Xenazine Tabl 25 Mg 112 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tetrabenazinum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten mit Bruchrille (teilbar).

1 Tablette enthält 25 mg Tetrabenazin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von mit Huntington Chorea assoziierten hyperkinetischen Bewegungsstörungen.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die Dosierung ist individuell. Empfohlen wird eine Anfangsdosis von 12,5 mg dreimal täglich. Diese Dosis kann alle drei bis vier Tage um 12,5 mg pro Tag gesteigert werden, bis zu einer Tagesdosis von 100 mg oder bis zur Verträglichkeitsgrenze.

Zeigt sich unter der Einnahme der Höchstdosis nach sieben Tagen keine Besserung, ist es unwahrscheinlich, dass das Arzneimittel für den Patienten von Nutzen ist, auch wenn die Dosis erhöht oder die Behandlungsdauer verlängert wird.

Unterbrechung der Therapie mit Tetrabenazin

Die Behandlung mit Tetrabenazin kann ohne vorherige Dosisreduktion unterbrochen werden. Chorea Symptome können 12 bis 18 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis wieder auftreten.

Wiederaufnahme der Therapie

Nach einer Unterbrechung der Behandlung von mehr als fünf (5) Tagen oder einer Unterbrechung nach Veränderung des Gesundheitszustandes des Patienten oder neuer zusätzlicher Medikation, sollte die Dosis von Tetrabenazin langsam wieder angepasst werden. Es soll mit einer Anfangsdosis von zweimal täglich 12,5 mg begonnen werden. Nach 7 Tagen kann die Dosis täglich um 12,5 mg gesteigert werden.

Bei Unterbrechungen von weniger als fünf (5) Tagen kann die Therapie mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden.

Ältere Patienten

Mit älteren Patienten wurden keine speziellen Studien durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht. Xenazine soll in dieser Altersgruppe nicht angewandt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Niereninsuffizienz wurden keine Studien durchgeführt. Bei Patienten mit leichtgradiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei mittelgradiger Leberinsuffizienz muss Xenazine vorsichtig dosiert werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber einem der Inhaltsstoffe, mittelschwere und schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh 5 bis 9), Depression, Patienten mit Parkinson-Syndrom und hypokinetisch-rigidem Syndrom, Stillzeit, gleichzeitige Therapie mit Reserpin, gleichzeitige Therapie mit einem MAO-Hemmer (s. «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung sollte durch einen in der Therapie von Chorea Huntington erfahrenen Neurologen erfolgen.

Depression: Xenazine kann Depressionen verursachen. Falls Depressionen auftreten, können sie möglicherweise durch Reduzierung der Dosis kontrolliert werden, vielleicht muss aber auch ein Abbruch der Behandlung erwogen werden. Falls die Depression nach Absetzen von Xenazine bestehen bleibt, ist eine Behandlung mit Antidepressiva indiziert, es dürfen jedoch für mindestens zwei Wochen nach Behandlungsabbruch keine MAO-Hemmer verabreicht werden (s. «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

M. Parkinson: Xenazine kann Parkinson-Symptome auslösen und vorher bestehende Symptome einer Parkinson-Krankheit verschlimmern. Die Xenazine-Dosis muss gemäss klinischer Indikation angepasst werden, um diese unerwünschte Wirkung zu minimieren.

Neuroleptisches malignes Syndrom: ist eine seltene Komplikation bei der Behandlung mit Xenazine. Es tritt meistens zu Beginn der Behandlung oder nach einem plötzlichen Dosiswechsel auf. Die wichtigsten Symptome dieser Erkrankung sind psychische Veränderungen, Steifheit, Hyperthermie, vegetative Dysfunktion (Schwitzen und Blutdruckschwankungen) und erhöhte Kreatin-Phosphokinase-Spiegel. Sollte Verdacht auf ein neuroleptisches malignes Syndrom bestehen, muss Xenazine sofort abgesetzt und eine entsprechende Therapie begonnen werden.

