Logroton Retard Divitabs 56 Stk

Logroton Retard Divitabs 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Metoprololi tartras et Chlortalidonum.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Divitabs (teilbar) zu 200 mg und 25 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypertonie.

Arterielle Hypertonie.

Dosierung/Anwendung

Die Divitabs dürfen nicht zerkaut werden. Sie sind teilbar und ermöglichen es, die Dosierung den Erfordernissen des Einzelfalls genau anzupassen. Die übliche Dosierung beträgt 1 Tablette pro Tag, die morgens einzunehmen ist. Falls erforderlich, kann zusätzlich ein anderes Antihypertensivum, z.B. ein Vasodilatator, verschrieben werden.

An Kindern wurde die Sicherheit und die Wirksamkeit von Logroton Retard nicht nachgewiesen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe von Logroton Retard und verwandte Substanzen (einschliesslich andere Betablocker, Sulfonamide oder deren Derivate (Sulfonylharnstoffe)) sowie einen der Hilfsstoffe. Schwangerschaft, Stillzeit.

Metoprolol

•Atrioventrikulärer Block 2. und 3. Grades,

•Dekompensierte Herzinsuffizienz,

•Klinisch relevante Sinusbradykardie (Herzfrequenz unter 45–50 Schläge/min),

•Sinusknotensyndrom,

•Schwere periphere arterielle Durchblutungsstörungen,

•Kardiogener Schock,

•Unbehandeltes Phäochromozytom (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“),

•Hypotonie,

•Schweres Bronchialasthma oder starker Bronchospasmus in der Anamnese.

Chlortalidon

•Anurie,

•Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min),

•Schwere Leberinsuffizienz,

•Therapieresistente Hypokaliämie oder Zustände mit erhöhtem Kaliumverlust,

•Hyponatriämie und Hyperkalzämie,

•Symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Uratsteine in der Anamnese),

•Hypertonie während der Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit Diabetes mellitus ist Logroton Retard mit Vorsicht anzuwenden. Obwohl die Glukosetoleranz durch Chlortalidon ungünstig beeinflusst werden kann, kommt es unter der Behandlung nur sehr selten zu Diabetes mellitus. Betablocker können die Effekte von Insulin und von oralen Antidiabetika verändern (siehe „Interaktionen“). Diabetische Patienten sind darauf hinzuweisen, dass Betablocker die bei Hypoglykämie auftretende Tachykardie abschwächen können; andere Zeichen einer Hypoglykämie wie Schwindel oder Schwitzen werden unter Umständen nicht wesentlich unterdrückt, Schwitzen kann sogar verstärkt werden.

Auch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progressiver Lebererkrankung ist Logroton Retard mit Vorsicht anzuwenden. Durch Thiazid-Diuretika verursachte geringe Veränderungen des Wasser-Elektrolyt-Haushalts können ein Leberkoma auslösen; dies gilt vor allem bei Leberzirrhose. Ausserdem unterliegt Metoprolol einem ausgeprägten First-pass-Effekt in der Leber und wird hauptsächlich über den Leberstoffwechsel eliminiert. Bei Leberzirrhose ist daher unter Umständen die systemische Verfügbarkeit von Metoprolol erhöht und seine Gesamt-Clearance verringert, was zu höheren Plasmakonzentrationen führt.

Metoprolol

Im Allgemeinen sollten Patienten mit einer bronchospastischen Erkrankung keinen Betablocker erhalten. Wegen der relativenn Kardioselektivität von Metoprolol kann jedoch Logroton Retard bei einer leichten bis mittelstarken bronchospastischen Erkrankung vorsichtig eingesetzt werden, wenn andere geeignete Therapien unwirksam oder unverträglich sind. Da die Beta1-Selektivität nicht absolut ist, sollte gleichzeitig ein Beta2-Agonist eingesetzt und Logroton Retard in möglichst niedriger Dosierung verwendet werden.

Bei unbehandelter Herzinsuffizienz dürfen Betablocker nicht angewendet werden (siehe „Kontraindikationen“). Der Zustand des Patienten sollte zuerst stabilisiert werden.

Wegen ihres negativen Effekts auf die atrioventrikuläre Reizleitung sollten Betablocker bei Patienten mit einem atrioventrikulären Block ersten Grades nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe „Kontraindikationen“).

Tritt eine zunehmende Bradykardie auf (Herzfrequenz unter 50 – 55 Schläge/min), sollte die Dosierung allmählich reduziert oder die Behandlung ausschleichend abgesetzt werden (siehe „Kontraindikationen“).

Bei peripheren arteriellen Druchblutungsstörungen (z.B. Raynaud-Syndrom, Raynaud-Phänomen, Claudicatio intermittens) ist Logroton Retard mit Vorsicht zu verwenden, da Betablocker einen solchen Zustand verschlimmern können (siehe „Kontraindikationen“).

