Eprex 20000 E/0.5ml (protecs) Fertigspr 0.5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Epoetinum alfa ADNr.

Hilfsstoffe: Polysorbat 80 (kann aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt sein), Glycin, Natriumchlorid, Natriumphosphat, Natriumdiphosphat, Wasser ad Inj.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung

Fertigspritzen mit Sicherheitssystem (Protecs™)

Epoetinum alfa ADNr.

1'000 IE/0,5 ml, (8,4 µg/0,5 ml).

2'000 IE/0,5 ml, (16,8 µg/0,5 ml).

3'000 IE/0,3 ml, (25,2 µg/0,3 ml).

4'000 IE/0,4 ml, (33,6 µg/0,4 ml).

5'000 IE/0,5 ml, (42,0 µg/0,5 ml).

6'000 IE/0,6 ml, (50,4 µg/0,6 ml).

8'000 IE/0,8 ml, (67,2 µg/0,8 ml).

10'000 IE/1,0 ml, (84,0 µg/1,0 ml).

20'000 IE/0,5 ml, (168,0 µg/0,5 ml).

30'000 IE/0,75 ml, (252,0 µg/0,75 ml).

40'000 IE/1,0 ml, (336,0 µg/1,0 ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz

Symptomatische, bluttransfusionsbedürftige, chronische Anämie bei chronischer, fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Prädialyse- und Dialysepatienten).

Tumorpatienten

Behandlung der symptomatischen Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei erwachsenen Tumorpatienten mit einem Hämoglobinwert von <10,5 g/dl, bei welchen eine Chemotherapie über eine Mindestdauer von 2 Monaten vorgesehen ist.

Bei nicht platinhaltiger Chemotherapie wurde in den klinischen Studien die Behandlung mit Eprex im Allgemeinen nach 2–3 Zyklen Chemotherapie begonnen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Präoperativ zur Vermeidung von Fremdbluttransfusionen

Stimulierung der Erythropoese vor einem grossen orthopädischen Eingriff zur Reduktion von allogenen Bluttransfusionen und zur Korrektur einer postoperativen Anämie bei Erwachsenen ohne Eisenmangel. Die Behandlung mit Eprex sollte nur bei Patienten mit mittelschwerer Anämie (Hb 10–13 g/dl) und einem erwarteten Blutverlust von 900–1800 ml durchgeführt werden.

Präoperativ mit Eigenblutspende

Stimulierung der Erythropoese zwecks Erhöhung der Eigenblutspenden und Beschränkung des Hämoglobinabfalls bei erwachsenen Patienten, die für grössere Wahloperationen vorgesehen sind und die erwartungsgemäss nicht die erforderliche Anzahl Einheiten Eigenblut spenden können.

Die Behandlung mit Eprex sollte nur bei Patienten ohne Eisenmangel mit mittelschwerer Anämie (Hb 10–13 g/dl) durchgeführt werden, falls blutgewinnende Massnahmen nicht verfügbar oder unzureichend sind, und der geplante operative Eingriff einen grossen Blutvolumenersatz fordert (4 oder mehr Einheiten Blut bei Frauen; 5 oder mehr Einheiten Blut bei Männern).

Anwendungsbeispiele: Niedrige Hämoglobinwerte, Eigenblutbedarf ≥5 Einheiten, kurze präoperative Vorbereitungszeit.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

1. Chronische Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz bei denen ein intravenöser Zugang routinemässig verfügbar ist (Hämodialysepatienten), soll die Verabreichung intravenös erfolgen. Die Gabe soll über 1–5 Minuten erfolgen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In den Fällen, in denen ein intravenöser Zugang nicht leicht verfügbar ist (noch nicht dialysepflichtige Patienten, Peritonealdialysepatienten) kann Eprex subkutan verabreicht werden.

Die Hämoglobin-Zielkonzentration liegt zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l).

Initialbehandlung: Zu Beginn der Behandlung empfiehlt sich folgende Dosierung: 3-mal wöchentlich 50 IE/kg Körpergewicht.

Die Weiterbehandlung richtet sich nach dem Ansprechen des Patienten, das durchschnittlich bei einem Hämoglobinanstieg von unter 2 g/dl/Monat (1,25 mmol/l/Monat) liegt. Falls erforderlich, sollte die Dosierung in 4-wöchigem Intervall um 25 IE/kg Körpergewicht erhöht werden, d.h. nach 4-wöchiger Initialbehandlung Übergang auf 3-mal wöchentlich 75 IE/kg Körpergewicht bis zum Erreichen eines optimalen Hämoglobinwertes von 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30–0,35 vol/vol).

Falls das Hämoglobin unter der Behandlung mit 3-mal wöchentlich 50 IE/kg Körpergewicht über 2 g/dl/Monat (1,25 mmol/l/Monat) ansteigt, ist eine Dosisanpassung durch Weglassen von einer Injektion pro Woche vorzunehmen.

Der optimale Hämoglobinwert bleibt der Entscheidung des behandelnden Arztes vorbehalten; er liegt im Rahmen dieser Therapie nach bisherigen Erfahrungen bei 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30–0,35 vol/vol).

Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen sollte bei Erhaltungstherapie die Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dauerbehandlung: Erfahrungsgemäss benötigen Patienten mit einem Ausgangs-Hämoglobinwert unter 6 g/dl (3,7 mmol/l) höhere Erhaltungsdosen als solche, die einen Anfangs-Hämoglobinwert über 8 g/dl (5,0 mmol/l) haben.

Bei Patienten mit einem Anfangs-Hämoglobinwert über 8 g/dl (5,0 mmol/l) liegt die wöchentliche Erhaltungsdosis im Allgemeinen bei 100 IE/kg Körpergewicht oder leicht darüber.

Der Eisen-Status sollte sowohl vor als auch während der Behandlung kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Eisen ist gegebenenfalls die Dosierung von Eprex zu reduzieren, um einen zu raschen und zu starken Anstieg des Hämoglobins zu verhindern.

Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz:

Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene wirksame Dosis von Eprex angewandt wird, um die Symptome der Anämie adäquat zu kontrollieren und dabei einen Hämoglobinwert unter oder gleich 12 g/dl (7,5 mmol/l) einzuhalten. Eprex-Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit schlechtem Ansprechen des Hämoglobinwerts auf Eprex sollten verschiedene Ursachen für das schlechte Ansprechen abgeklärt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die dialyse-pflichtig ist:

Zur Aufrechterhaltung eines optimalen Hämoglobinwertes von 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30–0,35 vol/vol) genügt im allgemeinen eine Weiterbehandlung mit einer wöchentlichen Erhaltungsdosis, die im Durchschnitt bei 100–300 IE/kg Körpergewicht liegt, verteilt auf 2 oder 3 Einzelgaben.

Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die noch nicht dialyse-pflichtig ist:

Während der Dauerbehandlung kann Eprex entweder 3-mal wöchentlich oder bei einer subkutanen Verabreichung einmal wöchentlich oder einmal alle 2 Wochen bei Patienten, die einen stabilen Hämoglobin-Status bei kürzeren Dosierungsintervallen zeigen, verabreicht werden. Eine adäquate Anpassung der Dosis und der Dosierungsintervallen sollte durchgeführt werden, um die Hämoglobinwerte im gewünschten Bereich zu halten: Hb von 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l). Verlängerte Dosierungsintervallen können eine Erhöhung der Dosis erfordern.

Patienten, die bei verlängerten Dosierungsintervallen und nach adäquater Dosisanpassung keine stabile Hämoglobin-Konzentration aufweisen, sollen Eprex mit kürzeren Dosierungsintervallen erhalten (siehe «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Die Hämoglobinwerte sollten regelmässig überwacht werden.

Die Maximaldosis von 200 IE/kg Körpergewicht 3-mal wöchentlich, 240 IE/kg (bis maximal 20'000 IE) einmal wöchentlich oder 480 IE/kg (bis maximal 40'000 IE) einmal alle 2 Wochen sollte nicht überschritten werden.

2. Tumorpatienten

Die Gesamtverfassung des Patienten, d.h. die Grunderkrankung, die Art des Tumors, der kardiovaskuläre Status, sollte für die Entscheidung ob eine Behandlung mit Eprex angezeigt ist, in Betracht gezogen werden.

Die Injektionslösung soll subkutan verabreicht werden.

Epoetin alfa kann einmal wöchentlich oder dreimal wöchentlich verabreicht werden.

Epoetin alfa soll Patienten mit Anämie (z.B. Hb ≤10,5 g/dl [6,5 mmol/l]) verabreicht werden.

Die Hämoglobin-Zielkonzentration liegt bei Männern und Frauen zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l) und sollte nicht überschritten werden.

Die Eprex-Therapie sollte bis zu einem Monat nach Beendigung der Chemotherapie fortgeführt werden.

Dreimal wöchentliche Verabreichung

Initialbehandlung: Die Dosierung beträgt 150 IE/kg Körpergewicht subkutan dreimal pro Woche.

Wenn nach 4 Behandlungswochen der Hämoglobinwert um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die Retikulozytenzahl um ≥40'000 Zellen/µl gegenüber dem Ausgangswert angestiegen ist, sollte die Dosis von 150 IE/kg Körpergewicht beibehalten werden.

Wenn nach 4 Behandlungswochen der Hämoglobinwert <1 g/dl (0,62 mmol/l) bzw. die Retikulozytenzahl <40'000 Zellen/µl gegenüber dem Ausgangswert angestiegen ist, ist ein Ansprechen auf die Eprex-Therapie unwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.

Einmal wöchentliche Verabreichung

Initialbehandlung: Die Dosierung beträgt 450 IE/kg Körpergewicht subkutan einmal pro Woche.

Körpergewicht(kg)Total Einheiten(IE)Eprex-Fertigspritzen1× wöchentlich(1'000 IE)
5022'5001× 20, 1× 2
5524'7501× 20, 1× 5
6027'0001× 20, 1× 6
6529'2501× 20, 1× 8
7031'5001× 30
7533'7501× 30
8036'0001× 40
8538'2501× 40
9040'5001× 40
9542'7501× 40, 1× 2

Wenn nach 4 Behandlungswochen der Hämoglobinwert um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die Retikulozytenzahl um ≥40'000 Zellen/µl gegenüber dem Ausgangswert angestiegen ist, sollte die Dosis von 450 IE/kg Körpergewicht beibehalten werden.

Wenn nach 4 Behandlungswochen der Hämoglobinwert <1 g/dl (0,62 mmol/l) bzw. die Retikulozytenzahl <40'000 Zellen/µl gegenüber dem Ausgangswert angestiegen ist, ist ein Ansprechen auf die Eprex-Therapie unwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.

Dosisanpassung bei Tumorpatienten

Ein Hämoglobinanstieg von >1 g/dl (>0,62 mmol/l) innert zwei Wochen oder ein monatlicher Hämoglobinanstieg >2 g/dl (>1,25 mmol/l) oder ein Hämoglobinwert >12 g/dl (>7,5 mmol/l) sollte vermieden werden. Bei einem Hämoglobinanstieg von >1 g/dl (>0,62 mmol/l) innert zwei Wochen oder einem monatlichen Hämoglobinanstieg von >2 g/dl (>1,25 mmol/l) oder einem Hämoglobinwert nahe 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte die Eprex-Dosis in Abhängigkeit vom Hämoglobinanstieg um 25–50% reduziert werden. Wenn der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis der Hämoglobinwert unter 12 g/dl (7,5 mmol/l) gefallen ist. Die Wiederaufnahme der Therapie erfolgt dann mit einer um 25% reduzierten Dosis.

3. Präoperativ zur Vermeidung von Fremdbluttransfusionen

Eprex sollte subkutan appliziert werden.

Die empfohlene Dosierung beträgt 600 IE/kg Körpergewicht Eprex einmal wöchentlich in total 4 Gaben: beginnend 3 Wochen vor dem operativen Eingriff (Tag –21, –14 und –7) und am Operationstag (Tag 0).

Wenn der Hämoglobinwert ≥15 g/dl ist, sollten keine weiteren Eprex-Gaben mehr erfolgen.

4. Präoperativ mit Eigenblutspende-Programm

Eprex sollte intravenös appliziert werden. Eprex sollte jeweils nach Abschluss der Eigenblutspende verabreicht werden.

