Riamet Dispersible Tabl 20/120 Mg 3 X 6 Stk

Riamet Dispersible Tabl 20/120 Mg 3 X 6 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Artemetherum, Lumefantrinum.

Hilfsstoffe: Saccharinum natricum, Aromatica: Vanillinum et alia, Excip. pro compr.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Dispergierbare Tabletten mit 20 mg Artemetherum und 120 mg Lumefantrinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Riamet Dispersible ist indiziert zur Behandlung von Kindern und Kleinkindern (Körpergewicht ≥5 kg) mit akuten, unkomplizierten Infektionen mit Plasmodium falciparum oder Mischinfektionen, die P. falciparum enthalten. Riamet Dispersible kann als Notfallmedikament («stand-by-emergency» treatment) zur Selbstbehandlung eingesetzt werden für den Fall, dass bei einer vermuteten Malariainfektion innerhalb von 24 Stunden kein Arzt erreichbar oder das Arzneimittel an Ort und Stelle nicht verfügbar ist.

Da Riamet Dispersible wirksam ist bei sensiblem und resistentem P. falciparum, wird es auch bei Malariainfektionen empfohlen, welche in Gebieten erworben wurden, wo die Parasiten möglicherweise resistent gegen andere Antimalariamittel sind.

Offizielle Richtlinien sowie lokale Empfehlungen der Prävalenz von Resistenz gegenüber Malariamitteln sollten berücksichtigt werden. Offizielle Richtlinien sind diejenigen der WHO und der Gesundheitsbehörden.

Dosierung/Anwendung

Dispergierbare Tabletten für die orale Verabreichung. Die dispergierbare(n) Tablette(n), aus denen eine Dosis besteht, in wenig Wasser (ca. 10 ml pro Tablette) umrühren, damit sich der Wirkstoff besser verteilt, bevor die Suspension getrunken wird. Leicht umrühren und dem Patienten sofort verabreichen. Erneut etwas Wasser (ca. 10 ml) in das Glas geben und dem Patient sofort verabreichen.

Obwohl Patienten mit akuter Malaria häufig eine Abneigung gegen Nahrung zeigen sollte fettreiche Nahrung oder Getränke wie Milch im Anschluss an die Dosis eingenommen werden. Zufuhr von 30-60 g Fett pro Tag oder Muttermilch ist dafür adäquat.

Die Patienten sollten angehalten werden, mit dem Essen so bald wie möglich wieder zu beginnen, da dies die Absorption von Artemether und Lumefantrin verbessert.

Falls innerhalb einer Stunde nach Einnahme des Medikamentes erbrochen wird, sollte die Dosis erneut eingenommen werden. Die dispergierbare Tablette ist nur für Kleinkinder und Kinder indiziert. Für Jugendliche und Erwachsene ist eine separate Tablettenformulierung erhältlich.

Die Therapie sollte zum Zeitpunkt der Erstdiagnose oder beim Einsetzen von Symptomen verabreicht werden.

Dosierung für die Behandlung und für die Notfallbehandlung

Grundsätzlich wird ein 3-tägiger Behandlungszyklus mit gesamthaft 6 Dosen wie folgt empfohlen:

Dosierung bei Kleinkindern und Kindern von 5 bis <35 kg Körpergewicht bis zum Alter von 12 Jahren:

5-<15 kg Körpergewicht: 1 dispergierbareTablette zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. sofort bei Auftreten der Symptome, nach 8 h nochmals 1 dispergierbare Tablette und dann 1 dispergierbare Tablette zweimal täglich (morgens und abends) an jedem der beiden folgenden Tage (der gesamte Zyklus beinhaltet 6 dispergierbare Tabletten).

15-<25 kg Körpergewicht: 2 dispergierbareTabletten als eine Dosis zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. sofort bei Auftreten der Symptome, nach 8 h nochmals 2 dispergierbare Tabletten und dann 2 dispergierbare Tabletten zweimal täglich (morgens und abends) an jedem der beiden folgenden Tage (der gesamte Zyklus beinhaltet 12 dispergierbare Tabletten).

25-<35 kg Körpergewicht: 3 dispergierbare Tabletten als eine Dosis zum Zeitpunkt der Diagnose bzw. sofort bei Auftreten der Symptome, nach 8 h nochmals 3 dispergierbare Tabletten und dann 3 dispergierbare Tabletten zweimal täglich (morgens und abends) an jedem der beiden folgenden Tage (der gesamte Zyklus beinhaltet 18 dispergierbare Tabletten).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Spezielle Studien in diesem Kollektiv wurden nicht durchgeführt. In Studien beim Menschen wurde jedoch keine bedeutende renale Ausscheidung von Lumefantrin, Artemether oder Ihrer Metaboliten (z.B. Dihydroartemisinin (DHA)) festgestellt; deshalb wird bei der Anwendung von Riamet DT bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung empfohlen (für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Eingeschränkte Leberfunktion

Spezielle Studien in diesem Kollektiv wurden nicht durchgeführt. Es können auch keine speziellen Dosisanpassungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen empfohlen werden (für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die meisten Patienten mit akuter Malaria haben eine gewisse Funktionseinschränkung der Leber. Das Nebenwirkungsprofil unterschied sich in den klinischen Studien nicht zwischen Patienten mit Leberfunktionsstörung und solchen ohne (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Weiteren verbesserten sich nach der Behandlung mit Riamet Abweichungen von Ausgangswerten in den Leberfunktionstests in fast allen Patienten.

Neue und wiederaufgetretene Infektionen

Daten von einer limitierten Anzahl Patienten zeigen, dass neue und wiederaufgetretene Infektionen mit einem zweiten Zyklus Riamet Dispersible therapiert werden können.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder einem der Hilfsstoffe.
  • Schwere Leber- und Niereninsuffizienz («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Patienten mit schwerer Malaria, in Anlehnung an die WHO-Definition.
  • 1. Trimenon der Schwangerschaft in Situationen, in denen andere geeignete und wirksame Arzneimittel gegen Malaria verfügbar sind (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»)
  • Patienten mit familiärbedingter angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls oder plötzlichem Tod in der Familienanamnese oder mit einer anderen klinischen Ursache, die das QTc-Intervall verlängert wie Patienten mit symptomatischer Herzrhythmusstörung, mit klinisch relevanter Bradykardie oder mit schwerer Herzerkrankung in der Anamnese.
  • Patienten, die Medikamente einnehmen, welche das QTc-Intervall verlängern, wie z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika, Antidepressiva, gewisse Antibiotika einschliesslich einige Wirkstoffe der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazole und Triazol, Wirkstoffe gegen Pilze, gewisse nicht sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid.
  • Patienten mit bekannten Störungen des Elektrolytgleichgewichts wie z.B. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.
  • Patienten, die Medikamente einnehmen, welche durch Cytochrom CYP2D6 metabolisiert werden (z.B Flecainid, Metoprolol, Imipramin, Amitriptylin, Clomipramin).
  • Patienten, die Medikamente, wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) einnehmen, die CYP3A4 stark induzieren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Riamet wurde für die Prophylaxe nicht untersucht und ist deshalb hierfür nicht indiziert.

Riamet wurde nicht für die Behandlung einer cerebralen Malaria oder anderer schwerer Manifestationen einer schweren Malaria einschliesslich pulmonalem Oedem oder Nierenversagen geprüft.