Bei Patienten mit der Diagnose oder der Verdachtsdiagnose eines Phäochromozytoms ist Logroton Retard nur in Kombination mit einem Alphablocker zu verwenden (siehe „Kontraindikationen“).

Ältere Patienten sind mit Vorsicht zu behandeln. Durch eine zu starke Senkung des Blutdrucks oder der Herzfrequenz kann es zu unzureichender Blutversorgung lebenswichtiger Organe kommen.

Wird unter der Behandlung mit Logroton Retard eine Narkose erforderlich, ist der Anästhesist darüber zu informieren, dass der Patient mit einem Betablocker behandelt wird. Es ist ein Anästhetikum mit möglichst geringer kardiodepressiver Wirkung zu wählen (siehe „Interaktionen mit anderen Medikamenten und andere Formen der Interaktion“). Wird vor einem chirurgischen Eingriff ein Abbruch der Betablockerbehandlung für erforderlich gehalten, sollte dies allmählich durchgeführt werden und etwa 48 h vor der Narkose abgeschlossen sein.

Die Behandlung mit einem Betablocker sollte nicht plötzlich abgesetzt werden; dies gilt vor allem für Patienten mit ischämischer Herzkrankheit. Um eine Exazerbation der Angina pectoris zu vermeiden, sollte die Dosierung im Verlauf von 1 – 3 Wochen allmählich reduziert und, falls erforderlich, zur gleichen Zeit ersatzweise eine andere Behandlung begonnen werden.

Während der Behandlung mit einem Betablocker können anaphylaktische Reaktionen, die durch andere Substanzen ausgelöst werden, einen besonders schweren Verlauf nehmen und sich gegen übliche Dosen von Adrenalin als resistent erweisen. Patienten mit erhöhtem Risiko einer Anaphylaxie sollten, wenn möglich, nicht mit einem Betablocker behandelt werden.

Betablocker können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina (vasospastische Angina) die Häufigkeit und die Dauer pektanginöser Anfälle erhöhen. Relativ Beta1-selektive Betablocker wie Metoprolol können bei diesen Patienten eingesetzt werden, jedoch nur mit grösster Vorsicht.

Betablocker können einige der klinischen Zeichen einer Thyreotoxikose verschleiern. Erhält ein Patient mit Thyreotoxikose oder Verdacht auf eine sich entwickelnde Thyreotoxikose Logroton Retard, sind daher die Schilddrüsen- und die Herzfunktion sorgfältig zu überwachen.

Das im Zusammenhang mit Practolol beschriebene Vollbild eines okulo-muko-kutanen Syndroms wurde unter Metoprolol nicht beobachtet. Teilmanifestationen dieses Syndroms (trockene Augen allein oder gelegentlich zusammen mit Hautausschlag) kamen jedoch vor. In den meisten Fällen verschwanden die Symptome bei Abbruch der Behandlung mit Metoprolol. Patienten sind sorgfältig auf mögliche Auswirkungen am Auge zu beobachten. Wird ein derartiger Effekt festgestellt, ist ein Abbruch der Behandlung mit Logroton Retard in Erwägung zu ziehen.

Chlortalidon

Die Behandlung mit Thiazid-Diuretika wurde mit Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie und Hyponatriämie in Zusammenhang gebracht. Hypokaliämie kann das Herz sensibilisieren und toxische Effekte von Digitalis am Herzen verstärken.

Die durch Thiazid-Diuretika einschliesslich Chlortalidon induzierte Kaliurese ist dosisabhängig und von Patient zu Patient unterschiedlich stark ausgeprägt. Im Dosierungsbereich von 25 – 50 mg/d nimmt das Serumkalium um durchschnittlich 0.5 mmol/l ab. Zu Beginn einer Langzeitbehandlung und 3 – 4 Wochen danach sollte das Serumkalium kontrolliert werden. Anschliessend sind, wenn die Kaliumbilanz nicht durch zusätzliche Faktoren wie Erbrechen, Diarrhoe, veränderte Nierenfunktion usw. gestört wird, die Kontrollen alle 4 – 6 Monate zu wiederholen.

Falls notwendig, kann Logroton Retard mit oralen Kaliumsalzen oder mit einem kaliumsparenden Diuretikum, z.B. Triamteren kombiniert werden.

Unter einer solchen Kombinationsbehandlung sollte der Kaliumspiegel im Serum überwacht werden. Treten bei Hypokaliämie klinische Anzeichen eines Kaliummangels auf, z.B. Muskelschwäche, Paresen oder EKG-Veränderungen, dann sollte Logroton Retard abgesetzt werden.

Bei Patienten, die ausserdem einen ACE-Hemmer erhalten, darf Logroton Retard nicht mit einem Kaliumsalz oder einem kaliumsparenden Diuretikum kombiniert werden.

