Fluvastatin Sandoz Mite Kaps 20 Mg 98 Stk

Fluvastatin Sandoz Mite Kaps 20 Mg 98 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fluvastatinum ut fluvastatinum natricum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Fluvastatin Sandoz: Kapseln zu 40 mg.

Fluvastatin Sandoz mite: Kapseln zu 20 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dyslipidämie

Erwachsene

Reduktion von erhöhten Werten an totalem Cholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyceriden sowie Erhöhung des HDL-Cholesterins bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie und primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIa und IIb), die auf eine Diät nicht genügend ansprechen.

Kinder und Jugendliche

Reduktion von erhöhten Werten an totalem Cholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyceriden sowie Erhöhung des HDL-Cholesterins bei Knaben (9–16 Jahre) sowie postmenarchalen Mädchen (10–16 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die auf eine Diät nicht genügend ansprechen.

Andere Indikationen

Bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit zur Reduktion des Risikos einer erneuten koronaren Revaskularisationsmassnahme.

Dosierung/Anwendung

Fluvastatin Sandoz/- mite Kapseln werden abends oder vor dem Schlafengehen eingenommen. Fluvastatin Sandoz/- mite muss als ganze Kapsel mit einem Glas Wasser eingenommen werden, wobei die Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.

Übliche Dosierungsempfehlungen

Erwachsene

Vor der Behandlung mit Fluvastatin Sandoz sollen die Patienten einer cholesterinsenkenden Diät unterzogen werden, welche während der Behandlung weiterzuführen ist.

Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg/Tag oder 40 mg/Tag oder 80 mg/Tag (1 Kapsel Fluvastatin Sandoz mite oder Fluvastatin Sandoz für 20 mg/Tag resp. 40 mg/Tag). Für die Dosierung von 80 mg/Tag muss auf ein entsprechendes Fluvastatin 80 mg Retardpräparat ausgewichen werden (vgl. auch «Sonstige Hinweise»). Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit beträgt die angemessene Tagesdosis nach perkutaner koronarer Intervention 80 mg.

Bei einer gegebenen Dosis wird der maximale Effekt der Lipidsenkung innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die Dosis sollte dem Ansprechen des Patienten angepasst und Dosierungsanpassungen alle 4 oder mehr Wochen vorgenommen werden. Wird Fluvastatin Sandoz über längere Zeit verabreicht, so bleibt sein therapeutischer Effekt erhalten.

Fluvastatin Sandoz erbringt seine therapeutische Wirkung als Monotherapie.

Man verfügt über Studien, welche die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fluvastatin in Kombination mit Nikotinsäure, Cholestyramin oder Fibraten zeigen (s. «Interaktionen»). Es ist jedoch eine spezielle Überwachung der Patienten bezüglich Myopathie erforderlich.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Knaben (9–16 Jahre)

Postmenarchale Mädchen (10–16 Jahre)

Vor der Behandlung mit Fluvastatin Sandoz sollen die Patienten während 6 Monaten einer cholesterinsenkenden Diät unterzogen werden, welche während der Behandlung weiterzuführen ist.

Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden. In klinischen Studien wurde eine Anfangsdosis von 20 mg/Tag verabreicht. Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg/Tag, 40 mg/Tag oder 80 mg/Tag (1 Kapsel Fluvastatin Sandoz mite oder Fluvastatin Sandoz für 20 mg/Tag resp. 40 mg/Tag). Für die Dosierung von 80 mg/Tag muss auf ein entsprechendes Fluvastatin 80 mg Retardpräparat ausgewichen werden (vgl. auch «Sonstige Hinweise»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin und Nikotinsäure, Cholestyramin oder Fibraten wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Niereninsuffizienz

Fluvastatin wird fast ausschliesslich über die Leber ausgeschieden; nur etwa 6% einer verabreichten Dosis finden sich im Urin. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin verändert sich weder bei milder noch bei schwerer Niereninsuffizienz, weshalb bei diesen Patienten keine Dosisanpassung notwendig ist.

Eingeschränkte Leberfunktion

Fluvastatin Sandoz ist bei Patienten mit aktiven Lebererkrankungen oder ungeklärter, persistierender Erhöhung der Serumtransaminasen kontraindiziert (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

In den klinischen Studien wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fluvastatin sowohl bei Patienten über, als auch unter 65 Jahren bestätigt. Dabei sprachen ältere Patienten (>65 Jahre) trendweise besser auf die Behandlung an, ohne dass sich jedoch die Verträglichkeit verminderte. Es besteht daher keine Notwendigkeit einer Dosisanpassung.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluvastatin oder einem der Hilfsstoffe.

Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte, persistierende Erhöhung der Serumtransaminasen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leberfunktion

In der Post-marketing Phase wurde von tödlichen und nicht-tödlichen Fällen von Leberversagen während der Behandlung mit Statinen, einschliesslich Fluvastatin Sandoz/- mite berichtet. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, mögliche Anzeichen und Symptome von Leberversagen (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Gelbsucht, beeinträchtigte Hirnfunktion, leichte Blutergüsse oder Blutungen), sofort zu melden. Ein Behandlungsabbruch ist in Betracht zu ziehen.