Schwere Malaria: Neben der fehlenden klinischen Erfahrung spricht auch die Pharmakokinetik gegen einen Einsatz von Riamet (die Bioverfügbarkeit von Artemether und insbesondere von Lumefantrin ist bei hoher Parasitämie und bei ungenügender oder fehlender Nahrungsaufnahme unsicher).

Riamet wurde nicht geprüft bei und ist nicht indiziert für die Behandlung der Malaria verursacht durch P. vivax, P. malariae oder P. ovale, obwohl einige Patienten in klinischen Studien eine Mischinfektion mit P. falciparum und P. vivax als Basisinfektion aufwiesen. Riamet ist aktiv gegen Blutformen von P. vivax, nicht jedoch gegen seine Hypnozoiten (= Ruheform/-stadium in den Hepatozyten).

Wie andere Malariamittel (z.B. Halofantrin, Chinin, Chinidin) kann Riamet eine Verlängerung des QTc-Intervalls bewirken (s. «Klinische Pharmakologie» und «QT/QTc Verlängerung»).

Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Riamet Dispersible bei Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine Untersuchungsdaten vor, weshalb für diese Patientengruppen keine Empfehlungen abgegeben werden können (s. «Kontraindikationen»).

Patienten, die unter Therapie eine Abneigung gegen Nahrung behalten, sollten engmaschig überwacht werden. Das Risiko des Wiederauftretens der Erkrankung kann vergrössert sein.

Verschlechtert sich der Zustand eines Patienten während der Einnahme von Riamet Dispersible, sollte unverzüglich eine alternative Malariabehandlung begonnen werden. In solchen Fällen werden EKG-Überwachungen empfohlen und Schritte sollten unternommen werden, um allfällige Elektrolytstörungen zu korrigieren.

Nach Behandlung von Mischinfektionen, die P. vivax enthielten, muss zur Eradikation der exoerythrozytären Formen von P. vivax eine Nachbehandlung erfolgen.

Es liegen keine Information in Bezug auf den Effekt von Riamet auf die menschlliche Fertilität vor: Bei Tieren hingegen trat eine reduzierte Fertilität auf (s. «Präklinische Daten»).

Vorsicht bei einer medikamentösen Begleittherapie

Mit anderen Malariamitteln: Da die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit limitiert sind, sollte Riamet nicht gleichzeitig mit anderen Malariamitteln verabreicht werden, es sei denn es gibt keine andere Behandlungsoption. Die lange Eliminationshalbwertszeit von Lumefantrin muss berücksichtigt werden, wenn Patienten, die vorgängig mit Riamet behandelt worden waren, Chinin verabreicht wird. Sowohl bei dieser Reihenfolge als auch bei einer Behandlung mit Riamet im Anschluss an eine Chinintherapie sollte wegen möglicher und bei gesunden Probanden auch nachgewiesener additiver Verlängerungen des QTc-Intervalls eine engmaschige Überwachung des EKG erfolgen.

Patienten, die vorgängig mit anderen Malariamitteln behandelt worden sind: Wird Riamet im Anschluss an Mefloquine verabreicht, ist eine Einnahme von Riamet mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme besonders wichtig und sollte gesichert sein, da sonst unzureichende Lumefantrinspiegel möglich sind.

Bei Patienten, die vorgängig mit Halofantrin behandelt worden sind, sollte Riamet frühestens 1 Monat nach der letzten Halofantrindosis verabreicht werden (s. «Interaktionen/Interaktionen mit Antimalaria-Präparaten»).

Mit anderen Arzneimitteln: Riamet Dispersible sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln verwendet werden, die von CYP2D6 metabolisiert werden (s. «Kontraindikationen»); ferner ist bei Verwendung von Riamet Dispersible in Kombination mit Substraten, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 Vorsicht geboten, da der therapeutische Effekt einiger Arzneimittel verändert werden könnte (s. «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).

Mit hormonellen Kontrazeptiva

Riamet Dispersible kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva vermindern. Patientinnen, die orale, transdermale oder andere systemische hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollte daher empfohlen werden, zusätzlich eine nichthormonelle Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (s. «Interaktionen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Bei schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion kann eine klinisch relevante Erhöhung der Exposition gegenüber Artemether und Lumefantrin und/oder deren Metaboliten nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist bei der Verabreichung an Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion Vorsicht geboten (s. «Klinische Pharmakologie»).

Interaktionen

Es sind bisher nicht alle Mechanismen der pharmakologischen bzw. pharmakokinetischen Interaktionen bekannt.

Riamet Dispersible ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln kontraindiziert, die Verlängerungen des QTc-Intervalls und Torsade de Pointes verursachen können, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika einschliesslich einiger Wirkstoffe der Klassen der Makrolide, Fluorochinolone, Imidazole und Triazol-Antimykotika, bestimmter nicht sedierender Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol) sowie Cisaprid (s. «Kontraindikationen»).

Artemether und Lumefantrin sind Substrate von CYP3A4. Deshalb kann die Verabreichung von Induktoren bzw. Hemmern des CYP3A4 zu einer Erhöhung, bzw. Abnahme, der Lumefantrin und Artemether-Exposition führen.

Weitere Interaktion mit CYP450 Isoenzymen

In vitro wurde die Hemmung von CYP2D6 durch Lumefantrin nachgewiesen. Dies könnte für Substanzen mit engem therapeutischem Index von spezieller klinischer Relevanz sein. Eine gleichzeitige Verabreichung von Riamet Dispersible mit Arzneimitteln, welche bekannterweise durch dieses Isoenzym metabolisiert werden (wie z.B. Neuroleptika und Trizyklische Antidepressiva) ist kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Induktion von CYP450 Enzymen

Während in vitro Studien mit Artemether bei therapeutischen Konzentrationen keine signifikante Inhibition von CYP450 Enzymen aufzeigte, wurde für Artemether und Dihydroartemisinin (DHA) eine leichte induzierende Wirkung auf die CYP3A4-Aktivität gemeldet. Obwohl die Veränderungen im Allgemeinen geringfügig ausfielen und in der allgemeinen Patientenpopulation kein Problem darstellen dürften, ist es möglich, dass die Induktion von CYP3A4 den therapeutischen Effekt von Medikamenten, die vorwiegend durch diese Enzymklasse metabolisiert werden, verändern könnte.

Drei spezifische pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionsstudien wurden bei gesunden Freiwilligen mit Ketoconazol (potenter CYP3A4 Inhibitor), Mefloquin und Chinin durchgeführt.

Interaktionen mit Antimalaria-Präparaten

Patienten, die Riamet Dispersible erhalten sollen, sind möglicherweise zuvor mit anderen Antimalariamitteln behandelt worden. Deshalb wurden Interaktionen mit Mefloquin und Chinin in einer Studie mit gesunden Freiwilligen untersucht.

Bei Gabe von Riamet Dispersible nach Verabreichung von Mefloquin oder Chinin wird eine engmaschige Überwachung der Nahrungsaufnahme (bei Mefloquin) bzw. des EKGs (bei Chinin) empfohlen. Aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit von Lumefantrin muss dies bei der Verabreichung von Chinin beachtet werden. Bei zuvor mit Halofantrin behandelten Patienten sollte Riamet Dispersible nicht vor Ablauf eines Monats nach der letzten Halofantrin-Dosis verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die sequentielle orale Verabreichung von Mefloquin vor Riamet Dispersible hatte keinen Effekt auf Plasmakonzentrationen von Artemether oder auf das Artemether-/DHA-Verhältnis, hingegen gab es eine signifikante (ungefähr 30 bis 40%) Verminderung der Plasmaspiegel von Lumefantrin (Cmax und AUC) wegen einer tieferen Absorption, möglicherweise als Folge einer Mefloquin-induzierten Abnahme der Gallenproduktion.