Initialbehandlung: Die folgenden Empfehlungen beziehen sich auf Patienten, die 2-mal wöchentlich Eigenblut spenden während 3 Wochen vor einer Wahloperation. Die wirksame Dosis für die Erhöhung der Erythropoese bei diesen Patienten variiert erfahrungsgemäss zwischen 150 und 300 IE/kg intravenös, 2-mal wöchentlich über 3 Wochen. Eine Dosis von 600 IE/kg 2-mal wöchentlich intravenös während 3 Wochen wird empfohlen für Patienten, bei denen eine maximale Stimulation der Erythropoese erforderlich ist, wie zum Beispiel:

  • Patienten, die ≥4 Einheiten Eigenblut spenden müssen bei einem Hämoglobinwert ≤11 g/dl (Hb ≤6,8 mmol/l), oder
  • bei Patienten, die ≥5 Einheiten spenden müssen bei einem Hämoglobinwert ≥11 g/dl, oder
  • bei Patienten mit kürzerer präoperativer Vorbereitungszeit (1–3 Wochen).

Der Hämoglobinwert ist wöchentlich zu kontrollieren.

Dauerbehandlung: Eine Dauerbehandlung ist nicht vorgesehen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Wie bei jedem parenteral zu verabreichenden Arzneimittel, ist die Injektionslösung vor der Applikation auf Schwebepartikel und Verfärbung zu kontrollieren.

a) Intravenöse Injektion

Wenn Eprex intravenös angewendet wird, ist die Injektion in Abhängigkeit der Gesamtdosis über 1–5 Minuten vorzunehmen. Bei Hämodialysepatienten kann die Bolusinjektion während der Dialyse durch einen geeigneten venösen Port im Dialysesystem erfolgen. Alternativ kann die Injektion am Ende der Dialyse in die arteriovenöse Fistel erfolgen. Anschliessend mit 10 ml isotoner Kochsalzlösung (NaCl 0,9%) nachspülen, um sicherzustellen, dass Epoetin alfa vollständig in den Kreislauf gelangt.

Bei Patienten mit grippeähnlichen Symptomen und Knochenschmerzen nach Applikation von Erythropoetin empfiehlt sich eine Injektion über etwa 5 Minuten.

Eprex eignet sich nicht für die Verabreichung als intravenöse Infusion und darf nicht zusammen mit anderen Substanzen bzw. Lösungen verabreicht bzw. verdünnt werden.

b) Subkutane Injektion

Die subkutane Injektion sollte ebenfalls langsam erfolgen. Dabei sollte nach Möglichkeit nicht mehr als 1 ml Injektionslösung an der gleichen Stelle verabreicht werden, weil bei empfindlichen Patienten lokale Schmerzreaktionen auftreten können. Grössere Volumen sollten an mehreren Stellen injiziert werden, oder die Injektionsnadel sollte intrakutan zurückgezogen werden, und die weitere Injektion in eine andere Richtung erfolgen. Die Injektionen werden vorzugsweise entweder in den Oberschenkel oder in die vordere Bauchwand gegeben.

Sollte die s.c.-Verabreichung vom Patienten selbst durchgeführt werden, so muss dieser über die Selbstverabreichung genau aufgeklärt und instruiert werden. Regelmässige Kontrollen durch den Arzt sind notwendig.

Die erste Verabreichung von Eprex sollte nur unter klinischen Bedingungen und unter Einhaltung einer Beobachtungszeit von mindestens 4 Stunden erfolgen.

Beim Absetzen von Eprex kann die Hämoglobin-Konzentration um mindestens 0,5 g/dl/Woche absinken.

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht.

Kontraindikationen

Patienten, welche aufgrund einer Behandlung mit einem Erythropoetin eine Erythroblastopenie (PRCA = Pure Red Cell Aplasia) entwickeln, dürfen weder Eprex noch ein anderes Erythropoetin erhalten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Unkontrollierte Hypertonie.

Bei Vorliegen einer schweren akuten Anämie, die einer sofortigen Korrektur bedarf, stellt Eprex keinen Ersatz für eine Notfalltransfusion dar.

Patienten, die im Zusammenhang mit chirurgischen Eingriffen keine adäquate Thrombose-Prophylaxe erhalten können.

Patienten, die für eine grössere chirurgische Wahloperation vorgesehen sind und die nicht an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen, dürfen nicht mit Eprex behandelt werden, wenn sie an schwerer koronarer Herzkrankheit, an peripherer arterieller Verschlusskrankheit, an vaskulärer Erkrankung der Karotiden oder an zerebrovaskulärer Erkrankung leiden, oder wenn sie kürzlich einen Myokardinfarkt oder ein zerebrovaskuläres Ereignis (Schlaganfall) durchgemacht haben.

Patienten mit einer Vorgeschichte von thrombo-embolischen Ereignissen.

Alle in Verbindung mit autologen Blutspende-Programmen stehenden Kontraindikationen sollten auch bei den Patienten berücksichtigt werden, die im Rahmen einer autologen Blutspende mit Eprex behandelt werden.

Maligne myeloische Erkrankungen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei allen Patienten, die mit Eprex behandelt werden, sollte der Blutdruck engmaschig überwacht und gegebenenfalls behandelt werden.

Eprex sollte bei unbehandeltem, unzureichend behandeltem oder schlecht kontrollierbarem Bluthochdruck nur mit Vorsicht angewendet werden. Eine zusätzliche oder verstärkte antihypertensive Therapie kann notwendig sein. Ist der Blutdruck nicht kontrollierbar, muss die Eprex Behandlung abgebrochen werden. Eprex sollte bei Patienten mit Epilepsie, epileptischen Anfällen in der Anamnese oder bei Erkrankungen, die mit einer Prädisposition für epileptische Anfälle assoziiert sind, wie ZNS-Infektionen und Hirnmetastasen nur mit Vorsicht angewendet werden.

Während der Behandlung von Patienten mit zuvor normalem oder niedrigem Blutdruck mit Eprex sind hypertone Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen aufgetreten, welche das unverzügliche Eingreifen eines Arztes und eine intensivmedizinische Versorgung erforderlich machten. Es sollte besonders auf plötzliche stechende migräneartige Kopfschmerzen als mögliches Warnsignal geachtet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Eprex sollte bei Patienten mit chronischer Leberfunktionsstörung nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Sicherheit von Eprex wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Aufgrund des verminderten Stoffwechsels, können Patienten mit Leberfunktionsstörungen eine erhöhte Erythropoese unter Eprex aufweisen.

