Tamiflu Kaps 45 Mg 10 Stk

Tamiflu Kaps 45 Mg 10 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Oseltamivir (ut Oseltamiviri phosphas).

Hilfsstoffe

Kapseln: Croscarmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), excipiens pro capsula.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Sorbitol (E 420), Natriumdihydrogencitrat (E 331 [a]), Xanthan-Gummi (E 415), Natriumbenzoat (E 211), Saccharin-Natrium (E 954), Titandioxid (E 171) und Aroma (Tutti Frutti; enthält Ethylvanillin).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tamiflu 30 mg: hellgelb-opake Kapsel zu 30 mg Oseltamivir, entspricht 39.4 mg Oseltamivirphosphat.

Tamiflu 45 mg: grau-opake Kapsel zu 45 mg Oseltamivir, entspricht 59.1 mg Oseltamivirphosphat.

Tamiflu 75 mg: Kapsel, grauer Körper und hellgelb-opake Kappe zu 75 mg Oseltamivir, entspricht 98.5 mg Oseltamivirphosphat.

Tamiflu Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Eine Flasche mit 13 g Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 512 mg Oseltamivir Phosphat (entspricht 390 mg Oseltamivir). Nach Rekonstitution mit 55 ml Trinkwasser erreicht die Suspension ein Endvolumen von ungefähr 65 ml und enthält 6 mg/ml Oseltamivir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tamiflu ist zur Behandlung der Influenza bei Erwachsenen und Kindern ≥1 Jahr indiziert. Tamiflu ist gegen Influenza A und B wirksam, aber es gibt nur wenige klinische Daten bei Influenza B.

Tamiflu ist für die Prophylaxe der Influenza A und B bei Erwachsenen und Kindern im Alter von ≥1 Jahr indiziert.

Dosierung/Anwendung

Tamiflu kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik, Absorption»). Bei gewissen Patienten kann die Verträglichkeit jedoch durch die Einnahme mit Nahrung verbessert werden.

Therapie der Grippe

Die Therapie soll während des ersten oder zweiten Tages (idealerweise innerhalb von 36 Stunden) nach Auftreten der Symptome einer Influenza begonnen werden.

Dosierungsanweisungen

Erwachsene und Jugendliche

Die empfohlene orale Dosis von Tamiflu Kapseln bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren beträgt 2× täglich 75 mg während 5 Tagen. Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Kapseln haben, kann auch eine Dosis von 75 mg Tamiflu in Form der Suspension (6 mg/ml entsprechend 12,5 ml Suspension) 2× täglich während 5 Tagen verabreicht werden.

Die nachfolgenden, gewichtsbezogenen Dosierungen von Tamiflu 30, 45, 75 mg Kapseln oder Suspension 6 mg/ml werden für Kinder ≥1 Jahr empfohlen:

Körpergewicht

Empfohlene Dosis während 5 Tagen

Kapseln

Orale Suspension 6 mg/ml

≤15 kg30 mg 2× täglich5 ml 2× täglich
>15 kg bis 23 kg45 mg 2× täglich7.5 ml 2× täglich
>23 kg bis 40 kg60 mg 2× täglich10 ml 2× täglich
>40 kg75 mg 2× täglich12.5 ml 2× täglich

Kinder, die nicht in der Lage sind Kapseln zu schlucken, erhalten die Suspension. Zum Dosieren der Suspension wird ein 10 ml Dispenser mitgeliefert.

Kinder mit einem Gewicht von >40 kg oder im Alter ≥8 Jahren, die in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, können auch 75 mg Tamiflu Kapseln 2× täglich oder eine 30 mg Kapsel und eine 45 mg Kapsel je 2× täglich während 5 Tagen erhalten (siehe oben).

Kann ein Patient die Kapseln nicht schlucken und steht die orale Suspension nicht zur Verfügung, so kann aus Kapseln eine entsprechend korrekt dosierte Mischung hergestellt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Stehen für Kinder ≥1 Jahr weder die orale Suspension noch die 30 mg noch die 45 mg Kapseln zur Verfügung, so kann aus den 75 mg Kapseln eine entsprechend korrekt dosierte Mischung hergestellt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Kinder <1 Jahr

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tamiflu sind bei Kindern unter 1 Jahr noch nicht ermittelt worden (siehe «Pharmakokinetik»).

Tamiflu kann dennoch, auf der Basis begrenzter Pharmakokinetik- und Sicherheitsdaten, während eines pandemischen Influenzaausbruchs zur Behandlung von Kindern im Alter von 6 bis 12 Monaten eingesetzt werden. Der behandelnde Arzt sollte die Pathogenität des zirkulierenden Stammes und den zugrunde liegenden Gesundheitszustand des Patienten berücksichtigen, um einen potentiellen Nutzen für das Kind sicherzustellen.

Empfohlene orale Dosis von Tamiflu für Kinder im Alter von 6 bis 12 Monaten im Pandemiefall

Beschränkte pharmakokinetische Daten weisen darauf hin, dass eine Dosis von zweimal täglich 3 mg/kg bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Monaten Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten ergibt, die bei der Mehrzahl der Patienten ähnlich sind wie diejenigen, die sich bei älteren Kindern und Erwachsenen als klinisch wirksam erwiesen haben.

Es sind hingegen nur ungenügend klinische Daten verfügbar, um eine Empfehlung für die Dosierung bei Kindern um Alter unter 6 Monaten abzugeben.

Zur Behandlung der Grippe bei Kindern von 6 bis 12 Monaten soll eine aus Tamiflu Kapseln in der Apotheke hergestellte Magistralrezeptur (Suspension zu 10 mg/ml) verwendet werden. Zur Zubereitung dieser Magistralrezeptur sowie zu deren volumetrischen Dosierung siehe «Sonstige Hinweise».

Grippeprophylaxe

Erwachsene und Jugendliche

Die empfohlene orale Dosis von Tamiflu zur Grippeprophylaxe nach engem Kontakt mit einer influenzainfizierten Person beträgt 1× täglich 75 mg während 10 Tagen. Mit der Behandlung sollte innerhalb von zwei Tagen nach dem Kontakt begonnen werden. Die empfohlene Dosierung für die Prophylaxe während einer Grippewelle beträgt 1× täglich 75 mg. Die Sicherheit und die Wirksamkeit sind bis zu einer Dauer von sechs Wochen aufgezeigt worden. Die Schutzwirkung bleibt erhalten, solange das Arzneimittel eingenommen wird.

Kinder 1 Jahr

Die nachfolgenden, gewichtsbezogenen Dosierungen von Tamiflu 30, 45, 75 mg Kapseln oder Suspension 6 mg/ml werden für Kinder ≥1 Jahr empfohlen:

Körpergewicht

Empfohlene Dosis während 10 Tagen

Kapseln

Orale Suspension 6 mg/ml

≤15 kg30 mg 1× täglich5 ml 1× täglich
>15 kg bis 23 kg45 mg 1× täglich7.5 ml 1× täglich
>23 kg bis 40 kg60 mg 1× täglich10 ml 1× täglich
>40 kg75 mg 1× täglich12.5 ml 1× täglich

Kinder, die nicht in der Lage sind Kapseln zu schlucken, erhalten die Suspension. Zum Dosieren der Suspension wird ein 10 ml Dispenser mitgeliefert.

Kinder mit einem Gewicht von >40 kg oder im Alter ≥8 Jahren, die in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, können auch 75 mg Tamiflu Kapseln 1× täglich oder eine 30 mg Kapsel und eine 45 mg Kapsel je 1× täglich während 10 Tagen erhalten (siehe oben).

Kann ein Patient die Kapseln nicht schlucken und steht die orale Suspension nicht zur Verfügung, so kann aus Kapseln eine entsprechend korrekt dosierte Mischung hergestellt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Stehen für Kinder ≥1 Jahr weder die orale Suspension noch die 30 mg noch die 45 mg Kapseln zur Verfügung, so kann aus den 75 mg Kapseln eine entsprechend korrekt dosierte Mischung hergestellt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Besondere Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Grippetherapie

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 60 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen >30 bis 60 ml/min wird empfohlen, für die Therapie die Dosis auf 30 mg Tamiflu 2× täglich während 5 Tagen zu reduzieren, bzw. bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 30 ml/min auf 30 mg Tamiflu 1× täglich während 5 Tagen zu reduzieren. Patienten, die unter regelmässiger Hämodialyse stehen, kann vor Beginn der Dialyse eine Initialdosis von 30 mg Tamiflu verabreicht werden, wenn während der 48 Stunden zwischen zwei Dialysesitzungen Symptome einer Influenza auftreten. Zur Aufrechterhaltung therapeutischer Plasmakonzentrationen sollte nach jeder erfolgten Hämodialyse eine Dosis von 30 mg verabreicht werden. Bei Patienten unter Peritonealdialyse wird zur Therapie eine Dosis von 30 mg Tamiflu empfohlen, verabreicht vor Beginn der Dialyse und gefolgt von weiteren Dosen von 30 mg alle 5 Tage (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»). Die Pharmakokinetik von Oseltamivir wurde nicht untersucht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (d.h. Kreatinin-Clearance <10 ml/min), die nicht unter Hämodialyse stehen. Daher kann für diese Patientengruppe keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Es gibt keine Dosierungsempfehlungen für Kinder mit Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Grippeprophylaxe

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 60 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen >30 bis 60 ml/min, wird empfohlen, die Dosis auf 30 mg Tamiflu täglich bzw. bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 30 ml/min auf 30 mg Tamiflu jeden zweiten Tag zu reduzieren. Patienten, die unter regelmässiger Hämodialyse stehen, kann vor Beginn der Dialyse eine Initialdosis von 30 mg Tamiflu verabreicht werden. Zur Aufrechterhaltung therapeutischer Plasmakonzentrationen sollte nach jeder zweiten Hämodialyse eine Dosis von 30 mg verabreicht werden. Bei Patienten unter Peritonealdialyse wird zur Prophylaxe eine Dosis von 30 mg Tamiflu empfohlen, verabreicht vor Beginn der Dialyse und gefolgt von weiteren Dosen von 30 mg alle 7 Tage (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»). Die Pharmakokinetik von Oseltamivir wurde nicht untersucht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (d.h. Kreatinin-Clearance <10 ml/min), die nicht unter Hämodialyse stehen. Daher kann für diese Patientengruppe keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörungen ist bei der Behandlung oder Prophylaxe keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Pharmakokinetik bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden nicht untersucht.

