Aprovel 300 Filmtabl 300 Mg 98 Stk

Aprovel 300 Filmtabl 300 Mg 98 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Irbesartan.

Hilfsstoffe:

Kern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Siliziumdioxid, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Opadry® II weiss, (Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 3000), Carnaubawachs.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Aprovel 150: Filmtabletten zu 150 mg Irbesartan.

Aprovel 300: Filmtabletten zu 300 mg Irbesartan.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

  • Behandlung der essentiellen Hypertonie.
  • Zur Behandlung der Nierenerkrankung bei Patienten mit Hypertonie und Typ-II-Diabetes mellitus mit erhöhtem Serumkreatinin oder Mikroalbuminurie oder klinischer Albuminurie als Teil einer antihypertensiven Behandlung.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Essentielle Hypertonie: Die übliche Anfangs- und Erhaltungsdosis liegt bei 150 mg 1mal täglich. Diese kann vor oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann entweder diese Dosis auf 1mal täglich 300 mg erhöht oder zusätzlich ein Diuretikum (z.B. Hydrochlorothiazid) niedrig dosiert verabreicht werden.

Aprovel kann auch mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln kombiniert werden (siehe «Interaktionen»).

Diabetische Nephropathie: Bei hypertensiver Typ-2-Diabetes mit erhöhtem Serumkreatinin oder Mikroalbuminurie oder klinischer Albuminurie beträgt die bevorzugte Erhaltungsdosis zur Behandlung der Nierenerkrankung 1 mal täglich 300 mg.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Intravasaler Flüssigkeitsmangel: Ein allfälliger Flüssigkeits- und/oder Natriummangel soll vor der Einnahme von Aprovel ausgeglichen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (siehe «Pharmakokinetik») ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion: Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder mässig eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Pädiatrie: Irbesartan wurde bei pädiatrischen Patienten in Dosierungen von 0.5 mg/kg, 1.5 mg/kg und 4.5 mg/kg 1× täglich untersucht (318 Kinder und Jugendliche im Alter von 6–16 Jahren mit Hypertonie oder einem Risikofaktor). Die verfügbaren Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten sind ungenügend, um eine Anwendung von Aprovel in der Pädiatrie zu empfehlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

  • Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes (Typ 1 oder Typ 2) oder mit eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] <60 ml/min/1,73 m2).
  • Gleichzeitige Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern bei Patienten mit diabetischer Nephropathie.
  • Bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder wenn sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Oedem entwickelt hat.
  • Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Stark eingeschränkte Leberfunktion.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Intravasaler Flüssigkeitsmangel

Bei Patienten mit Flüssigkeits- und/oder Salzmangel infolge Diuretikabehandlung, salzarmer Kost, Diarrhöe, Erbrechen oder Hämodialyse kann in seltenen Fällen eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Dosis, auftreten. Solche Zustände sollen vor der Einnahme von Aprovel ausgeglichen, bzw. eine bestehende Diuretikatherapie soll reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz soll die Dosis von 150 mg/Tag nicht überschritten werden.

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere, die mit anderen Arzneimitteln, welche das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz. Obwohl dies für Aprovel nicht belegt ist, kann ein ähnlicher Effekt mit einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonist angenommen werden.

Bei der Behandlung von hypertensiven Typ-2-Diabetes Patienten mit Proteinurie ≥900 mg/Tag (einer Population mit hohem Risiko für eine Nierenarterienstenose) wurde in der IDNT-Studie ein frühzeitiger Anstieg des Serum-Kreatinins auf das Vorliegen einer bislang unentdeckten bilateralen Nierenarterienstenose abgeklärt. Unter Irbesartan trat in keinem Fall ein frühzeitiger akuter Serumkreatinin-Anstieg auf.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Aprovel nicht empfohlen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS): siehe «Interaktionen».

Hyperkaliämie

Wie mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kann während der Behandlung mit Aprovel eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, manifester Proteinurie aufgrund einer diabetischen Nierenerkrankung und/oder Herzinsuffizienz. Bei Risikopatienten wird eine engmaschige Kontrolle des Blutkaliumspiegels empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplantation

Wenn Aprovel Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht wird, wird eine regelmässige Kontrolle des Serumkalium- und -kreatininspiegels empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen zur Verabreichung von Aprovel nach kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor.

Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder Nierenkrankheit

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder bereits bestehender Nierenkrankheit einschliesslich einer Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln, welche dieses System beeinflussen, mit Azotämie, Oligurie und selten mit einem akuten Nierenversagen in Zusammenhang gebracht. Obwohl für Aprovel nicht belegt, kann die Möglichkeit eines ähnlichen Effektes mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung

Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel könnte ein übermässiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Neugeborene

Alle Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Aprovel behandelt worden sind, sollen sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Geeignete medizinische Massnahmen, wie z.B. Rehydrierung, können erforderlich sein, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Pädiatrie

Siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen».

Aprovel Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen Erbkrankheit Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose- und Galactose-Malabsorption dürfen Aprovel nicht einnehmen.

Interaktionen

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch einen ACE-Hemmer, einen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II) oder Aliskiren

Im Vergleich zur Anwendung von nur einem dieser Wirkstoffe führt die duale Blockade des RAAS durch einen ARA II, einen ACE-Hemmer oder Aliskiren zu einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen), insbesondere zu Beginn der Behandlung bei Patienten mit normalem bis erhöhtem Bluthochdruck. Folglich ist die duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Verabreichung eines ACE-Hemmers oder ARA II oder Aliskiren nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Falls die gleichzeitige Verabreichung jedoch als unvermeidbar angesehen wird, ist sie auf individuell beurteilte Einzelfälle zu beschränken und in jedem Fall durch einen Experten mittels engmaschiger und häufiger Kontrollen des Blutdrucks, des Ionenblutspiegels und der Nierenfunktion zu begleiten.

Die gleichzeitige Anwendung von Aprovel und Aliskiren wird nicht empfohlen. Bei einigen Patientengruppen ist die Kombination auch kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Einnahme von Aprovel und ACE-Hemmern ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei anderen Patienten nicht empfohlen.

Diuretika und andere Antihypertonika

Aprovel wurde problemlos mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln wie Betablockern, Kalziumantagonisten mit langer Wirkdauer und Thiaziddiuretika verabreicht. Wenn Aprovel gleichzeitig mit Thiaziddiuretika verabreicht wird, ist der blutdrucksenkende Effekt additiv. Vorbehandlung mit hohen Dosen von Diuretika kann bei einem Therapiebeginn mit Aprovel zu Flüssigkeitsmangel und zum Risiko eines übermässigen Blutdruckabfalls führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kaliumzufuhr und kaliumsparende Diuretika

Wie aus der Erfahrung mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, bekannt ist, kann eine gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, Salzaustauschstoffen, die Kalium enthalten, oder jedem anderen Medikament, das einen Anstieg des Serumkaliums verursachen kann, zu einem bisweilen schwerwiegenden Anstieg des Kaliums im Serum führen. Eine solche Kombination mit Irbesartan erfordert eine engmaschige Überwachung des Kaliumspiegels im Serum.

Hypokaliämie kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika zu einer Verstärkung von Herzrhythmusstörungen führen. Eine regelmässige Kontrolle des Serumkaliums wird daher bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die durch das Serumkalium beeinflusst werden, empfohlen.

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR)/Selektive COX-2 Hemmer

Bei älteren Patienten, Patienten mit Flüssigkeitsmangel (inkl. jene unter Behandlung mit Diuretika) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die Koadministration von nicht-steroidalen Antirheumatika (inkl. selektive COX-2-Hemmer) mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (inkl. Irbesartan) zu einer (in der Regel reversiblen) Verschlechterung der Nierenfunktion (einschliesslich akutem Nierenversagen) führen. Die Behandlung mit Irbesartan und nicht-steroidalen Antirheumatika soll mit Vorsicht erfolgen und die Nierenfunktion periodisch überwacht werden. Die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (inkl. Irbesartan) kann durch nicht-steroidale Antirheumatika (inkl. selektive COX-2-Hemmer) abgeschwächt werden.

Lithium

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, darunter Aprovel, wurde eine reversible Erhöhung der Lithium-Serumkonzentration und der Toxizität von Lithium beobachtet. Bei Koadministration wird daher eine engmaschige Überwachung der Lithium-Serumkonzentration empfohlen. Das Toxizitätsrisiko von Lithium kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Diuretika und Approvel noch weiter erhöht werden.