Die Überwachung der Serumelektrolyte ist besonders angezeigt bei älteren Patienten, bei Ödemen infolge nephrotischen Syndroms und bei Leberzirrhose.

Chlorthalidon kann die Serumharnsäure erhöhen, doch Gichtanfälle werden unter chronischer Behandlung nur selten beobachtet.

Geringe und zum Teil reversible Erhöhungen der Plasmakonzentration von Gesamtcholesterin, Triglyzeriden oder LDL-Cholesterin wurden während Langzeitbehandlung mit Thiaziden und thiazidähnlichen Diuretika beobachtet. Die klinische Relevanz derartiger Befunde ist umstritten.

Bei einer schweren Nierenerkrankung ist Chlortalidon mit Vorsicht zu verwenden. Thiazide können unter diesen Umständen eine Azotämie auslösen; bei wiederholter Verabreichung können kumulative Effekte auftreten. Chlortalidon und andere Thiazid-Diuretika verlieren bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min ihre diuretische Wirkung. In diesem Fall sind Schleifendiuretika angezeigt.

Substanzen, die eine Erhöhung der Plasmareninaktivität bewirken (Diuretika), verstärken die antihypertensive Wirkung von ACE- Hemmern. Deshalb wird empfohlen, das Diuretikum vor Beginn der Behandlung mit einem ACE-Hemmer für 2 – 3 Tage abzusetzen oder seine Dosierung zu verringern und/oder den ACE-Hemmer zunächst niedrig zu dosieren.

Interaktionen

Die Wirkungen von Logroton Retard und anderen Antihypertensiva auf den Blutdruck sind additiv.

Die Behandlung mit einem Betablocker kann bei diabetischen Patienten, die Insulin verwenden, mit verstärkten oder verlängerten Hypoglykämien einhergehen. Betablocker können auch den blutzuckersenkenden Effekt der Sulfonylharnstoffe aufheben. Die Warnsymptome einer Hypoglykämie, besonders Tachykardie können verschleiert oder abgeschwächt sein. Diabetische Patienten sind während der Behandlung mit Logroton Retard zu überwachen, um sicherzustellen, dass die Stoffwechseleinstellung beibehalten bleibt (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Die gleichzeitige Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum, z.B. Indometacin, kann den antihypertensiven Effekt von Logroton Retard abschwächen. Vereinzelt wurde auch bei prädisponierten Patienten, die gleichzeitig ein Diuretikum und ein nichtsteroidales Antirheumatikum erhielten, eine Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung eines Digitalisglykosids und eines Betablockers kann eine starke Bradykardie und/oder Verlängerung der atrioventikulären Überleitungszeit verursachen. Ausserdem kann eine durch Thiazidbehandlung ausgelöste Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie digitalisbedingte Herzrhythmusstörungen begünstigen.

Metoprolol

Die bei erstmaliger Verabreichung von Prazosin mögliche akute orthostatische Hypotonie kann bei Patienten, die bereits einen Betablocker einnehmen, verstärkt sein. Patienten, die gleichzeitig ein die Katecholaminspeicher entleerendes Medikament, einen anderen Betablocker (auch in Form von Augentropfen) oder einen MAO-Hemmer erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden.

Soll bei einem Patienten, der gleichzeitig mit Clonidin und Logroton Retard behandelt wird, Clonidin abgesetzt werden, dann ist schon einige Tage zuvor auch die Behandlung mit Logroton Retard zu beenden, da der Blutdruckanstieg, der beim Absetzen von Clonidin auftreten kann, durch gleichzeitige Behandlung mit einem Betablocker möglicherweise verstärkt wird.

Nitroglyzerin kann den blutdrucksenkenden Effekt von Logroton Retard verstärken. Metoprolol kann die Pharmakokinetik von Alkohol verändern.

Kalziumantagonisten wie Verapamil und Diltiazem können die durch Betablocker verursachte Herabsetzung des Blutdrucks, der Herzfrequenz, der myokardialen Kontraktilität und der atrioventrikulären Reizleitung verstärken. Kalziumantagonisten vom Typ Verapamil (Phenylalkylamine) dürfen Patienten, die bereits Logroton Retard erhalten, nicht intravenös verabreicht werden, da unter diesen Umständen das Risiko eines Herzstillstands besteht. Bei oraler Behandlung mit einem Kalziumantagonisten vom Typ Verapamil in Kombination mit Logroton Retard sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden.

Amiodaron, Propafenon und andere Antiarrhythmika der Klasse I können den Effekt eines Betablockers auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Reizleitung verstärken.