Immunsupprimierte Patienten

Bei immunsupprimierten Patienten im Alter von 1 Jahr oder älter wird bei hohem Ansteckungsrisiko infolge grosser Grippenaktivität eine Prophylaxe von bis zu 12 Wochen empfohlen. Bei Patienten mit normaler Kreatinin-Clearance ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist bei der Behandlung oder Prophylaxe keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Produkts.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei der Verabreichung von Tamiflu zur Therapie der Influenza wurden insbesondere bei Kindern und Jugendlichen neuropsychiatrische Störungen wie Konvulsionen und Delirium beobachtet. In seltenen Fällen führten diese Störungen zu ungewollten Verletzungen, in sehr seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang. Es ist nicht bekannt, inwiefern Tamiflu direkt dazu beiträgt, denn solche Störungen wurden auch bei Grippepatienten beobachtet, die kein Tamiflu eingenommen haben (s. Abschnitt «Erfahrungen nach der Zulassung»).

Insbesondere Kinder und Jugendliche sollten engmaschig auf Anzeichen von ungewöhnlichem Verhalten beobachtet werden.

Es gibt keinen Beweis, dass Tamiflu bei Erkrankungen wirksam ist, die durch andere Erreger als Influenza-Viren Typ A und B hervorgerufen werden.

Es liegen keine Daten hinsichtlich Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Oseltamivir bei Patienten vor, deren schlechter oder instabiler Gesundheitszustand eine Krankenhauseinweisung erforderlich machen könnte.

Die Wirksamkeit von Oseltamivir zur Therapie bei Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Erkrankungen ist noch nicht gesichert. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Komplikationen zwischen Behandlungs- und Placebogruppe in dieser Population beobachtet.

Tamiflu ist kein Ersatz für eine Grippeschutzimpfung. Die Anwendung von Tamiflu darf die individuelle Erwägung einer jährlichen Grippeschutzimpfung nicht beeinflussen. Der Schutz gegenüber Influenza dauert nur so lange wie Tamiflu angewendet wird. Tamiflu darf nur dann zur Therapie und Prophylaxe der Influenza angewendet werden, wenn verlässliche epidemiologische Daten darauf hindeuten, dass das Influenzavirus in der Bevölkerung auftritt.

Für die Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Besondere Dosierungsanweisungen». Es gibt keine Dosierungsempfehlung für Kinder mit Niereninsuffizienz.

Eine Flasche Tamiflu zu 13 g Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 6 mg/ml enthält 11.142 g Sorbit. Die zweimal tägliche Gabe einer Dosis von 45 mg Oseltamivir entspricht einer Zufuhr von 2.6 g Sorbit. Für Personen mit erheblicher Fructoseintoleranz liegt diese über der Höchstgrenze der empfohlenen täglichen Sorbitzufuhr.

Interaktionen

Informationen aus pharmakologischen und pharmakokinetischen Studien mit Oseltamivir lassen darauf schliessen, dass klinisch signifikante Wechselwirkungen unwahrscheinlich sind.

Oseltamivir wird durch Esterasen, die vorwiegend in der Leber lokalisiert sind, nahezu vollständig in den aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) umgewandelt. Arzneimittel-Wechselwirkungen auf Basis einer Konkurrenz um Esterasen sind in der Literatur kaum beschrieben worden. Die niedrige Proteinbindung von Oseltamivir und seinem aktiven Metaboliten deutet darauf hin, dass Wechselwirkungen aufgrund einer Verdrängung des Arzneimittels unwahrscheinlich sind.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass weder Oseltamivir noch sein aktiver Metabolit gute Substrate für mischfunktionelle P450-Oxidasen oder für Glucuronyltransferasen sind (siehe «Pharmakokinetik»).

Es liegt keine mechanistische Grundlage für eine Interaktion mit oralen Kontrazeptiva vor.

Cimetidin, ein unspezifischer Hemmer von Cytochrom-P450-Isoformen und Kompetitor um die renale Sekretion alkalischer oder kationischer Substanzen, hat keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Oseltamivir oder seinen aktiven Metaboliten. Klinisch bedeutsame Interaktionen mit Arzneimitteln, die eine Veränderung des pH-Wertes im Magen (Antazida) oder eine Elimination über diese Stoffwechselwege umfassen, sind daher nicht wahrscheinlich.

Klinisch bedeutsame Arzneimittel-Wechselwirkungen, bei denen es zu einer Kompetition bezüglich der tubulären Sekretion in den Nieren kommt, sind aufgrund der bekannten therapeutischen Breite der meisten dieser Arzneimittel, der Eliminationscharakteristika des aktiven Metaboliten (glomeruläre Filtration und anionische tubuläre Sekretion) sowie der Exkretionskapazität dieser Stoffwechselwege unwahrscheinlich. Dennoch sollten Arzneimittel mit einer engen therapeutischen Breite, die ebenfalls aktiv renal sezerniert werden (z.B. Chlorpropamid, Methotrexat, Phenylbutazon) nur mit Vorsicht gleichzeitig verordnet werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid führt zu einem ca. 2-fachen Anstieg der systemischen Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten aufgrund einer Abnahme der aktiven tubulären Sekretion in der Niere. Aufgrund der grossen therapeutischen Breite des aktiven Metaboliten ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Tamiflu gleichzeitig mit Probenecid verabreicht wird.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amoxicillin werden die Plasmaspiegel keiner der beiden Substanzen verändert, was darauf hinweist, dass die Kompetition um die anionische Sekretion unbedeutend ist.

In Einzelfällen wurden Interaktionen mit Ganciclovir, einer ebenfalls tubulär sezernierten Substanz, in der PMS-Phase gemeldet.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Oseltamivir (2× täglich 75 mg während 4 Tage) und einer Einzeldosis von 900 mg Aspirin wurden keine relevanten Veränderungen der PK-Parameter von Oseltamivir, seines aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) und von Acetylsalicylsäure festgestellt.

Bei gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis von 150 mg Oseltamivir und einer Einzeldosis eines Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidums, eines Calciumcarbonat-haltigen Antazidums, von Paracetamol, von Acetylsalicylsäure, von Cimetidin, von Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen) von Rimantadin (in der Schweiz nicht zugelassen) oder von Amantadin wurde keine relevante Veränderung der PK-Parameter von Oseltamivir bzw. seines aktiven Metaboliten festgestellt.

In klinischen Studien der Phase III wurde Tamiflu als Behandlung und Prophylaxe mit häufig verwendeten Arzneimitteln wie ACE-Hemmern (Enalapril, Captopril), Thiazid-Diuretika (Bendrofluazid), Antibiotika (Penicillin, Cephalosporin, Azithromycin, Erythromycin und Doxycyclin), H2-Rezeptorenblocker (Ranitidin, Cimetidin), Betablockern (Propranolol), Xanthinen (Theophyllin), Sympathomimetika (Pseudoephedrin), Opioiden (Codein), Corticosteroiden, Inhalations-Bronchodilatatoren und Analgetika (Acetylsalicylsäure, Ibuprofen und Paracetamol) verabreicht. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tamiflu mit diesen Arzneimitteln wurde keine Veränderung des Profils und der Häufigkeit von Nebenwirkungen beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Oseltamivir bei schwangeren Frauen durchgeführt. Es sind Ergebnisse verfügbar aus Untersuchungen nach der Markteinführung und aus Beobachtungsstudien, die ein Nutzenniveau des aktuellen Dosierungsschemas bei dieser Patientengruppe zeigen, welches sehr variabel ist. Wegen der variablen Ergebnisse sowie der verminderten Aussagekraft unkontrollierter Studien allgemein ist derzeit keine verlässliche Aussage über das Ausmass eines Nutzens möglich. Ergebnisse aus pharmakokinetischen Analysen zeigen eine niedrigere Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»). Es werden jedoch keine Dosisanpassungen bei der Therapie oder der Prophylaxe der Influenza bei schwangeren Frauen empfohlen. Diese Daten weisen in Verbindung mit tierexperimentellen Studien weder auf direkte noch auf indirekte schädliche Wirkungen bezüglich der Schwangerschaft oder der embryonalen/fötalen beziehungsweise postnatalen Entwicklung hin (siehe «Präklinische Daten»). Schwangere Frauen können Tamiflu erhalten nachdem die verfügbaren Sicherheitsinformationen, die Pathogenität des zirkulierenden Influenza-Virusstammes und die zugrundeliegende Erkrankung der schwangeren Frau in Betracht gezogen wurden. Tamiflu sollte daher nur dann während der Schwangerschaft verwendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Bei stillenden Ratten werden Oseltamivir und der aktive Metabolit in der Milch ausgeschieden. Es sind nur sehr beschränkte Informationen über Kinder, die von Oseltamivir einnehmenden Müttern gestillt werden, sowie über die Ausscheidung von Oseltamivir in der Muttermilch verfügbar. Beschränkte Daten zeigen, dass Oseltamivir und der aktive Metabolit in der Muttermilch nachweisbar waren. Eine Behandlung von stillenden Frauen mit Oseltamivir kann erwogen werden, wenn ein klarer Nutzen für Stillende ersichtlich ist. Dabei sind die Pathogenität des zirkulierenden Influenzavirusstammes und der zugrunde liegende Gesundheitszustand der Stillenden zu berücksichtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beobachtet, allerdings sind die Beeinträchtigungen durch Influenza zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrung aus klinischen Studien

