Torisel 30 Mg/1.2ml C Solv (1.8ml) Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Temsirolimusum.

Hilfsstoffe

Durchstechflasche mit 1.2 ml Konzentrat

Ethanolum anhydricum 473.52 mg, acidum citricum anhydricum, propylenglycolum, conserv. α‑tocopherolum (E307) 0.9 mg.

Durchstechflasche mit 2.2 ml Verdünnungsmittel

Polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), ethanolum anhdydricum 438 mg, macrogolum 400.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionspräparat.

Durchstechflasche mit Konzentrat: 30 mg/1.2 ml (= 25 mg/ml).

Durchstechflasche mit Verdünnungsmittel: 2.2 ml (davon werden 1.8 ml zur Verdünnung benötigt).

Nach der ersten Verdünnung von Torisel Konzentrat (30 mg/1.2 ml) mit 1.8 ml des aufgezogenen Verdünnungsmittels enthält die Lösung 10 mg/ml Temsirolimus (siehe «Sonstige Hinweise» – «Hinweise für die Handhabung»).

Das Konzentrat ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung und im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln.

Das Verdünnungsmittel ist eine klare bis leicht trübe, leicht gelbliche bis gelbe Lösung und im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Torisel ist angezeigt zur «first-line» Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzell-Karzinoms (RCC) bei Patienten, die mindestens drei von sechs prognostisch ungünstigen Risikofaktoren aufweisen:

  • Weniger als ein Jahr von der ersten RCC-Diagnose bis zum Behandlungsbeginn.
  • Karnofsky-Performance-Status von 60 oder 70.
  • Hämoglobin weniger als untere Grenze des Normwertes.
  • Korrigierter Kalziumwert von mehr als 10 mg/dl.
  • Laktatdehydrogenase mehr als das 1.5-Fache der oberen Grenze des Normwertes.
  • Mehr als ein von Metastasen befallenes Organ.

Dosierung/Anwendung

Torisel muss unter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung im Gebrauch von antineoplastischen Arzneimitteln hat, angewendet werden.

DER INHALT EINER DURCHSTECHFLASCHE TORISEL KONZENTRAT MUSS ZUERST MIT 1.8 ML DES MITGELIEFERTEN, AUFGEZOGENEN VERDÜNNUNGSMITTELS AUF EINE TEMSIROLIMUS-KONZENTRATION VON 10 MG/ML VERDÜNNT WERDEN. AUS DIESER TEMSIROLIMUS-VERDÜNNUNG ENTNEHMEN SIE DIE ERFORDERLICHE MENGE UND INJIZIEREN DIESE DANN RASCH IN 9 MG/ML (0.9%) NATRIUMCHLORID-LÖSUNG ZUR INJEKTION (Für eine detaillierte Anleitung zur Verdünnung: siehe «Sonstige Hinweise» – «Hinweise für die Handhabung»).

Die empfohlene Dosierung von Temsirolimus beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom beträgt 25 mg, einmal wöchentlich über 30-60 Minuten als Infusion intravenös verabreicht (für Hinweise zur Verdünnung, Applikation und Entsorgung siehe «Sonstige Hinweise»).

Etwa 30 Minuten vor dem Beginn jeder Dosis Temsirolimus müssen die Patienten intravenös 25-50 mg Diphenhydramin (oder ein ähnliches Antihistaminikum) erhalten.

Die Behandlung mit Torisel sollte solange fortgeführt werden, bis der Patient keinen klinischen Nutzen mehr von der Therapie hat oder inakzeptable Toxizität auftritt. Für keine der untersuchten Populationen (z.B. nach Geschlecht, Alter) ist eine spezielle Modifizierung der Dosis notwendig.

Die Massnahmen beim Verdacht auf Nebenwirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung und/oder Dosisreduktion der Temsirolimus-Therapie notwendig machen. Wenn eine vermutete Reaktion nicht durch Verschieben der Anwendung gehandhabt werden kann, kann Temsirolimus in Schritten von 5 mg/Woche reduziert werden.

Pädiatrische Patienten

Die Erfahrung bei pädiatrischen Patienten ist begrenzt. Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht gezeigt. Daher wird die Anwendung von Torisel bei Kindern solange nicht empfohlen, bis weitere Informationen zu Wirksamkeit und Sicherheit verfügbar sind.

Ältere Patienten

Es ist keine spezifische Dosisanpassung notwendig.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird für Temsirolimus keine Dosisanpassung empfohlen.

Temsirolimus sollte bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Leberfunktionsstörungen

Temsirolimus sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Temsirolimus ist kontraindiziert bei Patienten mit einem Gesamt-Bilirubin >1.5-fach über dem oberen Normalwert (siehe «Kontraindikationen»). Die Anwendung von Temsirolimus bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wird nicht empfohlen.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Temsirolimus, seine Metabolite (einschliesslich Sirolimus), Polysorbat 80 oder einen der sonstigen Bestandteile von Torisel.

Gesamt-Bilirubin >1.5-fach über dem oberen Normalwert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ältere Patienten

Basierend auf den Ergebnissen einer Phase 3 Studie kann es bei älteren Patienten wahrscheinlicher sein, dass bestimmte Nebenwirkungen, einschliesslich Gesichtsödemen, Durchfall und Pneumonien, auftreten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Torisel soll bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen und erhöhtem Gesamtbilirubin zeigte sich ein Anstieg in den Konzentrationen von Temsirolimus und seinem Metaboliten Sirolimus. Es wird empfohlen, die Transaminasen und das Gesamtbilirubin vor Behandlungsbeginn mit Temsirolimus und danach in regelmässigen Abständen zu bestimmen.

Intrazerebrale Blutungen

Patienten mit Tumoren im zentralen Nervensystem (primäre ZNS-Tumore oder Metastasen) und/oder unter einer gerinnungshemmenden Therapie können unter der Therapie mit Temsirolimus ein erhöhtes Risiko haben, eine intrazerebrale Blutung (einschliesslich tödlichen Ausgangs) zu entwickeln.

Nierenversagen

Nierenversagen (einschliesslich tödlichen Ausgangs) wurde bei Patienten beobachtet, die Torisel für fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom und/oder mit vorbestehender Niereninsuffizienz erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Katarakte

Bei manchen Patienten, die Temsirolimus in Kombination mit Interferon‑α erhielten, wurden Katarakte beobachtet.

Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen

Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen (einschliesslich lebensbedrohliche und in seltenen Fällen tödliche Reaktionen), unter anderem Hautrötung, Brustschmerzen, Atemnot, niedriger Blutdruck, Atemstillstand, Bewusstseinsverlust, Überempfindlichkeit und Anaphylaxie, waren mit der Anwendung von Torisel verbunden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen können sehr früh während der ersten Infusion, aber möglicherweise auch bei nachfolgenden Injektionen erfolgen. Die Patienten sollten frühzeitig während der Infusion beobachtet werden und geeignete unterstützende Massnahmen sollten verfügbar sein. Infusionen mit Temsirolimus sollten bei allen Patienten mit schweren Infusionsreaktionen unterbrochen und eine geeignete medizinische Therapie angewendet werden. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung sollte bei allen Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen Reaktionen vor der Fortsetzung der Therapie mit Temsirolimus durchgeführt werden.

Sollte ein Patient trotz Prämedikation während der Torisel-Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion entwickeln, muss die Infusion unterbrochen und der Patient (abhängig vom Schweregrad der Reaktion) mindestens 30–60 Minuten beobachtet werden. Je nach Ermessen des Arztes kann die Behandlung wieder aufgenommen werden nach Verabreichung eines H1-Rezeptorantagonisten (Diphenhydramin oder ein vergleichbares Antihistamin), soweit dieser nicht zuvor gegeben worden war, und/oder eines H2-Rezeptorantagonisten (20 mg Famotidin intravenös bzw. 50 mg Ranitidin intravenös) etwa 30 Minuten vor dem erneuten Start der Torisel-Infusion. Die Fortsetzung der Infusion kann dann bei einer niedrigeren Flussrate (bis zu 60 Minuten) erfolgen. Diese sollte innerhalb von 6 h nach der erstmaligen Zugabe von Torisel zur 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung zur Injektion (0.9%) abgeschlossen werden. Da empfohlen wird, dass den Patienten vor dem Start der intravenösen Temsirolimus-Infusion ein H1-Antihistaminikum verabreicht wird, muss Temsirolimus bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Antihistaminen oder bei Patienten, die aus anderen medizinischen Gründen kein Antihistaminikum erhalten dürfen, mit Vorsicht angewandt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, Angioödem, exfoliativer Dermatitis und Hypersensitivitätsvaskulitis wurden mit der oralen Gabe von Sirolimus in Zusammenhang gebracht.

Hyperglykämie/Glucoseintoleranz/Diabetes mellitus

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit Torisel sowohl bei diabetischen wie auch nicht-diabetischen Patienten mit einem Anstieg der Blutglucosespiegel verbunden sein kann. In einer klinischen Studie berichteten 26% der Patienten über Hyperglykämie als Nebenwirkung. Dies kann dazu führen, dass die Insulin-Dosis und/oder die Dosis eines oralen blutzuckersenkenden Wirkstoffes erhöht werden oder eine entsprechende Therapie eingeleitet werden muss. Die Patienten müssen angewiesen werden, übermässigen Durst oder eine Erhöhung des Harnvolumens oder erhöhten Harndrang zu berichten.

Infektionen

Die Patienten können eine Immunsuppression erleiden und sollten sorgfältig auf das Auftreten von Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen, hin überwacht werden. Bei mit Torisel behandelten Patienten wurden Fälle von Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PJP) beobachtet, einige davon mit tödlichem Ausgang. Viele dieser Patienten wurden zusätzlich auch noch mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva behandelt. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva benötigen, kann eine Prophylaxe gegen PJP in Betracht gezogen werden.

Interstitielle Lungenerkrankung

Es gibt Fälle von unspezifischer interstitieller Pneumonie, einschliesslich seltener fataler Verläufe, die bei Patienten auftraten, die wöchentlich Torisel intravenös erhielten.

Einige Patienten, bei denen die Pneumonie durch eine Computertomographie oder eine Röntgenaufnahme des Brustkorbes entdeckt wurde, waren asymptomatisch oder zeigten nur minimale Symptome. Andere stellten sich mit Symptomen wie Atemnot, Husten und Fieber vor. Bei einigen Patienten war das Absetzen von Torisel oder eine Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Antibiotika notwendig, während einige die Behandlung ohne zusätzliche Intervention fortsetzten.

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Torisel ein Röntgenbild (ev. CT) des Thorax anzufertigen.

Die Patienten sollten bezüglich des Auftretens von klinischen Symptomen des Atemtraktes engmaschig nachverfolgt werden. Periodische radiologische Folgeuntersuchungen werden auch bei Abwesenheit von klinischen Atemwegsymptomen empfohlen. Beim Auftreten klinisch relevanter Symptome oder radiologischer Befunde sollte die Torisel-Behandlung bis zur Ausheilung dieser Symptome und der Besserung des radiologischen Befundes unterbrochen werden. Opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PJP) sollten in der Differentialdiagnose berücksichtigt werden. Eine empirische Therapie mit Kortikosteroiden und/oder Antibiotika kann in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten, die eine Behandlung mit Kortikosteroiden benötigen, kann eine Prophylaxe gegen PJP in Betracht gezogen werden.

Hyperlipidämie

Die Anwendung von Torisel bei Patienten mit einem Nierenzellkarzinom war mit Erhöhungen der Serumtriglyzeride und des Cholesterins verbunden. In einer klinischen Studie wurde bei 27% der Patienten über Hyperlipidämie als Nebenwirkung berichtet. Dies kann das Einleiten einer Behandlung mit oder das Erhöhen der Dosierung von fettsenkenden Arzneimitteln notwendig machen. Serumcholesterin und Triglyzeride sollten vor und während der Therapie mit Torisel untersucht werden.

Darmperforation

Bei Patienten, die Torisel erhielten, sind Fälle von Darmperforation (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wundheilungsstörungen

Die Anwendung von Torisel war mit einer gestörten Wundheilung verbunden. Daher sollte Torisel im perioperativen Zeitraum mit Vorsicht angewendet werden.

Kombinationstherapie

Eine Kombinationstherapie mit Interferon bringt keine Vorteile, für andere Kombinationstherapien oder für die «second-line» Therapie liegen keine Daten vor.