Wie mit anderen Lipidsenkern ist bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung und 12 Wochen nach Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung, sowie danach in periodischen Abständen eine Bestimmung der Leberfunktion empfohlen. Sollte eine Erhöhung der Aspartataminotransaminase oder der Alaninaminotransferase das Dreifache der oberen Normgrenze übersteigen und persistieren, soll das Arzneimittel abgesetzt werden. In sehr seltenen Fällen wurde eine möglicherweise medikamentös bedingte Hepatitis beobachtet.

Vorsicht ist angezeigt, wenn Fluvastatin bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder hohem Alkoholkonsum verwendet wird.

Skelettmuskulatur

Unter Fluvastatin sind Myopathie nur selten, Myositis und Rhabdomyolyse sehr selten beobachtet worden.

HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), inkl. Fluvastatin dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.

Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (s. «Interaktionen»).

Die Behandlung mit Fluvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder –empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.

In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Fluvastatin und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit diffusen Myalgien unbekannter Genese, muskulärer Überempfindlichkeit, Muskelschwäche und/oder deutlicher Erhöhung der Kreatinkinase-Werte (CK) muss das Vorliegen einer Myopathie, einer Myositis oder einer Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten daher angewiesen werden, unerklärliche Muskelbeschwerden, muskuläre Überempfindlichkeit oder Muskelschwäche unverzüglich mitzuteilen, insbesondere wenn diese Symptome von Krankheitsgefühl oder Fieber begleitet sind.

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM)

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myophatie (immune- mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Messung des Kreatinkinase-Spiegels

Kreatinkinase sollte nicht nach einer körperlichen Anstrengung oder beim Vorliegen irgendeiner anderen möglichen Ursache erhöhter Kreatinkinase-Spiegel gemessen werden, da dadurch die Interpretation der Werte erschwert würde.

Vor der Behandlung

Wie für alle anderen Statine, sollten Ärzte bei Patienten mit Neigung zu einer Rhabdomyolyse und ihren Folgebeschwerden Fluvastatin nur mit Vorsicht verschreiben. In den folgenden Situationen sollte der Kreatinkinase-Spiegel bestimmt werden, bevor eine Behandlung mit einem Statin initiiert wird:

  • beeinträchtigte Nierenfunktion,
  • Hypothyreose,
  • persönliche oder familiäre Krankengeschichte mit erblichen Muskelstörungen,
  • Anamnese von Muskeltoxizität durch Statine oder Fibrate,
  • Alkoholabusus,
  • Sepsis,
  • Hypotonie,
  • Trauma,
  • grosse operative Eingriffe,
  • schwerwiegende metabolische, endokrine oder elektrolytische Störungen,
  • unkontrollierte Epilepsie,
  • bei älteren Patienten (>70 Jahre) sollte die Notwendigkeit einer solchen Bestimmung in Betracht gezogen werden, angesichts eines möglichen Vorliegens prädisponierender Faktoren für eine Rhabdomyolyse.

In solchen Situationen sollte das Behandlungsrisiko gegenüber dem möglichen therapeutischen Nutzen abgewogen werden. Eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Sind die Grundwerte des Kreatinkinase-Spiegels signifikant erhöht (>5× ULN), sollten die Werte zur Bestätigung 5 bis 7 Tage später erneut gemessen werden.

Sind die Grundwerte des Kreatinkinase-Spiegels dann immer noch signifikant erhöht (>5× ULN), ist von einer Behandlung mit einem Statin abzusehen.

Während der Behandlung

Wenn bei Patienten, die mit Fluvastatin behandelt werden, Muskelschmerzen, Schwäche oder Krämpfe auftreten, sollten deren Plasmakreatinkinase-Werte gemessen werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, falls diese Werte signifikant erhöht sind (>5× ULN).

Sind die Muskelsymptome schwerwiegend und verursachen tägliche Beschwerden, sollte, selbst bei einem erhöhten Kreatinkinase-Wert von ≤5× ULN, ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Sollten dadurch die Symptome verschwinden und die Kreatinkinase-Spiegel auf Normalwerte sinken, kann das Wiedereinsetzen einer Behandlung mit Fluvastatin oder einem anderen Statin mit der tiefsten wirksamen Dosis und unter strikter Überwachung in Betracht gezogen werden.

Das Risiko einer Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmern des CYP3A4-Isoenzyms sowie mit Fibraten oder Ciclosporin kann erhöht sein.

Es wurde über ein erhöhtes Myopathie-Risiko bei Patienten, die gleichzeitig zur Behandlung mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Immunsuppressiva (einschliesslich Ciclosporin), Fibrate, Nikotinsäure, Erythromycin oder antifungale Azol-Derivate in Kombination mit Ciclosporin erhalten haben, berichtet (s. «Interaktionen»). Über isolierte Fälle von Myopathie nach gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin und Ciclosporin, sowie von Fluvastatin und Colchicin wurde nach Markteinführung berichtet. Fluvastatin sollte daher mit Vorsicht bei solchen Patienten eingesetzt werden (s. «Interaktionen»).

Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und die antifungalen Azol-Derivate hemmen die Biosynthese von Cholesterin auf verschiedenen Stufen. Bei Patienten, welche gleichzeitig Ciclosporin und Fluvastatin erhalten und zusätzlich eine Behandlung mit einem Wirkstoff der Azol-Gruppe benötigen, sollten die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht werden. Patienten mit gleichzeitiger Pilzinfektion sollten vorzugsweise keine Präparate erhalten, welche mit Fluvastatin interagieren.

