelin LA 3,75 mg darf nur durch Ärzte/Ärztinnen oder anderes medizinisches Fachpersonal erfolgen.

Die Injektionsstelle muss regelmässig gewechselt werden.

Bei Endometriose beträgt die übliche Therapiedauer 4–6 Monate, entsprechend 4–6 Injektionen Pamorelin LA 3,75 mg.

Downregulation im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin (IVF, GIFT) oder Follikelreifungsinduktion bei nicht-assistierten Behandlungsmethoden usw.:

Verschiedene Protokolle werden für die Anwendung von Pamorelin LA 3,75 mg vorgeschlagen.

  • Beim «long protocol» bewirkt eine einmalige Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg eine vollständige hypophysäre Suppression (Downregulation) bevor die Stimulierung mit exogenen Gonadotropinen eingeleitet wird. Das Ausmass der hypophysären Suppression wird anhand des zirkulierenden Östrogenspiegels ermittelt. Die Stimulierung mit exogenen Gonadotropinen wird erst eingeleitet, wenn die E2-Spiegel <50 pg/ml betragen.Das «long protocol» wird auch ausserhalb der assistierten Reproduktionsmedizin angewendet. Die Dosierung der zu verabreichenden Gonadotropine zur Induktion einer Follikelreifung muss angepasst werden, da hier das Behandlungsziel eine monofollikuläre Reifung ist.
  • Beim «short protocol» wird die Stimulierung mit exogenen Gonadotropinen gleichzeitig oder kurz nach einer einmaligen Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg eingeleitet. In diesem Fall verstärkt die Wirkung des GnRH-Agonisten während der ersten Tage der Stimulierung die Effekte der exogenen Gonadotropine («flare up»). Das «short protocol» sollte nicht ausserhalb der assistierten Reproduktionsmedizin eingesetzt werden.

Behandlungskontrolle

Prostatakarzinom

Die Wirksamkeit der Behandlung kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron und prostataspezifischem Antigen (PSA) sowie durch subjektive Beurteilung (symptomatische Verbesserung, z.B. von Miktionsbeschwerden, Karzinomschmerzen etc.) kontrolliert werden. Der Testosteronspiegel kann unmittelbar vor oder nach der Verabreichung gemessen werden.

Endometriose

Während der Therapie ist eine Besserung der Symptome (wie z.B. Dysmenorrhö, Dyspareunie, Tenesmen, Beckenschmerzen) zu erwarten. Nötigenfalls können die üblichen Laborwerte (E2, Progesteron) zur Therapiekontrolle herangezogen werden.

Reproduktionsmedizin

Das Ausmass der hypophysären Suppression (beim «long protocol») kann anhand des E2-Spiegels bestimmt werden. Regelmässige biologische und endokrinologische Untersuchungen sowie ultrasonographische Kontrollen sind während der assistierten Reproduktionsmedizin angebracht. Im Falle einer übermässigen ovarialen Stimulierung sollte die Zugabe von Gonadotropinen reduziert oder unterbrochen werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder/Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pamorelin LA 3,75 mg wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.

Ältere Patienten/Patientinnen: Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich.

Bei Frauen nach der Menopause besteht keine Indikation für das Arzneimittel.

Leber- und Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

Allgemeine Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber LH-RH, gegenüber dem Wirkstoff Triptorelin, anderen GnRH-Analoga oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Prostatakarzinom

Pamorelin LA 3,75 mg darf nicht verabreicht werden, wenn Hinweise vorliegen, dass der Tumor hormonunabhängig ist, oder nach chirurgischer Kastration.

Pamorelin LA 3,75 mg ist bei Patienten mit einer Rückenmarkskompression, verursacht durch Metastasen des Prostatakarzinoms, kontraindiziert.

Endometriose/Reproduktionsmedizin

Ungeklärte vaginale Blutungen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allergische Reaktionen: Kurz nach der Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg wurden vereinzelt allergische Reaktionen beobachtet. Fälle von anaphylaktischem Schock und angioneurotischem Ödem nach der Verabreichung von Triptorelin wurden selten berichtet. In solchen Fällen soll die Behandlung mit Pamorelin LA 3,75 mg sofort abgesetzt und geeignete Massnahmen ergriffen werden.