Adrenalin und andere Sympathomimetika (z.B. in Hustenmitteln, Nasentropfen oder Augentropfen) können bei Patienten, die mit einem Betablocker behandelt werden, hypertensive Reaktionen auslösen. Dies ist jedoch bei Beta1-selektiven Betablockern – in therapeutischer Dosierung – weniger wahrscheinlich als bei nichtselektiven Betablockern.

Enzyminduzierende und enzymhemmende Medikamente können die Plasmakonzentration von Metoprolol beeinflussen. Beispielsweise wird die Plasmakonzentration von Metoprolol durch Rifampicin gesenkt und durch Cimetidin möglicherweise erhöht.

Metoprolol kann die Clearance von Lidocain herabsetzen und dadurch die Effekte von Lidocain verstärken.

Einige Inhalationsnarkotika können die kardiodepressive Wirkung von Betablockern verstärken (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Chlortalidon

Da Diuretika den Lithiumspiegel im Blut erhöhen, muss bei Patienten, die unter Lithiumtherapie stehen und gleichzeitig Logroton Retard einnehmen, der Lithiumspiegel überwacht werden. Bei einer durch Lithium ausgelösten Polyurie können Diuretika eine paradoxe antidiuretische Wirkung haben. Diuretika verstärken die Wirkung von Kurare-Derivaten.

Die hypokaliämische Wirkung der Diuretika kann durch Kortikosteroide, ACTH, Beta2-Agonisten, Amphotericin und Carbenoxolon verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung können Thiazid-Diuretika die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen, das Risiko unerwünschter Wirkungen von Amantadin erhöhen, den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken sowie die renale Ausscheidung zytotoxischer Substanzen wie Cyclophosphamid und Methotrexat herabsetzen und so deren knochenmarkhemmende Wirkung verstärken.

Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) können, offensichtlich als Folge der herabgesetzten gastrointestinalen Motilität und der verlangsamten Magenentleerung, die Bioverfügbarkeit thiazidartiger Diuretika erhöhen.

Ionenaustauscher wie Cholestyramin beeinträchtigen die Resorption der Thiazid-Diuretika. Es ist daher mit einer Abnahme ihres pharmakologischen Effekts zu rechnen.

Gleichzeitig mit Vitamin D oder mit Kalziumsalzen verabreicht, können Thiazid-Diuretika den Anstieg des Serumkalziums verstärken.

Die gleichzeitige Behandlung mit Cyclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtartiger Komplikationen erhöhen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Chlortalidon und Metoprolol können die plazentare Durchblutung verringern. Thiazide einschliesslich Chlortalidon überwinden die Plazentaschranke und wurden mit Thrombozytopenie beim Fötus und beim Neugeborenen sowie mit anderen unerwünschten Wirkungen, wie sie auch bei Erwachsenen auftreten, in Zusammenhang gebracht. Deshalb darf Logroton Retard während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden.

Beide Wirkstoffe von Logroton Retard treten in die Muttermilch über. In der Stillzeit muss deshalb entweder das Medikament abgesetzt oder das Kind abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Metoprolol kann Schwindel, Müdigkeit oder Sehstörungen verursachen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“) und Chlortalidon kann, vor allem zu Beginn der Behandlung, die Reaktionsfähigkeit herabsetzen. Daher ist es möglich, dass Logroton Retard die Fähigkeit des Patienten, am Strassenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeit

Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 < 1/10), gelegentlich (> 1/1'000 < 1/100), selten (> 1/10'000 < 1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Metoprolol

Blut

Sehr selten: Thrombozytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Gewichtszunahme.

Psyche

Selten: Depressionen, herabgesetzte Aufmerksamkeit, Somnolenz oder Schlaflosigkeit, Alpträume.

Sehr selten: Persönlichkeitsstörung, Halluzinationen.

Zentrales und peripheres Nervensystem

Häufig: Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen.

Selten: Parästhesien, Muskelkrämpfe.

Auge

Sehr selten: Sehstörungen, trockene und/oder gereizte Augen.

Gehör und Gleichgewichtsorgan

Sehr selten: Tinnitus und bei einer höheren als der empfohlenen Dosierung Schwerhörigkeit.

Herz-Kreislauf

Häufig: Bradykardie, orthostatische Hypotonie (gelegentlich mit Synkopen).

Selten: Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Ödeme, Palpitationen.

Sehr selten: Überleitungsstörungen, präkordiale Schmerzen.

Vaskuläres System

Selten: Raynaud-Syndrom.

Sehr selten: Gangrän (bei Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen).

Respirationstrakt

Häufig: Belastungsdyspnoe.

Selten: Bronchospasmus (auch bei Patienten ohne obstruktive Lungenerkrankung in der Anamnese möglich).

Sehr selten: Rhinitis.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Übelkeit und Erbrechen, Bauchschmerzen.

Selten: Diarrhoe oder Obstipation.

