Marcoumar Tabl 3 Mg 100 Stk

Marcoumar Tabl 3 Mg 100 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Phenprocoumonum.

Hilfsstoffe: Lactose, Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten (Kreuzbruchrille) zu 3 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Thromboseprophylaxe, Thrombose, Embolie, Herzinfarkt.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Richtlinien

Die Empfindlichkeit auf Antikoagulantien ist individuell verschieden und kann sich im Verlauf der Behandlung ändern. Daher ist es unerlässlich, die Blutgerinnung fortlaufend zu kontrollieren und die Dosierung entsprechend anzupassen.

Übliche Dosierung

Die Dosierung von Marcoumar ist durch Bestimmung des INR-Wertes (INR = International Normalized Ratio) oder durch einen anderen adäquaten Test (z.B. chromogene Substratmethode) zu überwachen (s. «Kontrolle der Therapie mit Marcoumar»). Die erste Bestimmung muss vor Beginn der Behandlung mit Marcoumar erfolgen.

In Abhängigkeit von der Indikation sind folgende INR-Werte anzustreben:

IndikationINR-Richtwerte
Längere Immobilisation2.0–3.0
Therapie tiefer Venenthrombosen, Lungenembolie und TIA2.0–3.0
Rezidivierende tiefe Venenthrombosen2.0–3.0
Myokardinfarkt (Morbus embolicus)2.0-3.0
Vorhofflimmern2.0–3.0
Herzklappenersatz, mechanisch2.0–3.5
Herzklappenersatz, biologisch2.0–3.0

Es wird empfohlen, je nach Ausgangswert der Gerinnungsparameter, am 1. Behandlungstag 1½ bis 2, evtl. 3 Tabletten (entsprechend 4.5 bis 9 mg Phenprocoumon) und am 2. Behandlungstag 2 Tabletten (entsprechend 6 mg Phenprocoumon) zu verabreichen.

Ab dem dritten bis vierten Tag muss regelmässig der INR-Wert bestimmt werden, um den Reaktionstyp des Patienten festzulegen (Hypo-, Normo-, Hyperreaktion).

  • Liegt der INR-Wert niedriger als die angestrebten Richtwerte (s. Tabelle oben), werden täglich 1½ Tabletten Marcoumar (entsprechend 4,5 mg Phenprocoumon) gegeben.
  • Liegt der INR-Wert im angestrebten INR-Bereich wird täglich 1 Tablette Marcoumar (entspricht 3 mg Phenprocoumon) gegeben.
  • Liegt der INR-Wert höher als der therapeutische Bereich (>3,5) wird täglich ½ Tablette Marcoumar (entsprechend 1,5 mg Phenprocoumon) gegeben. Bei INR-Werten >4,5 soll keine Marcoumar Gabe erfolgen.

Die Fortsetzung der Behandlung erfolgt mit kleineren Gaben von Marcoumar, ½-1½ Tabletten täglich (Erhaltungsdosis).

Sinkt im Verlaufe einer Behandlung mit Marcoumar der Grad der Antikoagulation unter den unteren therapeutischen Grenzwert, empfiehlt es sich, eine Dosisanpassung vorzunehmen und nach zwei Tagen die Gerinnungswerte erneut zu kontrollieren.

Gleichzeitig sollte nach einem Grund für das Absinken des INR-Wertes gesucht werden.

Die gerinnungshemmende Wirkung von Phenprocoumonum setzt mit einer Latenzzeit von 36-72 Stunden ein, bis zur vollen Wirkung ist mit 7 Tagen zu rechnen. Deshalb muss, wenn eine rasche Antikoagulation erforderlich ist, die Therapie mit Heparin/LMH eingeleitet werden.

Postoperative Prophylaxe der tiefen Venen-Thrombose/längere Immobilisation

Bei den meisten thrombosegefährdeten Patienten ist eine 3- bis 4-wöchige Prophylaxe mit Marcoumar angezeigt. Die Antikoagulation sollte zumindest solange erfolgen, bis der Patient ausreichend mobil ist. Zu frühes Absetzen vergrössert die Thrombosegefahr.

Nach Geburten sollte Marcoumar vom zweiten oder dritten Tage an gegeben werden, wenn kein erhöhtes Blutungsrisiko besteht.