Parästhesien und schwere Migräne sind selten. Die Behandlung soll in schweren oder wiederkehrenden Fällen unterbrochen werden.

Mit Antikoagulantien behandelte Patienten: Aufgrund der möglichen Entstehung von Hämatomen an der Injektionsstelle ist bei Patienten Vorsicht geboten, die mit Antikoagulantien behandelt werden.

Stimmungsschwankungen/Depression: Bei der Behandlung mit Triptorelin wurden Fälle von (teilweise schwerwiegenden) Stimmungsschwankungen bis hin zur Depression berichtet. Patienten, die bereits unter einer Depression leiden (bzw. bei Depressionen in der Anamnese), müssen während der Verabreichung von Pamorelin LA 3,75 mg sorgfältig überwacht werden.

Hypophysenapoplexie: seltene Fälle von Hypophysenapoplexie (ein klinisches Syndrom, infolge eines Hypophyseninfarktes) nach Verabreichung von LH-RH-Agonisten wurden beschrieben. Die meisten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Verabreichung auf, einige Fälle innerhalb der ersten Stunde. In diesen Fällen präsentiert sich die Hypophysenapoplexie mit plötzlichen Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehveränderungen, Ophthalmoplegie, verändertem mentalem Status und manchmal kardiovaskulärem Kollaps.

Unverzügliche medizinische Intervention ist notwendig.

Bei der Mehrheit der Fälle war ein Hypophysenadenom diagnostiziert worden.

Bei bekanntem Hypophysenadenom sollte aus diesem Grund ein LH-RH-Agonist nicht gegeben werden.

Prostatakarzinom

Wie andere LH-RH-Agonisten verursacht Triptorelin eine vorübergehende Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels während der ersten Woche nach der ersten Injektion der Form mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Eine vorübergehende Erhöhung des Testosteronspiegels ist ebenfalls möglich, falls das Intervall zwischen 2 Verabreichungen 1 Monat übersteigt. Im Gegenteil zum Orchiektomie-bedingten Abfall des Testosteronspiegels kann es bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (<5%) aufgrund der anfänglichen Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Zeichen und Symptome des Prostatakarzinoms kommen. Dies manifestiert sich zumeist in einer Zunahme der Karzinomschmerzen, hauptsächlich als Neuropathie, Hämaturie und Knochenschmerzen, die sich symptomatisch bewältigen lassen. In Einzelfällen kann es zu einer Verschlimmerung der Krankheitssymptome, wie zu einer Obstruktion der Harnröhre oder des Blasensphinkters oder einer Rückenmarkskompression infolge Metastasenbildung kommen, die mit Lähmungen mit oder ohne letalen Ausgang einhergehen kann.

Wenn es zur Entwicklung einer Rückenmarkskompression oder zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommt, sollte eine Standardbehandlung dieser Komplikationen eingeleitet und in extremen Fällen eine sofortige Orchiektomie in Erwägung gezogen werden.

Deshalb ist während den ersten Behandlungswochen eine sorgfältige Überwachung notwendig, speziell bei Patienten, die an vertebralen Metastasen und/oder Harnwegsobstruktionen leiden.

Während der Anfangsphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens in Betracht gezogen werden, um dem initialen Anstieg des Serumtestosteronspiegels und einer Verschlechterung der klinischen Symptomatik entgegenzuwirken.

Diabetes-Risiko/Herz-Kreislauf-Risiko: Bei mit GnRH-Agonisten behandelten Männern wurde ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus und/oder für Herz-Kreislauf-Vorfälle berichtet. Bei Patienten, die an Bluthochdruck, Hyperlipidämie oder Herz-Kreislauf-Störungen leiden, empfiehlt sich deshalb eine besonders sorgfältige Überwachung dieser Risiken während der Triptorelinbehandlung.