QT-Intervall-Verlängerung: Tetrabenazin verursacht dosisabhängig eine leichte Erhöhung (ca. 8 msec) des korrigierten QT-Intervalls. Bei kongenitalem QT-Syndrom und bei Komedikation mit QT-Zeit verlängernden und CYP2D6-hemmenden Arzneimitteln ist daher Vorsicht geboten. Nach Beginn einer solchen Komedikation sind EKG-Kontrollen zur Beobachtung des QT-Intervalls obligatorisch. Diese sollten in den ersten 2 Wochen engmaschig erfolgen. Vor der Gabe von Tagesdosen über 50 mg sollte ein Gentest zur CYP2D6-Metabolisierung durchgeführt werden, um poor metabolizer mit erhöhter Gefährdung zu erkennen.

Prolaktin-Spiegel: Bei Behandlung mit Tetrabenazin kommt es zur Erhöhung der Prolaktinspiegel. Die Auswirkungen auf die Brust bei der Frau und beim Mann sollten regelmässig kontrolliert werden.

Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Xenazine nicht einnehmen.

Interaktionen

Tetrabenazin hemmt die Wirkung von Levodopa und schwächt damit dessen Wirksamkeit ab.

Tetrabenazin darf wegen des Risikos von möglichen schweren unerwünschten Wirkungen nicht bei gleichzeitiger Einnahme von MAO-Hemmern verabreicht werden. Um das Risiko einer potentiellen ernsten Wechselwirkung zu vermeiden, muss darauf geachtet werden, dass sowohl zwischen dem Absetzen von Tetrabenazin und dem Beginn der Behandlung mit einem MAO-Hemmer, als auch zwischen dem Absetzen des MAO-Hemmers und dem Beginn der Behandlung mit Tetrabenazin mindestens 14 Tage verstreichen (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Reserpin bindet irreversibel an den vesikulären Monoamin-Transporter (VMAT2). Dieser Effekt kann bis zu mehrere Tage anhalten. Bei einem Wechsel von Reserpin zu Tetrabenazin ist besondere Vorsicht geboten. Tetrabenazin soll erst bei einem Wiederauftreten von Chorea Symptomen verabreicht werden, um eine Überdosierung und eine schwere Depletion von Serotonin und Norepinephrin im ZNS zu verhindern. Tetrabenazin und Reserpin dürfen nicht gleichzeitig verabreicht werden. Da die Wirkung von Reserpin verlängert sein kann, ist vor Therapiebeginn mit Tetrabenazin eine klinische Beurteilung und Vorsicht bezüglich der Zeitdauer der Unterbrechung nötig.

Die Möglichkeit einer zusätzlichen sedativen Wirkung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Tetrabenazin zusammen mit ZNS-Sedativa angewendet wird (wie z.B. Alkohol, Neuroleptika, Hypnotika und Opioide).

Nebenwirkungen welche mit der Einnahme von Tetrabenazin zusammenhängen (z.B. QT-Verlängerungen, neuroleptisches malignes Syndrom und extrapyramidale Störungen), können durch die gleichzeitige Einnahme von Dopamin-Antagonisten verstärkt werden.

Es besteht ein Potenzial für signifikante Dopamindepletion, wenn Tetrabenazin zusammen mit Neuroleptika (z.B. Haloperidol, Chlorpromazin usw.) oder Metoclopramid verabreicht wird. In diesen Fällen müssen die Patienten klinisch auf die Entwicklung einer Parkinson-Krankheit überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Tetrabenazin mit Antihypertonika und Betablockern kann das Risiko einer orthostatischen Hypotonie erhöhen.

In vitro- und in vivo-Studien zeigen, dass die Tetrabenezin-Metaboliten α-DTBZ und β-DTBZ Substrate für CYP2D6 sind. Daher ist Vorsicht geboten, wenn bei Patienten mit eingestellten Xenazine-Dosen CYP2D6-Inhibitoren (wie Fluoxetin, Paroxetin, Chinidin, Duloxetin, Terbinafin, Amiodaron oder Sertalin) erhalten. Eine Reduktion der Xenazine-Dosis muss in Betracht gezogen werden. Diese Pk-Interaktion verstärkt auch die Gefährdung durch folgende Problematik der QT-Verlängerung (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tetrabenazin ist nur mit Vorsicht zusammen mit Arzneimitteln zu verwenden, welche QTc verlängern wie Antipsychotika (z.B. Chlorpromazin, Thioridazin), Antibiotika (z.B. Gatifloxacin, Moxifloxacin) und Klasse IA- und III-Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Procainamid, Amiodaron, Sotalol).