Diabetes Mellitus

Einige Anzeichen deuten darauf hin, dass die Substanzklasse der Statine den Glukosespiegel im Blut erhöht und dass sich bei einigen Patienten mit hohem Risiko für zukünftigen Diabetes Hyperglykämien entwickeln, bei denen eine Diabetesbehandlung angezeigt ist. Dieses Risiko wird jedoch durch die Verringerung des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher kein Grund für einen Abbruch der Statin-Therapie sein. Risikopatienten (Nüchternglukosewert 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeride, Hypertonie) sollten sowohl klinisch als auch biochemisch entsprechend den nationalen Leitlinien überwacht werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Betreffend der Anwendung von Fluvastatin bei Patienten mit der seltenen Erkrankung «homozygote familiäre Hypercholesterinämie» liegen keine Daten vor.

Pädiatrie

In klinischen Studien wurden 11 mit Fluvastatin behandelte Patienten bis zu 5 Jahre beobachtet.

Fluvastatin wurde nur bei Knaben zwischen 9 und 16 Jahren und bei postmenarchalen Mädchen zwischen 10 und 16 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Interaktionen

Basierend auf Resultaten von in vitro (Mibefradil) und in vivo (Itraconazol und Erythromycin) Studien mit CYP3A4-Hemmern werden keine relevanten Arzneimittel-Interaktionen mit CYP3A4-Hemmern erwartet, da CYP3A4 eine untergeordnete Rolle spielt beim Metabolismus von Fluvastatin.

Ausserdem ist Fluvastatin weder ein Induktor noch ein Hemmer von CYP3A4. Deshalb sind keine Arzneimittel-Interaktionen zwischen Fluvastatin und CYP3A4-Substraten zu erwarten.

Interaktionen mit Nahrung

Die Einnahme von Fluvastatin mit dem Nachtessen oder 4 Stunden nach dem Nachtessen hat keine erkennbaren Unterschiede im lipidsenkenden Effekt zur Folge. Aufgrund der minimalen Auswirkungen von CYP3A4 auf den Fluvastatin-Metabolismus ist eine Interaktion mit Grapefruitsaft nicht zu erwarten.

Interaktionen mit Arzneimitteln

Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin

Fibrinsäurederivate (Fibrate) und Niacin (Nikotinsäure): Die gleichzeitige Anwendung von Fluvastatin und Gemfibrozil oder Niacin (Nikotinsäure) hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin oder die anderen lipidsenkenden Substanzen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Bezafibrat und Fluvastatin erhöht die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um ca. 50%. Da ein erhöhtes Risiko für Myopathie beobachtet wurde bei Patienten, die andere HMG-CoA-Reduktase Hemmer zusammen mit einer dieser Substanzen erhielten, sollten diese Kombinationen mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Itraconazol und Erythromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin mit den potenten Cytochrom P450 (CYP) 3A4 Hemmern Itraconazol und Erythromycin (nur Einzeldosis untersucht) hat minimale Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin. Aufgrund der minimalen Auswirkungen dieses Enzyms auf den Fluvastatin-Metabolismus, ist nicht zu erwarten, dass andere CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol) die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin wesentlich beeinflussen. Betreffend Ciclosporin, siehe unten.

Fluconazol: Die Verabreichung von Fluvastatin an gesunde Freiwillige, die mit Fluconazol (CYP2C9 Hemmer) vorbehandelt waren, führte zu einem Anstieg der AUC und Cmax um ungefähr 84% bzw. 44%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin und Fluconazol ist daher Vorsicht angezeigt.

Ciclosporin: Studien mit nierentransplantierten Patienten zeigen auf, dass die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin (bis zu 40 mg/Tag) bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung bei guter Verträglichkeit erhöht wird (AUC von Fluvastatin um 94% erhöht).

Ionenaustauscherharze: Fluvastatin soll frühestens 4 Stunden nach Einnahme eines Ionenaustauscherharzes (z.B. Colestyramin) gegeben werden, um Interaktionen zu vermeiden, bei denen Fluvastatin an das Harz gebunden wird.

Rifampicin: Wenn Fluvastatin an gesunde Probanden verabreicht wurde, die mit Rifampicin vorbehandelt waren, so führte dies zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um etwa 50%. Obwohl zur Zeit keine klinischen Hinweise vorliegen, dass sich bei Patienten unter Rifampicin-Langzeitbehandlung (z.B. Tuberkulose-Behandlung) die lipidsenkende Wirkung von Fluvastatin verändert, kann eine angemessene Anpassung der Fluvastatin-Dosierung gerechtfertigt sein, um eine zufriedenstellende Reduktion der Lipidwerte zu erzielen.

Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpenhemmer: Die gleichzeitige Gabe von Fluvastatin und Cimetidin, Ranitidin oder Omeprazol hat eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Fluvastatin zur Folge (AUC um 24–33% erhöht). Klinisch ist dies jedoch nicht von Bedeutung. Interaktionsstudien mit anderen H2-Rezeptor-Antagonisten/Protonenpumpenblocker sind nicht durchgeführt worden.

Phenytoin: Aufgrund des minimalen Effektes von Phenytoin auf die Fluvastatin-Pharmakokinetik ist bei gleichzeitiger Verabreichung keine Dosisanpassung von Fluvastatin notwendig.

Herz-Kreislauf-Medikamente: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin mit Propranolol, Losartan, Clopidogrel, Digoxin oder Amlodipin treten keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen auf. Basierend auf den pharmakokinetischen Daten ist bei Verabreichung von Fluvastatin mit diesen Substanzen weder ein Monitoring noch eine Dosierungsanpassung notwendig.