Akute Thrombose oder bereits bestehende Embolie

Bei akuter Thrombose oder Lungenembolie ist die Einleitung der Antikoagulantientherapie durch Applikation von Heparin unerlässlich. Nach Überwindung der akuten Krankheitsphase - das heisst frühestens nach zwei, in schweren Fällen nach bis zu zehn und mehr Tagen - kann die Behandlung mit Marcoumar weitergeführt werden. Am ersten Übergangstag sollte der Patient neben der unverminderten Menge von Heparin die volle Initialdosis von Marcoumar erhalten, denn Heparin hat keine Nachwirkung, während Marcoumar die bereits erwähnte Latenzzeit bis zum Eintritt des gerinnungshemmenden Effekts aufweist. Während dieser Umstellung ist eine besonders sorgfältige Kontrolle der Gerinnungsverhältnisse notwendig. Die Dauer der Behandlung mit Heparin hängt von der Zeitspanne bis zum Erreichen des erwünschten Grades der Antikoagulation ab. Die Behandlung mit Marcoumar richtet sich nach den klinischen Bedürfnissen; sie kann sich über mehrere Monate, gegebenenfalls Jahre erstrecken, im Sinne einer Prophylaxe.

Therapie vor einer Operation/temporäre Überbrückung mit Heparin

Vorteile und Risiken eines perioperativen Bridgings bei Patienten, die mit Vitamin K Antagonisten (oralen Antikoagulanzien) behandelt werden, müssen sorgfältig abgewogen werden. Patienten, die erstmals eine orale Antikoagulationstherapie nach einer Operation erhalten, müssen besonders sorgfältig hinsichtlich eines ausreichenden Schutzes vor perioperativen Thromboembolien und eines akzeptablen Blutungsrisikos überwacht werden. Üblicherweise wird eine Bridging-Therapie mit niedermolekularem Heparin (Dosierung basierend auf dem Risikolevel) durchgeführt, bis sich der INR im therapeutischen Bereich befindet.

Vor einer Operation muss Marcoumar durch ein Antikoagulans mit wesentlich kürzerer Halbwertszeit ersetzt werden. Dazu wird Marcoumar rechtzeitig vor der Operation abgesetzt (ca. 5 bis 10 Tage vor dem Eingriff) und der INR-Wert kontrolliert. Im Anschluss erfolgt eine Heparinisierung, wenn der INR-Wert den therapeutischen Bereich verlässt (INR <2,0).

Die erneute Gabe von Marcoumar - die Umstellung von Heparin auf Marcoumar - kann postoperativ erst durchgeführt werden, wenn die Blutungsgefahr vorbei ist. Am Anfang der Umstellung wird die Heparinisierung beibehalten, d.h. es erfolgt die gleichzeitige Gabe von Marcoumar und Heparin. Heparin wird erst abgesetzt, sobald zwei INR-Werte im Abstand von 24 h im therapeutischen Bereich liegen (INR-Wert ≥2.0). Die INR-Werte werden in dieser Umstellungsphase engmaschig kontrolliert.

Vorgehen bei vergessener Einnahme einer Dosis

Der antikoagulierende Effekt von Marcoumar hält über 24 Stunden an. Sollte der Patient vergessen, Marcoumar zum vorgesehenen Zeitpunkt einzunehmen, sollte die Einnahme am gleichen Tag und so früh wie möglich erfolgen. Der Patient sollte eine ausgelassene Dosis jedoch nicht durch Verdopplung der Dosis am nächsten Tag ersetzen, sondern den behandelnden Arzt oder die Ärztin kontaktieren.

Absetzen der Behandlung

Das Absetzen der Behandlung mit Marcoumar kann ohne langsames Ausschleichen der Dosierung erfolgen.

Kontrolle der Therapie mit Marcoumar

Eine Kontrolle der Wirkung von Marcoumar mittels Messung des INR-Wertes oder eines adäquaten Tests (z.B. chromogene Substratmethode) ist unerlässlich. Die erste Bestimmung erfolgt vor Behandlungsbeginn, die weiteren Kontrollen finden ab dem 3.-4. Tag statt. Bei ausreichender Erfahrung mit der Erhaltungsdosis kann man sich - dank der konstanten Wirkung des Präparates - später auf grössere Intervalle (z.B. eine Bestimmung alle vier Wochen) beschränken, sofern der Zustand des Patienten oder die sonstige Medikation keine abrupte Veränderung erleidet. Häufigere Kontrolle ist erforderlich bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln (s. «Interaktionen»), welche die Wirkung oder die Ausscheidung der Antikoagulantien beeinflussen (z.B. Antibiotika, Salizylate).