Auswirkungen auf das QT-/QTc-Intervall: Der langfristige Androgenentzug kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit Long-QT-Syndrom, Elektrolytstörungen oder Herzinsuffizienz empfiehlt sich deshalb eine besonders sorgfältige Überwachung. Die gleichzeitige Anwendung von Triptorelin und Medikamenten, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern oder Torsade de pointes-Tachykardien hervorrufen können – wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Quinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) – muss deshalb sorgfältig geprüft werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Osteoporose/Knochendichte: Die Anwendung synthetischer LH-RH-Analoga zur Behandlung des Prostatakarzinoms kann mit einem vermehrten Knochenschwund einhergehen und zu Osteoporose führen sowie das Risiko von Knochenbrüchen erhöhen. Als Folge kann es zu einer fälschlichen Diagnose von Knochenmetastasen kommen. Besonders aufmerksam müssen Patienten beobachtet werden, bei denen zusätzliche Risikofaktoren für Osteoporose vorliegen (z.B. chronischer Alkoholmissbrauch, Tabakkonsum, Fehl-/Unterernährung, Osteoporosefälle in der familiären Vorgeschichte oder eine Langzeitbehandlung mit Medikamenten, die die Knochendichte reduzieren, wie z.B. Kortikoide oder Antikonvulsiva).

Bei mit LH-RH-Analoga behandelten Patienten wurde eine Erhöhung der Lymphozytenanzahl beschrieben. Diese sekundäre Lymphozytose steht offensichtlich mit der LH-RH-induzierten Kastration in Verbindung und scheint darauf hinzuweisen, dass Gonadenhormone in die Thymusrückbildung involviert sind.

Endometriose

Vor der Verabreichung von Triptorelin gilt es, die Ursachen eventueller vaginaler Blutungen abzuklären.

Zu den klinischen Auswirkungen einer Therapie von mehr als 6 Monaten Dauer gibt es keinerlei Datenmaterial.

Nach der Menopause ist eine medikamentöse Therapie der Endometriose nur in seltenen Ausnahmefällen angebracht (z.B. bei östrogenproduzierenden Tumoren, die eine Reaktivierung der Endometriose zur Folge haben und wenn ein chirurgischer Eingriff kontraindiziert ist).

Vor Beginn einer Therapie mit Pamorelin LA 3,75 mg bei Endometriose muss eine mögliche Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während der Therapie und nach Therapieende bis zum Wiederauftreten normaler Menstruationszyklen sollten nicht-hormonelle Methoden der Kontrazeption angewendet werden. Pamorelin LA 3,75 mg verursacht normalerweise eine Amenorrhöe. Sollte die Menses persistieren, müssen die Patientinnen ihren Arzt informieren.

Die Triptorelin-Behandlung kann zu einer Verringerung der mineralischen Knochendichte führen, die jedoch im Allgemeinen nach Behandlungsende umkehrbar ist.

Reproduktionsmedizin

Das Risiko einer ovarialen Hyperstimulierung kann auch bei einer Vorbehandlung mit Triptorelin nicht ausgeschlossen werden. Höchste Vorsicht (klinische und echographische Überwachung) ist bei den ersten Anzeichen einer Hyperstimulierung geboten, vor allem, falls die Stimulierung mit Hilfe exogener Gonadotropine während oder am Ende der lutealen Phase eingeleitet wurde.

Klinische und paraklinische Anzeichen einer schon moderaten Hyperstimulierung bestehen in Hypovolämie, Tachykardie, Hypotension, Oligurie, Dehydratation, Aszites, Pleuralerguss sowie Störungen der Nierenfunktion und der Koagulation, welche je nach Ausmass eine Hospitalisierung erfordern können.

Bei Stimulierung mit exogenen Gonadotropinen ist das Risiko multipler oder ektoper Schwangerschaften (im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin) erhöht. Eine frühzeitige echographische Überwachung einer eingetretenen Schwangerschaft ist daher innerhalb der ersten 4 Wochen angezeigt.

Interaktionen

Wird Triptorelin zusätzlich zu anderen Arzneimitteln verabreicht, die die Gonadotropin-Sekretion durch die Hypophyse beeinflussen, ist besondere Vorsicht geboten. In diesen Fällen empfiehlt sich eine Überwachung des Hormonstatus des Patienten.

Die Cytochrome P450 (CYP) sind höchstwahrscheinlich nicht an der Verstoffwechselung und Ausscheidung von Triptorelin beteiligt. Zudem haben In-vitro-Studien gezeigt, dass Triptorelin weder ein Inhibitor oder Induktor von CYP noch ein Substrat oder Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp) ist. Daher sind Wechselwirkungen anderer Arzneimittel mit Triptorelin unwahrscheinlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Studien über die Anwendung bei schwangeren Frauen liegen nicht vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf teratogene Effekte. Embryotoxische Effekte konnten nur in maternaltoxischen Bereichen festgestellt werden.