Auswirkung von Fluvastatin auf andere Arzneimittel

Ciclosporin: Fluvastatin Kapseln (40 mg Fluvastatin) hatten bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin (s. auch «Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin»).

Colchicin: Es gibt keine Daten zur pharmakokinetischen Interaktion zwischen Fluvastatin und Colchicin. Es wurde jedoch über Myotoxizität einschliesslich Muskelschmerzen und -schwäche und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Verabreichung mit Colchicin berichtet.

Phenytoin: Die Grössenordnung der Veränderung in der Phenytoin-Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin ist relativ klein (im Steady state geschätzte Zunahme der AUC um ca. 33%). Diese Zunahme könnte aber bei Patienten, die hohe Phenytoin-Spiegel zur Anfallskontrolle benötigen, von klinischer Relevanz sein. Bei gleichzeitiger Verabreichung der beiden Substanzen ist ausser in diesen Fällen eine Routineüberwachung des Phenytoin-Plasmaspiegels ausreichend.

Warfarin und andere Coumarin-Derivate: Bei gesunden Freiwilligen bestand bei Verabreichung von Fluvastatin und Warfarin als Einmaldosis kein Unterschied hinsichtlich Plasmaspiegel und Prothrombinzeit, verglichen mit der alleinigen Gabe von Warfarin. Trotzdem wurde bei Patienten, welche gleichzeitig Fluvastatin und Warfarin oder andere Coumarin-Derivate erhalten haben, sehr selten über ein isoliertes Auftreten von Blutungen und/oder erhöhte Prothrombinzeiten berichtet. Bei Patienten, die Warfarin oder andere Coumarin-Derivate erhalten, wird daher empfohlen, bei Initiierung bzw. Beendung einer Fluvastatin-Behandlung, sowie bei einer Änderung der Dosierung die Prothrombinzeiten zu überwachen. Es liegen keine Interaktionsstudien mit in der Schweiz verwendeten Antikoagulantien (Acenocoumarol, Phenprocoumon) vor.

Orale Antidiabetika: Bei Patienten, welche zur Behandlung von nicht-Insulin-abhängigem (Typ 2) Diabetes mellitus orale Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Tolbutamid) erhalten, führt die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin nicht zu einer signifikanten Veränderung in der glykämischen Kontrolle.

Bei Patienten (n= 32), welche zur Behandlung von nicht-Insulin-abhängigem (Typ 2) Diabetes mellitus Glibenclamid erhielten, stieg die Cmax, AUC und die t½ von Glibenclamid bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin (2× täglich 40 mg während 14 Tagen) um ca. 50%, 69% resp. 121%. Glibenclamid (5 bis 20 mg täglich) erhöhte die mittlere Cmax und AUC von Fluvastatin um 44% resp. 51%. In dieser Studie zeigten sich keine Veränderungen im Glukose-, Insulin- und C-Peptid-Spiegel. Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Glibenclamid und Fluvastatin sollten jedoch kontinuierlich überwacht werden, wenn die Fluvastatindosis auf 80 mg pro Tag erhöht wird.

Clopidogrel: Fluvastatin hat die Anti-Plättchenaggregationswirkung von Clopidogrel nicht beeinflusst. Daher kann Fluvastatin und Clopidogrel gleichzeitig verabreicht werden ohne Dosisanpassungen.

Systemische Fusidinsäurepräparate: Die Kombination von Statinen, inkl. Fluvastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Die Behandlung mit Fluvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.

Die Behandlung mit Fluvastatin kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Da HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Synthese von Cholesterin und möglicherweise von biologisch wirksamen Cholesterinderivaten reduzieren, können sie für den Fötus oder Säugling schädlich sein. Deshalb sind HMG-CoA-Reduktase-Hemmer während der Schwangerschaft, in der Stillzeit und bei Frauen, bei denen kein wirksamer Kontrazeptionsschutz besteht, kontraindiziert. Tritt dennoch eine Schwangerschaft ein, muss das Präparat abgesetzt werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übertritt von Fluvastatin in die Muttermilch vor; deshalb sollte das Präparat während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen sind leichte gastrointestinale Beschwerden, Schlaflosigkeit und Kopfschmerzen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr selten: Thrombocytopenie.

Immunsystem

Sehr selten: anaphylaktische Reaktion.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Schwindel.

Sehr selten: Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie, auch bekannt im Zusammenhang mit bestehenden Störungen des Lipidstoffwechsels, Polyneuropathie.

Gefässe

Sehr selten: Vaskulitis.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Dyspepsie, Bauchschmerzen, Übelkeit, Sodbrennen, Verstopfung, Flatulenz, Diarrhö.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber und Galle (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Sehr selten: Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Rash, Urtikaria.

Sehr selten: andere Hautreaktionen (z.B. Ekzem, Dermatitis, bullöses Exanthem), Gesichtsödem, Angioödem, Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen.

Muskelskelettsystem (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Selten: Myalgie, Muskelschwäche, Myopathie.

Sehr selten: Myositis, Rhabdomyolyse, Lupus-ähnliches Syndrom.

Rhabdomyolyse ist eine potentiell lebensbedrohliche unerwünschte Wirkung.

Isolierte Fälle von Beschwerden der Achillessehne, selten verbunden mit Achillessehnenruptur.