Eine erhöhte Inzidenz von thrombovaskulären Ereignissen (TVE) wurde bei Patienten, die mit erythropoese-stimulierenden Produkten behandelt wurden, beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Dazu gehören venöse und arterielle Thrombosen und Embolien (darunter einige mit tödlichem Ausgang), wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolien, Thrombosen der Netzhaut und Myokardinfarkt. Darüber hinaus wurde über zerebrovaskuläre Ereignisse (einschliesslich Hirninfarkt, Hirnblutung und transitorische ischämische Attacken) berichtet. Das berichtete Risiko für thrombovaskuläre Ereignisse sollte sorgfältig gegen den Nutzen einer Behandlung mit Epoetinum alfa abgewogen werden, insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren.

Bei allen Patienten sind die Hämoglobinkonzentrationen engmaschig zu überwachen, da potenziell ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse mit tödlichem Ausgang besteht, wenn Patienten bei Hämoglobinkonzentrationen behandelt werden, die über dem Hämoglobinkonzentrations-Bereich für die Indikation liegen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Epoetin alfa-Therapie bei Patienten mit zugrundeliegenden hämatologischen Erkrankungen (z.B. hämolytische Anämie, Sichelzellanämie, Thalassämie) wurde nicht untersucht.

Während der Eprex-Behandlung kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichten, dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlung rückläufig. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung regelmässig zu überwachen.

Vor Beginn einer Therapie mit Eprex und vor einer Dosiserhöhung ist eine andere Ursache der Anämie abzuklären und zu behandeln, wie z.B. Vit. B12-Mangel, Folsäure-Mangel, Eisenmangel, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse und Knochenmarkfibrose jeglicher Genese, Aluminium-Intoxikation. In den meisten Fällen fallen die Serumferritinwerte simultan zum Anstieg des Hämatokrits. Um ein optimales Ansprechen auf Eprex zu sichern, sollte ein ausreichender Eisenspeicher sichergestellt sein und wenn notwendig eine Eisensubstitution erfolgen:

  • Für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, deren Serumferritin unter 100 ng/ml liegt, wird eine Eisensubstitution (elementares Eisen 200-300 mg täglich oral) empfohlen.
  • Für Tumorpatienten wird eine Eisensubstitution (elementares Eisen 200-300 mg täglich oral) empfohlen.
  • Patienten, die präoperativ zur Vermeidung von Fremdbluttransfusionen Eprex erhalten, sollen während der Eprex-Behandlung eine Eisensubstitution (elementares Eisen 200 mg täglich oral) erhalten. Wenn möglich, sollte die Eisensubstitution bereits vor Behandlungsbeginn mit Eprex initiiert werden, um einen ausreichenden Eisenspeicher vor Behandlungsbeginn mit Eprex sicherzustellen.
  • Patienten mit präoperativen Eigenblutspenden sollen mehrere Wochen vor der ersten Eigenblutspende eine Eisensubstitution (elementares Eisen 200 mg täglich oral) erhalten, um einen ausreichenden Eisenspeicher sicherzustellen. Die Eisensubstitution soll während der Behandlung mit Eprex weitergeführt werden.

Unter Epoetin-alfa Behandlung wurden sehr selten erste Anzeichen einer Porphyrie oder eine Verschlimmerung einer bestehenden Porphyrie beobachtet. Bei Patienten mit bekannter Porphyrie sollte Epoetin alfa nur unter Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz:

Unter Anwendung von Eprex ist das Hämoglobin regelmässig zu bestimmen, bis ein stabiler Wert von 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30–0,35 vol/vol) erreicht ist. Anschliessend ist der Hämoglobinwert periodisch zu kontrollieren.

Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen sollte der Hämoglobinanstieg ungefähr 1 g/dl (0,62 mmol/l) pro Monat betragen und sollte 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat nicht überschreiten, um das Risiko einer Zunahme des Bluthochdrucks zu minimieren.

Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen sollte bei Erhaltungstherapie die Obergrenze der Hämoglobinkonzentrations-Bereich 10-12 g/dl nicht überschritten werden (Empfohlener Hb-Bereich siehe «Dosierung/Anwendung»). Ziel-Hämoglobinwerte von 13 g/dl oder höher können mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, einschliesslich Tod, in Verbindung gebracht werden. Eprex-Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht erfolgen, da hohe kumulative Epoetin-Dosen mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko, schweren kardiovaskulären und cerebrovaskulären Ereignissen assoziiert sein können. Bei Patienten mit schlechtem Ansprechen des Hämoglobinwerts auf Epoetine sollten verschiedene Ursachen für das schlechte Ansprechen abgeklärt werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit chronischem Nierenversagen und unzureichender Hämoglobin-Antwort auf erythropoese-stimulierende Produkte können ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität aufweisen als andere Patienten.

In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet, ein kausaler Zusammenhang konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen sollten die Serumelektrolyte überwacht werden. Bei erhöhtem oder steigendem Kaliumwert sollte, zusätzlich zu einer geeigneten Therapie für Hyperkaliämie, eine Unterbrechung der Eprex Therapie bis zur Normalisierung der Kaliumwerte erwogen werden.

Bei Hämodialyse-Patienten sind Shunt-Thrombosen aufgetreten. Insbesondere bei Patienten, die eine Tendenz zu Hypotonie aufwiesen oder bei denen die Arteriovenöse Fistula Komplikationen bereitete (z.B. Stenosen, Aneurismen etc.). Für diese Patienten wird eine frühzeitige Shunt Revision und eine Thrombose-Prophylaxe durch Verabreichung von Acetylsalicylsäure empfohlen.

Aufgrund des Anstiegs des Hämatokrits im Rahmen der Eprex-Behandlung ist häufig eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Dialyse notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluss des Dialysesystems möglich.

Bei einigen Patientinnen mit Niereninsuffizienz setzte die Menstruation nach einer Therapie mit Epoetin alfa wieder ein. Die Möglichkeit einer eventuellen Schwangerschaft sollte diskutiert und die Notwendigkeit einer Kontrazeption beurteilt werden.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz wurde Monate bis Jahre nach der Behandlung mit Eprex oder anderen Erythropoetinen in seltenen Fällen eine Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia) festgestellt. Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen, denen Eprex subkutan verabreicht wird, sollten regelmässig Kontrollen hinsichtlich eines Wirkverlustes, definiert als ein Nicht- oder vermindertes Ansprechen einer Eprex-Therapie bei Patienten, die zuvor auf eine solche Therapie angesprochen haben, durchgeführt werden. Dieses zeigt sich durch eine anhaltende Verminderung der Hämoglobinwerte trotz Steigerung der Eprex-Dosis.