Es besteht jedoch keine Indikation für die Verabreichung von Triptorelin während einer Schwangerschaft. Vor dem Beginn einer Triptorelin-Behandlung sollte eine Schwangerschaft deshalb gänzlich ausgeschlossen werden.

Sollte es während der Verabreichung von Triptorelin zu einer Schwangerschaft kommen, muss die Behandlung unterbrochen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Triptorelin in die Muttermilch übertritt. Triptorelin führt jedoch zu einer leichten Senkung des Prolaktins und kann somit die Milchproduktion einschränken. Das Präparat Pamorelin LA 3,75 mg darf darum während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Jedoch können verschiedene unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit, epileptische Anfälle und abnormes Sehen die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Allgemein

Vereinzelt wurden allergische Hautreaktionen kurze Zeit nach der Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg festgestellt, die jedoch unter konventioneller Therapie abklangen.

Prostatakarzinom

7 bis 10 Tage nach der ersten Injektion kann es zu einer Zunahme der Karzinomschmerzen kommen, weil sich der Testosteronspiegel vorübergehend erhöht (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sobald das Karzinom auf die Behandlung anspricht, gehen diese Schmerzen normalerweise wieder zurück. Eine vorübergehende Behandlung mit einem Antiandrogen kann in Betracht gezogen werden.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter der Behandlung mit Triptorelin beobachtet wurden, waren auf die erwarteten physiologischen Effekte zurückzuführen: Anfängliche Erhöhung des Testosteronspiegels, gefolgt von nahezu vollständiger Unterdrückung des Testosterons. Zu diesen unerwünschten Wirkungen, die sehr häufig beobachtet wurden, zählten Hitzewallungen, Gesichtsrötung (vor allem zu Beginn der Behandlung), Impotenz und verminderte Libido.

Folgende unerwünschte Wirkungen, bei denen ein zumindest möglicher Zusammenhang mit der Behandlung gesehen wurde, wurden berichtet, wobei ein kausaler Zusammenhang bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom oft schwer festzustellen ist. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist wie folgt geordnet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (Grundlage sind hauptsächlich spontane Anzeigen aus der Marktüberwachung; die genaue Häufigkeit kann dabei nicht angegeben werden).

Infektionen

Häufig: Harnwegsinfektionen.

Neoplasmen

Häufig: Vorübergehendes Aufflammen des Tumors.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Anämie.

Selten oder sehr selten: Lymphadenopathie.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Endokrine Störungen

Sehr häufig: Grössenabnahme der Genitalien (12,2%).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie, Anstieg der alkalischen Phosphatasen, Gicht.

Gelegentlich: Hyperglykämie, Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs, Diabetes mellitus, Anstieg des Stickstoffgehalts im Blut, der nicht von Proteinen stammt, Gewichtszunahme.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Stimmungsschwankungen, verminderte Libido, Depression.

Gelegentlich: Nervosität, Amnesie, Euphorie.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelanfälle, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Parästhesien, Schläfrigkeit, Ohnmachtsanfälle.

Selten: Migräne.

Selten oder sehr selten: Dysgeusie, Rückenmarkskompression, Hypästhesie, Konvulsion.

Augenleiden

Häufig: Schmerzen beim Sehen, Konjunktivitis.

Selten oder sehr selten: Sehstörungen, Störungen des Gesichtsfeldes, Stauungspapille.

Ohr

Gelegentlich: Tinnitus.

Herz und Gefässe

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Hypotonie, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie.

Selten und sehr selten: Myokardialischämie.

Atmungsorgane

Häufig: Husten, Dyspnoe, Pharyngitis.

Gelegentlich: Rhinitis.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie.

Gelegentlich: Erbrechen, Tenesmus, gastro-ösophagaler Reflux.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Abnormale Leberfunktion.

Gelegentlich: Cholestatische Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Exanthem.

Gelegentlich: vermehres Schwitzen, Alopezie, Pruritus ani, Ekzem, Eruptio bullosa.