Zusatzinformation zu Arzneimittel-Interaktionen

Aufgrund von in-vitro-Ergebnissen sind Interaktionen mit anderen Arzneimitteln, deren Metabolismus von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist, nicht zu erwarten. Obwohl Irbesartan primär durch CYP2C9 metabolisiert wird, wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Irbesartan mit oralen Antikoagulantien (Acenocoumarol, Warfarin) keine signifikante pharmakodynamische Interaktion beobachtet. Irbesartan beeinflusst die Pharmakokinetik von Digoxin und Simvastatin nicht. Die Pharmakokinetik von Irbesartan wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin oder Hydrochlorothiazid nicht beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

1. Trimenon:

Es existieren keine kontrollierten Studien bei Menschen, aber Tierstudien mit Irbesartan zeigten toxische Wirkungen (Vergrösserung des Nierenbeckens, Hydroureter oder subkutane Oedeme) auf die Föten von Ratten; diese Effekte waren reversibel und verschwanden nach der Geburt. Epidemiologische Hinweise über das teratogene Risiko bei Exposition gegenüber ACE-Inhibitoren im 1. Trimenon der Schwangerschaft sind nicht schlüssig, aber ein gering erhöhtes Risiko ist nicht auszuschliessen. Obwohl diesbezüglich keine kontrollierten epidemiologischen Daten mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten existieren, kann ein ähnliches Risiko für diese Klasse von Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden.

2. und 3. Trimenon:

Eine Exposition von ACE-Hemmern in utero während des 2. und 3. Trimesters führte zu Schädigung und Absterben des Fötus.

Es ist bekannt, dass unter einer Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft Fötotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnie, verzögerte Bildung des Schädelknochens) und neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotension, Hyperkaliämie) auftreten kann.

Es gibt keine Erfahrungen mit Aprovel bei schwangeren Frauen.

Aus den obenerwähnten Gründen ist Aprovel, wie jedes Arzneimittel, welches direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirkt, während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Wenn eine Behandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nicht zwingend erforderlich ist, sollten Patientinnen, welche eine Mutterschaft planen, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit einem etablierten Sicherheitsprofil während der Schwangerschaft umgestellt werden.

Falls während der Behandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, muss die bestehende Therapie sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Behandlung eingeleitet werden.

Sollte im 2. Trimenon der Schwangerschaft die Einnahme eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten erfolgt sein, werden Ultraschall-Untersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Neugeborene

Neugeborene, deren Mütter mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten behandelt wurden, sollten engmaschig auf Hypotension überwacht werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Neugeborene»).

Stillzeit

Wegen einer möglichen schädlichen Wirkung auf den Säugling sollte entschieden werden, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt wird. Dabei muss die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (z.B. Schwindel oder Müdigkeit) während der Behandlung mit Aprovel ist beim Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Im Rahmen placebokontrollierter klinischer Prüfungen bei Patienten mit Hypertonie war die Inzidenz von Nebenwirkungen in der Irbesartan- und Placebogruppe nicht unterschiedlich.

Bei Patienten unter Irbesartan-Therapie war ein Absetzen der Medikation aufgrund klinischer Nebenwirkungen oder veränderter Laborwerte weniger häufig als bei placebobehandelten Patienten. Die Inzidenz der Nebenwirkungen war nicht abhängig von Geschlecht, Alter, Rasse, Dosis (im empfohlenen Dosierungsbereich) oder Therapiedauer.

Bei hypertonen Diabetikern mit Mikroalbuminurie und normaler Nierenfunktion wurden in 0,5%(d.h. gelegentlich) der Fälle orthostatischer Schwindel und orthostatische Hypotonie berichtet, aber häufiger als in der Placebo-Gruppe.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Verlauf placebokontrollierter klinischer Studien, in denen 1'965 Patienten mit Irbesartan behandelt wurden, berichtet.

Bei hypertonen Diabetikern mit chronischer Niereninsuffizienz und offenkundiger Proteinurie wurden die mit einem (*) markierten unerwünschten Wirkungen zusätzlich bei mehr als 2% der Patienten und häufiger als in der Placebo-Gruppe berichtet.

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).

Auch die nach der Markteinführung zusätzlich gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind aufgeführt. Diese unerwünschten Wirkungen stammen aus spontanen Meldungen.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (Angioödem, Ausschlag, Urtikaria).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufigkeit unbestimmt: Hyperkaliämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, orthostatischer Schwindel*, Schwindelgefühl.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufigkeit unbestimmt: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: orthostatische Hypotonie*.

Gelegentlich: Hautrötung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: Diarrhöe, Dyspepsie, Sodbrennen.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Gelegentlich: Ikterus.

Häufigkeit unbestimmt: Hepatitis, Erhöhung der Leberwerte.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskuloskelettale Schmerzen*.