Das Gesamtsicherheitsprofil von Tamiflu basiert auf Daten von 2647 erwachsenen/jugendlichen Patienten und 858 pädiatrischen Patienten mit Influenza sowie auf Daten von 1945 erwachsenen/jugendlichen Patienten und 148 pädiatrischen Patienten, die Tamiflu in klinischen Studien zur Prophylaxe von Influenza erhielten. In den Therapiestudien bei Erwachsenen und Jugendlichen waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen. In den Prophylaxestudien bei Erwachsenen und Jugendlichen waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schmerzen. Bei Kindern war die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung Erbrechen. Bei den meisten Patienten führten diese Ereignisse nicht zu einem Absetzen von Tamiflu.

Grippetherapie und Grippeprophylaxe bei Erwachsenen und Jugendlichen

Die unerwünschten Wirkungen, die in Therapie- und Prophylaxestudien bei erwachsenen und jugendlichen Patienten unter der empfohlenen Dosierung (2× täglich 75 mg während 5 Tagen zur Therapie und 1× täglich 75 mg während bis zu 6 Wochen zur Prophylaxe), sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Anteil der Patienten mit unerwünschten Wirkungen, die bei Erwachsenen und Jugendlichen in Studien zur Untersuchung von Tamiflu zur Grippetherapie oder Grippeprophylaxe auftraten.

Unerwünschte Wirkung

(Organklassen nach MEDDRA)

Therapiestudien

Prophylaxe

Oseltamivir

n= 2647

Placebo

n= 1977

Oseltamivir

n= 1945

Placebo

n= 1588

Infektionen

Bronchitis3%4%<1%<1%
Sinusitis1%1%<1%<1%
Herpes simplex1%1%<1%<1%
Nasopharyngitis<1%<1%4%4%
Infektionen der oberen Atemwege<1%<1%3%3%
Influenza2%3%

Störungen des Nervensystems

Kopfschmerzen***2%1%17%16%
Schlafstörungen1%<1%1%<1%

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Husten2%2%5%6%
nasale Kongestion1%1%7%7%
Halsschmerzen<1%<1%5%5%
Rhinorrhoe<1%<1%1%1%

Gastrointestinale Störungen

Übelkeit***10%6%8%4%
Erbrechen***8%3%2%1%
Durchfall6%7%3%4%
Bauchschmerzen (einschl. Oberbauch)2%3%3%3%
Oberbauchschmerzen1%2%2%2%
Dyspepsie<1%<1%1%1%

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Rückenschmerzen<1%<1%2%3%
Arthralgie<1%<1%1%2%
Myalgie<1%0%1%1%

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Dysmenorrhoe<1%0%3%3%

Allgemeine Störungen

Schmerzen***<1%<1%4%3%
Benommenheit (einschliesslich Schwindel)2%3%1%1)1%1)
Erschöpfung<1%<1%7%7%
Fieber<1%<1%2%2%
grippeartige Erkrankungen0%0%1%2%
Schmerzen in den Extremitäten<1%<1%1%<1%

1) ohne Schwindel.

***) ADR’s = Unerwünschte Wirkungen, bei denen die Häufigkeit unter Oseltamivir um ≥1% grösser ist, als unter Placebo.

Grippeprophylaxe und Grippetherapie bei älteren Patienten

Es bestanden keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil bei den 942 älteren Patienten, die Tamiflu bzw. Placebo erhielten, und demjenigen der jüngeren Population (im Alter bis zu 65 Jahren).

Grippeprophylaxe bei immunsupprimierten Patienten

In einer 12-wöchigen Prophylaxestudie mit 475 immunsupprimierten Patienten einschliesslich 18 Kindern im Alter von 1-12 Jahren stimmte das Sicherheitsprofil bei den 238 Patienten, die Tamiflu erhielten, mit demjenigen überein, das zuvor in klinischen Prophylaxestudien mit Tamiflu beobachtet worden war.

Grippetherapie und Grippeprophylaxe bei Kindern

Insgesamt nahmen 1480 Kinder (einschliesslich 698 ansonsten gesunder Kinder im Alter von 1-12 Jahren und Kindern mit Asthma im Alter von 6-12 Jahren) an klinischen Studien teil, in denen Oseltamivir zur Grippetherapie verabreicht wurde. Insgesamt 858 Kinder erhielten eine Therapie mit Oseltamivir Suspension.

Die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren auftraten, die Oseltamivir in den klinischen Studien zur Therapie einer natürlich erworbenen Grippe erhielten (n= 858), und deren Inzidenz unter Tamiflu mindestens 1% höher als unter Placebo (n= 622) war, waren Erbrechen (16% unter Oseltamivir vs. 8% unter Placebo). Bei den 148 Kindern, die Tamiflu in der empfohlenen Dosis einmal täglich in einer Postexpositionsprophylaxe-Studie in Haushalten (n= 99) und in einer separaten 6-wöchigen pädiatrischen Prophylaxestudie (n= 49) erhielten, war Erbrechen die häufigste unerwünschte Wirkung (8% unter Oseltamivir vs. 2% in der Gruppe ohne Prophylaxe). Tamiflu wurde in diesen Studien gut vertragen, und die beobachteten unerwünschten Ereignisse stimmten mit denjenigen überein, die zuvor in klinischen Therapiestudien beobachtet worden waren.

Unerwünschte Ereignisse, die bei Kindern unter Oseltamivir in den Therapiestudien oder in den Prophylaxestudien berichtet wurden, sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2: Häufigste unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1% der Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren in Phase III-Studien zur Behandlung einer natürlich erworbenen Grippe auftraten

Behandlunga

Behandlungb

Prophylaxeb

UnerwünschteWirkung, (Organklassen nach MEDDRA)

Placebon= 517

Oseltamivir2 mg/kg bidn= 515

Oseltamivirje nach Alter 30-75 mgcn= 158

Oseltamivirje nach Alter 30-75 mgcn= 99

Infektionen und Infestationen

Pneumonie3.3%1.9%
Sinusitis2.5%1.7%
Bronchitis2.1%1.6%1.9%

Blut- und Lymphsystem

Lymphadenopathie1.5%1.0%0.6%

Augenleiden

Konjunktivitis0.4%1.0%

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Otitis media11.2%8.7%1.3%2.0%
Ohrenbeschwerden1.2%1.7%
Störungen des Trommelfells1.2%1.0%

Atmungsorgane

Asthma3.7%3.5%1.0%
Epistaxis2.5%3.1%1.3%1.0%

Gastrointestinale Störungen

Erbrechen9.3%15.0%19.6%10.1%
Diarrhöe10.6%9.5%3.2%1.0%
Bauchschmerzen3.9%4.7%1.9%3.0%
Übelkeit4.3%3.3%6.3%4.0%

Funktionsstörungen der Haut

Dermatitis1.9%1.0%0.6%

a Gepoolte Daten von Phase III-Studien zur Behandlung einer natürlich erworbenen Grippe.

b Unkontrollierte Studie zum Vergleich von Behandlung (2× täglich für 5 Tage) und Prophylaxe (1× täglich für 10 Tage).

c Einheitsdosis = altersabhängige Dosis (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Erfahrungen nach der Zulassung

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden während der Anwendung von Tamiflu nach der Zulassung berichtet. Da diese Ereignisse freiwillig von einer Population ungewisser Grösse berichtet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu ermitteln und/oder einen ursächlichen Zusammenhang zur Exposition mit Tamiflu festzustellen.

Immunsystem

Selten werden Allergien, anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen sowie Gesichtsödem berichtet.

Psychiatrische Störungen

Konvulsionen und Delirium (einschliesslich Anzeichen von verändertem Bewusstsein, Verwirrtheit, ungewohntem Verhalten, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Unruhe, Angstzustände, Albträume) wurden bei der Gabe von Tamiflu, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen beobachtet. In seltenen Fällen führten solche Fälle zu ungewollten Verletzungen. Ein direkter Zusammenhang zur Anwendung von Tamiflu ist nicht bekannt. Solche neuropsychiatrische Störungen wurden auch bei Grippepatienten beobachtet, die nicht Tamiflu eingenommen hatten.

Augen

Es wurden Sehstörungen beobachtet (Häufigkeit unbekannt).

Herz

Es wurden kardiale Arrhythmien beobachtet (Häufigkeit unbekannt).