Selten oder sehr selten: Urtikaria, Lichtempfindlichkeitsreaktionen.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Knochenschmerzen (25,8%).

Häufig: Rückenschmerzen, Beinschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Muskelkrämpfe der unteren Extremitäten.

Gelegentlich: Arthrose, Muskelschwäche.

Selten oder sehr selten: pathologische Frakturen.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Dysurie, Harnverhaltung.

Gelegentlich: Pollakisurie, Nykturie, Funktionsstörungen der Urethra, Urininkontinenz, Schmerzen an den Nieren, Hämaturie, abnormale Nierenfunktion.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Impotenz, Gynäkomastie, Schmerzen der Brustdrüsen.

Gelegentlich: Funktionsstörung der Prostata, Funktionsstörung der Hoden, Entzündung der Brustdrüsen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Hitzewallungen (70,4%).

Häufig: Schmerzen, Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb, Asthenie, periphere Ödeme, Schmerzen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Unwohlsein, Verstärkung postoperativer Beschwerden, Entzündungen und andere Reaktionen an der Injektionsstelle.

Selten oder sehr selten: Schmerzen am Damm.

Während der Post-Marketing-Phase traten seltene Fälle von Hypophysenapoplexie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») auf.

Endometriose/Reproduktionsmedizin

In den ersten zehn Behandlungstagen kann wegen des vorübergehenden Östrogen-Anstiegs eine Verstärkung der subjektiven Beschwerden beobachtet werden. Mit dem Absinken der Östrogen- und Progesteronwerte auf Kastrationsniveau nehmen auch diese Beschwerden ab.

Eine Therapiedauer von mehr als 6 Monaten sollte vermieden werden, da der behandlungsbedingte Östradiolabfall bei Langzeittherapien zu einer Reduktion der Knochendichte führt.

Immunsystem

Sehr selten: Allergische Reaktionen.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Libidoverlust (17,5%), emotionale Störungen (15,1%).

Unbekannt: Depression.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (16,6%).

Selten: Migräne, Parästhesien.

Funktionsstörungen der Gefässe

Andere vasomotorische Störungen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Unbekannt: abnormale Leberfunktion.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Unbekannt: Exanthem (einschliesslich Eruptio bullosa).

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Schmierblutungen (56%), trockene Scheide (24,8%).

Gelegentlich: Dyspareunie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Hitzewallungen (fast 100%).

Unbekannt: Reaktionen an der Injektionsstelle (Rötungen, Entzündungen und Schmerzen).

Überdosierung

Die pharmakologischen Eigenschaften von Triptorelin und seine Anwendungsart machen eine versehentliche oder beabsichtigte Überdosierung unwahrscheinlich. Tierversuche deuten darauf hin, dass keine anderen Wirkungen ausser der beabsichtigten therapeutischen Wirkung auf die Konzentration der Sexualhormone und das Fortpflanzungssystem bei höheren Dosen von Triptorelin auftreten. Eine eventuelle Überdosierung sollte symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02AE04

Wirkungsmechanismus

Durch Austausch der Aminosäure Glycin mit D-Tryptophan an Position 6 von Gonadorelin entsteht ein in seiner biologischen Aktivität stärker wirkender Agonist des natürlich vorkommenden Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH, LH-RH). Diese Wirkungssteigerung kann auf eine verstärkte Affinität zu den hypophysären Rezeptoren und auf eine langsamere Inaktivierung im Zielgewebe zurückgeführt werden.

Pharmakodynamik

Bei einmaliger und intermittierender Verabreichung von LH-RH wird die Freisetzung von LH und FSH aus der Hypophyse stimuliert. Bei kontinuierlicher Dosierung hingegen, wie dies nach Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg durch die verzögerte Wirkstofffreisetzung der Fall ist, wird ein «paradoxer» Effekt beobachtet: Die Plasmaspiegel von LH/FSH, Testosteron und Östrogen/Progesteron sinken, nach einem vorübergehenden Anstieg zu Behandlungsbeginn, innert etwa 2 Wochen auf Kastrationsniveau ab.

Die Derivate Triptorelin-Pamoat und -Acetat sind hinsichtlich ihrer Pharmakodynamik und Toxizität äquivalent und austauschbar.