Sehr selten: Mundtrockenheit

Leber-Galle

Sehr selten: Abnorme Leberfunktionswerte, Hepatitis.

Haut und Hautanhangsgebilde

Selten: Hautausschlag (in Form von Urtikaria, psoriasiformen und dystrophischen Hautver-änderungen).

Sehr selten: Photosensibilität, vermehrte Schweissabsonderung, Haarausfall, Verschlechter-ung einer Psoriasis.

Geschlechtsorgane

Sehr selten: Libido- und Potenzstörungen (Induratio penis plastica).

Skelettmuskel

Sehr selten: Arthritis, Retroperitonealfibrose (Zusammenhang mit Metoprolol nicht gesichert).

Chlortalidon

Blut und lymphatisches System

Selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Eosinophilie.

Stoffwechsel und Ernährung

Sehr häufig: Vor allem bei höherer Dosierung Hypokaliämie, Hyperurikämie und Anstieg der Blutlipide.

Häufig: Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und Hyperglykämie.

Selten: Hyperkalzämie, Glykosurie, Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage und Gicht.

Sehr selten: Hypochlorämische Alkalose.

Zentralnervensystem

Häufig: Schwindel.

Selten: Kopfschmerz, Parästhesien.

Auge

Häufig: Sehstörungen.

Herz/Kreislauf

Häufig: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.

Selten: Herzrhythmusstörungen.

Respirationstrakt

Sehr selten: Idiosynkrasie (Lungenödem, respiratorische Beschwerden).

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Appetitverlust und leichte gastrointestinale Beschwerden.

Selten: leichte Übelkeit und Erbrechen, Magenschmerzen, Diarrhoe, Obstipation, intra-hepatische Cholestase oder Ikterus.

Sehr selten: Pankreatitis.

Haut

Häufig: Urtikaria und andere Hautausschläge.

Selten: Photosensibilisierung.

Niere und Harnwege

Sehr selten: Allergische interstitielle Nephritis und Vaskulitis.

Geschlechtsorgane

Häufig: Impotenz.

Überdosierung

Symptome

Als toxische Effekte einer Überdosierung von Metoprolol können auftreten: Schwere Hypotonie, Sinusbradykardie, atrioventrikulärer Block, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, Herzstillstand, Bronchospasmus, Bewusstseinsstörung bis hin zum Koma, Konvulsionen, Übelkeit, Erbrechen und Zyanose. Gleichzeitige Einnahme von Alkohol, Antihypertensiva, Chinidin oder Barbituraten verstärkt die Symptome. Erste Anzeichen einer Überdosierung treten 20 min - 2 h nach Einnahme von Metoprolol auf. Die Effekte einer starken Überdosis können, trotz abnehmender Plasmakonzentrationen, mehrere Tage anhalten.

Bei der Überdosierung von Chlortalidon wurden Übelkeit, Schwächegefühl, Schwindel, Somnolenz, Hypovolämie, Hypotonie und mit Herzrhythmusstörungen und Muskelspasmen einhergehende Elektrolytstörungen beobachtet.

Behandlung

Der Patient ist in ein Krankenhaus einzuweisen und sollte im Allgemeinen auf einer Intensivstation mit der Möglichkeit einer kontinuierlichen Überwachung der Herzfunktion, der Blutgase und biochemischer Parameter im Blut betreut werden. Gegebenenfalls sind Notfallmassnahmen wie künstliche Beatmung oder Herzschrittmacher einzuleiten. Auch Patienten, denen es nach einer geringen Überdosierung offensichtlich gut geht, sind mindestens 4 h lang sorgfältig auf Vergiftungserscheinungen zu überwachen.

In den ersten 4 h nach oraler Einnahme einer potentiell lebensbedrohlichen Überdosis ist künstliches Erbrechen einzuleiten oder eine Magenspülung vorzunehmen und/oder Aktivkohle zuzuführen, um das Medikament aus dem Gastrointestinaltrakt zu entfernen. Es ist unwahrscheinlich, dass Hämodialyse wesentlich zur Elimination von Metoprolol beiträgt.

Folgende Massnahmen sind möglicherweise indiziert, um den Effekten einer starken Betablockade entgegenzuwirken:

Um einer starken Bradykardie entgegenzuwirken, kann Atropin intravenös verabreicht werden. Bei Bradykardie und Hypotonie sollte ein intravenöser Beta-Agonist wie Prenalterol oder Isoprenalin eingesetzt werden; unter Umständen sind sehr hohe Dosen erforderlich, um die Betablockade aufzuheben. Zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks können Dopamin, Dobutamin oder Noradrenalin gegeben werden.

Glukagon hat eine von den Betarezeptoren unabhängige positiv inotrope und chronotrope Wirkung auf das Herz und erwies sich bei therapieresistenter Hypotonie und Herzinsuffizienz infolge Überdosierung eines Betablokkers als wirksam.