Häufigkeit unbestimmt: Arthralgie, Myalgie (in einigen Fällen verbunden mit erhöhten Kreatinkinase-Werte im Plasma), Muskelkrämpfe.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufigkeit unbestimmt: Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von Niereninsuffizienz bei Risikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Sexuelle Dysfunktionen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: Brustschmerz.

Untersuchungen

Sehr häufig: Eine Hyperkaliämie* trat häufiger bei diabetischen Patienten auf, die mit Irbesartan behandelt wurden, als unter Placebo. Bei hypertonen Diabetikern mit Mikroalbuminurie und normaler Nierenfunktion trat eine Hyperkaliämie (≥5,5 mEq/l) bei 29,4% (d.h. sehr häufig) der Patienten aus der Gruppe mit Irbesartan 300 mg und bei 22% der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf.

Bei hypertonen Diabetikern mit chronischer Niereninsuffizienz und offenkundiger Proteinurie trat eine Hyperkaliämie (≥5,5 mEq/l) bei 46,3% der Patienten aus der Gruppe mit Irbesartan und bei 26,3% der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf.

Häufig: Ein signifikanter Anstieg der Plasma-Kreatinkinase wurde häufig (1,7%) bei Patienten beobachtet, die mit Irbesartan behandelt wurden. In keinem Fall konnte dieser Anstieg mit klinisch nachweisbaren muskuloskelettalen Ereignissen in Zusammenhang gebracht werden.

Bei 1,7% der hypertonen Patienten mit fortgeschrittener und mit Irbesartan behandelter diabetischer Nephropathie wurde eine klinisch nicht signifikante Verminderung des Hämoglobins* beobachtet.

Post-Marketing

Wie mit anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wurde seit der Markteinführung von Irbesartan über seltene Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen (Urtikaria, Angiooedeme) berichtet.

Über folgende Nebenwirkungen wurde während der Postmarketing-Phase berichtet: Vertigo, Asthenie, Hyperkaliämie, Myalgie, Gelbsucht, erhöhte Leberwerte, Hepatitis sowie eingeschränkte Nierenfunktion (inkl. Fälle von Nierenversagen)

Überdosierung

Bei Anwendung von Dosierungen bis zu 900 mg Irbesartan pro Tag während 8 Wochen wurden bei Erwachsenen keine toxischen Wirkungen beobachtet. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Bei einer Überdosierung von Aprovel ist der Patient sorgfältig zu überwachen; eine Therapie sollte symptomatisch und unterstützend sein (z.B. Induktion von Erbrechen und/oder Magenspülung, evtl. Verabreichung von Aktivkohle). Irbesartan ist nicht hämodialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09CA04

Irbesartan ist ein oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1).

Wirkungsmechanismus

Irbesartan blockiert die physiologische Wirkung von Angiotensin II, welches durch den AT1-Rezeptor gesteuert wird, unabhängig des Ursprungs oder des Synthesewegs von Angiotensin II. Der spezifische Antagonismus auf die Angiotensin-II-(AT1)-Rezeptoren resultiert in einem Anstieg des Plasmarenin- und des Angiotensin-II-Spiegels sowie in einem Abfall der Plasma-Aldosteron-Konzentration. Die Serumkaliumkonzentration wird im empfohlenen Dosisbereich nicht signifikant beeinflusst. Irbesartan inhibiert ACE (Kininase II) nicht, ein Enzym, welches Angiotensin II bildet und Bradykinin in nicht wirksame Metaboliten abbaut.

Die Wirksamkeit von Irbesartan ist nicht abhängig von einer Stoffwechselaktivierung.