Für den therapeutischen Bereich gelten die diesbezüglichen Angaben der Bestimmungsmethode beziehungsweise des dazu eingesetzten Thromboplastinreagens.

Antidot: s. «Überdosierung».

Aufhebung der Antikoagulation

Abhängig von der klinischen Symptomatik und den INR-Werten sollte über eine Aufhebung der Antikoagulation entschieden werden. Bei wiederholten, erhöhten INR-Werten mit und ohne Hämorrhagien, sollte die Marcoumar Behandlung kontrolliert werden und die INR-Werte können durch i.v. Gabe von Vitamin K eingestellt werden (s. «Überdosierung»).

Art der Anwendung

Die Tabletten unzerkaut mit Flüssigkeit schlucken, nicht vorher auflösen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Leberfunktionsstörungen haben keinen signifikanten Effekt auf die Phenprocoumon Clearance. Allerdings ist Marcoumar aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos bei schweren Schäden des Leberparenchyms kontraindiziert (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Nierenfunktionsstörungen haben keinen signifikanten Einfluss auf die Eliminationshalbwertszeit. Es ist keine Dosisanpassung in Abhängigkeit der Kreatinin-Clearance erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Ältere Patienten, besonders über 75-Jährige, brauchen in der Regel eine niedrigere Dosierung als jüngere Patienten, um den gleichen INR-Wert zu erreichen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Marcoumar bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt. Zur Dosierung bei Kindern unter 14 Jahren liegen nur unzureichende Daten vor. Es ist besondere Vorsicht geboten und der INR-Wert sollte häufiger kontrolliert werden.

Kontraindikationen

Marcoumar darf nicht angewendet werden bei:

  • Bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Phenprocoumon oder verwandten Cumarin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung,
  • Schwangerschaft.

Marcoumar ist auch bei allen pathologischen Zuständen kontraindiziert, bei denen das Risiko einer Blutung grösser ist als der mögliche klinische Nutzen, wie bei: hämorrhagischer Diathese (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»), schwerer Leberparenchymschädigung, manifester Niereninsuffizienz, Ulzera im Magen-Darm-Trakt, manifesten Blutungen im Gastrointestinaltrakt, Urogenitaltrakt oder respiratorischem System, akuter bakterieller Endokarditis, vor oder nach neurochirurgischen Eingriffen, Perikarditis, perikardialen Ergüssen, zerebrovaskulärer Hämorrhagie bei Augenoperationen und traumatisierenden Eingriffen mit ausgedehnter Freilegung von Gewebe und bei erhöhter Gefässfragilität (z.B. wegen fortgeschrittener Arteriosklerose beziehungsweise hochgradiger Hypertension).

Während einer Behandlung mit Antikoagulantien sollte keine Angiographie oder andere diagnostische oder therapeutische Verfahren, die möglicherweise zu unkontrollierbaren Blutungen führen könnten, durchgeführt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Marcoumar sollte nur nach sorgfältiger Prüfung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses angewendet werden.

Nach Operation an Lunge, Genitalorganen, Magen und Gallenwegen ist wegen der erhöhten fibrinolytischen Aktivität eine engmaschige Kontrolle vorzunehmen.

Auch Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerer Hypertension, oder schweren Lebererkrankungen sollten engmaschig überwacht werden.

Phenprocoumon hat ein enges therapeutisches Fenster. Daher ist bei Wechsel von einem Präparat auf ein anderes Vorsicht geboten und ein engmaschiges Monitoring des INR-Wertes erforderlich.

Mögliche Interaktionen von Marcoumar mit anderen Arzneimitteln sind sorgfältig zu beachten (s. «Interaktionen»). Insbesondere Änderungen der Begleitmedikation erfordern eine häufigere Überprüfung des INR-Wertes.

Nach Verletzungen, wie z.B. nach Unfällen, besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko.

Bei hohem gewohnheitsmässigem Alkoholkonsum kann die gerinnungshemmende Wirkung herabgesetzt sein, dagegen ist bei Leberinsuffizienz auch eine Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung möglich.