Diazepam ist das Mittel der Wahl gegen Konvulsionen.

Ein Beta2-Agonist oder Aminophyllin kann zur Aufhebung eines Bronchospasmus eingesetzt werden; während und nach der Verabreichung des Bronchodilatators ist der Patient zu überwachen, um eine Herzrhythmusstörung feststellen zu können.

Nach Überdosierung kann es zu einem Betablocker-Entzugsphänomen kommen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C07CB02

Logroton Retard enthält zwei Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen, deren blutdrucksenkende Effekte sich gegenseitig ergänzen.

Metoprolol ist ein Aryloxypropanolamin-Derivat. Chlortalidon ist ein Sulfonamidderivat.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik Metoprolol

Metoprolol ist ein kardioselektiver Betablocker, d.h. es blockiert die hauptsächlich im Herz gelegenen Beta1-Rezeptoren in Dosen, die niedriger sind als die, welche für die Blockade der vor allem in den Bronchien und peripheren Gefässen vorkommenden Beta2-Rezeptoren erforderlich sind.

Metoprolol hat keine membranstabilisierende Wirkung und ist kein partieller Agonist, d.h. es hat keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA).

Metoprolol reduziert oder hemmt die stimulierende Wirkung der Katecholamine auf das Herz und senkt dadurch die Herzfrequenz, die kardiale Kontraktilität und das Herzminuten-volumen.

Metoprolol senkt einen erhöhten Blutdruck sowohl beim stehenden als auch beim liegenden Patienten und verringert den durch Belastung bedingten Blutdruckanstieg.

Zu Beginn der Behandlung erhöht sich der periphere Gefässwiderstand, doch während Langzeitbehandlung normalisiert er sich oder er wird – in einzelnen Fällen – gesenkt.

Wie bei allen Betablockern ist auch bei Metoprolol der genaue Mechanismus der anti-hypertensiven Wirkung nicht völlig geklärt, doch die unter Langzeitbehandlung mit Metoprolol beobachtete Blutdrucksenkung scheint parallel zu dieser allmählichen Abnahme des peripheren Gesamtwiderstands zu verlaufen.

Unter Langzeitbehandlung mit Metoprolol kann sich die Insulinempfindlichkeit verringern. Metoprolol interferiert jedoch weniger als nichtselektive Betablocker mit der Insulinsekretion und dem Kohlenhydratstoffwechsel.

Kurzzeitstudien ergaben, dass Metoprolol das Blutlipidprofil verändern kann. Es kann zu einem Anstieg der Triglyzeride und zu einer Abnahme der freien Fettsäuren kommen. In einigen Fällen wurde bei den Lipoproteinen ein leichtes Absinken der HDL-Fraktion be-obachtet; dies war jedoch geringer als bei nichtselektiven Betablockern. In einer Langzeit-studie, die über mehrere Jahre lief, liess sich ein Absinken des Cholesterinspiegels fest-stellen.

Chlortalidon

Chlortalidon ist ein Benzothiadiazinderivat, d.h. ein zu den Thiaziden zählendes Diuretikum mit langer Wirkungsdauer.

Thiazide und thiazidähnliche Diuretika wirken in erster Linie auf den distalen Nierentubulus (Anfangsteil des distalen Konvoluts), wo sie die Rückresorption von NaCl (durch antago-nistische Wirkung auf den einander gekoppelten Transport von Na+ und Cl) hemmen und die Rückresorption von Ca++ (durch einen unbekannten Mechanismus) verstärken. Das dadurch gesteigerte Angebot von Na+ und Wasser im kortikalen Sammelrohr und/oder die erhöhte tubuläre Durchströmung führen zu einer Zunahme der Sekretion und Ausscheidung von K+ und H+.

Die durch Chlortalidon induzierte Erhöhung der Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Urin sowie die weniger ausgeprägte Erhöhung der Kaliumausscheidung im Urin sind dosis-abhängig. Bei normaler Nierenfunktion wird die Diurese durch 12.5 mg Chlortalidon ausge-löst. Der diuretische Effekt tritt nach 2 – 3 h ein, erreicht nach 4 – 24 h sein Maximum und kann 2 – 3 Tage lang andauern.

Anfänglich führt die durch Thiazide bewirkte Diurese zu einer Abnahme des Plasma-volumens, des Herzminutenvolumens und des systemischen Blutdrucks. Möglicherweise wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktiviert. Bei Hypertonikern bewirkt Chlor-talidon eine schonende Blutdrucksenkung. Die Beibehaltung des blutdrucksenkenden Effekts bei kontinuierlicher Verabreichung ist wahrscheinlich auf die Senkung des peripheren Widerstands zurückzuführen; das Herzminutenvolumen erhöht sich wieder auf den Wert vor der Behandlung, das Plasmavolumen bleibt etwas erniedrigt und die Plasmareninaktivität kann erhöht sein.