Eine kombinierte Gabe von Riamet Dispersible und Mefloquin sollte daher im Regelfall vermieden werden.

Patienten sollten besonders angewiesen werden, gleichzeitig mit der Einnahme von Riamet Dispersible etwas zu essen, da dies die Absorption von Artemether und Lumefantrin entscheidend verbessert und dadurch die Abnahme der Bioverfügbarkeit kompensiert wird.

In einer Medikamenten-Interaktionsstudie bei gesunden Probanden hatte die Verabreichung von Riamet allein an 14 Probanden keinen Effekt auf das QTc-Intervall, während die i.v. Infusion von Chinin allein bei 14 anderen Probanden zu einer vorübergehenden Verlängerung des QTc-Intervalls führte, was mit der für Chinin bekannten Kardiotoxizität vereinbar ist. Bei weiteren 14 Probanden war dieser Effekt leicht aber signifikant stärker, wenn Chinin nach Riamet infundiert wurde. Somit scheint das mit i.v.-Gabe von Chinin assoziierte Risiko einer QTc-Verlängerung erhöht zu werden durch zuvor verabreichtes Riamet.

Die gleichzeitige i.v. Verabreichung von Chinin (10 mg/kg/KG) mit Riamet hatte keinen Effekt auf die Plasmakonzentration von Lumefantrin oder Chinin. Die Plasmakonzentration von Artemether und DHA scheint tiefer zu liegen.

In einer klinischen Studie (durchgeführt in Thailand) erhielten einige erwachsene Patienten Riamet, welche auf Mefloquin oder Chinin nicht angesprochen hatten. 121 Patienten erhielten Riamet ohne eine vorangegangene Malariabehandlung, bei 34 bzw. 9 Patienten waren Chinin bzw. Mefloquin-Blutspiegel bei Studienbeginn messbar. Diese Patienten zeigten ähnliche Sicherheits- und pharmakokinetische Profile für Riamet, wie Patienten ohne messbare Spiegel von anderen Malariapräparaten.

Interaktion mit CYP3A4 – Hemmer

Sowohl Artemether als auch Lumefantrin werden vorwiegend über CYP3A4 metabolisiert und hemmen dieses Enzym bei therapeutischen Konzentrationen nicht. Die gleichzeitige orale Gabe von Ketoconazol mit Riamet führt bei gesunden erwachsenen Probanden zu einem maximalen 2.4 fachen Anstieg der Exposition: Artemether (+2.39 facher Anstieg für die AUC und 2.24-facher Anstieg für Cmax), DHA (+1.66 facher Anstieg bzw. 1.40-facher Anstieg), und Lumefantrin (+1.65 facher Anstieg bzw. 1.26-facher Anstieg). Dieser Anstieg der Exposition der Antimalariakombination ging nicht einher mit häufigeren unerwünschten Wirkungen oder Änderungen der elektrokardiographischen Parameter. Basierend auf dieser Studie wird eine Dosisanpassung von Riamet Dispersible bei P. Falciparum Malariapatienten als unnötig erachtet, wenn gleichzeitig Ketoconazol oder andere potente CYP3A4-Inhibitoren verabreicht werden.

Aufgrund der möglichen Erhöhung der Konzentration von Lumefantrin, wodurch QT-Verlängerungen verursacht werden können, sollte Riamet Dispersible jedoch bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen, mit Vorsicht angewendet werden. Die Verabreichung von Artemether zusammen mit doppelt konzentriertem Grapefruitsaft an gesunde erwachsene Probanden resultierte in einer Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz auf etwa das Zweifache. Während der Behandlung mit Riamet sollte auf Grapefruitsaft verzichtet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Interaktion mit starken Induktoren von CYP3A4 wie Rifampicin

Die gleichzeitige orale Verabreichung von Rifampicin (600 mg täglich), einem starken Induktor von CYP3A4, und Riamet-Tabletten (Behandlungsplan mit 6 Dosen in drei Tagen) bei sechs HIV-1- und Tuberkulose-koinfizierten Erwachsenen ohne Malaria hatte starke Verminderungen der Exposition gegenüber Artemether (89%), DHA (85%) und Lumefantrin (68%) im Vergleich zu den Expositionswerten nach alleiniger Gabe von Riamet Dispersible zur Folge. Die gleichzeitige Anwendung von starken Induktoren von CYP3A4 wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut und Riamet Dispersible ist kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Interaktion mit antiretroviralen Arzneimitteln

Sowohl Artemether als auch Lumefantrin werden durch CYP3A4 metabolisiert. Antiretrovirale Arzneimittel wie Proteaseinhibitoren und nichtnukleosid Reverse-Transkriptase-Inhibitoren weisen bekanntermassen variable Muster einer Inhibition, Induktion von bzw. Kompetition um CYP3A4 auf. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden verminderte Lopinavir/Ritonavir die systemische Exposition gegenüber Artemether und DHA um etwa 40%, erhöhte jedoch die Exposition gegenüber Lumefantrin auf etwa das 2.3-Fache, während Efavirenz die Exposition gegenüber Artemether um etwa 50%, gegenüber DHA um etwa 45% und gegenüber Lumefantrin um etwa 20% verminderte. Die Exposition gegenüber Lopinavir/Ritonavir und gegenüber Efavirenz wurde durch gleichzeitige Gabe von Riamet nicht signifikant beeinflusst. Riamet Dispersible sollte bei Patienten, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden, da verringerte Konzentrationen von Artemether, DHA und/oder Lumefantrin in einer verminderten Anti-Malaria-Wirksamkeit von Riamet Dispersible resultieren und erhöhte Lumefantrin-Konzentrationen QT-Verlängerungen verursachen können.

Siehe auch die Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Interaktion mit hormonellen Kontrazeptiva

Der Metabolismus von Ethinylestradiol und Levonorgestrel wurde durch Artemether, DHA oder Lumefantrin in vitro nicht induziert. Es wurde jedoch berichtet, dass Artemether bei Menschen ein schwacher Induktor der Aktivität von CYP2C19, CYP2B6 und CYP3A ist. Aus diesem Grund kann Riamet möglicherweise die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva vermindern. Patientinnen, die orale, transdermale oder andere systemische hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollte empfohlen werden, zusätzlich eine nichthormonelle Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Über den sicheren Gebrauch von Riamet Dispersible während der Schwangerschaft liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor.

Daten aus Tierstudien lassen vermuten, dass Riamet Dispersible bei Verabreichung während des 1. Trimenons der Schwangerschaft schwere Geburtsschäden verursachen kann (s. «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).

Tierexperimentelle Studien über Reproduktionstoxizität mit Artemether haben Evidenz für Post-Implantationsverluste und Teratogenität gezeigt.

Andere Artemisinin-Derivate haben zusätzlich ein teratogenes Potential mit zunehmendem Risiko während der frühen Phase der Trächtigkeit aufgezeigt (s. «Präklinische Daten»).

Sicherheitsdaten einer Beobachtungsstudie während der Schwangerschaft bei etwa 500 Frauen, die Riamet erhielten (einschliesslich über 150 Frauen, die Riamet während des ersten Schwangerschafstrimesters erhielten), und publizierte Daten von weiteren über 500 schwangeren Frauen, die Artemether/Lumefantrin erhielten (einschliesslich über 50 Patientinnen, die Artemether/Lumefantrin während des ersten Schwangerschaftstrimesters erhielten), zeigten keine Zunahme von ungünstigen Schwangerschaftsoutcomes oder teratogenen Effekten über die Hintergrundraten hinaus.