Tetrabenazin beeinträchtigt die Bioverfügbarkeit von Digoxin nicht.

Sonstige pharmakokinetische Interaktionen sind nicht untersucht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Zur Beurteilung der Sicherheit von Tetrabenazin bei schwangeren Frauen existieren nur unzulängliche Daten. In Tierversuchen sind embryotoxische Effekte nur bei maternal toxischen Dosen aufgetreten; Missbildungen sind keine induziert worden (s. «Präklinische Daten»). Tetrabenazin soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Tetrabenazin ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Tetrabenazin kann zu Benommenheit führen und daher einen geringen bis moderaten Einfluss auf die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu fahren oder eine Maschine zu bedienen, haben. Patienten sollen darauf hingewiesen werden, dass bei Aktivitäten welche besondere Aufmerksamkeit verlangen, wie das Bedienen eines Fahrzeuges oder einer Maschine, besondere Vorsicht geboten ist, bis sie ihre Reaktion auf Tetrabenazin einschätzen können.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien bei Erwachsenen wurden für Xenazine folgende unerwünschten Wirkungen berichtet:

Häufigkeiten: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Erkrankungen von Blut und lymphatischem System

Sehr selten: Leukopenie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Depression, Somnolenz.

Häufig: Erregung, Verwirrung, Angstgefühl, Schlaflosigkeit.

Ferner: Desorientiertheit, Nervosität, Unruhe, Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Benommenheit, Parkinsonismus, Akathisie, Ängstlichkeit.

Sehr selten: Neuroleptisches malignes Syndrom. Dies kann bald nach Beginn der Therapie auftreten, nach Änderung der Dosierung oder nach längerer Behandlung. Die wichtigsten Symptome sind psychische Veränderungen, Steifheit, Hyperthermie, vegetative Dysfunktion und erhöhte Kreatin-Phosphokinase-Spiegel. Wenn Verdacht auf NMS besteht, muss Xenazine sofort abgesetzt werden und eine entsprechende Therapie begonnen werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ferner: Ataxie, Dystonie, Gedächtnisstörungen, Schwindel.

Augenerkrankungen

Sehr selten: Crisis oculogyris, Photophobie.

Herzstörungen

Selten: Bradykardie.

Unbekannte Häufigkeit: QT-Intervall-Verlängerung.

Gefässerkrankungen

Selten: Orthostatische Hypotonie.

Erkrankungen des Gastrointestinalsystems

Häufig: Dysphagie, Übelkeit, Erbrechen, Epigastralgie, Diarrhö, Konstipation, Mundtrockenheit, vermehrter Speichelfluss.

Leber

Selten: Transaminasenerhöhung, Bilirubinerhöhung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Schwitzen.

Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust

Sehr häufig: Prolaktinerhöhung.

Häufig: Unregelmässige Menstruation, Brustschmerzen, verminderte Libido.

Allgemeine Erkrankungen

Müdigkeit, Schwäche, Hypothermie.

Überdosierung

Symptome einer Überdosierung können sein: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Schweissausbruch, Hypotonie, Verwirrung, Halluzinationen, Hypothermie und Sedierung.

Die Behandlung mit Xenazine muss abgesetzt und etwaige Folgen müssen symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N07XX06

Tetrabenazin führt zu Depletion von Dopamin und anderen Monoaminen im zentralen Nervensystem. Tetrabenazin unterscheidet sich von Reserpin insofern, als es eine spezifischere Wirkung auf das zentrale Nervensystem hat, weniger stark auf das periphere Nervensystem wirkt und eine kürzere Wirkungszeit aufweist.

Es ist ein selektiver Inhibitor des Monoamintransports in die präsynaptischen neuronalen Vesikel durch reversible Inhibition des VMAT2 (vesikulären Monamintransporters 2), der hauptsächlich im zentralen Nervensystem auftritt. Diese pharmakologische Wirkung erklärt den therapeutischen Nutzen von Tetrabenazin bei Patienten mit Chorea Huntington.

Pharmakokinetik

Absorption

Tetrabenazin wird nach oraler Aufnahme schnell resorbiert, unterliegt aber einem hohen First Pass. Die Resorption wird durch die Einnahme von Nahrungsmitteln nicht beeinträchtigt.