Untersuchungen

Häufig: erhöhte Kreatinphosphokinase- und Transaminasewerte im Blut.

Weitere unerwünschte Wirkungen aus Spontanberichten und gemäss Literatur (Häufigkeit unbekannt)

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach der Markteinführung mit Fluvastatin aus Spontanberichten und Literatur entnommen. Da diese Wirkungen freiwillig und von einer Population unbestimmter Grösse gemeldet werden, können keine verlässlichen Angaben über deren Häufigkeit gemacht werden (Häufigkeit unbekannt). Unerwünschte Wirkungen werden entsprechend der Organsystem-Klassen im MedDRA aufgeführt. In der jeweiligen Organsystem-Klasse werden sie entsprechend ihres Schweregrads aufgelistet.

Leber und Galle

Leberversagen.

Reproduktionssystem und Brust

Erektionsstörung.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebes- und Knochenerkrankungen

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

In zwei klinischen Studien war das Sicherheitsprofil von Fluvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie ähnlich demjenigen bei Erwachsenen. In beiden klinischen Studien verzeichneten alle Kinder und Jugendliche im weiteren Verlauf normales Wachstum und sexuelle Reifung.

Laborwerte

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und andere lipidsenkende Substanzen wurden mit biochemischen Veränderungen der Leberfunktion in Zusammenhang gebracht. Bei einer geringen Anzahl der Patienten (1–2%) traten gesicherte Erhöhungen der Serumtransaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze auf. Markante Erhöhungen der Kreatinphosphokinase-Spiegel auf mehr als das Fünffache der Normwerte wurden bei einer sehr geringen Anzahl von Patienten beobachtet (0,3–1,0%).

Überdosierung

In einer placebokontrollierten Studie mit 40 Hypercholesterinämie-Patienten wurden Dosen von bis zu 320 mg/Tag (n= 7 pro Dosisgruppe), verabreicht als Fluvastatin 80 mg Retardtabletten, während 2 Wochen, gut toleriert.

Es können keine spezifischen Empfehlungen im Hinblick auf die Behandlung einer Überdosierung gemacht werden. Sollte eine Überdosierung auftreten, ist sie symptomatisch zu behandeln und die notwendigen unterstützenden Massnahmen sind zu ergreifen.

Leberfunktionstests und Serumkreatinkinase-Werte sollten überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AA04

Wirkungsmechanismus

Fluvastatin ist eine vollsynthetische, cholesterinsenkende Substanz, welche die HMG-CoA-Reduktase kompetitiv hemmt. Diese katalysiert die Bildung von Mevalonsäure – einem Vorläufer der Sterole, zu denen auch das Cholesterin gehört – aus HMG-CoA.

Fluvastatin übt seine Hauptwirkung in der Leber aus und liegt als Razemat vor, welches hauptsächlich aus 2 Erythro-Enantiomeren besteht, wobei nur eines davon für die pharmakologische Wirkung verantwortlich ist. Die Hemmung der Cholesterinbiosynthese vermindert die Cholesterin-Konzentration in den Leberzellen. Dadurch wird die Synthese von LDL-Rezeptoren stimuliert und die Aufnahme von LDL-Partikeln erhöht. Diese Mechanismen bewirken schliesslich eine Reduktion der Cholesterin-Konzentration im Plasma.

Pharmakodynamik

Fluvastatin reduziert in Patienten mit Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie das Gesamt-Cholesterin (total-C), das LDL-Cholesterin (LDL-C), das Apolipoprotein B (apo-B) sowie die Triglyceride (TG) und erhöht das HDL-Cholesterin (HDL-C). Die therapeutische Wirkung wird innerhalb von 2 Wochen und die maximale Wirkung innerhalb von 4 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Die Wirkung bleibt während der chronischen Behandlung erhalten.

Klinische Wirksamkeit

In drei multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien mit annähernd 1'700 Patienten (primäre Hypercholesterinämie oder primäre gemischte Dyslipidämie) wurden Fluvastatin Retardtabletten (80 mg/Tag) und Fluvastatin Kapseln (40 mg vor dem Schlafengehen, oder 40 mg b.i.d.) in einer 24-wöchigen Therapie verglichen. Tabelle 1 zeigt die Ansprechraten für Fluvastatin 1× täglich (mittlere LDL-C Reduktion = 26%) bzw. Fluvastatin Retardtabletten (mittlere LDL-C Reduktion = 36%) nach Erreichen der maximalen therapeutischen Wirkung.

Tabelle 1: Ansprechraten in % LDL-C Reduktion nach 4 Wochen (gepoolte Daten aus den 3 Vergleichsstudien)

% Ansprechrate≥15%≥30%≥35%≥40%
Fluvastatin Kapseln (40 mg, 1×/Tag)84,839,019,79,1
Fluvastatin Retard (80 mg, 1×/Tag)95,973,558,040,2

In diesen Studien haben – nach einer 24-wöchigen Therapie – sowohl Fluvastatin Kapseln, wie auch Fluvastatin Retardtabletten total-C, LDL-C, apo-B und TG signifikant reduziert und HDL-C in einer dosis-geordneten Weise erhöht (s. Tabelle 2).