Trotzdem sollte Riamet Dispersible während des 1. Trimenons der Schwangerschaft, falls andere wirksame Arzneimittel gegen Malaria verfügbar sind, nicht verabreicht werden. In lebensbedrohlichen Situationen, in denen kein anderes wirksames Arzneimittel gegen Malaria verfügbar ist, sollte Riamet Dispersible jedoch nicht vorenthalten werden (s. «Kontraindikationen»).

Während des 2. und 3. Trimenons sollte das Präparat nur eingesetzt werden, wenn dies absolut notwendig ist.

Frauen im gebärfähigen Alter

Da Riamet Dispersible während des 1. Trimenons der Schwangerschaft kontraindiziert ist, sollten Frauen während einer Malariabehandlung mit Riamet Dispersible nicht schwanger werden. Dies schliesst Frauen mit ein, denen während ihrer Reise als sofortige Notfallbehandlung gegen Malaria Riamet Dispersible verschrieben wurde, falls sie eine Behandlung gegen Malaria benötigen sollten.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, bei einer sofortigen Notfallbehandlung während ihrer Reise, während der Anwendung von Riamet Dispersible sowie bis zum Einsetzen der nächsten Menstruation nach der Behandlung mit Riamet Dispersible, hormonelle kontrazeptive Massnahmen anzuwenden.

Stillzeit

Daten bei Tieren weisen darauf hin, dass Riamet Dispersible in die Muttermilch übertritt, Humandaten sind nicht verfügbar. Stillende Frauen sollten Riamet Dispersible nicht einnehmen. Wegen der langen Eliminationshalbwertszeit von Lumefantrin (4 bis 6 Tage) wird empfohlen, das Stillen nicht vor dem 28. Tag wieder aufzunehmen, es sei denn, der potentielle Nutzen für Mutter und Kind übersteigt die Risiken der Behandlung mit Riamet Dispersible.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten, die Riamet Dispersible bekommen, sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass Schwindel oder Müdigkeit/Asthenie auftreten können und sie deshalb in ihrer Fahrtüchtigkeit oder im Gebrauch von Maschinen eingeschränkt sein können.

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten berichteten Ereignisse waren von mildem bis mässigem Schweregrad und kurzer bis mittlerer Dauer. Sie standen wahrscheinlich eher mit der zu Grunde liegenden Malaria und/oder einem ungenügenden Ansprechen auf die Behandlung im Zusammenhang als mit der Riamet-Behandlung, wenngleich bei einigen gemeldeten Fällen ein kausaler Zusammenhang mit der Verwendung von Riamet nicht auszuschliessen ist. Bei anderen Berichten wurden andere Faktoren (z.B. medikamentöse Begleittherapie, Begleitinfektionen) als wahrscheinlicherer Grund der Ereignisse vermutet, oder die vorliegenden Informationen waren zu spärlich, um Rückschlüsse zuzulassen.

Häufigkeitsdefinition: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich vereinzelter Berichte.

In Liste 1 sind die Ergebnisse einer gepoolten Sicherheitsanalyse von 4 Studien an Kleinkindern und Kindern von ≤12 Jahren und ≥5 kg bis <35 kg Körpergewicht zusammengefasst, denen 6 Dosen Riamet verabreicht wurde.

Liste 1

Immunsystem

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie, verminderter Appetit.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Schlafstörungen.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Schläfrigkeit, Klonus.

Herz

Häufig: Elektrokardiogramm QT verlängert (inkl. QTc Verlängerungen >60 msec und/oder QTc absoluter Wert >500 msec).

Gelegentlich: Herzklopfen.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Husten (23.5%).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Erbrechen (17.5%).

Häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit.

Leber und Galle

Häufig: Leberfunktionswerte erhöht.

Haut

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Pruritus, Nesselfieber.

Muskelskelettsystem

Häufig: Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen.

Allgemeine Störungen

Häufig: Schwäche, Müdigkeit.

Bei dieser gepoolten Sicherheitsanalyse wurden bei weniger als 1.2% der pädiatrischen Patienten, welche mit Riamet behandelt wurden, Stimmungsschwankungen gemeldet, die jedoch nach Ansicht der Studienärzte nicht in Zusammenhang mit Arzneimitteln standen.

Bei nicht empfohlenen Behandlungsregimes festgestellte unerwünschte Wirkungen, welche nicht in dieser gepoolten Sicherheitsanalyse enthalten sind: Parästhesie (3% der Jugendlichen und Erwachsenen, keine Fälle bei Kindern); unspezifische Störungen der Persönlichkeit welche bei 1,1% der Kinder unter 5 Jahren, die mit Riamet in klinischen Studien behandelt wurden, gemeldet worden sind. Diese Häufigkeit ist 2 bis 3 mal geringer als bei gleichaltrigen Kindern, die mit den in diesen Studien verwendeten Referenz-Antimalariamitteln (Mefloquin/Artesunat, Chinin oder Sulfadoxin/Pyrimethamin) behandelt wurden.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bei Erwachsenen gelegentlich gemeldet, nicht jedoch bei Kleinkindern oder Kindern: Hypoästhesie, Ataxie, Gangstörungen.

Auflistung unerwünschter Wirkungen aus Post-Marketing-Spontanmeldungen

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden auf der Basis von Spontanmeldungen in der Post-Marketing-Phase ermittelt. Da diese Wirkungen freiwillig aus einer Population unbekannter Grösse berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.

Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Urtikaria und Angioödem.

Überdosierung

Wird eine Überdosierung vermutet, sollte dem klinischen Bild entsprechend eine symptomatische und supportive Therapie eingeleitet werden, EKG und Elektrolyte (z.B. Kalium) sollten überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: P01BF01

Riamet Dispersible enthält eine fixe Kombination aus Artemether und Lumefantrin im Verhältnis 1:6 die als Malariamittel gegen Schizonten wirkt. Artemether ist ein semisynthetisches chirales Acetalderivat von Artemisinin das aus der Pflanze Artemisia annua isoliert wird. Lumefantrin ist eine racemische Mischung eines synthetischen Fluorenderivats. Wie andere Malariamedikamente (Chinin, Mefloquin, Halofantrin) gehört Lumefantrin zur Familie der Arylaminoalkohole.

Der Ort der antiparasitären Wirkung beider Komponenten ist die Nahrungsvakuole des Malaria-Parasiten.

Man nimmt an, dass Lumefantrin dort mit dem Polymerisationsprozess interferiert, der die Umwandlung von Haemin, einem toxischen Zwischenprodukt des Hämoglobinabbaus, in das nicht toxische Malariapigment Haemozin, bewirkt. Artemether kann andererseits toxische, reaktive Metaboliten als Resultat der Interaktion seiner Endoperoxid-Brücke und dem Haem-Eisen erzeugen. Sowohl Artemether als auch Lumefantrin haben eine sekundäre Hemmwirkung auf die Nukleinsäure- und Proteinsynthese.

Klinische Wirksamkeit

Daten aus in vitro- und in vivo-Studien zeigen bisher, dass Riamet keine Resistenz induzierte.