Bei Patienten mit plötzlichem Wirkverlust von Erythropoetinen, definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1–2 g/dl pro Monat) mit erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retikulozytenwert bestimmt und die üblichen Ursachen für ein Nichtansprechen untersucht werden (z.B. Eisen-, Folsäure- und Vitamin B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, Infektionen oder Entzündungen, Blutverlust, Hämolyse und Knochenmarkfibrose jeglicher Genese). Wenn der Retikulozytenwert erniedrigt ist (<20'000/mm³), die Thrombozyten- und Leukozytenzahlen normal sind, und wenn kein anderer Grund eines Wirkverlustes gefunden wird, sollten die Anti-Erythropoetin-Antikörper bestimmt und eine Untersuchung des Knochenmarks zur Diagnose einer PRCA erwogen werden. Falls eine PRCA (Erythroblastopenie) diagnostiziert wird, sollte Eprex sofort abgesetzt werden. Aufgrund des Risikos von Kreuzreaktionen sollte keine andere Erythropoetin-Therapie begonnen werden. Falls indiziert, können diesen Patienten Blutkonserven transfundiert werden.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die noch nicht dialyse-pflichtig ist:

Einige Patienten mit verlängerten Dosierungsintervallen (grösser als einmal wöchentlich) können keine ausreichenden Hämoglobinwerte erreichen und benötigen allenfalls eine Dosiserhöhung von Eprex. Patienten, die bei verlängerten Dosierungsintervallen und nach adäquater Dosisanpassung keine stabile Hämoglobin-Konzentration aufweisen, sollen Eprex mit kürzeren Dosisintervallen erhalten (siehe «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Die Hämoglobinwerte sollten regelmässig überwacht werden.

Nach zurzeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Anämie-Behandlung mit Eprex bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig ist, das Fortschreiten der Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.

Tumorpatienten

Bei Tumorpatienten sollte das Hämoglobin regelmässig bestimmt werden, bis ein stabiler Wert erreicht ist und danach in periodischen Abständen.

Auswirkungen auf das Tumorwachstum

Erythropoese-stimulierende Produkte sind Wachstumsfaktoren, welche in erster Linie die Produktion roter Blutzellen stimulieren. Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedenster Tumorzellen gebildet werden. Es gibt Bedenken, dass erythropoese-stimulierende Produkte das Tumorwachstum stimulieren könnten.In kontrollierten klinischen Studien mit Eprex und anderen erythropoese-stimulierenden Produkten konnte Folgendes gezeigt werden:

  • verschlechterte lokoregionale Kontrolle bei Patienten mit fortgeschrittenem Kopf-Hals-Tumor unter Radiotherapie, wenn erythropoese-stimulierende Produkte verabreicht wurden, um einen Hämoglobinwert von über 14 g/dl (8,7 mmol/l) zu erreichen.
  • verkürzte Gesamt-Überlebenszeit und vermehrte Todesfälle aufgrund der Krankheitsprogression nach 4 Monaten, wenn erythropoese-stimulierende Produkte bei Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom unter Chemotherapie verabreicht wurden, um einen Zielhämoglobinwert von über 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) zu erreichen.
  • ein anderes erythropoese-stimulierendes Arzneimittel (Darbepoetin alfa) erhöhte das Todesrisiko bei Patienten mit einer aktiven malignen Erkrankung ohne Chemotherapie oder Radiotherapie, wenn es verabreicht wurde, um einen Zielhämoglobinwert von 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erreichen. Erythropoese-stimulierende Produkte sind für die Behandlung dieser Patientenpopulation nicht zugelassen.

Vor dem Einsatz von Epoetin Präparaten bei symptomatisch anämischen Tumor-Patientinnen und –Patienten unter myelosuppressiver Chemotherapie, sollte eine sorgfältige individuelle Evaluierung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses, unter besonderer Berücksichtigung der Prognose in Absprache mit der Patientin/dem Patienten erfolgen. Bei kurativer Therapie sollen Epoetin-Präparate nicht eingesetzt werden.

Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie sollte für die Beurteilung der Therapieeffizienz eine 2–3-wöchige Verzögerung zwischen der Epoetin-Gabe und der Erythropoetin-Antwort berücksichtigt werden (dies gilt insbesondere für Patienten mit einer Gefährdung für eine Transfusion).

Präoperativ zur Vermeidung von Fremdbluttransfusionen

Fremdblutsparende Massnahmen sollten immer bei operativen Eingriffen zur Anwendung kommen.

Bei Patienten, die sich einem elektiven orthopädischen Eingriff unterziehen, sollte eine angemessene Thromboseprophylaxe erfolgen, da sie wegen des chirurgischen Eingriffes ein erhöhtes Risiko für thrombotische und vaskuläre Erkrankungen aufweisen, besonders bei einer zugrundeliegenden kardiovaskulären Erkrankung. Zusätzlich sollten spezielle Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit Disposition für tiefe Venenthrombosen ergriffen werden. Ebenso besteht ein erhöhtes Risiko bei Behandlung mit Eprex für Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert von >13 g/dl (8,1 mmol/l) für postoperative thrombotische/vaskuläre Erkrankungen. Aus diesem Grund sollten Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert von >13 g/dl (8,1 mmol/l) nicht mit Eprex behandelt werden.

Präoperativ mit Eigenblutspende-Programm

Alle speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, die mit einem autologen Blutspendeprogramm assoziiert sind, insbesondere routinemässiger Volumenersatz, sollten berücksichtigt werden.

Zur besonderen Beachtung

Vor der Verabreichung von Eprex an gesunde oder nicht-anämische Personen muss gewarnt werden (Thromboserisiko bei Polyglobulie).

Falls sich eine Hypertonie entwickelt, sollte eine Flüssigkeitsüberlastung ausgeschlossen werden. Eine strikte Behandlung der Hypertonie mit blutdrucksenkenden Präparaten, vorzugsweise mit Vasodilatatoren, ist angebracht, bevor auf «Trockengewicht» reduziert wird, da solches ein weiteres Ansteigen des Hämatokrits und damit der Viskosität bewirken kann.

Bei gegebenen Situationen ist eine Dosisreduktion resp. eine Unterbrechung der Eprex-Therapie oder ein Aderlass vorzunehmen, insbesondere wenn die obere Grenze des Zielhämoglobin-Wertes überschritten wird oder das Hämoglobin um mehr als 2 g/dl/Monat (1,25 mmol/l/Monat) zugenommen hat (siehe auch indikationsspezifische Dosierungsempfehlungen).