Gastrointestinale Störungen

Nach der Einnahme von Tamiflu wurden Fälle gastrointestinaler Blutungen beobachtet. Insbesondere wurden Fälle von hämorrhagischer Colitis gemeldet, die bei Abklingen der Influenza oder bei Abbruch der Behandlung mit Tamiflu nachliessen.

Leber und Galle

Bei Patienten mit grippalen Infekten wurden Fälle einer Hepatitis und eine Erhöhung der Leberenzyme gemeldet.

Haut

Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen wie zum Beispiel allergische Hautreaktionen einschliesslich Dermatitis, Hautausschlag, Ekzem, Urtikaria, Erythema multiforme, Allergie, anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, Gesichtsödem, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.

In Einzelfällen wurde Pankreatitis, Angioödem, Larynxödem, Bronchospasmus, Gesichtsödem, Eosinophilie, Leukopenie und Hämaturie gemeldet.

Überdosierung

Im Rahmen von klinischen Studien und der Beobachtung nach Markteinführung wurden Überdosierungen von Tamiflu berichtet. Art der unerwünschten Ereignisse, die infolge von Überdosierungen berichtet wurden, waren mit den unter therapeutischen Dosen von Tamiflu beobachteten unerwünschten Ereignissen vergleichbar (am häufigsten Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schmerzen), die in Kapitel Unerwünschte Wirkungen beschrieben sind. In der Mehrzahl der berichteten Fälle von Überdosierungen wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AH02

Wirkungsmechanismus

Oseltamivirphosphat ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit (Oseltamivircarboxylat) ist ein hochwirksamer und selektiver Hemmer der Neuraminidasen von Influenza-Typ A und B Viren; bei diesen Enzymen handelt es sich um Glykoproteine auf der Oberfläche des Virions. Die Enzymaktivität der viralen Neuraminidase ist vorrangig für die Freisetzung neu gebildeter Viruspartikel aus infizierten Zellen von Bedeutung und somit für die weitere Verbreitung infektiöser Viren im Organismus wesentlich. Es wird ausserdem angenommen, dass Neuraminidasen eine Rolle beim Eindringen des Virus in nicht infizierte Zellen spielen können.

Oseltamivircarboxylat hemmt die Neuraminidasen beider Influenza-Typen A und B. Die Konzentrationen des aktiven Metaboliten, welche benötigt werden, um in-vitro die Enzymaktivität um 50% zu hemmen, liegen im unteren Nanomolbereich. Oseltamivircarboxylat hemmt auch Influenzaviren-Infektionen und deren Wachstum in-vitro sowie die Vermehrung und Pathogenität von Influenzaviren in vivo.

Klinische Wirksamkeit

In Studien über natürlich erworbene sowie über experimentell herbeigeführte Influenza bewirkte die Therapie mit Tamiflu keine Beeinträchtigung der normalen humoralen Antikörperreaktion auf die Infektion. Es wird nicht erwartet, dass die Antikörperreaktion auf inaktivierte Impfstoffe durch die Behandlung mit Tamiflu beeinflusst wird.

Studien bei natürlich erworbener Grippe

Behandlung der Grippe bei Erwachsenen

In klinischen Studien der Phase III, die während der Grippewelle des Winters 1997-1998 in der nördlichen Hemisphäre durchgeführt wurden, begannen die Patienten bis zu 40 Stunden nach dem gemeldeten Auftreten der Symptome eine Behandlung mit Tamiflu. In diesen Studien waren 97% der Patienten mit Influenza A und 3% mit Influenza B infiziert. Die Therapie mit Tamiflu verringerte die Dauer der klinisch relevanten Grippesymptomatik signifikant um 32 Stunden. Auch der Schweregrad der Erkrankung nahm bei Patienten mit bestätigter Grippe, die Tamiflu einnahmen, gegenüber Placebo um 38% ab. Tamiflu senkte überdies die Inzidenz von Grippekomplikationen, die mit Antibiotika behandelt werden müssen, bei ansonsten gesunden jungen Erwachsenen um fast 50%. Zu diesen Komplikationen gehören Bronchitis, Pneumonie, Sinusitis und Otitis media. Diese Phase-III-Studien lieferten auch deutliche Hinweise auf eine Wirksamkeit bezüglich der sekundären Endpunkte für antivirale Aktivität, indem sowohl die Dauer der Virusausscheidung als auch die Fläche unter der Kurve (AUC) für die Virustiter abnahmen.

Daten aus einer Behandlungsstudie an betagten Patienten zeigen, dass die Einnahme von Tamiflu (2× täglich 75 mg während 5 Tagen) eine klinisch relevante Verkürzung der Krankheitsdauer (Median) bewirkt; diese Ergebnisse sind den Resultaten ähnlich, die in Behandlungsstudien an jüngeren Erwachsenen erzielt worden waren. In einer separaten Studie erhielten Patienten im Alter über 13 Jahren mit Grippe und einer gleichzeitig bestehenden chronischen Herz- und/oder Atemwegserkrankung dieselbe Therapie mit Tamiflu oder Placebo. Bei der Dauer (Median) bis zur Linderung sämtlicher Symptome wurde kein Unterschied zwischen den mit Tamiflu bzw. Placebo behandelten Patienten beobachtet, doch verkürzte sich unter Tamiflu die Dauer der Erkrankung mit Fieber um zirka einen Tag. Der Anteil der Patienten, die am zweiten und vierten Tag Viren ausschieden, wurde durch die Verumtherapie ebenfalls stark reduziert. Das Sicherheitsprofil von Tamiflu zeigte keinen Unterschied zwischen den Risikopopulationen und der allgemeinen erwachsenen Population.

Behandlung der Grippe bei Kindern

Eine doppelblinde, placebokontrollierte Therapiestudie wurde an 695 Kindern im Alter zwischen 1 und 12 Jahren (mittleres Alter 5,3 Jahre) durchgeführt, die Fieber (>37,8 °C) und entweder Husten oder Schnupfen hatten und rekrutiert wurden, während bekannt war, dass Influenza in der Bevölkerung vorhanden war. In dieser Studie waren 67% der influenzainfizierten Patienten mit Influenza A und 33% mit Influenza B infiziert.

Der Beginn der Therapie mit Tamiflu innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der Symptome, verkürzte die Erkrankungsdauer (definiert als Zeitspanne bis zum Abklingen von Husten, Verstopfung der Nase, Fieberrückgang sowie Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität) um 35,8 Stunden, verglichen mit Placebo. Der Anteil der Patienten mit akuter Mittelohrentzündung war bei Kindern, die Tamiflu erhielten, 40% niedriger als bei jenen unter Placebo. Bei der Untergruppe der Kinder bis zum Alter von 5 Jahren wurde das Risiko einer Otitis media durch Tamiflu um 56% vermindert. Der Antibiotikaverbrauch war in der Tamiflu-Gruppe insgesamt 40% niedriger als unter Placebo. Kinder, die Tamiflu einnahmen, kehrten fast 2 Tage früher zu normaler Gesundheit und Aktivität zurück als jene, die Placebo erhielten.

Eine zweite Studie wurde mit 334 asthmatischen Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren durchgeführt. Bei 53.6% lag ein positiver Grippebefund vor. In der mit Oseltamivir behandelten Gruppe konnte die mittlere Dauer der Krankheit nicht signifikant verkürzt werden.

Prophylaxe der Influenza

Die Wirksamkeit von Oseltamivir zur Prophylaxe der natürlich auftretenden Influenzaerkrankung wurde in einer Postexpositions-Prophylaxestudie in Haushalten und zwei saisonalen Prophylaxestudien gezeigt. Der primäre Wirksamkeitsparameter für alle diese Studien war die Inzidenz laborbestätigter Influenza.

Die Virulenz von Influenzaepidemien ist nicht vorhersagbar und variiert innerhalb einer Region und von Saison zu Saison, deshalb variiert auch die erforderliche Patientenzahl, die prophylaktisch behandelt werden muss, um einen Fall von Influenza zu verhindern «number needed to treat» (NNT).

Postexpositions-Prophylaxe

In einer Studie wurde Oseltamivir 75 mg 1× täglich an Personen (davon 12,6% gegen Influenza geimpft), die in Kontakt mit einem Influenzafall (Indexfall) standen, beginnend innerhalb von 2 Tagen nach Auftreten der Symptome beim Indexfall und über einen Zeitraum von 7 Tagen angewendet. Die Influenza-Diagnose konnte bei 163 von 377 Erstfällen bestätigt werden. Oseltamivir senkte signifikant die Inzidenz der klinischen Influenza-Erkrankung bei den Kontaktpersonen der bestätigten Influenzaindexfälle von 24/200 (12%) in der Placebo-Gruppe auf 2/205 (1%) in der Oseltamivir-Gruppe (92% Reduktion, (95% Konfidenzintervall 6-16), p ≤0,0001). Die «number needed to treat» NNT bei Kontaktpersonen echter Influenzafälle betrug 10 (95% Konfidenzintervall 9-12) und 16 (95% Konfidenzintervall 15-19) innerhalb der gesamten Population (ITT), unabhängig vom Infektionsstatus des Indexfalles.