Die Leberfunktion von Patienten, die unter einer Langzeitbehandlung mit Marcoumar stehen, sollte sorgfältig überwacht werden (s. «Spezielle Dosierungsanweisungen», «Kontraindikationen», «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei älteren Patienten, Kindern, Alkoholikern und Patienten mit psychischen Erkrankungen sind engmaschige Kontrollen erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung»).

Bei Krankheiten oder Zuständen, bei denen die Proteinbindung von Phenprocoumon herabgesetzt und dadurch die Wirkung verstärkt werden kann, z.B. bei Diabetes mellitus, Thyreotoxikose, Tumoren, Nierenerkrankungen, Infektionen und Entzündungen, ist eine strenge ärztliche Überwachung erforderlich. Bei eingeschränkter Leberfunktion ist besondere Vorsicht wegen einer möglichen Beeinträchtigung der Bildung von Gerinnungsfaktoren oder der unter Umständen zugrunde liegenden Thrombozytenfunktionsstörung geboten.

Intramuskuläre Injektionen müssen während der Antikoagulantientherapie unterbleiben, da hierbei Blutungen beziehungsweise Hämatome auftreten können. Nach subkutanen und intravenösen Injektionen tritt diese Komplikation selten auf. Patienten, die ambulant mit Marcoumar behandelt werden, tragen zweckmässigerweise für den Notfall stets Vitamin K1 bei sich, dazu entsprechende Anwendungsvorschriften und eine Bestätigung des Arztes, wonach der Träger unter Antikoagulantientherapie steht.

Bei diagnostischen und therapeutischen Eingriffen, bei denen eine Verkürzung der Thromboplastinzeit unumgänglich ist (z.B. Angiographie, Lumbalpunktion, kleinere operative Eingriffe, Zahnextraktionen) sollte dies unter engmaschiger Kontrolle geschehen.

Bei Resorptionsstörungen im Magen-Darm-Trakt kann die gerinnungshemmende Wirkung von Marcoumar verändert sein.

Bei schwerer Herzinsuffizienz muss sehr vorsichtig dosiert werden, da die Aktivierbarkeit bzw. Gamma-Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren bei Vorliegen einer Stauungsleber eingeschränkt sein kann. Wird die Leberstauung jedoch aufgehoben, kann eine Dosissteigerung notwendig sein. Bei einem bekannten oder vermuteten Mangel an Protein C oder Protein S ist Vorsicht geboten.

Es wurde berichtet, dass die Wirkung von oralen Antikoagulantien durch gleichzeitige Behandlung mit Hypericum-Präparaten abgeschwächt werden kann (Risiko der ungenügenden Antikoagulation) (s. «Interaktionen»). Bei den zu Anfang der Antikoagulantienbehandlung ausserordentlich selten beobachteten Hautnekrosen (meist Hautinfarkten) ist die Wirkung von Marcoumar durch Vitamin K1 zu unterbrechen und sofort auf Heparin umzustellen. Zusätzlich kann Prednison verabreicht werden.

Marcoumar Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Marcoumar nicht einnehmen.

Interaktionen

Phenprocoumon hat ein enges therapeutisches Fenster und Vorsicht ist bei jeder Behandlung mit weiteren Arzneimitteln geboten. Bei jeder neuen Begleitmedikation sollten die individuellen Fachinformationen im Hinblick auf eine Anpassung der Marcoumar-Dosis und die Therapiekontrollen hinzugezogen werden. Selbst wenn keine Informationen verfügbar sind, sollte die Möglichkeit einer Interaktion in Betracht gezogen werden. Mit jedem neuen Therapiebeginn sollte eine verstärkte Überwachung erwogen werden, wenn allfällige Zweifel bezüglich des Ausmasses einer Interaktion bestehen.

Häufig verordnete Arzneimittel können die antikoagulierende Wirkung von Coumarinderivaten potenzieren oder antagonisieren. Falls andere Arzneimittel angewendet werden müssen (oder abgesetzt werden) sollten Patienten darauf hingewiesen werden, unbedingt zuerst mit dem Arzt, der die Antikoagulation überwacht, Rücksprache zu halten.

Phenprocoumon wird hauptsächlich durch die CYP450 Isoenzyme 2C9 und 3A4 metabolisiert.

Gleichzeitige Anwendung von den Substraten, Induktoren oder Inhibitoren dieser Isoenzyme können die Wirkung von Phenprocoumon beeinflussen.