Falls trotz energischer antihypertensiver Behandlung eine akute hypertensive Enzephalopathie mit oder ohne Krampfanfälle auftritt, ist die Behandlung mit Eprex abzubrechen. Die Hämoglobin-Konzentration fällt danach wöchentlich um 0,5 g/dl (0,3 mmol/l) ab.

EEG und CT sind hilfreich, um andere Ursachen für Krampfanfälle auszuschliessen.

Erneute Gaben von Eprex sollten nur unter strenger Überwachung von Hämoglobin und Blutdruck gegeben werden, bis das Hämoglobin im Bereich von 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30–0,35 vol/vol) stabilisiert ist.

Interaktionen

Es gibt keine Hinweise, dass die Behandlung mit Eprex den Metabolismus anderer Arzneimittel verändert. Arzneimittel, welche die Erythropoese verringern, können auch die Antwort auf Eprex reduzieren.

Die erythropoetische Wirkung von Eprex kann, im Falle von Eisenmangel, bei gleichzeitiger Gabe von Eisenpräparaten verstärkt werden.

Bei Patienten mit Aluminium-Intoxikation oder Infektionen kann die Wirkung von Eprex verzögert oder abgeschwächt auftreten.

Die durch Eprex bewirkte Erhöhung der Hämoglobin-Konzentration kann Substanzen gegen Angina pectoris in ihrer Wirkung verstärken.

Die Wirkung gleichzeitig verabreichter Antihypertensiva kann reduziert sein.

Es liegen Daten vor, dass die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern die Wirkung beeinflusst.

Bei gleichzeitiger antikonvulsiver Therapie kann es zu einer Erhöhung der Krampfneigung kommen.

Weil Cyclosporin A an Erythrozyten gebunden wird, ist eine potentielle Interaktion mit Cyclosporin A gegeben. Daher sollte bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin A und Eprex die Konzentration von Cyclosporin A im Blut bestimmt werden. Gegebenenfalls ist die Cyclosporin A Dosierung anzupassen.

Die gleichzeitige subkutane Verabreichung von Epoetin alfa 40'000 IE/ml mit 6 mg/kg Trastuzumab hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs.

Schwangerschaft/Stillzeit

In Tierversuchen mit einer fast 20fachen der zur Anwendung bei Menschen empfohlenen Wochendosis führte Epoetin alfa zu vermindertem fötalem Körpergewicht, zu einer Verzögerung der Ossifikation und zu einem Anstieg der fötalen Sterblichkeit. Es wird angenommen, dass dies auf eine verminderte maternale Gewichtszunahme zurückzuführen ist.

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn dies offensichtlich notwendig ist.

Stillzeit

Erythropoetin ist in der humanen Milch vorhanden. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Epoetin alfa in die humane Milch übertritt, deshalb sollte während der Anwendung des Präparates abgestillt werden. Bei schwangeren und stillenden Patientinnen, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen, wird die Anwendung von Eprex nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Eprex auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigste unerwünschte Wirkung während der Behandlung mit Eprex ist ein dosisabhängiger Anstieg des Blutdruckes oder eine Verschlimmerung einer bereits bestehenden Hypertonie. Der Blutdruck sollte, speziell zu Beginn der Behandlung, überwacht werden. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien mit Eprex berichtet wurden sind: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Fieber und Kopfschmerzen. Grippe-ähnliche Symptome können insbesondere zu Beginn der Behandlung auftreten.

Eine erhöhte Inzidenz thromboembolischer Ereignisse, wurde bei Patienten unter der Behandlung mit erythropoese-stimulierenden Produkten beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Fälle von Hautausschlag (einschliesslich Urtikaria), anaphylaktische Reaktionen und Angioödem wurden berichtet.

Hypertensive Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, die eine sofortige ärztliche Versorgung und intensivmedizinische Behandlung erforderten, traten unter Behandlung mit Epoetin-alfa auch bei Patienten mit zuvor normalem oder niedrigem Blutdruck auf. Als mögliches Warnsignal sollte besonders auf plötzlich auftretende stechende migräneartige Kopfschmerzen geachtet werden.

Klinische Studien

Aus insgesamt 3'559 Patienten, die in 27 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten oder kontrollierten Standard of Care Studien teilnahmen, wurde das globale Sicherheitsprofil von Eprex bei 2136 anämischen Patienten untersucht. Für das Sicherheitsprofil wurden 228 mit Eprex behandelte Patienten mit chronischem Nierenversagen aus 4 klinischen Studien (2 Studien in der Prädialyse und 2 Studien in der Dialyse), 1404 Tumorpatienten aus 16 Studien bei Chemotherapie bedingter Anämie, 144 Patienten aus 4 Studien zur HIV Infektion, 147 Patienten aus 2 Studien mit Eigenblutspende-Programm und 213 Patienten aus 1 präoperativen Studie eingeschlossen. Unerwünschte Wirkungen, die in diesen Studien, bei ≥0,1% der mit Eprex behandelten Patienten beschrieben wurden, werden nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1% der Patienten in klinischen Studien mit Epoetin alfa aufgetreten sind:

Chronische NiereninsuffizienzOnkologieEigenblutspende-ProgrammChirurgie
SystemorganklassePrädialyseDialyse
EPOPlazeboEPOPlazeboEPONicht ESAEPONicht ESAEPOPlazebo
N=131N=79N=97N=46N=1404N=930N=147N=112N=213N=103
n (%)n (%)n (%)n (%)n (%)n (%)n (%)n (%)n (%)n (%)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hyperkalämie3 (2)3 (4)10 (10)2 (4)2 (<1)2 (<1)NBNBNB1 (1)

Nervensystem

Krampfanfälle1 (1)2 (3)2 (2)NB12 (1)4 (<1)NBNBNBNB
Kopfschmerzen22 (17)14 (18)33 (34)20 (43)98 (7)50 (5)17 (12)16 (14)25 (12)9 (9)

Gefässe

Embolie & Thromboseb2 (2)NB15 (15)2 (4)76 (5)33 (4)6 (4)3 (3)18 (8)6 (6)
Tiefe VenenthromboseNBNBNBNB24 (2)6 (1)2 (1)2 (2)10 (5)3 (3)
ThromboseNBNB4 (4)1 (2)18 (1)6 (1)2 (1)NB3 (1)NB
Hypertoniec35 (27)20 (25)32 (33)5 (11)43 (3)24 (3)NB2 (2)23 (11)9 (9)