Behandlung der akuten, unkomplizierten, durch P. falciparum hervorgerufenen Malaria

Die Wirksamkeit von Riamet-Tabletten wurde im Rahmen der Behandlung der akuten, unkomplizierten Malaria, die durch P. falciparum hervorgerufen wird, beurteilt. Die unkomplizierte Malaria wird als symptomatische P. falciparum-bedingte Malaria ohne Anzeichen und Symptome einer schweren Malaria oder Hinweise auf Funktionsstörungen lebenswichtiger Organe definiert. Bei der Mehrzahl der Patienten lag die Parasitendichte bei Studienbeginn zwischen 500/µl und 200'000/µl (Parasitämie von 0.01% bis 0.4%). Die Studien wurden bei teilimmunen und nicht immunen Erwachsenen und Kindern (≥5 kg Körpergewicht) mit unkomplizierter Malaria in Thailand, dem subsaharischen Afrika, Europa und Südamerika durchgeführt. Patienten mit klinischen Merkmalen einer schweren Malaria oder schweren Beeinträchtigungen der Herz-, Nieren- oder Leberfunktion wurden ausgeschlossen.

Es wurden fünf Studien mit dem Sechs-Dosen-Schema durchgeführt sowie eine Studie, in der das Sechs-Dosen-Schema mit einem Vier-Dosen-Schema verglichen wurde

Riamet-Tabletten wurden beim Sechs-Dosen-Schema zu den Zeitpunkten 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden und beim Vier-Dosen-Schema zu den Zeitpunkten 0, 8, 24 und 48 Stunden verabreicht. Die Wirksamkeitsendpunkte umfassten:

  • 28-Tage-Heilungsrate, definiert als Anteil der Patienten mit Clearance der asexuellen Parasiten (erythrozytäres Stadium) innerhalb von 7 Tagen ohne erneutes Auftreten bis zum Tag 28.
  • Parasiten-Clearance-Zeit (PCT), definiert als die Zeit von der Einnahme der ersten Dosis bis zum ersten vollständigen Verschwinden der asexuellen Parasiten, welches während der folgenden 48 Stunden anhält.
  • Fieber-Clearance-Zeit (FCT), definiert als die Zeit von der Einnahme der ersten Dosis bis zum ersten Abfall der Körpertemperatur unter 37.5 °C, welcher mindestens 48 Stunden anhält (nur bei Patienten mit einer Ausgangstemperatur von >37.5 °C).

Die modifizierte Intent-to-Treat-Population (mITT) umfasst alle Patienten mit bestätigter Malaria-Diagnose, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten. Auswertbare Patienten sind grundsätzlich alle Patienten, bei welchen an Tag 7 und 28 jeweils eine parasitologische Untersuchung durchgeführt wurde oder bei welchen an Tag 28 ein Therapieversagen vorlag.

Zusammenfassung klinischer Wirksamkeits Studien

Studien-nummerStudiendesignAnzahl PatientenPopulationJahr/Studienort
RiametVergleich
A025Double-blind, randomized (1:1:1), parallel groupcom­parative efficacy/safety of two 6-dose regi­mens vs a 4-dose regimen6 Dosen über 60 h: 1186 Dosen über 96 h: 1214 Dosen über 48 h: 120-Erwachsene/Kinder(≤12 yrs,n= 43)1996-97Thailand
A026Open-label, randomized (3:1), parallel groupconfirmatory efficacy/safety of 6-dose regimen, in com­parison with mefloquine-artesunate (MAS)150Mefloquine-artesunate: 50Erwachsene/Kinder(2-12 yrs,n= 34)1997-98Thailand
A028Open-label, randomized (3:1), parallel group,con­fir­matory efficacy/safety of 6-dose regimen, in comparison with MAS164Mefloquine-artesunate: 55Erwachsene1998-99Thailand
A2401Open-label, non-comparativeefficacy/safety of 6-dose regimen in non-immune patients165-Erwachsene2001-05Europa, Kolumbien
A2403Open-label, non-comparativeefficacy/safety of 6-dose regimen310-Kleinkinder/Kinder(5-25 kg)2002-033 Länder in Afrika
B2303Investigator-blind, randomized (1:1),parallel group efficacy/safety of 6-dose regimenRiamet crushed tablet: 452Riamet Dispersible tablet: 447-Kleinkinder/Kinder(5-35 kg)2006-075 Länder in Afrika

Klinische Wirksamkeits Resultate

Studien-nummerAlterPolymerase chain reaction(PCR)-korrigierte28-Tag Heilungsrate1n/N (%)in auswert­baren PatientenMedian FCT2[25th, 75th percentile]Median PCT2[25th, 75th percentile]
A02543-62 Jahre93/96 (96.9)n3= 5935 hours [20, 46]n= 11844 hours [22, 47]
A0262-63 Jahre130/133 (97.7)n3= 8722 hours [19, 44]NA
A02812-71 Jahre148/154 (96.1)n3= 7629 hours [8, 51]n= 16429 hours [18, 40]
A240116-66 Jahre119/124 (96.0)n3= 10037 hours [18, 44]n= 16242 hours [34, 63]
A24032 Monate-9 Jahre289/299 (96.7)n3= 3098 hours [8, 24]n= 31024 hours [24, 36]
B2303CT3 Monate-12 Jahre403/419 (96.2)n3= 3238 hours [8, 23]n= 45235 hours [24, 36]
B2303DT3 Monate-12 Jahre394/416 (94.7)n3= 3118 hours [8, 24]n= 44634 hours [24, 36]

1 Efficacy cure rate based on blood smear microscopy

2 mITT population

3 For patients who had a body temperature >37.5 °C at baseline only

4 Only the 6-dose regimen over 60 hours group data is presented

CT Riamet tablets administered as crushed tablets

DT Riamet Dispersible tablets

Klinische Wirksamkeits Studien in Abhängigkeit des Körpergewichts pädiatrischer Patienten

StudiennummerGewichtskategorieMedian PCT1[25th, 75th percentile]PCR-korrigierte 28-Tag Heilungsrate2 n/N (%)in auswertbaren Patienten

Study A2403

5 - <10 kg24 [24, 36]145/149 (97.3)
10 - <15 kg35 [24, 36]103/107 (96.3)
15 -25 kg24 [24, 36]41/43 (95.3)

Study B2303CT

5 - <10 kg36 [24, 36]65/69 (94.2)
10 - <15 kg35 [24, 36]174/179 (97.2)
15 -<25 kg35 [24, 36]134/140 (95.7)
25-35 kg26 [24, 36]30/31 (96.8)

Study B2303DT

5 - <10 kg36 [24, 43]74/78 (94.9)
10 - <15 kg35 [24, 36]156/168 (92.9)
15 -<25 kg25 [24, 36]137/142 (96.5)
25-35 kg26 [24, 36]27/28 (96.4)

1 mITT population

2 Efficacy cure rate based on blood smear microscopy

CT Riamet tablets administered as crushed tablets

DT Riamet Dispersible tablets

Studie A025 war eine randomisierte, doppelblinde Studie in zwei Zentren in Thailand bei Erwachsenen und Kindern (≥2 Jahren), die das Vier-Dosen-Schema von Riamet-Tabletten (über einen Zeitraum von 48 Stunden verabreicht) mit einem Sechs-Dosen-Schema (über einen Zeitraum von 60 Stunden verabreicht) verglich. Die PCR-korrigierte 28-Tage-Heilungsrate der auswertbaren Patienten betrug im Behandlungsarm mit Riamet-Tabletten nach dem Sechs-Dosen-Schema 96.9% (93/96) im Vergleich zu 83.3% (85/102) im Behandlungsarm mit dem Vier-Dosen-Schema.