Klinische Wirksamkeit: Essentielle Hypertonie

Irbesartan senkt den Blutdruck, wobei die Herzfrequenz nur minimal verändert wird. Der Blutdruckabfall ist bei einer 1mal täglichen Dosierung dosisabhängig. Eine Dosierung von 150-300 mg 1mal täglich senkt den Blutdruck zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels (24 Stunden nach Verabreichung) um durchschnittlich 8-13/5-8 mmHg (systolisch/diastolisch) mehr als Placebo. Der maximale Blutdruckabfall wird 3-6 Stunden nach Verabreichung erreicht. Im empfohlenen Dosisbereich bleibt der blutdrucksenkende Effekt über mindestens 24 Stunden erhalten und liegt danach im systolischen und diastolischen Bereich noch bei 60-70% des maximalen Blutdruckabfalls. Eine 1mal tägliche Einnahme von 150 mg führte zu ähnlichen minimalen Blutspiegelkonzentrationen und zu einer ähnlichen durchschnittlichen 24-Stunden-Wirkung wie die gleiche Tagesdosis, verteilt auf 2 Einzelgaben.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan ist innerhalb von 1-2 Wochen, die maximale Wirkung innerhalb von 4-6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Der antihypertensive Effekt bleibt während einer Langzeitbehandlung erhalten. Nach Absetzen der Medikation erreicht der Blutdruck allmählich wieder die Ausgangswerte. Ein «Rebound-Hochdruck» wurde nicht beobachtet.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan und Thiaziddiuretika ist additiv. Die zusätzliche Verabreichung einer niedrigen Hydrochlorothiaziddosis (12,5 mg) 1mal täglich an Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann, führt zu einer weiteren Blutdrucksenkung um 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch) zum Zeitpunkt der minimalen Blutspiegelkonzentration (wobei der Placeboeffekt bereits berücksichtigt ist).

Die Wirksamkeit von Irbesartan ist unabhängig von Alter und Geschlecht. Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, sprechen Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger auf eine Irbesartan-Monotherapie mit diesem Präparat an.

Wenn Irbesartan in Kombination mit einer niederen Dosis Hydrochlorothiazid (z.B. 12,5 mg pro Tag) verabreicht wird, ist der antihypertensive Effekt bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe ähnlich wie bei kaukasischen Patienten.

Irbesartan hat keine nennenswerte Wirkung auf die Triglyzerid-, Cholesterin- oder Glukosespiegel im Serum und beeinflusst auch nicht die Harnsäurespiegel oder die renale Harnsäureausscheidung.

Klinische Wirksamkeit: Diabetische Nephropathie

Die Irbesartan-Studie zur diabetischen Nephropathie, IDNT («Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial»), war eine doppelblinde kontrollierte Morbiditäts- und Mortalitätsstudie, in der Irbesartan, Amlodipin und Placebo verglichen wurden. In allen 3 Behandlungsgruppen war Zusatzmedikation erlaubt (alle Antihypertonika ausser Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, ACE-Hemmer und Kalziumkanalblocker). An 1715 randomisierten Bluthochdruckpatienten mit Typ 2 Diabetes, Proteinurie ≥900 mg/Tag und Serumkreatinin zwischen 1,0 und 3,0 mg/dl wurden die Langzeitwirkungen (durchschnittlich 2,6 Jahre) von Irbesartan auf das Fortschreiten der Nierenerkrankung und die Gesamtmortalität untersucht. Die Patienten wurden je nach Verträglichkeit von 75 mg auf eine Erhaltungsdosis von 300 mg Irbesartan, von 2,5 mg auf 10 mg Amlodipin oder Placebo titriert. Während in der Irbesartan- und in der Amlodipin-Gruppe ähnliche Blutdruckwerte erreicht wurden, reduzierte Irbesartan über die Blutdrucksenkung hinaus signifikant das relative Risiko im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt (Verdopplung des Serumkreatinins, terminale Nierenerkrankung oder Gesamtmortalität): 20% relative Risikosenkung versus Placebo (p=0,024) und 23% relative Risikosenkung im Vergleich zu Amlodipin (p=0,006). Zwischen den drei Gruppen gab es keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich des sekundären Endpunktes (tödliche oder nicht tödliche kardiovaskuläre Ereignisse).

Die Studie zur Wirkung von Irbesartan auf die Mikroalbuminurie, IRMA 2 («Irbesartan Micro Albuminuria in Type 2 Diabetes») war eine doppelblinde kontrollierte Morbiditätsstudie an 590 Bluthochdruckpatienten mit Typ 2 Diabetes Mellitus, Mikroalbuminurie (30-300 mg/Tag) und normaler Nierenfunktion (Serumkreatinin ≤1,5 mg/dl bei Männern und ≤1,1 mg/dl bei Frauen). Die Studie untersuchte die Langzeitwirkungen (2 Jahre) von Irbesartan auf das Fortschreiten zu einer klinischen (manifesten) Proteinurie: Albumin-Ausscheidung im Urin (UAER) >300 mg/Tag und UAER-Anstieg von mindestens 30% über den Ausgangswert. In den 3 Behandlungsgruppen wurde die Wirkung von Irbesartan 150 mg, 300 mg und Placebo untersucht, wobei in allen 3 Studienarmen Zusatzmedikation erlaubt war (alle Antihypertonika ausser Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten, ACE-Hemmer und Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker). Während in allen Behandlungsgruppen ähnliche Blutdruckwerte erreicht wurden, senkte Irbesartan 300 mg das relative Risiko signifikant um 70% vs. Placebo (p=0,0004) und Irbesartan 150 mg nicht signifikant um 39% (p=0,085) vs. Placebo. Die Verlangsamung des Fortschreitens zu einer klinischen Proteinurie war bereits nach drei Monaten erkennbar und hielt über die Studiendauer von 2 Jahren an. Eine Regression auf eine Normo-Albuminurie (<30 mg/Tag) trat häufiger unter Irbesartan 300 mg (34%) als unter Placebo (21%) auf.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Irbesartan gut resorbiert (absolute Bioverfügbarkeit 60-80%). Die gleichzeitige Einnahme von Nahrungsmitteln beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Irbesartan nicht signifikant.