Gleichzeitige Anwendung von Temsirolimus mit Sunitinib

Die gleichzeitige Anwendung von Temsirolimus und Sunitinib führte zu schwerer Toxizität und wird nicht empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung mit Hemmern des Angiotensin-converting Enzyms (ACE-Hemmer)

In einigen Fällen wurden bei der gleichzeitigen Verabreichung von Temsirolimus und ACE-Hemmern Reaktionen wie bei einem angioneurotischen Ödem beobachtet (einschliesslich verzögerte Reaktionen, die 2 Monate nach Therapiebeginn auftraten).

Arzneimittel, die den Metabolismus über CYP3A induzieren

Arzneimittel wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin und Johanniskraut sind starke Induktoren des CYP3A4/5 und können die gemeinsame Wirkung der aktiven Formen, Temsirolimus und seines Metaboliten Sirolimus, vermindern. Daher sollte die fortlaufende Anwendung mit Arzneimitteln, die das Potential einer CYP3A4/5-Induktion haben, über 5–7 d hinaus vermieden werden.

Arzneimittel, die den Metabolismus über CYP3A hemmen

Arzneimittel wie Proteaseinhibitoren (Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir), Antimykotika (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol), Calciumkanal-Blocker (z.B. Diltiazem, Verapamil), Makrolidantibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin), Grapefruitsaft, Aprepitant und Nefazodon sind starke CYP3A4-Hemmer und können die Blutkonzentrationen der aktiven Formen, Temsirolimus und seines Metaboliten Sirolimus, erhöhen. Daher sollte die zeitgleiche Behandlung mit Arzneimitteln, die das Potential einer starken CYP3A4-Hemmung haben, vermieden werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die ein mässiges Potential einer CYP3A4-Hemmung haben, sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe «Interaktionen»). Alternative Therapien mit Arzneimitteln, die kein CYP3A4-Hemmpotential haben, sollten in Erwägung gezogen werden.

Impfungen

Als Immunsuppressivum kann Torisel die Immunantwort auf eine Impfung negativ beeinflussen und während einer Behandlung mit Torisel kann eine Impfung weniger wirksam sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Torisel vermieden werden.

Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: Masern-, Mumps-, Röteln-, Polioschluck-, BCG-, Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhusimpfungen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel (die Mischung aus Konzentrat und Verdünnungsmittel) enthält 35 Vol-% Ethanol (Alkohol). Das sind bis zu 693.5 mg je Dosis, entsprechend 17.6 ml Bier oder 7.3 ml Wein.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

Interaktionen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die den Metabolismus über CYP3A induzieren

Die gemeinsame Anwendung von Torisel mit Rifampicin, einem starken CYP3A4/5-Induktor, hatte keinen signifikanten Effekt auf die Cmax (maximale Konzentration) von Temsirolimus und AUC (Fläche unter der Konzentrationskurve gegen die Zeit) nach intravenöser Anwendung, erniedrigte aber die Sirolimus Cmax um 65% und die AUC um 56%, verglichen mit der alleinigen Behandlung mit Torisel. Daher sollte die zeitgleiche Behandlung mit Arzneimitteln, die das Potential einer CYP3A4/5-Induktion haben, vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Arzneimittel, die den Metabolismus über CYP3A hemmen

Die gemeinsame Anwendung von Torisel 5 mg mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Hemmer, hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Temsirolimus-Cmax oder –AUC, jedoch erhöhte sich die Sirolimus-AUC um das 3.1-Fache, und die AUCsum (Temsirolimus + Sirolimus) erhöhte sich um das 2.3-Fache verglichen mit Torisel alleine.

Der Effekt auf den ungebundenen Anteil von Sirolimus wurde nicht bestimmt, jedoch wird erwartet, dass dieser grösser ist als der Effekt auf die Konzentration im Vollblut, da die Bindung an Erythrozyten einer Sättigung unterliegt. Dieser Effekt kann bei einer Dosis von 25 mg noch ausgeprägter sein.

Substanzen, die starke Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität sind (z.B. Proteaseinhibitoren, Antimykotika, Makrolidantibiotika und Nefazodon), erhöhen die Sirolimus-Blutkonzentration. Daher sollte die zeitgleiche Behandlung mit Arzneimitteln, die das Potential einer CYP3A4-Hemmung haben, vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Behandlung mit mässig starken CYP3A4-Hemmern sollte nur mit Vorsicht erfolgen.

Arzneimittel, die den CYP3A Metabolismus hemmen nach Verabreichung von Sirolimus (oral)

Voriconazol: Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Sirolimus (2 mg einmalige Dosis) mit wiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 h für 1 d, dann 100 mg alle 12 h für 8 d) bei gesunden Probanden sich die Sirolimus-Werte für Cmax und AUC im Durchschnitt um das 7- bzw. 11-Fache erhöhten. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Torisel mit Voriconazol ist nicht untersucht worden.

Verapamil: Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 2.3-Fache, 1.1-Fache bzw. 2.2-Fache erhöht. Die Plasma S-(-) Verapamil Cmax- und AUC-Werte waren beide um das 1.5-Fache erhöht und der tmax-Wert um 24% vermindert. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Torisel mit Verapamil ist nicht untersucht worden.

Erythromycin: Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 4.4-, 1.4- bzw. 4.2-Fache erhöht. Die Cmax-, tmax- und AUC-Werte von Erythromycin Base im Plasma waren um das 1.6-, 1.3- bzw. 1.7-Fache erhöht. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Torisel mit Erythromycin ist nicht untersucht worden.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch CYP2D6 oder CYP3A4/5 metabolisiert werden

Bei 23 Gesunden wurde die Konzentration von Desipramin, einem CYP2D6‑Substrat, nicht beeinflusst, wenn 25 mg Temsirolimus gleichzeitig verabreicht wurden. Es wird kein klinisch signifikanter Effekt erwartet, wenn Torisel zusammen mit Substanzen, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, verabreicht wird.

Der Effekt von Torisel auf CYP3A4/5 Substrate wurde nicht in RCC Patienten untersucht. In vitro Studien mit humanen Leber-Mikrosomen und eine Simulation mittels eines physiologisch basierten PK Models weisen darauf hin, dass Blutkonzentrationen welche nach einer 25 mg Dosis Temsirolimus erreicht werden, die AUC und Cmax von Midazolam, einem CYP3A4/5 Substrat um 28% und 9% erhöhen. Ein klinisch signifikanter Effekt kann nicht ausgeschlossen werden, wenn eine 25 mg Dosis Torisel zusammen mit Substanzen, die durch CYP 3A4/5 metabolisiert werden, verabreicht wird, da keine in vivo Studien vorhanden sind.