Einfluss anderer Substanzen auf Marcoumar

Substanzen, welche die Wirkung oraler Antikoagulantien verstärken können

Inhibitoren von CYP2C9 und CYP3A4 oder kompetitive Substrate können die antikoagulative Wirkung von Marcumar verstärken.

Andere Anitkoagulantien wie Heparin, niedermolekulare Heparine sowie Thrombozytenaggregationshemmer, wie Clopidogrel, können die Wirkung von Phenprocoumon durch ihre antikoagulativen Eigenschaften verstärken und zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Bei gleichzeitiger Gabe empfiehlt es sich, häufigere Gerinnungskontrollen durchzuführen, speziell zu Therapiebeginn oder bei Absetzen von Phenprocoumon.

Weitere Beispiele von Substanzen, die die antikoagulative Wirkung verstärken können: Allopurinol, Amiodaron, Chinidin, Anabolika, Fibrate, Cisaprid, Cimetidin, Disulfiram, Antiphlogistika (Salicylate und einige nichtsteroide Antirheumatika einschliesslich COX-2 Hemmer), Tamoxifen, Carbimazol, Thyroxin, Glukosamin, trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI's), Statine (z.B. Simvastatin), Tramadol und bestimmte antibakterielle Substanzen (z.B. Amoxicillin mit/ohne Clavulansäure), Cotrimoxazole, verschiedene Cephalosporine (z.B. Ceftriaxon), Chloramphenicol, Aminoglykloside, Cloxacillin, verschiedene Quinolone (z.B. Levofloxacin), Sulfonamide, Clarithromycin, Erythromycinderivate, Lincosamide (z.B. Clindamycin), Tetrazykline (z.B. Doxycyclin), Neomycin, Fluoroquinolone sowie Imidazole (z.B. Ketokonazol) und Triazolderivate.

Es wurde bei Vitamin-K-Antagonisten berichtet, dass die gerinnungshemmende Wirkung bei der gleichzeitigen Einnahme von Paracetamol in höheren Dosen oder bei regelmässiger Anwendung verstärkt wurde. Häufigere Gerinnungstests sollten in Betracht gezogen werden, um sicherzustellen, dass die INR-Werte sich weiterhin innerhalb des empfohlenen Bereichs bewegen.

Grapefruit interagiert durch die CYP 3A4 Hemmung mit vielen Substanzen, unter anderem mit Phenprocoumon, und kann dadurch zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten zusätzlich zu Vitamin K-Antagonisten, Goji-Saft oder -beeren einnehmen.

Eine Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen wurden bei Patienten berichtet, die Capecitabin zusammen mit Cumarin-Derivaten, wie Warfarin und Phenprocoumon, einnahmen. Diese unerwünschten Wirkungen traten innerhalb mehrerer Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung mit Capecitabin auf; vereinzelt erschienen diese unerwünschten Wirkungen innerhalb eines Monats nach Absetzen von Capecitabin.

Substanzen, welche die Wirkung oraler Antikoagulanzien abschwächen können

CYP 2C9 oder CYP 3A4 Inducer können den antikoagulierenden Effekt von Marcoumar hemmen, wie z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Colestyramin, Kortikoide, Rifampicin, Diuretika, Metformin und Vitamin-K-Produkte.

Bei Behandlung mit Hypericum-Extrakten wurde über Wirkungsverminderung und Reduktion der Plasma-Konzentration von oralen Antikoagulantien berichtet. Dies ist möglicherweise die Folge einer Induktion von CYP450 Enzymen. Bei oral antikoagulierten Patienten ist, besonders zu Beginn und nach dem Absetzen einer Johanniskraut-Behandlung, engmaschig der INR-Wert zu kontrollieren.

Substanzen, mit unterschiedlicher Wirkung auf orale Antikoagulanzien

Alkohol hat unterschiedliche Auswirkungen auf orale Antikoagulanzien. Bei hohem gewohnheitsmässigem Alkoholkonsum kann die gerinnungshemmende Wirkung herabgesetzt sein, doch ist bei Leberinsuffizienz auch eine verstärkte Wirkung möglich. Akuter Alkoholkonsum kann die gerinnungshemmende Wirkung verstärken.

Es wurde beobachtet, dass kombinierte Östrogen-Gestagen-Kontrazeptiva die Clearance von Phenprocoumon erhöhen, ohne aber dessen gerinnungshemmende Wirkung zu verändern.