Tabelle 2: Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen (alle Patienten)

Medikamenttotal-CLDL-CHDL-CHDL-C(baseline ≤35 mg/dl)apo-BTG*
Fluvastatin Kapseln (40 mg, 1×/Tag)-17%-25%+6%+10%-18%-12%
Fluvastatin Retard (80 mg, 1×/Tag)-23%-34%+9%+14%-26%-19%

* median percent change

Von den 857 randomisierten Fluvastatin Retard Patienten zeigte sich bei 271 Patienten mit primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIb) und definierten Ausgangswerten von ≥200 mg/dl, eine mittlere Reduktion der Triglyceride um 25%. Zudem führte Fluvastatin Retard bei diesen Patienten zu einer bedeutenden Erhöhung der HDL-C um 13%. Dieser Effekt war bei Patienten mit sehr tiefen HDL-C Ausganswerten (z.B. <35 mg/dl) noch ausgeprägter, mit einer durchschnittlichen HDL-C Erhöhung um 16%. Zudem wurde eine signifikante Reduktion von total-C, LDL-C und apo-B erzielt (s. Tabelle 3). (Patienten mit Triglyceridwerten von >400 mg/dl wurden aus diesen Studien ausgeschlossen).

Tabelle 3: Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen (Primäre gemischte Dyslipidämie)

Medikamenttotal-CLDL-CHDL-Capo-BTG*
Fluvastatin (40 mg, 1×/Tag)-17%-23%+7%-17%-18%
Fluvastatin Retard (80 mg, 1×/Tag)-24%-33%+13%-24%-25%

* median percent change

In der «Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)» wurden mittels quantitativer Koronarangiographie die Auswirkungen von Fluvastatin auf die Koronarsklerose bei männlichen und weiblichen Patienten (35–75 Jahre) mit leichter bis mittelschwerer Hypercholesterinämie (LDL-C zu Studienbeginn: 115–190 mg/dl bzw. 3,0–4,9 mmol/l) und koronarer Herzkrankheit untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie wurden 429 Patienten zusätzlich zu konventionellen Massnahmen mit 2× täglich 20 mg Fluvastatin oder mit Placebo behandelt. Die Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2,5 Jahren ausgewertet.

Fluvastatin verlangsamte signifikant die Progression koronarer atherosklerotischer Läsionen gemessen als Veränderung des minimalen Lumendurchmessers pro Patient (MLD, primäres Zielkriterium), als prozentualer Stenosedurchmesser oder als Bildung neuer Läsionen.

In einer klinischen Studie (LIPS) wurde der Effekt von Fluvastatin auf schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE) bei männlichen und weiblichen Patienten (18–80 jährig) mit koronarer Herzkrankheit und einem grossen Spektrum von Cholesterin-Spiegeln (Grundwerte-Gesamtcholesterin: 3,5–7,0 mmol/l) untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Studie reduzierte Fluvastatin (n= 542), in einer Tagesdosis von 80 mg über 4 Jahre, das Risiko einer erneuten Revaskularisationsmassnahme bei Koronarpatienten im Vergleich zu Plazebo (n= 425) signifikant (p= 0,045). Die vorteilhafte Wirkung war besonders ausgeprägt bei Diabetikern und bei Patienten mit Mehrgefässerkrankung. Die Behandlung mit Fluvastatin bewirkte keine Risikoreduktion für Herztod und/oder Myokardinfarkt (p= 0,958).

Kinder und Jugendliche

In zwei offenen Dosistitrationsstudien (ZA01 und 2301) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Fluvastatin 20 bis 80 mg je über 2 Jahre bei insgesamt 113 Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht.

Die Studien schlossen Knaben im Alter zwischen 9 und 12 Jahren (ZA01) bzw. Knaben und postmenarchale Mädchen zwischen 10 und 16 Jahren (2301) ein, bei denen die Diagnose einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie gestellt worden war. Diese war wie folgt definiert:

  • LDL-C Spiegel ≥190 mg/dl (4,9 mmol/l);
  • oder LDL-C Spiegel ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l) und ein oder mehrere Risikofaktoren (positive Familienanamnese für eine frühzeitige koronare Herzerkrankung (KHK), Raucher, Hypertonie, High-density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) nachweislich <35 mg/dl, Diabetes mellitus);
  • oder nachgewiesener LDL-C Rezeptor-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Defekt und LDL-C Spiegel >160 mg/dl (4,1 mmol/l) mit Serumtriglyzeridspiegeln bis zu 600 mg/dl.

Die Hauptausschlusskriterien waren Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie; sekundäre Formen der Dyslipoproteinämie; Serumtriglyzeridspiegel >600 mg/dl; ALAT, ASAT oder Kreatininspiegel >1,5× ULN (obere Normgrenze); Serum-CK oder Serum-TSH >2× ULN; Körpermassindex (BMI) >30 kg/m².

Die Anfangsdosis für Fluvastatin lag bei 20 mg für die erste Woche, die (in 6-wöchigen Intervallen) auf 40 mg und dann auf 80 mg (zweimal 40 mg Kapseln oder 80 mg Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung) auftitriert wurden, wenn die LDL-C-Spiegel >3,2 mmol/l oder 3,4 mmol/l betrugen.