Verabreichung von Sirolimus (oral) mit CYP3A4 Substraten

Ciclosporin (CsA): Die Verabreichung von Sirolimus (oral), die gleichzeitig (5 mg), oder 2 h (5 mg) bzw. 4 h (10 mg) nach CsA (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca. 183%, 141% bzw. 80%. Ciclosporin bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die Gabe von Sirolimus 2 h vor der CsA-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von Sirolimus nicht beeinflusst. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Microemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4-stündigen Abstand eingenommen wurde. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Ciclosporin mit Torisel ist nicht untersucht worden.

P-Glykoprotein

In einer in-vitro Studie wurde der Transport von Substraten des P-Glykoproteins mit einem IC50 Wert von 2 μM gehemmt, die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt.

Amphiphilische Wirkstoffe

Bei Ratten wurde Temsirolimus mit einer Phospholipidose in Verbindung gebracht. Bei Mäusen oder Affen, die mit Temsirolimus behandelt wurden, wurde eine Phospholipidose nicht beobachtet, noch wurde sie bei Patienten, die mit Temsirolimus behandelt wurden, dokumentiert. Obwohl nicht nachgewiesen wurde, dass für Patienten, die Temsirolimus erhalten, das Risiko einer Phospholipidose besteht, ist es möglich, dass die gemeinsame Anwendung von Temsirolimus mit anderen amphiphilischen Wirkstoffen wie z.B. Amiodaron oder Statinen zu einem erhöhten Risiko einer amphiphilischen Lungentoxizität führen könnte.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Temsirolimus bei Schwangeren vor.

In Reproduktionsstudien mit Tieren verursachte Temsirolimus eine Embryo- und Fötotoxizität, die bei Ratten und Kaninchen als Sterblichkeit und reduziertes fötales Gewicht (mit damit verbundenen Verzögerungen der Skelettknochenbildung) auftrat. Teratogene Effekte (Omphalozele) wurden bei Kaninchen beobachtet. Während der Schwangerschaft darf Torisel nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig (siehe «Präklinische Daten»).

Das potentielle Risiko für Menschen ist unbekannt.

Da das Risiko, das bei einer möglichen Exposition während der frühen Schwangerschaft besteht, unbekannt ist, sollten Frauen im gebärfähigen Alter angewiesen werden, unter der Therapie mit Torisel nicht schwanger zu werden.

Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Torisel eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anwenden (siehe «Präklinische Daten»).

Es ist nicht bekannt, ob Temsirolimus in die menschliche Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von Temsirolimus in die Milch wurde tierexperimentell nicht untersucht. Jedoch wird Sirolimus, der Hauptmetabolit von Temsirolimus, in die Milch säugender Ratten ausgeschieden. Wegen des Risikos von Nebenwirkungen durch Temsirolimus bei Kindern, die gestillt werden, sollte das Stillen während der Therapie unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Mit Torisel wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wegen der notwendigen Vormedikation mit einem Antihistaminikum ist dessen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt wurden 626 Patienten randomisiert erfasst in einer dreiarmigen, randomisierten, offenen Studie in Phase 3 (Interferon alfa (IFN‑α) allein, Torisel allein oder Torisel und IFN‑α als Kombinationstherapie). Insgesamt 616 Patienten wurden behandelt. 200 Patienten erhielten IFN‑α wöchentlich; 208 bekamen wöchentlich 25 mg Torisel und 208 Patienten erhielten einmal pro Woche eine Kombination aus IFN‑α und Torisel.

Basierend auf den Ergebnissen der Phase 3-Studie kann es sein, dass ältere Patienten eine höhere Wahrscheinlichkeit aufweisen, bestimmte Nebenwirkungen, einschliesslich Gesichtsödem und Pneumonie, zu bekommen.

Die schwersten Nebenwirkungen, die bei Torisel beobachtet wurden, sind Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen (einschliesslich lebensbedrohliche und in seltenen Fällen tödliche Reaktionen), Hyperglykämie/Glukoseintoleranz, Infektionen, interstitielle Lungenerkrankung, Hyperlipidämie, intrazerebrale Blutung, Nierenversagen, Darmperforation und Wundheilungsstörung.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥30%, alle Schweregrade), die bei Torisel beobachtet wurden, schliessen Anämie, Übelkeit, Ausschlag (umfasst Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulopalpulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag), Anorexie, Ödem (umfasst Gesichtsödem und peripheres Ödem) und Asthenie ein.

Bei manchen Patienten, die eine Kombinationstherapie von Torisel mit Interferon‑α erhielten, wurden Katarakte beobachtet.

Zu weiteren Informationen hinsichtlich schwerwiegender Nebenwirkungen, einschliesslich geeigneter Massnahmen, die bei bestimmten Reaktionen durchgeführt werden sollen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die folgende Liste enthält unerwünschte Wirkungen, die in einer klinischen Studie (Studie 1) gesehen wurden. Es werden nur Ereignisse aufgeführt, für die wenigstens ein begründeter Verdacht eines Zusammenhangs mit der intravenösen Anwendung von Torisel besteht.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit unbekannt (Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

«Post-Marketing Erfahrung»: Die Daten aus der Post-Marketing Erfahrung beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Sie sind in nachfolgender Auflistung mit (*) gekennzeichnet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Bakterielle und virale Infektionen (19%; einschliesslich Infektion, virale Infektion, Cellulitis, Herpes Zoster, oraler Herpes, Influenza, Herpes simplex, bakterielle Infektion, Bronchitis, Abszess, Wundinfektion, post-operative Wundinfektion), Harnwegsinfektionen (10%; einschliesslich Zystitis).

Häufig: Pneumonie (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Infektionen der oberen Atemwege, Candidiasis (einschliesslich oraler und analer Candidiasis) und Pilzinfektionen/Pilzinfektionen der Haut, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Follikulitis.

Gelegentlich: Laryngitis, Sepsis.

Selten: Pneumocystis jiroveci Pneumonie* (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (39%), Thrombozytopenie (12%).

Häufig: Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen/Arzneimittelüberempfindlichkeit.