Atmungsorgane

Husten5 (4)1 (1)9 (9)8 (17)98 (7)66 (7)2 (1 )2 (2)10 (5)NB
Kongestion der AtemwegeNBNB9 (9)2 (4)NBNBNBNBNBNB

Gastrointestinale Störungen

Übelkeit14 (11)10 (13)23 (24)13 (28)265 (19)193 (21)26 (18)11 (10)96 (45)46 (45)
Durchfall16 (12)8 (10)7 (7)4 (9)168 (12)102 (11)5 (3)7 (6)18 (8)12 (12)
Erbrechen12 (9)6 (8)9 (9)8 (17)173 (12)134 (14)7 (5)1 (1)36 (17)14 (14)

Haut

Hautausschlaga8 (6)6 (8)11 (11)2 (4 )93 (7)47 (5)3 (2)2 (2)8 (4)2 (2)

Muskelskelettsystem

Arthralgie16 (12)6 (8)23 (24)3 (7)45 (3)43 (5)3 (2)3 (3)5 (2)3 (3)
Knochenschmerzen1 (1)NB6 (6)1(2)47 (3)26 (3)NB1 (1)1 (<1)NB
Myalgie3 (2)1 (1)6 (6)NB46 (3)25 (3)2 (1)3 (3)2 (1)NB
Schmerzen in den Extremitäten7 (5)7 (9)15 (5)2 (4)37 (3)19 (2)6 (4)2 (2)7 (3)4 (4)

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Schüttelfrost6 (5)2 (3)10 (10)3 (7)33 2)32 (3)8 (5)4 (4)12 (6)1 (1)
Grippeartige Erkrankung1 (1)NB9 (9)6 (13)23 (2)10 (1)4 (3)1 (1)1 (<1)NB
Reaktionen an der Applikationsstelle14 (11)16 (29)1 (1)NB42 (3)31 (3)NB1 (1)39 (18)19 (18)
Fieber4 (3)4 (5)9 (9)6 (13)189 (13)139 (14)7 (5)3 (3)37 (17)27 (26)
Periphere Ödeme9 (7)10 (13)NBNB72 (5 )34 (4)2 (1)2 (2)14 (7)4 (4)

EPO: Erythropoetin alfa

ESA: Erythropoese stimulierendes Arzneimittel.

NB: nicht berichtet

a Hautausschlag beinhaltet Urtikaria und Angioödem

b Beinhaltet arterielle und venöse, fatale und nicht fatale Ereignisse wie tiefe venöse Thrombosen, pulmonare Embolien, Retinalthrombosen, arterielle Thrombosen (einschliesslich Myokardinfarkt), zerebrovaskuläre Ereignisse (z.B. Schlaganfall einschliesslich Zerebralinfarkt und zerebrale Blutungen), transitorische ischämische Attacken und Shunt-Thrombosen (einschliesslich Dialyse-Geräte) und Thrombosen zwischen arteriovenösen Shunt Aneurismen

c Hypertonie beinhaltet hypertenisve Krisen

Postmarketing Überwachung

Nachfolgend sind unerwünschte Wirkungen aufgeführt, die nach der Markteinführung unter Eprex berichtet wurden. Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000 einschliesslich isolierte Berichte).

Sehr selten (<1/10'000 Fälle pro Patientenjahr) wurde über eine durch Erythropoietin-Antikörper vermittelte reine Erythrozytenaplasie (Pure Red Cell Aplasia) Monate bis Jahre nach Behandlung mit Eprex berichtet.

Unerwünschte Wirkungen, die nach der Markteinführung von Eprex berichtet wurden (die Häufigkeit ist geschätzt aufgrund der Spontanberichtsrate):

Blut

Sehr seltendurch Erythropoietin-Antikörper vermittelte reine Erythrozytenaplasie
Sehr seltenThrombozytämie

Überdosierung

Das Ansprechen auf Eprex ist dosisabhängig und individuell unterschiedlich. Von einer einmalig verabreichten Überdosis sind keine unerwünschten Wirkungen zu erwarten, doch kann eine wiederholte Überdosierung zu Polyglobulie und Hypertonie führen. Entsprechende Massnahmen sind in den Kapiteln «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Zur besonderen Beachtung» angegeben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B03XA01

Wirkmechanismus

Erythropoietin (EPO) ist ein Glykoprotein-Hormon, das vorwiegend in der Niere als Reaktion auf eine Hypoxie gebildet wird. Es ist der entscheidende Regulator bei der Produktion von Erythrozyten. EPO greift in alle Phasen der erythroiden Reifung ein und hat seinen Haupteffekt auf der Stufe der erythroiden Vorläuferzellen. Nach Bindung von EPO an seine Rezeptoren auf der Zelloberfläche werden Signalwege aktiviert, die die Apoptose beeinflussen und die Proliferation erythroider Zellen stimulieren. In Ovarialzellen chinesischer Hamster exprimiertes, rekombinantes human-EPO (Epoetin alfa) hat eine Sequenz aus 165 Aminosäuren, die mit der Aminosäuresequenz von humanem EPO im Urin identisch ist. Mit funktionellen Untersuchungen sind beide nicht zu unterscheiden. Das apparente Molekulargewicht von Erythropoetin beträgt 32'000 bis 40'000 Dalton.

Die pharmakodynamischen Reaktionen auf HSA-freies Epoetin alfa, die prozentuale Veränderung von Retikulozyten, Hämoglobin und Gesamt-Erythrozyten sowie die Fläche unter der Kurve (AUCs) dieser pharmakodynamischen Parameter war bei beiden Dosierungsschemata ähnlich (150 IU/kg s.c. dreimal pro Woche bis 40'000 IU/ml s.c. einmal pro Woche).

Erythropoese-stimulierende Produkte sind Wachstumsfaktoren, die vor allem die Produktion von Erythrozyten stimulieren. Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Zelloberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Chronisches Nierenversagen

Epoetin alfa wurde in klinischen Studien an erwachsenen anämischen Patienten mit chronischem Nierenversagen (chronic renal failure = CRF) einschliesslich dialysepflichtigen sowie noch nicht dialysepflichtigen Patienten zur Behandlung einer Anämie und Aufrechterhaltung des Hämatokrits innerhalb des Konzentrationsbereichs von 30-36% geprüft.