Bei chronischer Verabreichung ist der antihypertensive Effekt von Chlortalidon im Bereich zwischen 12.5 und 50 mg/Tag dosisabhängig. Eine Erhöhung der Dosierung auf über 50 mg führt vermehrt zu Stoffwechselkomplikationen und ist selten von therapeutischem Nutzen.

Pharmakokinetik

Metoprolol

Absorption

Metoprolol wird überwiegend aus dem Duodenum und dem oberen Teil des Jejunums resorbiert. Mit Retardformulierungen von Metoprolol werden maximale Plasmakonzen-trationen nach etwa 4 - 5 h erreicht. Im Dosierungsbereich zwischen 50 mg und 200 mg steigt die Plasmakonzentration von Metoprolol etwa proportional zur Dosis.

Infolge des starken First-pass-Effekts in der Leber gelangen nur etwa 50% einer oralen Einzeldosis von Metoprolol in den systemischen Kreislauf. Die präsystemische Elimination ist wegen der genetisch bedingten Unterschiede im oxydativen Metabolismus individuell verschieden stark ausgeprägt. Obwohl das Konzentrationsprofil im Plasma grosse interindividuelle Unterschiede aufweist, ist es im Einzelfall reproduzierbar.

Bei wiederholter Verabreichung ist der systemisch verfügbare Anteil einer Dosis höher als nach einer Einzeldosis.

Bei Einnahme mit dem Essen kann sich die systemische Verfügbarkeit einer oralen Einzeldosis um etwa 20 – 40% erhöhen.

Distribution

Die Verteilung von Metoprolol erfolgt rasch, das Verteilungsvolumen wird mit 3.2 - 5.6 l/kg angegeben. Die Halbwertszeit ist nicht von der Dosierung abhängig und verändert sich bei wiederholter Verabreichung nicht.

Metoprolol wird zu etwa 10% an Plasmaproteine gebunden.

Metoprolol überwindet die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über (siehe „Schwangerschaft und Stillzeit“). Bei Hypertonikern erreicht Metoprolol im Liquor cerebrospinalis gleiche Konzentrationen wie im Plasma.

Metoprolol wird in grossem Umfang in der Leber durch Enzyme des Cytochrom-P450-Systems metabolisiert. Der oxydative Metabolismus von Metoprolol ist genetisch festgelegt. Dies führt dazu, dass bei genetisch bedingtem Debrisoquin-Polymorphismus bei langsamem Metabolisieren erhöhte Plasamakonzentrationen auftreten können. Keiner seiner Metaboliten trägt wesentlich zum betablockierenden Effekt von Metoprolol bei.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt im Durchschnitt 3 – 4 h und kann bei Individuen mit eingeschränkter Metabolisierung 7 – 9 h erreichen. Etwa 95% einer Dosis werden im Urin ausgeschieden.

In den meisten Fällen (Individuen mit schneller Metabolisierung) werden weniger als 5% einer oralen Dosis in unveränderter Form ausgeschieden.

Bei eingeschränkter Metabolisierung werden bis zu 30% einer oralen Dosis in unveränderter Form ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Plasmakonzentrationen von Metoprolol unterscheiden sich bei älteren und jüngeren Menschen nicht wesentlich voneinander.

Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit oder die Elimination von Metoprolol, doch die Ausscheidung von Metaboliten ist vermindert. Aber erst bei einer Kreatinin-Clearance von etwa 5 ml/min oder darunter kommt es zu einer signifikanten Akkumulation von Metaboliten; eine solche Akkumulation hat keinen Einfluss auf die betablockierenden Eigenschaften von Metoprolol.

Eine Leberzirrhose kann die Bioverfügbarkeit von unverändertem Metoprolol erhöhen und die Gesamtclearance herabsetzen. Bei Patienten mit porto-kavaler Anastomose betrug die systemische Clearance einer intravenösen Dosis etwa 0.3 l/min und der AUC- Wert war bis zu 6-mal höher als bei gesunden Probanden. Entzündliche Erkrankungen haben keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Metoprolol. Eine Hyperthyreose kann die präsystemische Clearance von Metoprolol erhöhen.

Chlortalidon

Absorption

Die Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis von 50 mg Chlortalidon beträgt etwa 64%. Maximale Blutspiegel werden 8 – 12 h nach Einnahme erreicht. Im Durchschnitt beträgt der maximale Blutspiegel 1.5 µg/ml (4.4 µmol/l) nach Einnahme von 25 mg und 3.2 µg/ ml (9.4 µmol/l) nach Einnahme von 50 mg.