Häufigkeit unbekannt: Reaktionen ähnlich einem angioneurotischen Ödem* (bei einigen Patienten, die gleichzeitig Temsirolimus und ACE-Hemmer erhalten haben).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (32%), Hyperglykämie** (23%), Hypercholesterinämie (20%), Hypertriglyzeridämie (20%).

Häufig: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Dehydratation, Hypokalzämie, Diabetes mellitus**, Hyperlipidämie.

** Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit Torisel sowohl bei diabetischen wie auch nicht-diabetischen Patienten mit einem Anstieg der Blutglukose verbunden sein kann.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (13%).

Häufig: Angstzustände, Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Dysgeusie (19%), Kopfschmerzen (15%).

Häufig: Schwindel, Parästhesie, Schläfrigkeit, Ageusie, Konvulsionen.

Gelegentlich: Intrakraniale Blutung.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis (einschliesslich Konjunktivitis, Störungen der Tränenbildung).

Herzerkrankungen

Häufig: Perikarderguss.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie, venöse Thromboembolie (einschliesslich Thrombose der tiefen Venen), Thrombophlebitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (26%), Dyspnoe (26%) (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Nasenbluten (13%).

Häufig: Pleuraerguss, interstitielle Lungenerkrankung nicht weiter definiert, Pneumonitis (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Alveolitis, Lungenembolie (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (38%), Durchfall (29%), Stomatitis (21%), Verstopfung (21%), Erbrechen (20%), Bauchschmerzen (15%).

Häufig: Bauchblähung, aphtöse Stomatitis, gastrointestinale Blutung (einschliesslich rektale, hämorrhoidale, Lippen- und Mundblutungen), Dysphagie, Gastritis, Schmerzen im Mund, Gingivitis.

Gelegentlich: Darmperforation (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (44%; einschliesslich Ausschlag, juckender Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag), Pruritus (19%; einschliesslich generalisierter Pruritus), trockene Haut (10%).

Häufig: Nagelerkrankungen, Akne, exfoliativer Ausschlag, Dermatitis.

Häufigkeit unbekannt: Stevens-Johnson-Syndrom*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Rückenschmerzen (18%), Arthralgie (17%).

Häufig: Myalgie.

Häufigkeit unbekannt#: Rhabdomyolyse*.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenversagen (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ödem (41%; einschliesslich generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, peripheres Ödem), Ermüdung (39%), Pyrexie (23%), Asthenie (20%; ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Schleimhautentzündung (18%), Schmerzen im Brustkorb (12%).

Häufig: Schmerzen, Schüttelfrost, gestörte Heilung.

Untersuchungen

Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (13%).

Häufig: Erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alaninaminotransferase.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine intravenöse Überdosierung von Torisel.

Torisel wurde mit wiederholten intravenösen Temsirolimus-Dosen von 220 mg/m² bei Patienten mit Nierenzell-Karzinom sicher angewandt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE09

Pharmakodynamik

Temsirolimus ist ein selektiver Inhibitor von mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Temsirolimus bindet an ein intrazelluläres Protein (FKBP-12) und dieser Protein-Temsirolimus-Komplex bindet sich an mTOR, welches die Zellteilung steuert, und hemmt dessen Aktivität. Die Hemmung der mTOR-Aktivität führt zu einer Wachstumshemmung in der G1-Phase bei behandelten Tumorzellen, die durch die selektive Unterbrechung der Translation von Proteinen, die den Zellzyklus regulieren (wie zum Beispiel Cycline vom D‑Typ, c-myc und Ornithin-Decarboxylase), bedingt wird. Wenn die mTOR Aktivität gehemmt wird, ist seine Fähigkeit zur Phosphorylierung und damit zur Kontrolle der Aktivität der Translationsfaktoren von Proteinen, die die Zellteilung kontrollieren (4E-BP1 und S6K; beide «downstream» von mTOR im PI 3-Kinase/AKT‑Pfad), blockiert.

Zusätzlich zur Regulation der Zellzyklusproteine kann mTOR die Translation von Faktoren, die durch Hypoxie induziert werden, HIF-1 und HIF-2 Alpha, regulieren. Diese Transkriptionsfaktoren regulieren die Fähigkeit des Tumors, sich an hypoxische Mikroumgebungen anzupassen und den angiogenen Faktor VEGF (vascular endothelial growth factor = vaskulo-endothelialer Wachstumsfaktor) zu produzieren. Der Antitumoreffekt von Temsirolimus kann daher auch zum Teil von seiner Fähigkeit herrühren, die Spiegel von HIF und VEGF im Tumor oder der Tumormikroumgebung zu erniedrigen, wodurch die Entwicklung von Blutgefässen beeinträchtigt wird.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Torisel zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (renal cell carcinoma, RCC) wurden in den folgenden beiden randomisierten klinischen Studien untersucht:

Studie 1

Studie 1 war eine Phase 3, multizentrische, dreiarmige, randomisierte «open-label» Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und drei oder mehr von sechs vorab definierten prognostischen Risikofaktoren (weniger als ein Jahr von der ersten RCC-Diagnose bis zum Behandlungsbeginn; Karnofsky-Performance-Status von 60 oder 70; Hämoglobin weniger als die untere Grenze des Normwertes; korrigierter Kalziumwert von mehr als 10 mg/dl; Laktatdehydrogenase mehr als das 1.5-Fache der oberen Grenze des Normwertes; mehr als ein von Metastasen befallenes Organ). Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Die sekundären Endpunkte schlossen progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS), objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), Rate des klinischen Nutzens (benefit), Zeit bis zum Behandlungsversagen (time to treatment failure, TTF) und Messung des qualitätsadjustierten Überlebens (quality adjusted survival measurement) mit ein. Die Patienten wurden innerhalb von 3 geographischen Regionen nach dem vorherigen Nephrektomiestatus stratifiziert und dann zufällig (1:1:1) zugeordnet: Interferon-alpha (IFN‑α) allein (n=207), Torisel allein (25 mg wöchentlich; n=209) oder die Kombination von IFN‑α und Torisel (n=210).

In Studie 1 war Torisel 25 mg bei der zweiten, vordefinierten Zwischenauswertung (n=446 Ereignisse, p=0.0078) mit einem signifikanten Vorteil gegenüber IFN‑α hinsichtlich des primären Endpunktes OS verbunden. Der Torisel-Arm zeigte einen 49%igen Anstieg im medianen OS verglichen mit dem IFN‑α-Arm. Torisel war auch mit einem signifikanten Vorteil gegenüber IFN‑α hinsichtlich der sekundären Endpunkte PFS, TTF und Rate des klinischen Nutzens verbunden.