Distribution

Das Verteilungsvolumen und die Liquorgängigkeit sind nicht untersucht

Metabolismus

Tetrabenazin wird schnell zu alpha- und beta-Dihydrotetrabenazin hydrolisiert. Alpha-Dihydrotetrabenazin ist gleichermassen aktiv wie die Muttersubstanz. Weitere inaktive Metaboliten entstehen durch O-Dealkylierung, Hydroxylierung und Konjugation. Die Eliminationshalbwertszeit von Dihydrotetrabenazin beträgt ungefähr fünf Stunden.

Elimination

Tetrabenazin wird hauptsächlich in metabolisierter Form über den Urin eliminiert (weniger als 2% Tetrabenazin wird unverändert ausgeschieden).

Präklinische Daten

In Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen wurde oral verabreichtes Tetrabenazin von allen getesteten Tierspezies (Maus, Ratte, Hund, Rhesusaffe) im Allgemeinen gut vertragen. Die meisten beobachteten Wirkungen stehen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Parametern des Arzneimittels und reflektieren eine zentrale Monoamindepletion. Zu diesen Symptomen zählen normalerweise Hypoaktivität, Lethargie, Schielaugen oder geschlossene Augen. Sie halten sich einige Stunden nach der Einnahme und beeinträchtigen bei manchen Spezies bei hoher Dosierung die normale Nahrungsaufnahme, was zu verminderter oder unterdrückter Zunahme an Körpergewicht führt. Bei allen getesteten Tierspezies erweist sich eine dosisabhängige Sedierung als dosislimitierende Wirkung und als wichtigste unerwünschte Wirkung nach oraler Verabreichung von Tetrabenazin.

Bei den weiblichen Ratten in der Gruppe mit der höchsten Dosierung wurden histopathologische Veränderungen in den reproduktiven Geweben gefunden, was als Folge der erhöhten Prolaktinspiegel gewertet wurde.

Genotoxizität: Es wurden keine mutagenen Wirkungen beim konventionellen bakteriellen Mutagenitätstest ermittelt. Für den Chromosomenaberrationstest in Säugerzellen in vitro (CHO-Zellen) wirkte Tetrabenazin in toxischen Konzentrationen zytotoxisch und klastogen. Die positive Response wurde nur beim Vorliegen von S9 Mix bei Tetrabenazin-Konzentrationen beobachtet, die toxisch auf die Zellen wirkten. Beim Erythrozytenmikronukleustest in Säugerzellen in vivo (Ratten) wirkte Tetrabenazin allerdings bei der maximal tolerierten Dosis (100 mg/kg/Tag) nicht klastogen.

Bei den Tests zur Entwicklungstoxizität gab es keine Hinweise auf intrauterine Mortalität, Wachstumsverzögerung oder Teratogenizität bei Ratten oder Kaninchen. Bei perinatalen und postnatalen Studien an Ratten wurde mehrfach Neugeborenentod beobachtet. Aufgrund der bei den Muttertieren beobachteten unzureichenden mütterlichen Pflege und dem Muster von Jungentod sind die in dieser Studie beobachteten Auswirkungen allerdings eher auf die unzureichende mütterliche Pflege bei der bzw. unmittelbar nach der Geburt zurückzuführen als auf eine direkte Wirkung auf einen Entwicklungs- oder Reproduktionsparameter.

Eine 26-Wochenstudie an transgenen p53 (±) heterozygoten Mäusen und eine 94-Wochen Studie an männlichen Ratten mit oralen Dosen bis zu 30 mg/kg/Tag beziehungsweise 12 mg/kg/zweimal täglich zeigten kein karzinogenes Potential. Die Dosen entsprechen ungefähr dem 3- bis 4-Fachen der klinischen Exposition basierend auf der Plasma-AUC oder einer Dosierung basierend auf der Körperoberfläche. Brustdrüsenhyperplasie wurde in weiblichen Ratten beobachtet, welche zweimal täglich orale Dosen von 7,5 mg/kg oder mehr während 6 Monaten erhielten, die einer Exposition (Plasma-AUC) wie der klinischen Exposition ähnlich waren. Die Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt, da der Einfluss von Tetrabenazin auf die Prolaktinspiegel nicht bekannt ist.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

58375 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Curatis AG, 4410 Liestal.

Stand der Information

März 2012.

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