Wirkung von Marcoumar auf andere Substanzen

Bei gleichzeitiger Anwendung kann Marcoumar die Wirkung von Sulfonylharnstoffen verstärken (Hypoglykämiegefahr)!

Phenylbutazon sollte bei mit Marcoumar behandelten Patienten nicht angewendet werden.

Einnahme von Marcoumar mit Nahrung und Getränken

Die Resorptionsrate von Marcoumar und die Clearance von freiem Phenprocoumon werden leicht durch gleichzeitige Aufnahme von Essen herabgesetzt. Die klinische Relevanz erscheint gering, jedoch können Lebensmittel, die reich an Vitamin-K1 sind, die antikoagulierenden Eigenschaften von Marcoumar verringern (egal, ob sie gleichzeitig oder später eingenommen werden).

Grapefruit hemmt CYP3A4 und kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Einnahme von Goji Beeren oder Saft wurde eine Verstärkung der antikoagulierenden Wirkung von Warfarin berichtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist augenblicklich unklar und eine ähnliche Interaktion mit Phenprocoumon kann nicht ausgeschlossen werden (s. «Interaktionen»).

Frisches Gemüse (Spinat, verschiedene Kohlsorten) kann aufgrund seines Vitamin-K1-Gehalts die antikoagulatorische Wirkung von Marcoumar reduzieren (vor allem, wenn es schonend zubereitet oder in grösseren Mengen verzehrt wird).

Schwangerschaft/Stillzeit

Da Marcoumar, wie andere Cumarinderivate, mit kongenitalen Missbildungen des Embryos in Verbindung gebracht werden kann, darf das Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sind während der Therapie schwangerschaftsverhütende Massnahmen notwendig, die nach der letzten Einnahme noch 3 Monate lang fortgeführt werden müssen.

Bei stillenden Müttern geht die Wirksubstanz in die Milch über, jedoch in so kleinen Mengen, dass beim Säugling keine unerwünschten Effekte zu erwarten sind. Vorsichtshalber wird jedoch zur Prophylaxe empfohlen, den betroffenen Säuglingen 1 mg Vitamin K1 wöchentlich zu geben.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Marcoumar hat keinen bekannten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Aufgrund der Eigenschaften von Phenprocoumon sind Blutungen möglich, an denen verschiedene Organe beteiligt sind, und es kann insbesondere zu lebensbedrohlichen Blutungen kommen, die das Zentralnervensystem und den Magen-Darm-Trakt betreffen (s. «Dosierung/Anwendung»). Kommt es bei im therapeutischen Bereich liegenden INR-Werten zu Blutungen, muss eine diagnostische Abklärung (z.B. auf Ulzeration, Tumor, endogene Gerinnungsstörung) vorgenommen werden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Hämorrhagische Anämie.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Blutungen im Bereich der Bauchspeicheldrüse und der Nebenniere.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Blutungen im Bereich des Rückenmarks und Gehirns.

Sehr selten: Kompressionssyndrom des Nervus femoralis infolge einer retroperitonealen Blutung.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Netzhautblutungen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Blutungen im Bereich des Herzbeutels.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hämatome nach Verletzungen.

Gelegentlich: Brennende Schmerzen in den Grosszehen mit gleichzeitiger Verfärbung (Purple toes).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Epistaxis.

Gelegentlich: Blutungen im Bereich der Pleurahöhle.

Erkrankungen des Gastrointestinalstrakts

Sehr häufig: Zahnfleischbluten.

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen, Blutungen in der Darmwand, retroperitoneale Blutungen.

Selten: Gastrointestinale Erkrankungen.

Nicht bekannt: Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit, Appetitlosigkeit.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr selten: Hepatitis mit oder ohne Ikterus, im Allgemeinen reversibel.

Unter der Behandlung mit Marcoumar wurde jedoch über Fälle von Leberinsuffizienz berichtet, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder tödliche Folgen hatten. Deshalb sollte die Leberfunktion von Patienten, die unter einer Langzeitbehandlung mit Marcoumar stehen, sorgfältig überwacht werden (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Alopecia.

Sehr selten: schwere Hautnekrosen (meist Hautinfarkte), Purpura fulminans (manchmal mit Todesfolge). Behandlung: Die Wirkung von Marcoumar durch Vitamin K1 unterbrechen und sofort auf Heparin umstellen. Zusätzlich kann Prednison verabreicht werden (s.a. «Überdosierung»).