Die Kombination von Torisel 15 mg und IFN‑α führte nicht zu einem signifikanten Anstieg im Gesamtüberleben, wenn man sie mit dem IFN‑α-Monoarm vergleicht. Dies gilt sowohl für die Zwischenauswertung (Median 8.4 vs. 7.3 Monate, Risikoverhältnis [«hazard ratio»]=0.96, p=0.6965) wie auch für die Endauswertung (Median 8.4 vs. 7.3 Monate, Risikoverhältnis=0.93, p=0.4902). Die Behandlung mit der Kombination von Torisel und IFN‑α führte zu einem statistisch signifikanten Ansteigen der Inzidenz bestimmter Nebenwirkungen des Grades 3‑4 (Gewichtsverlust, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Schleimhautentzündung), wenn man diese mit den Nebenwirkungen, die man im IFN‑α- oder Torisel-Monoarm beobachtete, vergleicht.

Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse der Torisel-Studie 1

Parameter

Toriseln=209

IFN‑αn=207

P-Werta

Risikoverhältnis («hazard ratio»), (95% CI)b

Vordefinierte Zwischenauswertung

Medianes Gesamtüberleben, Monate (95% CI)

10.9 (8.6, 12.7)

7.3 (6.1, 8.8)

0.0078

0.73 (0.58, 0.92)

Endauswertung

Medianes Gesamtüberleben, Monate (95% CI)

10.9 (8.6, 12.7)

7.3 (6.1, 8.8)

0.0252

0.78 (0.63, 0.97)

Medianes progressionsfreies Überleben, unabhängige Bewertung, Monate (95% CI)

5.6 (3.9, 7.2)

3.2 (2.2, 4.0)

0.0042

0.74 (0.60, 0.91)

Medianes progressionsfreies Überleben, vom Untersucher bewertet, Monate (95% CI)

3.8 (3.6, 5.2)

1.9 (1.9, 2.2)

0.0028

0.74 (0.60, 0.90)

Gesamtansprechrate, unabhängige Bewertung, % (95% CI)

9.1 (5.2, 13.0)

5.3 (2.3, 8.4)

0.1361c

n.a.

CI = Konfidenzintervall, n.a. = nicht anwendbar.

a basierend auf log-rank Test, stratifiziert nach vorhergehender Nephrektomie und Region.

b basierend auf dem «Cox proportional hazard model», stratifiziert nach vorhergehender Nephrektomie und Region.

c basierend auf dem «Cochran-Mantel-Haenszel Test», stratifiziert nach vorhergehender Nephrektomie und Region.

In der klinischen Studie 1 waren 31% der mit Torisel behandelten Patienten 65 Jahre oder älter. Bei Patienten, die jünger waren als 65, betrug das mediane Gesamtüberleben 12 Monate (95% CI 9.9–14.2) mit einem Risiko-Verhältnis von 0.67 (95% CI 0.52–0.87) im Vergleich zu Patienten, die mit IFN‑α behandelt wurden. Bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, betrug das mediane Gesamtüberleben 8.6 Monate (95% CI 6.4–11.5) mit einem Risiko-Verhältnis von 1.15 (95% CI 0.78–1.68) im Vergleich zu Patienten, die mit IFN‑α behandelt wurden.

Studie 2

Studie 2 war eine randomisierte, doppel-blinde, multizentrische Studie mit ambulanten Patienten, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von 3 Dosisstufen von Torisel bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom zu untersuchen. Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit war die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR). OS wurde ebenfalls untersucht. 111 Patienten wurden 1:1:1 randomisiert, um wöchentlich 25 mg, 75 mg oder 250 mg Temsirolimus intravenös zu erhalten. Im 25 mg-Arm (n=36) hatten alle Patienten Metastasen; 4 (11%) hatten keine vorherige Chemo- oder Immuntherapie, 17 (47%) hatten eine Vorbehandlung und 15 (42%) hatten 2 oder mehr Vorbehandlungen für Nierenzell-Karzinom. 27 (75%) hatten sich einer Nephrektomie unterzogen. 24 (67%) hatten einen «Eastern Cooperative Oncology Group» (ECOG) «Performance Status» (PS) = 1 und 12 (33%) einen ECOG-PS = 0.

Bei Patienten, die wöchentlich mit 25 mg Temsirolimus behandelt wurden, war OS 13.8 Monate (95% CI: 9.0‑18.7 Monate), ORR betrug 5.6% (95% CI: 0.7‑18.7%).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der intravenösen Anwendung einer Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus bei Patienten mit Krebs betrug die mittlere Cmax im Vollblut 585 ng/ml (Variationskoeffizient CV=14%). Die mittlere AUC im Blut war 1627 ng•h/ml (CV=26%).

Distribution

Temsirolimus zeigt im Vollblut eine polyexponentielle Abnahme der Konzentrationen, und die Verteilung kann der bevorzugten Bindung an FKBP-12 in Blutzellen zugeschrieben werden. Die mittlere Dissoziationskonstante (Kd) der Bindung betrug 5.1 ng/ml (Standardabweichung, SD: 3.0), was die Konzentration kennzeichnet, bei der 50% der Bindungsstellen im Blut besetzt sind. Die Verteilung von Temsirolimus ist dosisabhängig mit einer mittleren maximalen spezifischen Bindung im Blut von 1.4 mg (10te, 90ste Perzentile: 0.47 mg bis 2.5 mg). Nach der intravenösen Anwendung einer Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus war das mittlere «steady state»-Verteilungsvolumen im Vollblut bei Krebspatienten 172 Liter.

Metabolismus

Sirolimus, ein gleichermassen wirksamer Metabolit von Temsirolimus, wurde nach intravenöser Gabe beim Menschen als Hauptmetabolit beobachtet. Während der in vitro Studien zum Metabolismus von Temsirolimus wurden Sirolimus, seco-Temsirolimus und seco-Sirolimus beobachtet. Zusätzliche Abbauwege waren Hydroxylierung, Reduktion und Demethylierung. Nach einer Einmaldosis von 25 mg bei Patienten mit Krebs betrug die AUC für Sirolimus, hauptsächlich wegen der längeren Halbwertszeit von Sirolimus, das 2.7-Fache der AUC für Temsirolimus.