Studien A026, A028, A2401, A2403 und B2303: In diesen Studien wurden Riamet-Tabletten nach dem Sechs-Dosen-Schema verabreicht.

In Studie A026 erhielten insgesamt 150 Erwachsene und Kinder im Alter von ≥2 Jahren Riamet-Tabletten. In Studie A028 erhielten insgesamt 164 Erwachsene und Kinder im Alter von ≥12 Jahren Riamet-Tabletten. Beide Studien wurden in Thailand durchgeführt.

Studie A2401 war eine Studie bei 165 nicht immunen Erwachsenen, die in Regionen lebten, in welchen die Malaria nicht endemisch ist (Europa und Kolumbien), und sich auf einer Reise in endemische Regionen eine akute, unkomplizierte P.falciparum-bedingte Malaria zugezogen hatten.

Studie A2403 wurde in Afrika bei 310 Säuglingen und Kindern im Alter von 2 Monaten bis 9 Jahre mit einem Körpergewicht von 5 bis 25 kg und einer axillaren Körpertemperatur ≥37.5 °C durchgeführt.

Studie B2303 wurde in Afrika bei 899 Säuglingen und Kindern im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahre mit einem Körpergewicht von 5 bis <35 kg mit Fieber (≥37.5 °C axillar oder ≥38 °C rektal) oder Fieber in den vorausgegangenen 24 Stunden durchgeführt. Primäres Ziel war der Nachweis der Nichtunterlegenheit der Tabletten zum Herstellen einer Suspension zum Einnehmen gegenüber den (zerstossen verabreichten) Tabletten hinsichtlich der PCR-korrigierten parasitologischen 28-Tage-Heilungsrate.

Die Ergebnisse der PCR-korrigierten 28-Tage-Heilungsrate, der medianen Parasiten-Clearance-Zeit (PCT) und der Fieber-Clearance-Zeit (FCT) sind in Tabelle 12-2 dargestellt.

Riamet ist aktiv gegen Blutformen von P. vivax, jedoch nicht gegen Hypnozoiten.

QT/QTc-Verlängerung

In einer parallelen Studie an gesunden Erwachsenen mit je einer Placebo- und Moxifloxacinkontrollgruppe (n= 42 pro Gruppe) wurde die Verabreichung von Riamet im 6-Dosis-Schema mit einer QTcF-Verlängerung in Zusammenhang gebracht. Die durchschnittliche Abweichung vom Ausgangswert betrug 68, 72, 96 und 108 h nach der ersten Dosis je 7.45, 7.29, 6.12 und 6.84 msec. 156 und 168 h nach der ersten Dosis war die Abweichung vom Ausgangswert für QTcF gleich null. Bei keinem Probanden betrug die Abweichung nach oben im Vergleich zum Ausgangswert >30 msec und bei keinem Probanden betrug der absolute Wert >500 msec. Die Moxifloxacinkontrolle wurde im Vergleich mit der Placebogruppe über einen Zeitraum von 12 h nach der Einzeldosis mit einer QTcF-Verlängerung in Verbindung gebracht, wobei die maximale Veränderung 1 h nach der Dosis 14.1 msec betrug.

In klinischen Studien an Kindern im 6-Dosis-Schema wurde bei keinem der Patienten das QTcF-Intervall >500 msec post-baseline gemeldet, wobei in 29.4% der Patienten ein Anstieg des QTcF-Intervall von der Baseline >30 msec und in 5.1% >60 msec zeigten. Bei klinischen Studien an Erwachsenen und Jugendlichen im 6-Dosis-Schema wurde bei 0.2% der Patienten eine QTcF-Verlängerung von >500 msec gemeldet, wobei das QTcF-Intervall von der Baseline >30 msec in 33.9% der Patienten anstieg und in 6.2% der Patienten auf >60 msec.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetische Charakterisierung von Riamet wird durch das Fehlen einer intravenösen Verabreichungsform und die sehr hohe inter- und intraindividuelle Variabilität von Artemether- und Lumefantrin-Plasmakonzentrationen und den davon abgeleiteten pharmakokinetischen Parametern (AUC, Cmax) limitiert.

Absorption

Artemether wird recht schnell absorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration etwa 2 h nach Gabe erreicht wird. Die Absorption von Lumefantrin, einem hoch lipophilen Bestandteil, beginnt nach einer Latenzzeit von bis zu 2 h, die Plasmaspitzenkonzentration wird erst etwa 6-8 h nach Gabe erreicht. Nahrung erhöht die Absorption sowohl von Artemether als auch von Lumefantrin. In gesunden Freiwilligen wurde nach einer fetthaltigen Mahlzeit die relative Bioverfügbarkeit von Artemether um mehr als das 2-fache und von Lumefantrin um das 16-fache erhöht im Vergleich mit Nahrungskarenz. Es konnte ebenfalls gezeigt werden, dass Nahrung die Absorption von Lumefantrin bei Patienten mit Malaria erhöht, wenn auch zu einem geringeren Grad (etwa 2-fach). Dies lässt sich am ehesten mit einer geringeren Fettkonzentration in der Nahrung akut kranker Patienten erklären. Daten über Interaktionen mit Nahrungsmitteln deuten darauf hin, dass die Absorption von Lumefantrin während des Fastens sehr gering ist, wahrscheinlich weniger als 10% der Dosis. Patienten sollten daher dringend angehalten werden, die Medikation mit einer normalen Mahlzeit einzunehmen, sobald Nahrung toleriert werden kann.

In gesunden Freiwilligen (Erwachsene) führten die dispergierbaren und zerstossenen Tabletten zu ähnlichen systemischen Expositionen von Artemether, seinem Metaboliten Dihydroartemisinin (DHA) und Lumefantrin (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter nach einer Einzeldosis (4 Tabletten) von 80 mg Artemether/480 mg Lumefantrin verabreicht als dispergierbare oder zerstossene Tabletten

Dispergierbare TabletteZerstossene Tablette

Artemether

(n= 54)(n= 50)
Cmax (ng/ml)73.3 ± 39.567.4 ± 35.5
tmax (h)2.02 [0.50-4.02]2.05 [0.52-4.07]
AUClast (ng·h/ml)263 ± 142229 ± 136

DHA

(n= 54)(n= 50)
Cmax (ng/ml)48.6 ± 23.248.8 ± 26.0
tmax (h)2.98 [0.75-5.98]2.54 [0.75-4.07]
AUClast (ng·h/ml)171 ± 59.5160 ± 68.0

Lumefantrin

(n= 55)(n= 52)
Cmax (µg/ml)10.2 ± 3.0810.0 ± 2.57
tmax (h)8.00 [4.98-24.02]8.00 [4.98-24.02]
AUClast (µg·h/ml)295 ± 107280 ± 93.2

Dargestellt sind Mittelwerte ± Standardabweichung für Cmax und AUClast, Medianwerte und Bereiche [min-max] für tmax

Distribution

Artemether und Lumefantrin werden in vitro zu einem hohen Prozentsatz an humane Serumproteine gebunden (95.4% resp. 99. 7%).

DHA ist ebenso an menschliches Serumprotein (47% bis 76%) gebunden. Die Proteinbindung zu menschlichem Plasmaprotein ist linear.

Metabolismus

Artemether wird schnell und umfassend metabolisiert (substantieller First-pass-Metabolismus). In vitro-Daten zeigen, dass menschliche Lebermikrosomen Artemether vor allem unter Beteiligung des CYP3A4/5 zum biologisch aktiven Hauptmetaboliten DHA (Demethylisierung) metabolisieren.