Klinische Wirksamkeit

Prostatakarzinom

Etwa 80% der Prostatakarzinome sind androgenabhängig. Aus diesem Grund kann durch Sekretionshemmung des Testosterons oft eine Teilremission oder eine Verzögerung der Tumorprogression und damit eine symptomatische Besserung (Harnverhalten, Karzinomschmerzen) erzielt werden. Diese Hemmung kann einerseits operativ (Orchiektomie, Adrenalektomie, Hypophysektomie), andererseits durch chemische Kastration (Behandlung mit Östrogenen und Anti-Androgenen) oder, wie beschrieben, durch kontinuierliche Verabreichung von Pamorelin LA 3,75 mg erreicht werden.

Endometriose

Das Therapiekonzept der Endometriose mit Pamorelin LA 3,75 mg besteht in einer zeitlich begrenzten und reversiblen Hemmung der Ausschüttung von hypophysären Gonadotropinen. Damit wird erreicht, dass Östrogene und Progesteron auf Kastrationsniveau gesenkt werden. In der Folge kommt es zu einer Besserung der Symptome wie Dysmenorrhö, Tenesmen, Dysurie, Dyspareunie und Abdominal- und Sakralschmerzen sowie zur Auflösung von ektopen Endometriumherden.

Downregulation im Rahmen der Reproduktionsmedizin

Im Rahmen der Therapie des sterilen Paares führt die selektive Hypophysensuppression durch Vorbehandlung mit Triptorelin zu einer Verbesserung der Erfolgsrate der ovarialen Stimulierung durch exogene Gonadotropine.

Während der Stimulierung mit Gonadotropinen kommt es aufgrund der raschen Überschreitung der Plasma-Östradiol-Konzentration öfter zur Auslösung eines verfrühten LH-Gipfels mit einhergehender Luteinisierung des unreifen Follikels, wobei dann der Behandlungszyklus abgebrochen werden muss. Dies ist der Fall bei etwa 30% der nicht vorbehandelten Patientinnen innerhalb eines IVF-Programms und bei 30–50% der Zyklen bei einem polyzystischen Ovarialsyndrom. Die Vorbehandlung mit Triptorelin führt zu einer vollständigen hypophysären Suppression (Downregulation) mit einhergehender Blockierung der LH-Ausschüttung. Die ovariale Stimulierung wird alleine durch die exogene Gonadotropinzufuhr kontrolliert. Dadurch lässt sich eine Verbesserung der Follikelreifung, der Oozytenausbeute und der Schwangerschaftsrate sowie eine Reduktion der Häufigkeit des Hyperstimulierungssyndroms und der Therapieabbrüche erzielen.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach intramuskulärer Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg werden 1–3 Stunden nach Injektion maximale Serumkonzentrationen von ungefähr 30 ng/l erreicht. Die Konzentrationen verringern sich schnell und stabilisieren sich auf Plasmawerte in Höhe von 0,1 ng/l, die während mindestens einem Monat bestehen bleiben. Ungefähr 80% der Wirksubstanz werden in diesem 4-wöchigen Intervall freigesetzt. Es bestehen keine Anhaltspunkte für eine Akkumulation der Wirksubstanz nach wiederholter Verabreichung.

Distribution

Nach intravenöser Bolusgabe erfolgt die Verteilung von Triptorelin entsprechend einem 3 Kompartiment-Modell mit Halbwertszeiten von 6 Minuten, 45 Minuten und 3 Stunden. Das Verteilungsvolumen beträgt im Steady State ca. 30 Liter.

Triptorelin wird in klinisch relevanten Konzentrationen nicht an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Triptorelin-Metaboliten sind beim Menschen nicht nachgewiesen worden. Humanpharmakokinetische Daten deuten jedoch daraufhin, dass durch Gewebsabbau entstandene C-terminale Fragmente entweder in den Geweben vollständig abgebaut, im Plasma rasch weiter abgebaut oder über die Nieren ausgeschieden werden.

Elimination

Triptorelin wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von 0,5 mg Triptorelin wurden 42% der Dosis als unverändertes Triptorelin mit dem Urin ausgeschieden.