Elimination

Nach der intravenösen Anwendung einer Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus war die mittlere systemische Clearance von Temsirolimus 11.4 l/h ± SD 2.4. Die mittleren Halbwertszeiten von Temsirolimus und Sirolimus betrugen 17.7 bzw. 73.3 h. Nach Anwendung von 14C-Temsirolimus erfolgte die Exkretion überwiegend über die Fäces mit 78%, während sich die renale Elimination der aktiven Substanz und Metaboliten auf 4.6% der verabreichten Dosis belief.

Für Temsirolimus und Sirolimus wurde nachgewiesen, dass sie in vitro Substrate des P-gp sind. Mögliche Effekte einer Hemmung von P-gp auf die Elimination von Temsirolimus und Sirolimus in vivo wurden nicht untersucht.

Spezielle Populationen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus wurde an 112 Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit normaler oder beeinträchtigter Leberfunktion untersucht. Bei 7 Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, die die 10 mg-Dosis Temsirolimus erhielten, war die mittlere AUC von Temsirolimus im Vergleich zu 7 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ca. 1.7-mal höher.

Geschlecht, Gewicht, Rasse, Alter

Die Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus wird durch Geschlecht oder Gewicht nicht signifikant beeinflusst. Hinsichtlich der Exposition wurden beim Vergleich von Daten von kaukasischer mit denen von japanischer oder negrider Population keine relevanten Unterschiede beobachtet.

Pharmakokinetische Daten zu Temsirolimus und Sirolimus sind für Patienten bis zum Alter von 79 Jahren verfügbar. Das Alter scheint die Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus nicht signifikant zu beeinflussen.

Pädiatrische Population

Die Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus wurde in der pädiatrischen Population nicht untersucht.

Präklinische Daten

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, aber bei Tieren nach Exposition im oder sogar unter dem humantherapeutischen Dosisbereich auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren wie folgt: Vakuolisierung der Pankreas-Inselzellen (Ratte), Degeneration der Hodenkanälchen (Maus, Ratte und Affe), lymphoide Atrophie (Maus, Ratte und Affe), unspezifische Entzündung des Kolon und des Zökum (Affe) und pulmonale Phospholipidose (Ratte).

Durchfall mit einer Entzündung verschiedener Zellen des Zökum oder Kolon wurde bei Affen beobachtet und war mit einer entzündlichen Reaktion verbunden. Dies könnte durch eine Störung der normalen Darmflora bedingt sein.

Generelle entzündliche Reaktionen, wie sie durch eine Erhöhung des Fibrinogens und der Neutrophilen und/oder Veränderungen der Serumproteine angedeutet werden, wurden bei Mäusen, Ratten und Affen beobachtet. Obwohl in einigen Fällen diese klinisch-pathologischen Veränderungen auf Entzündungen der Haut oder des Intestinums, wie oben erwähnt, zurückgeführt wurden, gab es bei einigen Tieren keine spezifischen klinischen Beobachtungen oder histologischen Veränderungen, die eine Entzündung nahe legten.

Mutagenität und Kanzerogenität

Temsirolimus war in einer Reihe von in vitro (bakterielle reverse Mutation bei Salmonella typhimurium und Escherichia coli, Vorwärtsmutation bei Maus-Lymphomzellen und Chromosomenaberrationen bei Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) und in vivo Untersuchungen (Maus-Mikronucleus-Test) nicht genotoxisch.

Karzinogenitätsstudien wurden mit Temsirolimus nicht durchgeführt, jedoch war der Hauptmetabolit von Temsirolimus im Menschen, Sirolimus, in Mäusen und Ratten karzinogen. Bei der Durchführung der Karzinogenitätsstudien wurden die folgenden Effekte bei Mäusen und/oder Ratten berichtet: granulozytäre Leukämie, Lymphom, hepatozelluläres Adenom und Karzinom und testikuläres Adenom.

Reduktionen des Gewichts der Testikel und/oder histologische Schädigungen (z.B. tubuläre Atrophie oder tubuläre Riesenzellen) wurden bei Mäusen, Ratten und Affen beobachtet. Bei Ratten wurden diese Veränderungen durch ein verringertes Gewicht der Nebenorgane des Sexualtrakts (Nebenhoden, Prostata, Samenbläschen) begleitet.

In Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie wurden bei Rattenböcken eine verminderte Fertilität und teilweise reversible Reduktion der Spermienzahl berichtet. Die Expositionswerte lagen bei Tieren unter denen, die bei Menschen, die klinisch relevante Temsirolimus-Dosen erhielten, beobachtet wurden.

In Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen wurde eine erhöhte embryo-fötale Mortalität, sowie ein vermindertes fötales Wachstum (vermindertes fötales Gewicht und verzögerte Skelett-Ossifikation) beobachtet. Bei Kaninchen gab es zudem eine erhöhte Inzidenz für Omphalozele (Nabelbruch).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Torisel-Konzentrat darf nicht direkt zu wässrigen Infusionslösungen zugegeben werden. Die direkte Zugabe des Konzentrats zu wässrigen Lösungen führt zu einem Ausfällen des Arzneimittels.

Verdünnen Sie das Torisel-Konzentrat immer mit 1.8 ml des mitgelieferten Verdünnungsmittels, bevor es zur Infusionslösung gegeben wird. Die Verdünnung darf nur in 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid-Lösung zur Injektion gegeben werden.

Die Stabilität von Temsirolimus in anderen Infusionslösungen wurde nicht untersucht. Die Zugabe von weiteren Arzneimitteln oder Nährstoffen zur Mischung von Temsirolimus mit 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung zur Injektion (0.9%) wurde nicht geprüft und sollte vermieden werden. Temsirolimus wird sowohl durch Säuren als auch durch Basen zersetzt, eine Kombination von Temsirolimus mit Stoffen die den pH-Wert der Lösung verändern könnten, sollte daher vermieden werden.

Torisel enthält nach der Verdünnung Polysorbat 80, für das bekannt ist, dass es die Extraktionsrate von Di-(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Diese Inkompatibilität muss bei der Zubereitung und Verabreichung von Torisel berücksichtigt werden. Es ist wichtig, dass die untenstehenden Hinweise für die Handhabung genau befolgt werden.