Distribution

Im Bereich bis 100 mg ist die Erhöhung des AUC-Werts proportional zur Dosis. Bei wiederholter Verabreichung von 50 mg/Tag erreicht der Blutspiegel nach 1 – 2 Wochen ein Fliessgleichgewicht und beträgt am Ende des 24 h Dosierungsintervalls im Durchschnitt 7.2 µg/ml (21.2 µmol/l).

Im Blut kommt Chlortalidon nur zu einem geringen Teil in freier Form vor, da es in grossem Umfang in Erythrozyten akkumuliert und an Plasmaproteine gebunden wird. Da Chlortalidon in grossem Ausmass und mit hoher Affinität an die Carboanhydrase der Erythrozyten gebunden wird, werden im Fliessgleichgewicht während der Behandlung mit 50 mg/d nur 1.4% der Gesamtmenge an Chlortalidon, die im Vollblut enthalten ist, im Plasma gefunden. Im Plasma wird Chlortalidon in vitro zu etwa 76% an Proteine, vor allem an Albumin, gebunden.

Chlortalidon passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Wurden Mütter vor und nach der Geburt mit 50 mg Chlortalidon pro Tag behandelt, betrug die Chlortalidonkonzentration im Vollblut des Fötus etwa 15% des im mütterlichen Blut gemessenen Werts. Im Fruchtwasser und in der Muttermilch liegt die Chlortalidonkonzen-tration jeweils bei etwa 4% des mütterlichen Blutspiegels.

Metabolisierung und hepatische Exkretion in die Galle spielen bei der Elimination eine geringe Rolle. Chlortalidon wird innerhalb von 120 h zu etwa 70% im Urin und in den Faeces, hauptsächlich in unveränderter Form, ausgeschieden.

Elimination

Die Elimination von Chlortalidon aus Vollblut und Plasma hat eine durchschnittliche Halbwertszeit von 50 h. Bei chronischer Verabreichung ändert sich die Eliminations-halbwertszeit nicht. Der grössere Teil einer resorbierten Menge Chlortalidon wird mit einer mittleren Plasma-Clearance von 60 ml/min über die Nieren ausgeschieden.

Die Pharmakokinetik von Chlortalidon wird durch eine Nierenfunktionsstörung nicht verändert; höchstwahrscheinlich ist der limitierende Faktor für die Geschwindigkeit, mit der das Medikament aus dem Blut oder dem Plasma eliminiert wird, seine Affinität zur Carboanhydrase der Erythrozyten. Trotz gleicher Resorption erfolgt die Elimination von Chlortalidon bei älteren Patienten langsamer als bei jüngeren, gesunden Erwachsenen. Deshalb ist bei Patienten höheren Alters, die mit Chlortalidon behandelt werden, eine sorgfältige ärztliche Überwachung angezeigt.

Präklinische Daten

Metoprolol

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität bei Mäusen, Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften von Metoprolol tartrat ergeben. Hohe Dosen waren verbunden mit einer toxischen Wirkung auf das Muttertier und mit Wachstumsverzögerung bei den Nachkommen in utero und nach der Geburt.

Es gab keine Evidenz von verminderter Fertilität bei Ratten nach Gabe von oralen Dosen bis zu 500 mg/kg.

Metoprolol tartrat war nicht mutagen im Ames-Test und in in-vivo-Untersuchungen an somatischen Säugetierzellen oder an Keimzellen männlicher Mäuse.

Metoprolol tartrat war nicht karzinogen bei Mäusen und Ratten nach oraler Gabe von Dosen bis zu 800 mg/kg über 21 - 24 Monaten.

Chlortalidon

Versuche zur Induktion von Genmutationen an Bakterien oder Kulturen von Säugetierzellen verliefen negativ. In Zellkulturen des Ovars von chinesischen Hamstern (CHO-Zellen) führten hohe, toxische Dosen zu Chromosomenaberrationen. Die Prüfung auf die Befähigung, DNS-Reparaturen an Hepatozyten der Ratte oder Mikronuklei im Knochenmark der Maus oder in der Rattenleber zu induzieren, ergab jedoch keinen Hinweis auf die Induktion von Chromosomenschäden.

Deshalb werden die Befunde an CHO-Zellen als Folge eines zytotoxischen Effekts und nicht eines genotoxischen Effekts betrachtet. Es wird der Schluss gezogen, dass Chlortalidon kein mutagenes Risiko für den Menschen aufweist.

Langzeit-Karzinogenesestudien wurden mit Chlortalidon nicht durchgeführt.

Untersuchungen über die Teratogenität an Ratten und Kaninchen liessen kein teratogenes Potential erkennen. Präklinische Untersuchungen mit der in Logroton Retard eingesetzten Wirkstoff-kombination wurde nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „Verwendbar bis“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel soll vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30°C aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

Logroton Retard: 44'917 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, 8800 Thalwil

Stand der Information

April 2003

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