Die Pharmakokinetik dieses Metabolits wurde ebenfalls in Menschen in vivo beschrieben.

Das AUC-Verhältnis von Artemether/DHA ist 1.2 nach einer Einzeldosierung und 0.3 nach der letzten der 6 verabreichten Dosen über 3 Tage hinweg. Für Artemether und DHA wurde eine leichte induzierende Wirkung auf die CYP3A4-Aktivität gemeldet, die in der allgemeinen Patientenpopulation kein Problem darstellen dürfte.

Bei wiederholter Verabreichung von Riamet verringerten sich die Plasmakonzentrationen von Artemether erheblich, während sich die Konzentrationen des aktiven Metabolits (DHA) erhöhten, wenngleich dieser Anstieg statistisch unerheblich war. Dies bestätigt, dass eine Induktion des Enzyms vorlag, welches für den Artemethermetabolismus verantwortlich ist. Die klinische Evidenz einer Induktion deckt sich mit den in vitro-Daten in Rubrik «Interaktionen».

Lumefantrin wird in vitro in menschlichen Lebermikrosomen N-debutyliert, vor allem durch CYP3A4. In vivo findet in Tieren (Hunde und Ratten) die Glucuronidierung von Lumefantrin direkt und nach oxidativer Biotransformation statt. In Menschen betrug die systemische Exposition gegenüber dem Metabolit Desbutyl-Lumefantrin, dessen antiparasitäre Wirkung in vitro 5 bis 8 Mal höher als die von Lumefantrin ist, weniger als 1% der Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz.

In vitro inhibiert Lumefantrin bei therapeutischen Plasmakonzentrationen signifikant die Aktivität von CYP2D6 (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).

Elimination

Artemether und DHA werden schnell aus dem Plasma entfernt mit einer Eliminations-Halbwertzeit von etwa 2 h. Lumefantrin wird sehr langsam mit einer terminalen Halbwertzeit von 2 bis 6 Tagen eliminiert. Demographische Charakteristiken wie Geschlecht und Gewicht scheinen keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Riamet zu haben.

Bei gesunden Probanden wurde nach Verabreichung von Riamet weder Lumefantrin noch Artemether im Urin nachgewiesen, und die Ausscheidung von DHA über den Urin betrug weniger als 0.01% der Dosis von Artemether.

Bei Tieren (Ratten und Hunden) wurde kein unverändertes Artemether in Faeces und Urin aufgrund seines schnellen und hohen First-Pass-Metabolismus nachgewiesen. Lumefantrin wurde unverändert über die Faeces und nur in Spuren über den Urin ausgeschieden. Metaboliten beider Arzneimittelbestandteile wurden über die Galle/Faeces und über den Urin eliminiert.

Dosisproportionalität

Es wurden keine spezifischen Studien zur Dosisproportionalität durchgeführt. Begrenzte Daten deuten auf einen dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Lumefantrin nach Verdopplung der Dosis von Riamet hin. Für Artemether sind keine aussagekräftigen Daten verfügbar.

Bioverfügbarkeits-/Bioäquivalenzstudien

Die systemische Exposition gegenüber Lumefantrin, Artemether und Dihydroartemisinin war nach Verabreichung von Riamet in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und in Form von zerstossenen Tabletten an gesunde Erwachsene vergleichbar.

Die systemische Exposition gegenüber Lumefantrin war nach Verabreichung von Riamet in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und in Form von intakten Tabletten an gesunde Erwachsene vergleichbar. Die Exposition gegenüber Artemether und Dihydroartemisinin war jedoch nach Gabe der Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen signifikant geringer (um 20-35%) als nach Gabe der intakten Tabletten. Diese Beobachtungen werden für die Anwendung der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Kindern und Jugendlichen nicht als klinisch relevant angesehen, da bei dieser Population eine ausreichende Wirksamkeit von Riamet in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen gezeigt wurde. Die Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird zur Anwendung bei Erwachsenen nicht empfohlen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurden keine besonderen kinetischen Studien durchgeführt bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz.

Niereninsuffizienz

Basierend auf den pharmakokinetischen Daten bei gesunden Probanden, die auf keine oder nur eine unbedeutende renale Ausscheidung von Lumefantrin, Artemether und DHA hinweisen, wird bei der Anwendung von Riamet DT bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung empfohlen.

Leberinsuffizienz

Metabolismus stellt den Hauptmechanismus der Elimination sowohl von Artemether als auch Lumefantrin dar und kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion kann eine klinisch signifikante Erhöhung der Exposition gegenüber Artemether und Lumefantrin und/oder deren Metaboliten nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist bei der Verabreichung an Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder

Die systemische Exposition gegenüber Artemether, DHA und Lumefantrin bei einer Dosierung auf der Basis mg/kg Körpergewicht ist bei pädiatrischen Malariapatienten (≥5 bis <35 kg Körpergewicht) mit derjenigen vergleichbar, die bei dem für erwachsene Malariapatienten empfohlenen Dosierungsschema gemessen wurde.

Präklinische Daten

Neurotoxizität

Studien bei Hunden und Ratten haben gezeigt, dass intramuskuläre Injektionen von Artemether zu Hirnläsionen führten. Die hauptsächlich in den Hirnstammkernen beobachteten Läsionen umfassten Chromatolyse, eosinophile zytoplasmatische Granulation, Sphäroide, Apoptose und dunkle Neuronen. Läsionen wurden bei Ratten beobachtet, die 25 mg/kg Artemether während 7 oder 14 Tagen erhielten, sowie bei Hunden, die 20 mg/kg während 8 Tagen oder länger erhielten. Nach kürzer dauernder Verabreichung des Arzneimittels sowie nach oraler Gabe wurden jedoch keine Läsionen beobachtet. Die geschätzte 24-Stunden-AUC von Artemether nach siebentägiger Dosierung auf dem No-Observed-Effect-Level (10 mg/kg/Tag intramuskulär verabreicht) beträgt ungefähr das Siebenfache der geschätzten 24-Stunden-AUC von Artemether beim Menschen an Tag 1 des dreitägigen oralen Standard-Therapieschemas; die orale Exposition nimmt beim Menschen an den folgenden Tagen ab, wodurch sich die Sicherheitsmarge (Margin of Exposure) vergrössert. Hunde, die 143 mg/kg p.o. Artemether erhielten, zeigten eine statistisch messbare Wirkung auf die Hörschwelle bei 20 dB.

Die Expositionen (AUC0-24 h) von Artemether und Dihydroartemether, eines aktiven Metaboliten von gleicher Struktur, betrugen 1294 respektive 2253 ng/ml an Tag 1, was gesamthaft dem Doppelten der Exposition in Erwachsenen entspricht (jeweils AUC0-24 h = 1070 und 422 ng.h/ml). Die Expositionen der jeweiligen Substanzen sanken in Hunden auf 52 und 363 ng/ml an Tag 3; während die Expositionen in Menschen zwar ebenfalls sanken, waren sie an Tag 3 höher war als in Hunden (640 respektive 1208 ng.h/ml bezüglich Artemether und Dihydroartemether). Die Expositionen bei Tieren waren vergleichbar mit klinischen Expositionen (Tag 1) oder tiefer (Tag 3).

Mutagenität

Es wurde keine Mutagenität bei einer Artemether/Lumefantrin (1:6)-Kombination bei in vitro und in vivo Tests beobachtet. Im Micronucleustest wurde bei allen Dosierungen von 500, 1000 und 2000 mg/kg eine Myelotoxizität beobachtet, wobei jedoch eine nahezu vollständige Wiederherstellung 48 h nach der Dosierung beobachtet wurde.