Nicht bekannt: allergische Dermatitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen.

Gelegentlich: Blutungen im Bereich von Gelenken, Muskeln.

Nicht bekannt: Nach Langzeitbehandlung: Osteopenie, Osteoporose.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Hämaturie.

Überdosierung

Eine Überdosierung äussert sich in einer Erhöhung des INR-Wertes über den angestrebten therapeutischen Bereich und möglicherweise in Blutungen. Wenn sich während der Marcoumar-Therapie der INR-Wert über den therapeutischen Grenzwert erhöht, sollte die Dosis erniedrigt und die Gerinnungswerte nach 2 Tagen erneut gemessen werden.

Bei leichter Überdosierung von Marcoumar und bei klinisch unbedeutenden Blutungen (wie bei vorübergehendem Nasenbluten, mikroskopische Hämaturie, isolierte kleine Hämatome) genügt zumeist das Verringern oder Auslassen einer Dosis. In diesen Fällen ist es besser, nicht Vitamin K1 zu applizieren, da es eine effektive Antikoagulation für mehrere Tage verhindert.

Nach Einnahme grosser Dosen steht beim Menschen, während der ersten 24 Stunden eine kapillartoxische Wirkung mit Hirnödem im Vordergrund. Danach kommt es zur Erhöhung des INR-Wertes und zu Blutungen.

Andere erkennbare Zeichen einer akuten Überdosierung können, abhängig von deren Ausmass sein:

Blutbeimengungen im Urin, petechiale Blutungen an Stellen mechanischer Belastung, spontane Haut- und Schleimhautblutungen, Blutstuhl, Verwirrtheitszustände bis hin zur Bewusstlosigkeit.

Bewusstlosigkeit kann ein Anzeichen für eine Gehirnblutung sein. Die sofortige notärztliche Behandlung ist erforderlich.

Therapie

Spezifisches Antidot: Vitamin K1.

Leichtere Blutungen können in der Regel durch orale oder langsame i.v. Gaben von 5-10 mg Vitamin K1 beherrscht werden. Kommt es innerhalb acht bis zwölf Stunden nicht zu einer ausreichenden Erhöhung der Gerinnungsaktivität beziehungsweise nicht zum Stillstand der Blutung, so ist eine zweite, eventuell grössere Dosis von Vitamin K1 zu verabreichen. Nur bei lebensbedrohlichen Blutungen sollten 10 bis 20 mg Vitamin K1 langsam i.v. (Cave: anaphylaktoide Reaktion) gegeben werden. Falls der INR-Wert nicht sinkt, soll die Applikation nach einigen Stunden wiederholt werden.

Einzeldosen von 20 mg oder Gesamtdosen von 40 mg Vitamin K1 sind als obere Grenze zu betrachten. Zu hohe Dosen, das heisst mehr als 40 mg, sind zu vermeiden, da hierdurch die Weiterführung der Therapie mit Marcoumar erschwert wird.

Unter besonders bedrohlichen Verhältnissen (z.B. Verdacht auf intrakranielle Blutung, massive gastrointestinale Blutungen, Notfalloperationen) können die Gerinnungsfaktoren durch Infusion von virusinaktiviertem Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB), durch intravenöse Gabe von frisch gefrorenem Plasma oder eines Konzentrates von Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktor angehoben bzw. normalisiert werden.

Durch orale Gabe von Colestyramin (5× 4 g/Tag) kann die Elimination von Phenprocoumon zusätzlich beschleunigt werden.

Eine engmaschige Überwachung der Gerinnungsparameter sollte gewährleistet sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AA04

Wirkungsmechanismus

Marcoumar hemmt die Blutgerinnung in spezifischer Weise durch Verdrängung von Vitamin K aus einem Enzymsystem, das in der Leber bei der Bildung mehrerer Gerinnungsfaktoren (Faktor II = Prothrombin, Faktoren VII, IX und X) mitwirkt; es kann somit als Vitamin K-Antagonist bezeichnet werden. Die bereits gebildeten Gerinnungsfaktoren werden durch Marcoumar nicht beeinträchtigt. Aus diesem Grunde erzielt man mit dem Präparat keine sofortige Gerinnungshemmung wie z.B. mit Heparin; in vitro ist Marcoumar unwirksam.