Die Wirksamkeit von Oseltamivir bei der Verhinderung der natürlich auftretenden Influenzaerkrankung wurde in einer Postexpositionsprophylaxe-Studie in Haushalten gezeigt, die Erwachsene, Jugendliche und Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren sowohl als Indexfälle, als auch als familiäre Kontaktpersonen einschloss. Der primäre Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza in den Haushalten. Die Oseltamivir-Prophylaxe dauerte 10 Tage*. In der Gesamtpopulation zeigte sich eine Reduktion der Inzidenz von laborbestätigter klinischer Influenza in den Haushalten von 20% (27/136) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 7% (10/135) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (62,7% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 26,0–81,2]; p= 0,0042). In Haushalten mit Influenza-infizierten Indexfällen reduzierte sich die Inzidenz der Influenza von 26% (23/89) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 11% (9/84) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (58,5% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 15,6 – 79,6]; p= 0,0114).

Gemäss einer Subgruppenanalyse bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren, war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza bei Kindern signifikant reduziert und zwar von 19% (21/111) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 7% (7/104) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (64.4% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 15,8–85,0]; p= 0,0188). Bei Kindern, die bei Baseline noch keine Viren ausschieden, war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza von 21% (15/70) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 4% (2/47) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt, reduziert (80,1% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 22,0–94,9]; p= 0,0206). Die NNT für die totale pädiatrische Bevölkerung lag bei 9 (95% Konfidenzintervall 7-24) und 8 (95% Konfidenzintervall 6, Obergrenze nicht bestimmbar) in der Gesamtpopulation (ITT), beziehungsweise bei den pädiatrischen Kontakten infizierter Indexfälle (ITTII).

* Altersabhängige Dosierung: 1-2 Jahre: 30 mg tägl., 3-5 Jahre: 45 mg tägl., 6-12 Jahre: 60 mg tägl., >12 Jahre: 75 mg tägl.

Prophylaxe während einer Influenzaepidemie in der Bevölkerung

In einer gepoolten Analyse von zwei weiteren Studien, welche mit ungeimpften, ansonsten gesunden Erwachsenen durchgeführt wurden, reduzierte Oseltamivir 75 mg 1× täglich, angewendet während 6 Wochen, signifikant die Inzidenz klinischer Influenza-Erkrankung von 25/519 (4,8%) in der Placebo-Gruppe auf 6/520 (1,2%) in der Oseltamivir-Gruppe (76% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 1,6–5,7]; p= 0,0006) während eines Influenzaausbruchs in der Bevölkerung. Die NNT in dieser Studie betrug 28 (95% Konfidenzintervall 24–50).

In einer Studie mit älteren Bewohnern von Pflegeheimen, von denen 80% in der betreffenden Saison geimpft worden waren, senkte Oseltamivir 75 mg 1× täglich während 6 Wochen angewendet signifikant die Inzidenz der klinischen Influenza-Erkrankung von 12/272 (4,4%) in der Placebo-Gruppe auf 1/276 (0,4%) in der Oseltamivir-Gruppe (92% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 1,5–6,6]; p= 0,0015). Die NNT in dieser Studie betrug 25 (95% Konfidenzintervall 23–62).

Spezielle Studien zur Beurteilung der Verringerung des Risikos von Komplikationen wurden nicht durchgeführt.

Therapie der Influenza bei Hoch-Risiko-Populationen

Die mediane Erkrankungsdauer der Influenza wurde bei älteren Patienten (≥65 Jahre) und bei Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Erkrankungen, die Oseltamivir (2× täglich 75 mg während 5 Tagen) erhielten, nicht signifikant verkürzt. Die Gesamtdauer des Fiebers wurde in den mit Oseltamivir behandelten Gruppen um einen Tag verkürzt. Bei älteren Influenza-positiven Patienten reduzierte Oseltamivir signifikant die Inzidenz bestimmter Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich Bronchitis), die mit Antibiotika behandelt wurden, und zwar von 19% (52/268) in der Placebogruppe auf 12% (29/250) in der mit Oseltamivir behandelten Patientengruppe (p= 0.0156).

Bei Influenza-positiven Patienten mit chronischer kardialer und/oder respiratorischer Erkrankung betrug die kombinierte Inzidenz von Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich Bronchitis), die mit Antibiotika behandelt wurden, 17% (22/133) in der Placebogruppe und 14% (16/118) in der mit Oseltamivir behandelten Gruppe (p= 0.5976).

Influenza-Prophylaxe bei immunsupprimierten Patienten

Bei 475 immungeschwächten Patienten, einschliesslich 18 Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren, wurde eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie zur saisonalen Prophylaxe der Influenza durchgeführt. Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza, die durch Virenkultur und/oder dem 4-fachen Titeranstieg der HAI Antikörper bestimmt wurde. Die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza wurde von 7/238 (2.9%) in der Placebo-Gruppe auf 5/237 (2.1%) in der Oseltamivir-Gruppe gesenkt (28.3% Reduktion, [95% Konfidenzintervall -2.3–4.1; p= 0.772]).

Die Auswertung der durch RT-PCR Analyse laborbestätigten klinischen Influenza zeigt, dass die Inzidenz von 7/238 (2.9%) in der Placebo-Gruppe auf 2/237 (0.8%) in der Oseltamivir-Gruppe reduziert wurde (71.3% Reduktion, [95% Konfidenzintervall -0.6–5.2; p= 0.176]). Bei Studienteilnehmern, die bei der Baseline noch keine Viren ausschieden, wurde die Inzidenz von 7/231 (3.0%) in der Placebo-Gruppe auf 1/232 (0.4%) in der Oseltamivir-Gruppe reduziert (85.8% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 0.1–5.7; p= 0.037]).

Reduzierte Sensitivität der viralen Neuraminidase

Klinische Studien: Das Risiko des Auftretens von Influenzaviren mit reduzierter Sensitivität oder Resistenz gegenüber Oseltamivir wurde während der Roche gesponserten klinischen Studien untersucht. Alle Patienten, bei denen das Oseltamivir-resistente Virus gefunden wurde, trugen dieses Virus vorübergehend, eliminierten das Virus normal und zeigten keine Verschlimmerung der zugrundeliegenden Symptome.

Patientenpopulation

Patienten mit Resistenzmutationen (%)

Phänotypisierung*

Geno- und Phäno-typisierung*

Erwachsene und Jugendliche4/1245 (0,32%)5/1245 (0,4%)
Kinder (1-12 Jahre)19/464 (4,1%)25/464 (5,4%)

* Eine vollständige Genotypisierung wurde nicht in allen Studien durchgeführt.

In den bisher durchgeführten klinischen Studien zur Grippeprophylaxe bei immunkompetenten Patienten nach Exposition (7 Tage), nach Exposition innerhalb Haushaltsgruppen (10 Tage) sowie während der Grippesaison (42 Tage) ergaben sich keine Hinweise auf das Auftreten einer Medikamentenresistenz in Zusammenhang mit der Anwendung von Tamiflu. Während einer 12-wöchigen Prophylaxestudie mit immunsupprimierten Patienten wurden keine Resistenzen beobachtet.

Klinische Daten und Daten aus Anwendungsbeobachtungen: Natürlich auftretende Mutationen, die mit einer reduzierten Sensitivität in vitro gegenüber Oseltamivir einhergehen, wurden bei Influenza-A- und Influenza-B-Viren nachgewiesen, die von Patienten ohne Exposition gegenüber Oseltamivir isoliert worden waren. Zum Beispiel wurde im Jahr 2008 die mit Resistenz gegenüber Oseltamivir einhergehende Substitution H275Y in >99% der in 2008 in Europa zirkulierenden H1N1 Influenzavirus-Isolate nachgewiesen, wohingegen das H1N1-Influenzavirus («Schweinegrippe») im Jahr 2009 nahezu konstant sensitiv gegenüber Oseltamivir war. Resistente Stämme wurden auch von immunkompetenten und immunsupprimierten Patienten isoliert, die mit Oseltamivir behandelt wurden. Die Sensitivität gegenüber Oseltamivir und die Prävalenz solcher Viren scheinen je nach Jahreszeit und Region zu variieren. Resistenzen gegen Oseltamivir wurden auch bei Patienten mit pandemischer H1N1-Influenza in Verbindung mit therapeutischen und prophylaktischen Dosierungsschemata berichtet.

Die Häufigkeit des Auftretens von Resistenzen kann bei den jüngsten Altersgruppen und bei immunsupprimierten Patienten höher sein. Oseltamivir-resistente Viren, die von mit Oseltamivir behandelten Patienten isoliert wurden, sowie Oseltamivir-resistente Laborstämme des Influenzavirus enthielten Mutationen der N1-und N2-Neuraminidasen. Resistenzmutationen sind häufig spezifisch für die einzelnen Virus-Subtypen.

Verordnende Ärzte sollten deshalb bei der Entscheidung über die Anwendung von Tamiflu die verfügbaren Informationen über die Arzneimittel-Sensitivitätsmuster der Influenzaviren in der jeweiligen Saison beachten (aktuelle Informationen siehe Websites der WHO und/oder der lokalen Behörden).

Pharmakokinetik

Absorption

Oseltamivir wird nach oraler Verabreichung von Oseltamivirphosphat rasch aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert und durch Esterasen in Leber und/oder Darmwand rasch in den aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) umgewandelt. Mindestens 75% einer oralen Dosis gelangen in Form des aktiven Metaboliten in den Körperkreislauf. Die Exposition gegenüber dem Prodrug beträgt im Vergleich zum aktiven Metaboliten weniger als 5%. Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten verhalten sich proportional zur Dosis und werden durch die Verabreichung des Arzneimittels mit Nahrung nicht wesentlich beeinflusst (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen (Vss) des aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) beträgt beim Menschen zirka 23 Liter.