Karzinogenität

Wegen der kurzen Behandlungszeit wurden keine Karzinogenitätsstudien mit der Artemether/Lumefantrin-Kombination durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktionstoxizität bei oraler Verabreichung der Artemether/Lumefantrin-Kombination an Ratten zeigten bei Dosen ≥50 mg/kg (entspricht ca. 7 mg/kg Artemether) einen maternotoxischen Effekt und einen zunehmenden Post-Implantationsverlust. Die Artemether/Lumefantrin-Kombination war bei Ratten in der Dosierung von 25 mg/kg (entspricht ca. 3.6 mg/kg Artemether) nicht embryotoxisch. Nach oraler Gabe der Artemether/Lumefantrin-Kombination an Kaninchen wurde bei einer Dosierung von 175 mg/kg (entspricht 25 mg/kg Artemether) eine Maternotoxizität und ein erhöhter Post-Implantationsverlust beobachtet, während die nächst tiefere Dosierung von 105 mg/kg (entspricht 15 mg/kg Artemether) frei von behandlungsbedingten Effekten war.

Es ist bekannt, dass Artemisinine im Tier embryotoxisch sind. Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität mit Artemisinin-Derivaten zeigten in Ratten bei einer Dosierung von 6 mg/kg Artesunat und 19.4 mg/kg Artemether einen erhöhten Post-Implantationsverlust und Teratogenität (eine niedrige Inzidenz von kardiovaskulären und skelettalen Missbildungen). Bei Ratten wurden 3 mg/kg Artemether als nicht-toxische Dosis ermittelt.

Bei Kaninchen bewirkte Artemether bei einer Dosierung von 30 mg/kg Maternotoxizität und erhöhte Post-Implantationsverluste, jedoch keine Materno-/Embryo-/Foetotoxizität bei Dosen bis zu 25 mg/kg. Das Artemisinin Derivat Artesunat bewirkte bei 5 mg/kg, der tiefsten angewendeten Dosis, eine niedrige Inzidenz von kardiovaskulären und skelettalen Missbildungen beim Kaninchen.

Die embryotoxische Artemetherdosis, 20 mg/kg/Tag bei der Ratte, bewirkt eine ähnliche Artemether- und Dihydroartemisinin-Exposition wie bei Menschen.

Fertilität

Bei Dosen von 1000 mg/kg/Tag der Artemether/Lumenfantrin-Kombination trat eine reduzierte Fertilität auf, wobei ausserdem eine veränderte Spermienmotilität, eine verminderte epididymale Spermienzahl, erhöhtes Hodengewicht sowie Embryotoxizität und andere reproduktive Effekte (verminderte Anzahl von Implantationen und entwicklungsfähigen Embryonen, gesteigerte Präimplantationsverluste) beobachtet wurden. Allgemeine Toxizität wurde bei männlichen und weiblichen Tieren bei Dosen ≥300 mg/kg/Tag beobachtet. Der No-Adverse-Effect-Level bezüglich Fertilität betrug 300 mg/kg/Tag. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt.

Toxizitätsstudien bei juvenilen Tieren

Eine spezifische Studie zur Untersuchung der Neurotoxizität von Artemether bei juvenilen Ratten beinhaltete die orale Verabreichung von Artemether während vier verschiedener Dosierungsintervalle in Dosen von 30 oder 80 mg/kg/Tag an den Tagen 7 bis 13 post partum sowie in Dosen von 30 oder 120 mg/kg/Tag an den Tagen 14 bis 21, 22 bis 28 oder 29 bis 36 post partum. Mortalität, klinische Zeichen und Verminderungen der Parameter des Körpergewichts waren während der ersten beiden Dosierungsintervalle am prägnantesten. Trotz der beobachteten systemischen Toxizität wurden keine Wirkungen von Artemether auf die durchgeführten Funktionstests beobachtet und es gab keine Hinweise auf eine direkte neurotoxische Wirkung von oral verabreichtem Artemether auf das Gehirn juveniler Ratten.

Studien bei juvenilen Ratten deuten darauf hin, dass sehr junge Tiere (im Alter von 7-21 Tagen) empfindlicher gegenüber Artemether sind als erwachsene Tiere. Bei geringfügig älteren Tieren (Alter 3-5 Wochen) besteht kein Unterschied der Empfindlichkeit nach 13-wöchiger Verabreichung von Artemether/Lumefantrin.

Kardiovaskuläre Pharmakologie

In Toxizitätsstudien an Hunden wurden erst ab Dosen, bei denen die Expositionen nicht viel höher liegen als bei der therapeutischen Anwendung beim Menschen (≥600 mg/kg/d Artemether), einige Hinweise auf QTc-Verlängerung beobachtet (Sicherheitsabstand von 1.3-2.2 mal für Artemether wenn Cmax unabhängig berechnet wurde).

Bei einer in-vitro-Untersuchung an HERG-Kanälen, die dauerhaft aus einer HEK293-Zelllinie exprimiert wurden, zeigten Lumefantrin und sein Hauptmetabolit Desbutyl-Lumefantrin bei einem der für die kardiale Repolarisation verantwortlichen Ionenkanäle ein gewisses inhibitorisches Potential. Dieses war jedoch geringer als das der anderen untersuchten Arzneistoffe gegen Malaria. Aus den geschätzten IC50-Werten ergibt sich folgende Reihenfolge hinsichtlich der Potenz zur Blockade von HERG-Kanälen: Halofantrin (IC50 = 0.04 micromolar) >Chloroquin (2.5 micromolar) >Mefloquin (2.6 micromolar) >Desbutyl-Lumefantrin (5.5 micromolar) >Lumefantrin (8.1 micromolar). Es wurden zusätzliche Studien zur Beurteilung der Wirkungen von Artemether und dessen aktivem Metaboliten Dihydroartemisinin auf den HERG-Strom durchgeführt. Bei Konzentrationen, die eine signifikante Hemmung verursachten, betragen die Sicherheitsmargen von Artemether und Dihydroartemisinin bei Schätzung anhand der therapeutischen Gesamtkonzentration bei Cmax über 100 bzw. bei Schätzung anhand der berechneten freien Cmax über 1000. Auf der Basis der vorliegenden nichtklinischen Daten darf das Potential für QTc-Verlängerungen beim Menschen nicht ausser Acht gelassen werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Riamet Dispersible soll nicht über 30 °C aufbewahrt werden. Riamet Dispersible soll vor Hitze und Feuchtigkeit geschützt in der Originalpackung aufbewahrt werden.

Arzneimittel muss für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Handhabung bei Kindern und Kleinkindern

Für die Behandlung von Kindern und Kleinkindern kann die Packung zu 12 dispergierbaren Tabletten verschrieben werden. Der Arzt oder der Apotheker bzw. die Ärztin oder Apothekerin sollte die Eltern oder den Betreuer über die Anwendung beim zu behandelnden Kind aufklären und mitteilen, dass für eine komplette Behandlung eine unterschiedliche Anzahl Tabletten (aufgrund des Körpergewichts) benötigt wird. Je nach benötigter Menge der Tabletten wird nicht die ganze Packung gebraucht. Nach einer erfolgreichen Behandlung sollen die überzähligen Tabletten fachgerecht entsorgt oder in eine Apotheke zurückgebracht werden.

Zulassungsnummer

58528 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2013.

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