Die Gesamtclearance von Triptorelin beträgt etwa 200 ml/min und die terminale Halbwertszeit 2,8 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter: Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht systematisch untersucht. Die pharmakokinetischen Daten wurden bei jungen, männlichen Versuchpersonen im Alter von 20 bis 22 Jahren mit einer supraphysiologischen Kreatinin-Clearance (ca. 150 ml/Min) erhoben. Sie zeigen, dass Triptorelin bei jungen Menschen doppelt so schnell ausgeschieden wird, was darauf zurückzuführen ist, dass die Kreatinin-Clearance mit dem Alter nachlässt.

Nierenfunktion: Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird das Triptorelin verzögert ausgeschieden.

Die Halbwertszeit lag bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz bei 6,7 Stunden (durchschnittliche Kreatinin-Clearance: 40 ml/Min) und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bei 7,8 Stunden (durchschnittliche Kreatinin-Clearance: 8,9 ml/Min).

Leberfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion lag die Halbwertszeit von Pamorelin bei 7,65 Stunden. Der über den Urin ausgeschiedene nicht-verstoffwechselte Triptorelin-Anteil stieg bei diesen Patienten auf 62% an. Dies zeigt, dass die Leber für das Ausscheiden von Triptorelin eine wesentliche Rolle spielt.

Volkszugehörigkeit: Der Einfluss der Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

Die akute Toxizität von Triptorelin ist sehr gering. Die beobachteten Effekte resultierten hauptsächlich aus der Übersteigerung der pharmakologischen Wirkung von Triptorelin.

In Studien zur chronischen Toxizität bei klinisch relevanten Dosen führte Triptorelin zu makro- und mikroskopischen Veränderungen der Fortpflanzungsorgane bei männlichen Ratten und Hunden. Diese werden als Reaktion der Unterdrückung der Gonadenfunktion durch die pharmakologische Aktivität des Wirkstoffes angesehen. Diese Veränderungen gingen während der Erholungsphase teilweise zurück.

Nach subkutaner Verabreichung von 10 µg/kg an Ratten an den Tagen 6 bis 15 der Gestation (verglichen mit der klinischen Dosis von 3,75 mg jede 4. Woche beim Menschen) hatte Triptorelin keine embryotoxische, teratogene oder fetotoxische Wirkung. Bei 100 µg/kg hingegen wurde eine Verringerung der mütterlichen Gewichtszunahme und ein Ansteigen der Resorption beobachtet.

Triptorelin ist weder in vitro noch in vivo mutagen.

Die Anwendung bei Mäusen zeigte keine onkogene Wirkung von Triptorelin bei einer Dosierung bis zu 6'000 µg/kg nach 18 Monaten Behandlung.

Eine 23-monatige Kanzerogenitätsstudie bei Ratten zeigte ein fast 100%iges Auftreten gutartiger Hypophysentumore bei jeder Dosisstufe, die zum frühzeitigen Tod führten. Das erhöhte Vorkommen von gutartigen Hypophysentumoren bei Ratten ist ein häufig vorkommender Effekt bei der Behandlung mit LH-RH-Agonisten. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Tierexperimentell wurde bei einer Dosis, die ein 8-faches der empfohlenen Dosis beim Menschen (auf die Körperoberfläche bezogen) beträgt, eine Toxizität während der Organogenese bei Ratten gezeigt (mütterliche Toxizität und Embryotoxizität). Einzelfälle von Hydroureter wurden bei jungen Ratten, die im Uterus erhöhten Triptorelin-Dosen ausgesetzt waren, festgestellt.

Im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin wurde Triptorelin häufig in kontrollierten Studien zur Suppression der endogenen Gonadotropine und Östrogene eingesetzt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Die Anwendung von Triptorelin in therapeutischer Dosis bewirkt eine Unterdrückung des hypophysären gonadalen Systems. Gewöhnlich normalisiert sich die Funktion nach Behandlungsende wieder. Resultate von diagnostischen hypophysären gonadalen Funktionstests, welche während der Behandlung oder 4 bis 12 Wochen nach Abbruch der Behandlung mit LH-RH-Agonisten durchgeführt werden, können daher irre­führend sein.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Zubereitete Suspension: Aus mikrobiologischen Gründen muss das Präparat nach Rekonstitution sofort verabreicht werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Durchstechflasche mit Pulver: Nicht über 25 °C lagern.