Die Spitzenkonzentrationen im Blutplasma werden 1,5-2 Stunden nach oraler Gabe erreicht.

Irbesartan zeigt im Dosisbereich von 10 bis 600 mg eine lineare und dosis-proportionale Pharmakokinetik. Ein unterproportionaler Anstieg der Absorption nach oraler Gabe wurde bei Dosen über 600 mg beobachtet; der zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt.

Die Steady-State-Plasmakonzentration wird 3 Tage nach Beginn eines 1mal täglichen Dosierungsschemas erreicht. Nach wiederholter 1mal täglicher Dosierung wird nur eine limitierte Akkumulation von Irbesartan (<20%) beobachtet.

Distribution

Die Plasmaeiweissbindung von Irbesartan beträgt ca. 96%, mit einer geringfügigen Bindung an die zellulären Blutbestandteile. Das Verteilungsvolumen liegt bei 53-93 Litern.

Metabolismus

Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von 14C-radioaktiv markiertem Irbesartan waren 80-85% der Radioaktivität im Blutplasma unverändertes Irbesartan. Irbesartan wird in der Leber über eine Glukuronidkonjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Blut ist Irbesartanglukuronid (ca. 6%). In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Irbesartan hauptsächlich durch das Cytochrom P450-Enzym CYP2C9 oxidiert wird; das Isoenzym CYP3A4 hat einen unbedeutenden Effekt.

Elimination

Irbesartan hat im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Pharmakokinetik mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 11-15 Stunden.

Die Gesamtkörperclearance und die renale Clearance beträgt 157-176 bzw. 3-3,5 ml/Minute.

Irbesartan und seine Metaboliten werden über die Galle und die Nieren ausgeschieden. Sowohl nach oraler als auch nach i.v.-Verabreichung von 14C-radioaktiv markiertem Irbesartan wurden 20% der Radioaktivität im Urin, der Rest in den Faeces gefunden. Weniger als 2% der verabreichten Dosis wurden als nicht metabolisiertes Irbesartan im Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

In einer Studie wurden bei weiblichen Patienten mit Bluthochdruck etwas höhere Plasmakonzentrationen von Irbesartan beobachtet. Es bestand jedoch kein Unterschied in der Halbwertszeit und Akkumulation von Irbesartan. Bei weiblichen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter Hämodialyse ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht signifikant verändert. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit einer geringen oder mässigen Leberzirrhose sind sowohl die AUC wie auch die Cmax erhöht. Die Werte unterscheiden sich statistisch aber nicht signifikant von denjenigen bei Personen ohne Leberschädigung. Patienten mit einer schweren Leberzirrhose wurden nicht untersucht.

Ältere Patienten: Im Vergleich zu jüngeren Probanden war bei älteren Patienten eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Irbesartan (erhöhte AUC und Cmax, tiefere Clearance) zu beobachten, was sich jedoch klinisch als bedeutungslos erwies.

Präklinische Daten

Mutagenität/Karzinogenität/Teratogenität

Es gibt keine Hinweise auf eine mutagene oder kanzerogene Wirkung.

Bei Kaninchen wurde in einer signifikant toxischen Dosis auf das Muttertier Abort und Resorption in der Frühphase (einschliesslich Absterben der Föten) festgestellt.

Sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet.

Irbesartan wird in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden: Bei den Nachkommen der Muttertiere, die während der Laktationsperiode Irbesartan erhielten, wurde vor dem Abstillen eine leicht verzögerte Zunahme des Körpergewichts festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Medikament darf nicht nach dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Aprovel bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Feuchtigkeit geschützt und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

54250 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Dezember 2015.

Verwendung dieser Informationen

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