Fluvastatin senkte die Plasmaspiegel des Gesamt-C, LDL-C, Triglyzeriden (TG) und Apo B signifikant und erhöhte das HDL-C während der 2-jährigen Nachbeobachtungsperiode (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Lipidsenkende Wirkung von Fluvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Studie ZA 01(präpubertäre Knaben)Baseline (mmol/l)n= 29Monat 24 (mmol/l)n= 27Mittlere prozentuale (%) Veränderung seit Studienbeginn (baseline)(95% KI)n= 27
LDL-Cholesterin[Mittelwert (SD)]5,8 (1,4)4,2 (1,5)–27,0% (–34,7%, –19,4%)
Gesamtcholesterin[Mittelwert (SD)]7,7 (1,4)5,9 (1,5)–21,1% (–26,8%, –15,4%)
HDL-Cholesterin[Mittelwert (SD)]1,4 (0,3)1,4 (0,4)1,3% (–8,0%, 10,7%)
Triglyzeride[Median (Varianzbereich)]0,8 (0,4–2,5)0,7 (0,4–2,8)–7,0% (–22,1%, 8,0%)

Studie 2301(präpubertär, pubertär und postpubertär)

Baseline (mmol/l)n= 84

Monat 24 (mmol/l)n= 84

Mittlere prozentuale (%) Veränderung seit Studienbeginn (baseline)(95% KI)n= 84

LDL-Cholesterin[Mittelwert (SD)]6,0 (1,27)4,1 (1,14)–30,5% (–34,8%, –26,2%)
Gesamtcholesterin[Mittelwert (SD)]7,7 (1,33)5,8 (1,16)–23,6% (–27,2%, –19,9%)
HDL-Cholesterin[Mittelwert (SD)]1,2 (0,23)1,3 (0,23)5,0% (1,6%, 8,5%)
Triglyzeride[Median (Varianzbereich)]0,93 (0,5–3,0)0,84 (0,4–2,4)–5,2% (–13,2%, 2,7%)

In beiden Studien verzeichneten alle Patienten im weiteren Verlauf normales Wachstum und sexuelle Reifung. Fluvastatin wurde nicht bei Kindern unter 9 Jahren untersucht.

Diese Studien erlaubten keine Rückschlüsse auf kardiovaskuläre Behandlungserfolge einer frühzeitig eingeleiteten Statintherapie bei Kindern.

Pharmakokinetik

Absorption

Fluvastatin wird von gesunden Probanden nach Nüchterneinnahme einer Lösung rasch und vollständig (98%) resorbiert. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Nach Einnahme einer 20 mg oder 40 mg Kapsel Fluvastatin wird die Spitzenkonzentration im Plasma nach etwa 1 Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen betragen etwa 140 bzw. 365 ng/ml.

Die AUC ist unabhängig davon, ob Fluvastatin zusammen mit einem fettarmen Abendessen oder 4 Stunden danach eingenommen wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluvastatin 20 mg oder 40 mg Kapseln, berechnet auf Grund der systemischen Blutspiegel, beträgt 24%. Nach einer fettreichen Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um ca. 50% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin ist nicht linear; die Dosisverdoppelung von 40 mg auf 80 mg (1 Kapsel Fluvastatin à 40 mg, 2× täglich) führt zu einer AUC- und Cmax-Erhöhung von rund 50% (sättigbarer First-pass Effekt).

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/f) beträgt 330 l. Im Plasma ist die Substanz zu mehr als 98% an Proteine gebunden, und dies wird weder durch die Fluvastatin-Konzentration noch durch Warfarin, Salicylsäure oder Glibenclamid beeinflusst.

Metabolismus

Fluvastatin übt seine Hauptwirkung in der Leber aus; dort finden auch die wichtigsten Metabolisierungsschritte statt. Im Blut zirkulieren im Wesentlichen die aktive Substanz und der pharmakologisch inaktive Metabolit N-Desisopropylpropionsäure. Die hydroxylierten Metaboliten sind zwar pharmakologisch aktiv, zirkulieren jedoch nicht im Blut.

Es existieren mehrere, alternative Cytochrom P450 (CYP450) Abbauwege und dennoch reagiert der Metabolismus von Fluvastatin relativ unempfindlich auf eine CYP450-Hemmung, welche der Hauptgrund vieler unerwünschter Arzneimittelinteraktionen ist.

Das hemmende Potential von Fluvastatin auf die bekannten CYP-Isoenzyme wurde in mehreren detaillierten in vitro Studien untersucht. Dabei hat sich gezeigt, dass Fluvastatin ein starker Hemmer von CYP2C9 ist, dadurch den Metabolismus von Substanzen beeinflusst, welche durch das CYP2C9 metabolisiert werden. Trotz des aufgrund dieser Untersuchungen bestehenden Potentials für kompetitive Interaktionen zwischen Fluvastatin und CYP2C9-Substraten wie Diclofenac, Phenytoin, Tolbutamid und Warfarin, ist die Interaktion aufgrund klinischer Daten unwahrscheinlich (s. «Interaktionen»).

Da das CYP3A4-Enzym eine geringe Bedeutung spielt beim Fluvastatin-Metabolismus, sollten CYP3A4-Hemmer den Fluvastatin-Metabolismus insgesamt nicht beeinflussen.

Desgleichen sollten CYP3A4-Substrate durch Fluvastatin nicht beeinflusst werden, da Fluvastatin weder als Induktor noch als Hemmer von CYP3A4 bekannt ist (IC 50 >100 µM).