Der aktive Metabolit gelangt an alle wichtigen Lokalisationen der Influenza-Infektion, wie anhand von Studien bei Frettchen, Ratten und Kaninchen nachgewiesen wurde. In diesen Studien wurden im Anschluss an die orale Verabreichung von Oseltamivirphosphat antivirale Konzentrationen des aktiven Metaboliten in Lunge, broncho-alveolärer Lavageflüssigkeit, Nasenschleimhaut, Mittelohr und Luftröhre gemessen.

Die Bindung des aktiven Metaboliten an Human-Plasmaproteine ist vernachlässigbar (zirka 3%).

Metabolismus

Oseltamivir wird durch Esterasen, die vorwiegend in der Leber und in der Darmwand lokalisiert sind, nahezu vollständig in den aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) umgewandelt. Weder Oseltamivir noch der aktive Metabolit ist ein Substrat - oder ein Hemmer - der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoformen. Daher ist es nicht wahrscheinlich, dass Wechselwirkungen auftreten, die durch eine Konkurrenz um diese Enzyme vermittelt werden.

Elimination

Das absorbierte Oseltamivir wird hauptsächlich (zu über 90%) durch Umwandlung in den aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) eliminiert. Der aktive Metabolit wird nicht weiter metabolisiert und seine Elimination erfolgt mit dem Urin. Nach Erreichen der Spitzenkonzentration nimmt der aktive Metabolit mit einer Halbwertzeit von 6 bis 10 Stunden ab.

Der aktive Metabolit wird vollständig (zu über 99%) über die Nieren ausgeschieden. Die renale Clearance (18.8 l/h) übertrifft die glomeruläre Filtrationsrate (7.5 l/h), was darauf hinweist, dass zusätzlich zur glomerulären Filtration eine tubuläre Sekretion stattfindet. Weniger als 20% einer oral verabreichten, radioaktiv markierten Dosis wird mit den Fäzes ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Die Verabreichung von 2× täglich 100 mg Tamiflu während fünf Tagen an Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades zeigte, dass sich die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) umgekehrt proportional zur Verminderung der Nierenfunktion verhält.

Ein populationspharmakokinetisches Modell, welches die Auswirkung der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik von Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat beschreibt, wurde zur Simulation bei achtzig Probanden mit und ohne Niereninsuffizienz unterschiedlichen Schweregrads entwickelt und qualifiziert. Die Probanden hatten engmaschige pharmakokinetische Profile und wurden aus drei klinischen Studien ermittelt; einer Studie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter, mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (WP15648) und zwei Studien bei gesunden Probanden, die einen Bereich an Einzeldosen (WP15517) oder wiederholten Dosen (WP15525) von Oseltamivir erhielten. Es wurden Simulationen durchgeführt und geeignete Dosierungsschemata unter Verwendung erhältlicher Kapselzubereitungen mit der Massgabe ausgewählt, Expositionen gegenüber Oseltamivircarboxylat zu gewährleisten, die in Phase 3-Studien als sicher und wirksam erachtet wurden (siehe Tabellen 3 und 4). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-30 ml/min) wird zur Grippetherapie eine Dosierung von 30 mg einmal täglich und zur Grippeprophylaxe eine Dosierung von 30 mg jeden zweiten Tag empfohlen. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) wird zur Grippetherapie eine Dosierung von 30 mg zweimal täglich und zur Grippeprophylaxe eine Dosierung von 30 mg einmal täglich empfohlen. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Tabelle 3: Simulierte mediane (5. und 95. Perzentil) Messwerte der therapeutischen Exposition gegenüber Oseltamivircarboxylat bei Probanden mit normaler Nierenfunktion und mit Nierenfunktionsstörung (N= 100)

Normale Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance >60-90 ml/min

Kreatinin-Clearance >30-60 ml/min

Kreatinin-Clearance >10-30 ml/min

Pharmakokinetischer Expositionsparameter

75 mg zweimal täglich

150 mg zweimal täglich

450 mg zweimal täglich

75 mg zweimal täglich

30 mg zweimal täglich

30 mg einmal täglich

AUC0-48 (ng*h/ml)

11760 (6560-18760)

22680 (11920-37360)

62160 (36640-136520)

18968 (9996-31752)

14838 (7206-29146)

20900 (9140-101440)

Cmin (ng/ml)

160 (74-261)

298 (123-576)

810 (450-1903)

266 (127-474)

229 (110-500)

280 (105-1429)

Cmax (ng/ml)

320 (184-503)

629 (329-1042)

1770 (926-3732)

499 (261-852)

354 (183-675)

553 (280-1953)

Tabelle 4: Simulierte mediane (5. und 95. Perzentil) Messwerte der prophylaktischen Exposition gegenüber Oseltamivircarboxylat bei Probanden mit normaler Nierenfunktion und mit Nierenfunktionsstörung (N= 100)

Normale Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance >60-90 ml/min

Kreatinin-Clearance >30-60 ml/min

Kreatinin-Clearance >10-30 ml/min

Pharmakokinetischer Expositionsparameter

75 mg einmal täglich

75 mg einmal täglich

30 mg einmal täglich

30 mg jedenzweiten Tag

AUC0-48 (ng*h/ml)

5780 (3200-10640)

9000 (5020-15440)

7280 (3660-14980)

10830 (4090-49060)

Cmin (ng/ml)

40 (14-75)

69 (20-133)

68 (25-179)

88 (19-698)

Cmax (ng/ml)

231 (132-436)

342 (193-608)

244 (124-476)

446 (209-1280)

Hämodialyse und kontinuierliche Peritonealdialyse

Zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse (HD) und kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) wurden zwei klinische Studien durchgeführt. In Studie PP15974 erhielten Patienten unter CAPD oder HD eine einzelne Kapsel mit 75 mg Oseltamivir; in Studie NP16472 erhielten die Patienten dagegen 30 mg als orale Suspension während 6,5 Wochen, wobei Patienten unter CAPD eine Einzeldosis pro Woche und Patienten unter HD eine Dosis nach jeder zweiten Dialysesitzung erhielten. Zur Unterstützung der Festlegung geeigneter Dosierungsempfehlungen bei HD wurde ein populationspharmakokinetisches Modell zur Simulation bei HD erstellt und qualifiziert. Geeignete Dosierungsschemata unter Verwendung erhältlicher Kapselzubereitungen wurden mit der Massgabe ausgewählt, Plasma-Talspiegel von Oseltamivircarboxylat von Personen mit normaler Nierenfunktion bei Gabe von 75 mg Oseltamivir zweimal täglich zur Grippetherapie oder 75 mg Oseltamivir einmal täglich oral zur Grippeprophylaxe zu erreichen. Bei HD wird zur Grippetherapie eine Dosierung von 30 mg nach jeder Dialysesitzung und zur Grippeprophylaxe eine Dosierung von 30 mg nach jeder zweiten Dialysesitzung empfohlen. Bei CAPD wird zur Grippetherapie eine einzelne Dosis von 30 mg verabreicht vor Beginn der Dialyse und gefolgt von weiteren Dosen von 30 mg alle 5 Tage empfohlen und zur Grippeprophylaxe 30 mg verabreicht vor Beginn der Dialyse und gefolgt von weiteren Dosen von 30 mg alle 7 Tage empfohlen.

Leberfunktionsstörungen

Basierend auf in-vitro-Studien und Studien mit Tieren sind keine signifikante Zunahmen der Exposition gegenüber Oseltamivir oder den aktiven Metaboliten zu erwarten, und dies wurde in klinischen Studien bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörungen bestätigt (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Die Sicherheit und Pharmakokinetik bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden nicht untersucht.

Ältere Patienten

Die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) im steady state war bei älteren Patienten (Altersbereich 65 bis 78 Jahre) um 25 bis 35% höher als bei jungen Erwachsenen, denen vergleichbare Dosen von Tamiflu verabreicht worden waren. Die bei den betagten Patienten gemessenen Halbwertzeiten waren vergleichbar mit jenen bei jungen Erwachsenen. Aufgrund der systemischen Verfügbarkeit und Verträglichkeit ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schwangere Frauen

Eine gepoolte populationspharmakokinetische Analyse hat gezeigt, dass das in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschriebene Dosierungsschema von Tamiflu bei schwangeren Frauen niedrigere Expositionen (um 36%, 34% und 15% im ersten, zweiten und dritten Trimenon) gegenüber dem aktiven Metaboliten bewirkt als bei nicht schwangeren Frauen. Die in der populationspharmakokinetischen Analyse gefundenen Veränderungen der Clearance von Oseltamivircarboxylat korrelieren nicht mit bekannten physiologischen Veränderungen der Nierenfunktion (glomeruläre Filtration und renaler Plasmafluss) während der Schwangerschaft. Die Ursache der Veränderung in der Clearance von Oseltamivircarboxylat ist nicht bekannt.

Die niedrigere vorhergesagte Exposition bleibt jedoch oberhalb des therapeutisch wirksamen Niveaus für eine Reihe von Influenzavirusstämmen.

Kinder ≥1 Jahr

Die Pharmakokinetik von Tamiflu ist anhand pharmakokinetischer Einzeldosisstudien bei Kindern im Alter von 1 bis 16 Jahren untersucht worden.

Die Mehrdosenkinetik wurde bei einer kleinen Anzahl von Kindern im Alter zwischen 3 und 12 Jahren untersucht, die an einer klinischen Studie teilnahmen.