Infusionsbeutel oder Medizinprodukte aus PVC sollten daher für die Anwendung von Polysorbat 80-haltigen Zubereitungen nicht verwendet werden, da Polysorbat 80 DEHP aus PVC löst.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Im Kühlschrank (2-8 °C), vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren. Nicht einfrieren.

Nach der ersten Verdünnung des Konzentrates mit 1.8 ml des aufgezogenen Verdünnungsmittels ist die Lösung 24 h physikalisch und chemisch stabil, wenn sie bei unter 25 °C aufbewahrt und vor Licht geschützt wird.

Nach der weiteren Verdünnung der Konzentrat-Verdünnungsmittel-Mischung mit 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid-Lösung zur Injektion ist die Infusionslösung 6 h stabil, wenn sie bei unter 25 °C aufbewahrt und vor Licht geschützt wird.

Hinweise für die Handhabung

Während der Handhabung und Zubereitung der Mischungen sollte Torisel vor starkem Raum- und Sonnenlicht geschützt werden.

Die Infusionsbeutel/Behältnisse, die mit Torisel in Kontakt kommen, müssen aus Glas, Polyolefin oder Polyethylen sein.

Infusionsbeutel oder Medizinprodukte aus PVC sollten für die Anwendung von Polysorbat 80-haltigen Zubereitungen nicht verwendet werden, da Polysorbat 80 DEHP aus PVC löst.

Das Torisel Konzentrat zur Injektion und das Verdünnungsmittel sollten beide vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung geprüft werden.

NICHT ANWENDEN, WENN PARTIKEL VORHANDEN SIND. VERWENDEN SIE IN DIESEM FALL EINE NEUE FLASCHE.

Verdünnung

DAS KONZENTRAT MUSS MIT DEM MITGELIEFERTEN VERDÜNNUNGSMITTEL VOR DER ZUGABE ZU EINER NATRIUMCHLORIDINFUSION VERDÜNNT WERDEN.

Die verdünnte Lösung (Konzentrat und Verdünnungsmittel) sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung geprüft werden.

Bei der Zubereitung der Torisel-Lösung muss der nachfolgende zweistufige Prozess unter aseptischen Bedingungen ausgeführt werden:

Schritt 1: VERDÜNNUNG DES KONZENTRATES MIT DEM MITGELIEFERTEN VERDÜNNUNGSMITTEL

  • 1.8 ml des mitgelieferten Verdünnungsmittels entnehmen.
  • 1.8 ml des Verdünnungsmittels in die Durchstechflasche mit dem Konzentrat injizieren, welche 30 mg Temsirolimus enthält (1.2 ml Konzentrat).
  • Das Verdünnungsmittel und das Konzentrat durch «auf-den-Kopf-stellen» der Durchstechflasche gut mischen. Es muss lange genug gewartet werden, bis sich Luftblasen verflüchtigt haben. Die Lösung muss klar bis leicht getrübt, farblos bis leicht gelblich und im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln sein.

Eine Durchstechflasche mit 1.2 ml Torisel Konzentrat enthält 30 mg Temsirolimus. Wenn die 1.2 ml des Konzentrates mit 1.8 ml des Verdünnungsmittels kombiniert werden, wird ein Gesamtvolumen von 3 ml erreicht und die Temsirolimus-Konzentration beträgt 10 mg/ml. Die Mischung des Konzentrates mit dem Verdünnungsmittel ist bei Temperaturen unter 25 °C bis zu 24 h stabil, wenn sie vor Licht geschützt wird.

Schritt 2: ZUGABE DER KONZENTRAT-VERDÜNNUNGSMITTEL-MISCHUNG ZU EINER NATRIUMCHLORIDINFUSIONSLÖSUNG

  • Die benötigte Menge der Konzentrat-Verdünnungsmittel-Mischung aus der Durchstechflasche aufziehen (z.B. 2.5 ml für eine Dosis von 25 mg Temsirolimus).
  • Das aufgezogene Volumen rasch in 250 ml einer 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung zur Injektion (0.9%) injizieren, um eine ausreichende Durchmischung sicherzustellen.

Die Mischung muss durch «auf-den-Kopf-stellen» des Beutels oder der Flasche gut durchmischt werden. Zu starkes Schütteln vermeiden, da dies zur Schaumbildung führen kann.

Die so hergestellte Lösung in einem Beutel oder einer Flasche muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung geprüft werden. Die Mischung von Torisel mit 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung zur Injektion (0.9%) muss vor starkem Raum- und Sonnenlicht geschützt werden.

Verabreichung

  • Die Verabreichung der endverdünnten Lösung muss binnen 6 h ab dem Zeitpunkt, zu dem Torisel erstmals der 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung zur Injektion (0.9%) beigegeben wurde, beendet sein.
  • Torisel wird einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 30‑60 Minuten infundiert. Die bevorzugte Methode zur Gewährleistung einer fehlerfreien Verabreichung des Arzneimittels ist die Verwendung einer Infusionspumpe.
  • Geeignete Materialien zur Verabreichung müssen aus Glas, Polyolefin oder Polyethylen bestehen, um einen unnötigen Verlust des Arzneimittels zu vermeiden und die Extraktion von DEHP zu verringern. Die Materialien zur Verabreichung müssen aus DEHP- und PVC-freiem Schlauchmaterial mit geeigneten Filtern bestehen. Für die Verabreichung wird ein in-line-Filter (Polyethersulfon) mit einer Porengrösse von nicht mehr als 5 Mikrometer empfohlen um die Möglichkeit einer Infusion von Partikeln grösser als 5 Mikrometer zu vermeiden. Wenn das zur Verfügung stehende Infusionsset keinen in-line-Filter hat, dann sollte ein Filter (d.h. ein Endfilter) ans Ende des Sets angebracht werden bevor die Mischung die Vene des Patienten erreicht. Es können verschiedene Endfilter empfohlen werden (Porengrösse von 0.2 bis zu 5 Mikrometer). Der gemeinsame Einsatz eines in-line- und eines Endfilters wird nicht empfohlen.

Hinweise zum Alkoholgehalt

Dieses Arzneimittel (die Mischung aus Konzentrat und Verdünnungsmittel) enthält 35 Vol-% Ethanol (Alkohol). Das sind bis zu 693.5 mg je Dosis, entsprechend 17.6 ml Bier oder 7.3 ml Wein.

Zulassungsnummer

58100 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

August 2016.

LLD V015

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