Elimination

Nach Gabe von 3H-Fluvastatin an gesunde Probanden werden im Urin etwa 6% und in den Faeces 93% der Radioaktivität wieder gefunden, wobei weniger als 2% der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität auf Fluvastatin entfallen. Die Plasmaclearance (Cl/f) beim Menschen wurde mit 1,8 ± 0,8 l/min berechnet. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen ergeben keinen Hinweis auf eine Kumulation nach Gabe von 80 mg/Tag. Nach oraler Gabe von 40 mg Fluvastatin betrug die terminale Halbwertszeit 2,3 ± 0,9 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Da Fluvastatin überwiegend über die Galle ausgeschieden wird und einem ausgeprägten präsystemischen Metabolismus unterliegt, ist nicht auszuschliessen, dass die Substanz bei Patienten mit Leberinsuffizienz kumulieren kann (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin sind normalerweise vom Alter und vom Geschlecht unabhängig. Trotzdem wurde bei Frauen und älteren Leuten ein Trend zu verstärktem Ansprechen beobachtet.

Präklinische Daten

Kanzerogenität

Bei Fluvastatin-Plasmaspiegeln, die etwa um das 9-, 13-, und 26- bzw. 35-fache höher waren als beim Menschen nach einer oralen Gabe von 40 mg, traten bei Ratten im Vormagen squamöse Papillome sowie unter 24 mg/kg/Tag 1 Karzinom auf. Dies wurde als Folge der durch den direkten Kontakt mit Fluvastatin bedingten, langandauernden Hyperplasie interpretiert, weniger jedoch als eine systemische (gentoxische) Wirkung. Darüber hinaus war die Inzidenz follikulärer Adenome und Karzinome der Schilddrüse erhöht bei männlichen Ratten, die zunächst 1 Jahr mit 18 mg/kg/Tag und ein weiteres Jahr mit 24 mg/kg/Tag behandelt worden waren. Die Zunahme dieser Neubildungen bei männlichen Ratten unter Fluvastatin steht im Einklang mit speziesspezifischen Befunden bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern. Adenome oder Karzinome der Leber wurden unter Fluvastatin nicht beobachtet.

Eine an Mäusen mit 0,3, 15 und 30 mg/kg/Tag durchgeführte Kanzerogenitätsstudie zeigte – ähnlich wie bei Ratten – einen statistisch signifikanten Anstieg von squamösen Papillomen des Vormagens bei männlichen ebenso wie bei weiblichen Tieren bei 30 mg/kg/Tag, sowie bei weiblichen Tieren bei 15 mg/kg/Tag. Diese Dosierungen entsprechen in etwa dem 0,2-, 10- bzw. 21-fachen der Plasmaspiegel beim Menschen nach oraler Gabe von 40 mg.

Die Kanzerogenitätsstudie in Mäusen wurde mit oralen Dosierungen von 50, 150 und 350 mg/kg/Tag wiederholt. Bei diesen Dosierungen konnte kein Anstieg von Neoplasie, jedoch eine Hyperkeratose und eine Hyperplasie des Plattenepithels nachgewiesen werden.

Mutagenität

Fluvastatin wurde in vitro und in vivo sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung ausführlich auf Mutagenität untersucht. In keinem der Untersuchungssysteme fanden sich Hinweise auf ein mutagenes Potential. Folgende Testsysteme wurden eingesetzt: Ames-Test mit mutierten Stämmen von Salmonella typhimurium oder Escherichia coli, Test auf maligne Transformation an BALB/3T3-Zellen, ausserplanmässige DNA-Synthese in primären Rattenleberzellen, Chromosomenaberrationstests an V79-Zellen und HGPRT-Tests an V79-Zellen von chinesischen Hamstern sowie Micronucleustests bei Mäusen und Ratten.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten wurden Untersuchungen mit 0,6, 2 und 6 mg/kg/Tag bei weiblichen, mit 2, 10 und 20 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren durchgeführt. Bei keiner dieser Dosierungen ergaben sich Beeinträchtigungen von Fertilität oder Reproduktionsleistung. Teratogenitätsstudien an Ratten und Kaninchen zeigten maternale Toxizität bei hohen Dosen, ergaben jedoch keinerlei Hinweise auf ein embryotoxisches oder teratogenes Potential.

Eine Studie an weiblichen Ratten, die im dritten Trimester 12 und 24 mg/kg/Tag Fluvastatin täglich erhielten, zeigte peripartale Sterblichkeit bei Muttertieren. Ebenso trat fetale und neonatale Letalität auf. Bei der niedrigen Dosis von 2 mg/kg/Tag wurden weder bei den Muttertieren noch bei den Feten Effekte gesehen.

In einer zweiten Studie mit Dosen von 2, 6, 12 und 24 mg/kg/Tag bestätigten sich diese Ergebnisse. Es wurde daraufhin eine modifizierte peri- und postnatale Studie mit 12 bzw. 24 mg/kg/Tag durchgeführt. Dabei wurde Mevalonsäure, ein Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese, zusätzlich verabreicht bzw. nicht verabreicht. Dass durch die gleichzeitige Gabe von Mevalonsäure sowohl die mütterliche als auch die neonatale Sterblichkeit vollständig verhindert werden konnte, ist ein indirekter Beweis für den pharmakodynamischen Effekt von Fluvastatin – Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und damit der Mevalonsäuresynthese – der sich während der Schwangerschaft stärker auswirkt.

Sonstige Hinweise

Für die Dosierung von 80 mg/Tag muss auf ein entsprechendes Retardpräparat ausgewichen werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15−25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

58491 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Mai 2016.

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