Die bezüglich des Körpergewichtes korrigierte Clearance-Rate des aktiven Metaboliten Oseltamivircarboxylat war bei jüngeren Kindern höher als bei Erwachsenen und somit die Exposition bei gleicher Dosis niedriger.

Einheitsdosen von 30 und 45 mg und Dosen von 2 mg/kg, die Kindern in den entsprechenden Kategorien gemäss den Empfehlungen unter «Dosierung/Anwendung» verabreicht wurden, ergaben eine Oseltamivircarboxylat-Exposition, die vergleichbar ist mit derjenigen von Erwachsenen, die eine einzelne 75 mg Kapseldosis (ungefähr 1 mg/kg) erhalten.

Die Pharmakokinetik von Oseltamivir bei Kindern über 12 Jahre ist ähnlich derjenigen bei erwachsenen Patienten.

Es gibt keine Daten zu Kindern mit Niereninsuffizienz.

Kinder <1 Jahr

Die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und die Sicherheit von Tamiflu wurde in zwei offenen Studien bei Influenza-infizierten Kindern im Alter von weniger als 1 Jahr (n=124) evaluiert. Die nach Körpergewicht korrigierte Clearance-Rate des aktiven Metaboliten nimmt im Alter <1 Jahr ab. Die Metabolitenexpositionen sind bei den jüngsten Kindern ebenfalls unterschiedlich. Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass die Exposition nach Verabreichung einer Dosis von 3 mg/kg bei Kindern im Alter von 0‑12 Monaten zu einer Prodrug- und Metaboliten-Exposition führt, bei denen erwartet wird, dass sie klinisch wirksam sind bei einem Sicherheitsprofil vergleichbar mit demjenigen von älteren Kindern und Erwachsenen bei Anwendung der zugelassenen Dosierung. Die berichteten Nebenwirkungen waren übereinstimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei älteren Kindern.

Therapie der Influenza B-Infektion

Insgesamt 15% der mit Influenza infizierten Population war mit Influenza B infiziert, der Anteil lag zwischen 1 und 33% in den einzelnen Studien. Die mediane Erkrankungsdauer bei mit Influenza B infizierten Patienten zeigte zwischen den Therapiegruppen in den einzelnen Studien keinen signifikanten Unterschied. Daten von 504 mit Influenza B infizierten Patienten wurden über alle Studien gepoolt analysiert. Oseltamivir reduzierte die Zeit bis zum Abklingen aller Symptome um 0.7 Tage (95% Konfidenzintervall 0.1-1.6 Tage; p= 0.022) und die Dauer des Fiebers (≥37.8 °C), Hustens und Schnupfens um einen Tag (95% Konfidenzintervall 0.4-1.7 Tage; p <0.001) im Vergleich zu Placebo.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten lassen aufgrund herkömmlicher Untersuchungen der Sicherheitspharmakologie, der Toxizität nach Mehrfachdosen sowie der Genotoxizität kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen.

Karzinogenität

Drei Studien zur Untersuchung des karzinogenen Potenzials (zweijährige Studien mit Oseltamivir bei Ratten und Mäusen sowie eine sechsmonatige Untersuchung mit dem aktiven Metaboliten bei transgenen Tg:AC-Mäusen) fielen negativ aus.

Mutagenität

Oseltamivir und die aktiven Metaboliten waren in den Standardtests zur Genotoxizität negativ.

Teratogenität

Studien zur Teratogenität wurden bei Ratten und Kaninchen mit einer Dosis von bis zu 1500 mg/kg/Tag beziehungsweise 500 mg/kg/Tag durchgeführt. Dabei wurde keine Beeinträchtigung der embryonalen/fetalen Entwicklung beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Im Rahmen einer Fertilitätsstudie bei Ratten zeigten auch Dosen von bis zu 1500 mg/kg/Tag weder beim Männchen noch beim Weibchen unerwünschte Wirkungen. In prä-/postnatalen Studien an Ratten wurde bei einer Dosis von 1500 mg/kg/Tag eine Verzögerung des Geburtsverlaufs beobachtet: Die therapeutische Breite zwischen der Exposition beim Menschen und der unwirksamen Höchstdosis (500 mg/kg/Tag) bei Ratten beträgt das 480-fache für Oseltamivir und das 44-fache für den aktiven Metaboliten. Die fetale Exposition bei Ratten und Kaninchen betrug zirka 15‑20% der Exposition des Muttertiers.

Bei säugenden Rattenweibchen treten Oseltamivir und der aktive Metabolit (Oseltamivircarboxylat) in die Muttermilch über. Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass Oseltamivir und der aktive Metabolit bei der Frau in die Muttermilch übertreten. Basierend auf den Daten bei Tieren ist mit Konzentrationen von 0.01 mg/Tag Oseltamivir beziehungsweise 0.3 mg/Tag des aktiven Metaboliten zu rechnen.

Toxizität bei Jungtieren

Während sehr hohe orale Einzeldosen von Oseltamivirphosphat bei adulten Ratten keine Auswirkungen hatten, waren solche Dosen bei jungen, 7 Tage alten Ratten toxisch bzw. letal. Diese Auswirkungen wurden bei Dosen ab 657 mg/kg festgestellt. Bei 500 mg/kg wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, auch nicht bei längerer Anwendung (500 mg/kg/Tag postpartal von Tag 7 bis 21).

Hauttoxizität

In einem «Maximierungstest» mit Meerschweinchen wurde beobachtet, dass Oseltamivir Hautreaktionen hervorrufen kann. Bei etwa 50% der Tiere, die mit dem unformulierten Wirkstoff behandelt worden waren, trat nach der Exposition ein Erythem auf. Bei den Kaninchen wurde eine reversible Irritation der Augen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Kapseln

Nicht über 25 °C lagern.

Pulver zur Herstellung eine Suspension zum Einnehmen

Nicht über 25 °C lagern.

Zubereitete Suspension: Aufbrauchfrist: 17 Tage im Kühlschrank (2-8 °C) oder 10 Tage nicht über 25 °C lagern.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der verwendungsfertigen Suspension 6 mg/ml aus handelsüblichem Tamiflu-Pulver

Es wird empfohlen, dass die Tamiflu Suspension vom Apotheker vor der Abgabe an den Patienten zubereitet werden soll (siehe «Dosierung/Anwendung»).

  1. Verschlossene Flasche mehrmals vorsichtig klopfen, um das Pulver aufzulockern.
  2. 55 ml Trinkwasser mit dem Messbecher bis zur markierten Höhe abmessen (ein Messbecher ist in der Packung enthalten).
  3. Die gesamten 55 ml Trinkwasser in die Flasche geben, Flasche wieder verschliessen und geschlossene Flasche 15 Sekunden lang sorgfältig schütteln. Das rekonstituierte Volumen beträgt ca. 65 ml für die 6 mg/ml Suspension.
  4. Verschlusskappe entfernen und den Adapter in den Flaschenhals einsetzen.
  5. Flasche mit der Verschlusskappe fest verschliessen (über dem Flaschenadapter). Dadurch wird der richtige Sitz des Flaschenadapters in der Flasche gewährleistet.

Die Patienteninformation und der orale Dispenser sind dem Patienten abzugeben. Es wird empfohlen, das Verfalldatum der zubereiteten Suspension (Haltbarkeit: 17 Tage im Kühlschrank (2-8 °C) oder 10 Tage nicht über 25 °C gelagert) auf die Etikette der Flasche zu schreiben.

Zubereitung einer Mischung aus 30 mg, 45 mg oder 75 mg Kapseln, wenn der Patient die Kapseln nicht schlucken kann und wenn die orale Suspension nicht verfügbar ist

In Situationen, in denen die kommerziell gefertigte orale Suspension von Tamiflu kurzfristig nicht verfügbar ist, können Erwachsene, Jugendliche und Kinder, die nicht in der Lage sind Kapseln zu schlucken, Tamiflu angemessen dosieren, indem Sie die Kapseln öffnen und den Inhalt der Kapseln zu einer geeigneten, kleinen Menge (maximal 1 Teelöffel) eines gesüssten Nahrungsmittels schütten, z.B. zu normalem oder zuckerfreiem Schokoladensirup, Honig (nur für Kinder im Alter von 2 Jahren oder älter), in Wasser gelöstem hellbraunem Zucker oder Kristallzucker, Dessertgarnierungen, gesüsster Kondensmilch, Apfelmus oder Joghurt, um den bitteren Geschmack zu überdecken. Die Mischung sollte umgerührt und der gesamte Inhalt dem Patienten gegeben werden. Die Mischung muss sofort nach der Zubereitung eingenommen werden, da das Arzneimittel sonst an Wirkung verlieren kann. Um eine korrekte Dosierung sicherzustellen, befolgen Sie zur Herstellung einer solchen Mischung bitte folgende Anweisungen:

1. Bestimmen Sie die Anzahl der benötigten Kapseln, um nach diesem Verfahren eine Mischung herzustellen:

Körpergewicht

Anzahl der benötigten Kapseln, um die empfohlene Dosierung für eine 5-tägige Behandlung zuerhalten

Anzahl der benötigten Kapseln, um die empfohlene Dosierung für die Prophylaxe zu erhalten(während 10 Tagen)

Weniger als oder gleich 15 kg

Eine 30-mg-Kapsel zweimal täglich

Eine 30-mg-Kapsel einmal täglich

Mehr als 15 kg und bis 23 kg

Eine 45-mg-Kapsel zweimal täglich

Eine 45-mg-Kapsel einmal täglich

Mehr als 23 kg und bis 40 kg

Zwei 30-mg-Kapseln zweimal täglich

Zwei 30-mg-Kapseln einmal täglich

Mehr als 40 kg

Eine 75-mg-Kapsel zweimal täglich

Eine 75-mg-Kapsel einmal täglich

2. Prüfen Sie, ob Sie gemäss der Tabelle oben die richtige Dosierung verwenden. Halten Sie die Kapsel(n) über eine kleine Schale, öffnen Sie die Kapsel(n) vorsichtig und schütten Sie das Pulver in die Schale.