Pharmakodynamik

Die Wirkung von Marcoumar auf die Gerinnung beginnt nach zwei bis drei Tagen; die volle Wirksamkeit wird nach fünf bis sieben Tagen erreicht. Das S-Enantiomer ist 2-5 mal wirksamer als das R-Enantiomer.

Eine Erhöhung der Dosis von Marcoumar führt nicht zur Verkürzung der Latenzzeit. Der Grad der Gerinnungshemmung wird mit der Thromboplastinzeitbestimmung oder einer adäquaten Modifikation dieser Methode überprüft. Gemessene Gerinnungszeiten lassen sich in Quick-Prozente, Prothrombin-Ratio oder vorzugsweise INR-Werte umrechnen.

Marcoumar zeichnet sich durch eine mit sehr kleinen Dosen erzielbare, gleichmässige, langanhaltende und nicht abrupt aufhörende Wirkung aus. Dank seiner spezifischen, nur auf das Vitamin-K-Enzymsystem gerichteten Wirkung verursacht es keine allgemeine Leberschädigung. Aus diesen Gründen eignet sich Marcoumar ganz besonders für eine Monate oder Jahre dauernde Behandlung (Langzeitantikoagulation).

Die durch Marcoumar induzierte Gerinnungsverzögerung wird durch Antagonisten vom Typ Phytomenadion (Vitamin K1) aufgehoben.

Pharmakokinetik

Absorption

Der Wirkstoff von Marcoumar, Phenprocoumon, wird rasch aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.

Distribution

Nur ein kleiner, aber recht konstanter Anteil des gesamten Phenprocoumongehalts im Blut liegt in freier, pharmakologisch aktiver Form vor; 99% sind an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden und üben auf diese Weise eine Depotfunktion aus. Wegen der langen Verweildauer von eiweissgebundenem Phenprocoumon im Plasma stellen sich konstante Konzentrationen (Fliessgleichgewicht) erst mehrere Tage nach Änderung der Erhaltungsdosis ein.

Metabolismus

Phenprocoumon wird hauptsächlich durch die CYP450 Isoenzyme 2C9 und 3A4 zu inaktiven Metaboliten hydroxyliert.

Die Clearance in der Leber ist langsam (nur 42% des S-Enantiomers wird metabolisiert).

Elimination

Die Eliminationshalbwertzeit aus dem Plasma wurde mit rund 160 Stunden ermittelt.

Etwa 35% der Dosis wird im Urin eliminiert, entweder als freie oder konjugierte Substanz. In den Fäzes wird freies oder konjugiertes Phenprocoumon ausgeschieden. Dies unterliegt teilweise einem enterohepatischen Kreislauf.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Eine Niereninsuffizienz hat auf die Halbwertzeit keinen nennenswerten Einfluss. Infolge metabolischer Induktion, z.B. durch Barbiturate, kann die Wirksamkeit von Marcoumar abgeschwächt, infolge Verdrängung aus der Eiweissbindung, z.B. durch antiinflammatorische Pharmaka, dagegen verstärkt werden.

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik bei Leberinsuffizienz ist nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Es sind keine pharmakokinetischen Untersuchungen vorhanden.

Präklinische Daten

Chronische Behandlung mit hohen oralen Dosen führt insbesondere zu Leberparenchymschäden mit makro- und mikroskopisch feststellbaren Hämatomen, toxischen Läsionen der kleinen Blutgefässe, akuten Schwellungen der Glomerula, toxisch-lymphoiden Gefässreaktionen, Verfettungen im Leberparenchym sowie stellenweise umschriebenen Nekrosen um die Venae centrales. Myokardnekrosen wurden an Mäusen bei Verfütterung von 40-200 mg/kg über mehrere Wochen beobachtet.

Untersuchungen zur Mutagenität von Phenprocoumon liegen nicht vor.

Gezielte Untersuchungen zum tumorigenen Potential von Phenprocoumon wurden nicht durchgeführt.

Während Warfarin-Exposition wurden im 1. Trimenon Chondrodysplasien (Conradi-Hünermann-Syndrom) sowie im 2. und 3. Trimenon Wachstumsstörungen mit Mikroenzephalie und Optikusatrophie beobachtet. Aufgrund der chemischen Verwandtschaft mit Warfarin muss bei Phenprocoumon sowohl mit teratogenen als auch mit embryotoxischen Effekten gerechnet werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

19395 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MEDA Pharma GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Stand der Information

Oktober 2014.

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