Hinweise für die Handhabung

Die Herstellung der Injektionssuspension sollte unmittelbar vor der Injektion erfolgen.

1. Vorbereitung der Injektion

Im Set sind 2 Nadeln enthalten:

- Rekonstitutionsnadel ohne Sicherheitssystem

- Injektionsnadel mit Sicherheitssystem

  • Klopfen Sie die eventuell in der Ampullenspitze befindliche Lösung zurück in das Hauptreservoir der Lösungsmittelampulle.
  • Drehen Sie die Nadel ohne Sicherheitssystem auf die Spritze (den Nadelschutz noch nicht entfernen!).
  • Brechen Sie die Lösungsmittelampulle auf (Brechpunkt dem Körper zuwenden).
  • Entfernen Sie den Nadelschutz von der Rekonstitutionsnadel und ziehen Sie das Lösungsmittel vollständig in die Spritze auf (Abb. A).
  • Legen Sie die Spritze mit dem Lösungsmittel beiseite.
  • Nehmen Sie die Flasche mit dem Pulver. Klopfen Sie das Pulver, das sich eventuell im oberen Bereich der Flasche angesammelt hat, zurück auf den Flaschenboden.
  • Entfernen Sie den Kunststoffdeckel von der Flasche.
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  • Nehmen Sie die Spritze mit dem Lösungsmittel, durchstechen Sie den Gummistopfen der Flasche und spritzen Sie das Lösungsmittel langsam und nach Möglichkeit so in die Flasche, dass es sich breitflächig am Flaschenrand ergiesst (Abb. B).
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  • Ziehen Sie die Nadel über den Flüssigkeitsspiegel und schwenken Sie die Flasche leicht, bis eine homogene, milchige Injektionssuspension entsteht (Abb. C).Fahren Sie damit fort, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat und in der Flasche kein Pulver mehr vorhanden ist.

Achtung: Das Mischen darf nicht durch mehrmaliges Aufziehen und Entleeren mit der Spritze erfolgen!

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  • Ziehen Sie nun die Injektionssuspension möglichst vollständig in die Spritze auf (Abb. D).
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  • Entfernen Sie die Rekonstitutionsnadel. Drehen Sie die Injektionsnadel mit Sicherheitssystem auf die Spritze (fest aufschrauben). Umfassen Sie dabei nur die farbige Hülse.
  • Schieben Sie die Schutzhülse hinter die Nadel in Richtung Spritzenkörper (Abb. E1). Die Schutzhülse verbleibt in dieser Position.
  • Entfernen Sie den Nadelschutz von der Injektionsnadel.
  • Entfernen Sie die Luft aus der Spritze (Abb. E2).

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2. Injektion

  • Injizieren Sie die Injektionssuspension relativ schnell und ohne Absetzen intramuskulär (Abb. F).
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3. Nach dem Gebrauch

  • Aktivieren Sie das Sicherheitssystem der Injektionsnadel durch eine der folgenden Methoden:
    • Der Sicherheitsschutz sollte mit einer Hand nach vorne gedrückt werden, um die Nadel zu bedecken und den Sicherheitsschutz zu schliessen (Abb. G). Behalten Sie den Zeigefinger oder Daumen immer hinter der Spitze der Nadel.ODER
    • Drücken Sie den nach unten gerichteten Sicherheitsschutz auf eine gerade Oberfläche, z.B. auf den Tisch, um die Nadel zu bedecken und den Sicherheitsschutz zu schliessen (Abb. H).
  • Der Sicherheitsschutz der Injektionsnadel ist verschlossen, sobald die Spitze der Nadel komplett bedeckt ist (Abb. I). Vergewissern Sie sich davon durch hörbare, fühlbare und/oder optische Zeichen.
  • Werfen Sie die Nadeln in einen dafür vorgesehenen Behälter.
  • Nur zum einmaligen Gebrauch. Jede nicht verwendete Suspension muss verworfen werden.

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ODER

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Zulassungsnummer

52815 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Debiopharm Research & Manufacturing SA, 1920 Martigny.

Stand der Information

April 2016.

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