3. Fügen Sie eine geeignete, kleine Menge (maximal 1 Teelöffel) eines gesüssten Lebensmittels in die Schale (um den bitteren Geschmack zu überdecken) und mischen Sie gut.

4. Rühren Sie die Mischung um und geben Sie dem Patienten den gesamten Inhalt der Schale. Die Mischung muss sofort nach der Zubereitung eingenommen werden. Wenn in der Schale noch etwas von der Mischung übrig ist, dann spülen Sie die Schale mit einer geringen Menge Wasser und geben Sie dem Patienten diese restliche Mischung zu trinken.

Wiederholen Sie dieses Vorgehen jedes Mal, wenn das Arzneimittel eingenommen werden muss.

Zubereitung einer Mischung aus 75 mg Kapseln für Kinder ≥1 Jahr

Wenn weder die orale Suspension noch die Kapseln zu 30 mg und 45 mg zur Verfügung stehen, kann für Kinder ≥1 Jahr aus den 75 mg Kapseln eine entsprechend korrekt dosierte Mischung hergestellt werden. Befolgen Sie bitte diese Anweisung:

1. Halten Sie eine 75-mg-Kapsel über eine kleine Schale. Öffnen Sie die Kapsel vorsichtig und schütten Sie das Pulver in die Schale

2. Geben Sie 5 ml Wasser zum Pulver, indem Sie eine Einwegspritze mit Markierung verwenden, damit Sie sehen, wie viel Wasser Sie aufgezogen haben. Rühren Sie ca. 2 Minuten um.

3. Ziehen Sie mit der Spritze die richtige Menge der Mischung aus der Schale auf. Beachten Sie die Tabelle unten, um die richtige Menge der Mischung, die vom Körpergewicht des Patienten abhängig ist, zu bestimmen. Es ist nicht notwendig, etwas von dem ungelösten weissen Pulver aufzunehmen, da es sich dabei um einen nicht wirksamen Stoff handelt. Drücken Sie den Kolben der Spritze ganz nach unten, um den gesamten Inhalt in eine zweite Schale zu geben. Nicht verwendete Mischungen müssen verworfen werden.

Körpergewicht

Empfohlene Dosis

Menge der Mischung vonTamiflu für eine Dosis

Weniger als oder gleich 15 kg

30 mg

2 ml

Mehr als 15 kg und bis 23 kg

45 mg

3 ml

Mehr als 23 kg und bis 40 kg

60 mg

4 ml

4. Die empfohlene Dosis ist 30 mg, 45 mg oder 60 mg zweimal täglich für 5 Tage zur Behandlung und einmal täglich für 10 Tage als Prophylaxe.

5. Geben Sie die geeignete, kleine Menge (maximal 1 Teelöffel) eines gesüssten Lebensmittels in die Schale 2 (um den bitteren Geschmack zu überdecken) und mischen Sie gut.

6. Rühren Sie die Mischung um und geben Sie dem Patienten den gesamten Inhalt der zweiten Schale. Die Mischung muss sofort nach der Zubereitung eingenommen werden, da sonst das Arzneimittel an Wirkung verlieren kann. Wenn in der Schale noch etwas von der Mischung übrig ist, dann spülen Sie die Schale mit einer geringen Menge Wasser und geben Sie dem Patienten diese restliche Mischung zum trinken.

Wiederholen Sie dieses Vorgehen jedes Mal, wenn das Arzneimittel eingenommen werden muss.

Die Herstellung der unterschiedlichen Dosierungen aus 75 mg Kapseln ist in der Patienteninformation nicht beschrieben, da dies durch eine Fachperson vorgenommen werden sollte. Ist dies nicht möglich, muss der Patient sorgfältig instruiert werden.

Zubereitung einer Magistralrezeptur zur Behandlung von Säuglingen vom 6. bis 12. Lebensmonat

Der Apotheker bzw. die Apothekerin kann aus Tamiflu Kapseln zu 30 mg, 45 mg und 75 mg eine Suspension zu 10 mg/ml herstellen. Dazu wird das Tamiflu-Pulver aus den Kapseln in mit 0.1% (gew./vol.) Natriumbenzoat konserviertem Wasser suspendiert. Im Folgenden ist die Zubereitung einer Suspension zu 10 mg/ml beschrieben, um eine ausreichende Menge an Arzneimittel für einen 5-tägigen Behandlungszyklus für einen Patienten herzustellen.

1. Anhand des Körpergewichts des Patienten ist das herzustellende und an den jeweiligen Patienten auszugebende Suspensionsvolumen zu bestimmen (siehe Tabelle unten).

2. Anhand der Tabelle ist die Anzahl der Kapseln, die Menge an Wasser und die Menge an Natriumbenzoat (0,1% Gew./Vol. bez. auf die Wassermenge), die zur Herstellung des Gesamtvolumens an Suspension (10 mg/ml) benötigt werden, zu ermitteln:

Körpergewicht (kg)BenötigtesGesamtvolumenan SuspensionErforderliche Anzahl Tamiflu-Kapseln (mg Oseltamivir)Benötigtes Volumen anWasserBenötigte Menge Natriumbenzoat
75 mg45 mg30 mg
Bis zu 7 kg30 ml4 Kapseln(300 mg)Kapseln anderer Wirkstärke verwenden*10 Kapseln(300 mg)29,5 ml29,5 mg
7 bis 12 kg45 ml6 Kapseln(450 mg)10 Kapseln(450 mg)15 Kapseln(450 mg)44 ml44 mg

* Es gibt keine ganzzahlige Anzahl von Kapseln, mit der die Zielkonzentration erreicht werden kann; bitte verwenden Sie daher entweder die Kapseln zu 30 mg oder die Kapseln zu 75 mg.

3. Herstellung der Suspension (10 mg/ml) aus Tamiflu-Kapseln gemäss folgender Vorgehensweise:

  • Geben Sie den Inhalt der erforderlichen Anzahl an Tamiflu-Kapseln zusammen mit der angegebenen Menge an Wasser und Natriumbenzoat (siehe Tabelle oben) in eine Flasche.
  • Verschliessen Sie die Flasche mit dem Deckel und schütteln Sie diese zwei Minuten lang.
  • Bringen Sie ein Etikett auf der Flasche an, auf dem steht:
    • Name des Patienten.
    • Name des Arzneimittels.
    • Dosierungsanweisungen (siehe Tabelle unten).
    • «Vor Gebrauch vorsichtig schütteln».
    • sonstige erforderliche Information entsprechend den geltenden Apothekenvorschriften.
    • Haltbarkeitsdatum entsprechend den Aufbewahrungsbedingungen:
      • Bei Raumtemperatur 3 Wochen (21 Tage) haltbar: «Nicht über 25 °C lagern».
      • Im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C 6 Wochen haltbar.

Hinweis: Diese Herstellvorschrift ergibt eine Suspension zu 10 mg/ml, die sich von dem handelsüblichen Tamiflu-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen unterscheidet. Der in der handelsüblichen Packung von Tamiflu Pulver zur Herstellung einer Suspension enthaltene Dispenser ist für die Dosierungsempfehlung gemäss der unten aufgeführter Tabelle nicht geeignet.

Für die korrekte Dosierungsanweisung ist die nachstehende Tabelle zu beachten:

Dosierungsanweisung für eine in der Apotheke zubereitete Suspension (10 mg/ml) aus Tamiflu-Kapseln für Säuglinge im sechsten bis zwölften Lebensmonat (3 mg pro kg Körpergewicht)

Körpergewicht

Behandlungsdosis (für 5 Tage)

6 kg

1,8 ml zweimal täglich

7 kg

2,1 ml zweimal täglich

8 kg

2,4 ml zweimal täglich

9 kg

2,7 ml zweimal täglich

≥ 10 kg

3,0 ml zweimal täglich

Die hergestellte Suspension (10 mg/ml) ist zusammen mit einer geeichten Mundspritze abzugeben.

Um den bitteren Geschmack zu überdecken, muss die Suspension von der Pflegeperson mit süsser, flüssiger Nahrung (beispielsweise Zuckerwasser, Schokoladensirup, Kirschsirup oder Dessertcreme wie z.B. Karamellsauce) gemischt werden. Dazu soll das gemäss Dosierungsanweisung entnommene Volumen der Suspension mit der gleichen Menge des Süssungsmittels in einer Schale vorgemischt und diese Mischung vollständig dem Patienten verabreicht werden.

Weisen Sie die Eltern oder die Pflegeperson darauf hin, dass etwaige Reste der Lösung nach Abschluss des vollständigen Therapiezyklus entsorgt werden müssen.

Hinweise zur Entsorgung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

55196 (Kapseln), 56176 (Suspension) (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

April 2015.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.