In klinischen Studien mit Startdosen zwischen 50-150 IU/kg dreimal pro Woche sprachen etwa 95% aller Patienten mit einem klinisch signifikanten Anstieg des Hämatokrits an. Nach etwa zwei Monaten bestand bei so gut wie allen Patienten kein Transfusionsbedarf mehr. Sobald der Hämatokrit-Konzentrationsbereich erreicht war, wurde die Erhaltungsdosis für jeden Patienten individuell angepasst.

In den drei grössten klinischen Studien an dialysepflichtigen Erwachsenen betrug die durchschnittliche Erhaltungsdosis zur Aufrechterhaltung eines Hämatokrits von 30-36% etwa 75 IU/kg dreimal pro Woche.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie zur Lebensqualität bei Hämodialysepatienten mit chronischem Nierenversagen wurden nach sechsmonatiger Therapie anhand einer Bewertung von Fatigue, physischen Symptomen, sozialen Beziehungen und Depression («Kidney Disease Questionnaire») klinisch und statistisch signifikante Verbesserungen bei den mit Epoetin alfa behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe aufgezeigt. Patienten der mit Epoetin alfa behandelten Gruppe wurden zudem in eine offene Erweiterungsstudie aufgenommen, in der sich zeigte, dass die Verbesserungen der Lebensqualität für weitere 12 Monate aufrechterhalten wurden.

Zusammenfassende Post-hoc-Analysen von klinischen Studien mit Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) wurden bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtigen und nicht-dialysepflichtigen Patienten, Diabetikern und nicht-Diabetikern) durchgeführt. Mit höheren kumulativen ESA-Dosen wurde, unabhängig vom Diabetes- oder Dialyse-Status, ein Trend zu erhöhten Risikoereigniswahrscheinlichkeiten für Gesamtmortalität, kardiovaskuläre und cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erwachsene mit noch nicht dialysepflichtiger Niereninsuffizienz

In klinischen Studien bei Patienten mit chronischem Nierenversagen ohne Hämodialyse, die mit Epoetin alfa behandelt wurden, betrug die durchschnittliche Therapiedauer fast fünf Monate. Diese Patienten sprachen auf eine Epoetin alfa Therapie ähnlich an wie Dialyse-Patienten. Patienten mit chronischem Nierenversagen ohne Hämodialyse zeigten einen dosisabhängigen und anhaltenden Hämatokritanstieg, wenn Epoetin alfa entweder intravenös oder subkutan gegeben wurde. Bei beiden Verabreichungsarten von Epoetin alfa waren ähnliche Anstiegsraten des Hämatokrits zu beobachten. Weiterhin wurde gezeigt, dass Epoetin alfa Dosierungen von 75-150 IU/kg pro Woche einen Hämatokrit von 36-38% bis zu sechs Monate aufrechterhalten.

In einer Studie mit verlängertem Dosisintervall für Eprex (einmal wöchentlich, einmal alle 2 Wochen) konnten einige Patienten mit verlängerten Dosisintervallen die ausreichenden Hämoglobinkonzentrationen nicht aufrecht erhalten und erreichten die im Protokoll definierten Hämoglobin-Abbruchkriterien (0% in der Gruppe einmal wöchentlich, 3,7% in der Gruppe einmal alle zwei Wochen)

Eine randomisierte prospektive Studie (CHOIR) untersuchte 1432 Anämie-Patienten mit chronischem Nierenversagen ohne Dialyse. Die Patienten wurden einer Epoetin alfa Therapie mit einem Zielhämoglobin-Wert von 13.5 g/dl (höher als der empfohlene Zielhämoglobin-Wert) oder von 11.3 g/dl zugeordnet. Ein schweres kardiovaskuläres Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder stationäre Aufnahme wegen Stauungsinsuffizienz) trat bei 125 (18%) von 715 Patienten der Gruppe mit dem höheren Zielhämoglobin-Wert auf im Vergleich zu 97 (14%) von 717 Patienten aus der Gruppe mit dem niedrigeren Zielhämoglobin-Wert (Hazard-Ratio [HR] 1,3, 95% Konfidenzintervall: 1,0, 1,7, p= 0.03).

Behandlung von Patienten mit chemotherapinduzierter Anämie (Tumoranämie)

Epoetin alfa wurde in klinischen Studien an erwachsenen, anämischen Krebspatienten mit lymphoiden oder soliden Tumoren und Patienten unter verschiedenen Chemotherapie-Schemata einschliesslich Platin- sowie Non-Platin-Chemotherapie untersucht. In diesen Studien wurde Epoetin alfa dreimal pro Woche (tiw) sowie einmal pro Woche appliziert. Nach dem ersten Behandlungsmonat zeigte sich bei anämischen Krebspatienten ein Hämoglobinanstieg und ein geringerer Bedarf an Bluttransfusionen. In manchen Studien folgte auf die doppelblinde Phase eine offene Phase, in der alle Patienten Epoetin alfa erhielten und ein anhaltender Effekt zu beobachten war.

Die vorliegenden Hinweise sprechen für ein ähnliches hämatopoetisches Ansprechen auf eine Epoetin alfa Therapie bei Patienten mit nichtmyeloischen hämatologischen oder soliden Tumoren und bei Patienten mit oder ohne Knochenmarksinfiltration. In den Chemotherapiestudien wurde eine vergleichbare Intensität der Chemotherapie in der Epoetin alfa- und der Placebogruppe durch eine vergleichbare Fläche unter der Zeitkurve für neutrophile Granulozyten bei den mit Epoetin alfa behandelten und den Placebo-Patienten nachgewiesen, und durch einen ähnlichen Anteil an Patienten in der mit Epoetin alfa bzw. Placebo behandelten Patienten, deren absolute Neutrophilenzahl unter 1'000 und 500/μl abfiel.

In einer prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studie bei 375 anämischen Patienten mit verschiedenen nichtmyeloiden Tumoren unter einer Non-Platin-Chemotherapie verringerten sich die mit einer Anämie zusammenhängenden Folgeerscheinungen (z.B. Fatigue, verminderte Leistungsfähigkeit und Aktivitätsminderung),signifikant, wie die Untersuchung anhand der folgenden Skalen zeigte: allgemeine Skala des Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An), Fatigue-Skala des FACT-An sowie die Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).

Eine randomisierte, offene, multizentrische Studie schloss 2098 anämische Frauen mit metastasierendem Brustkrebs ein, die eine Erstlinien- oder Zweitlinien-Chemotherapie erhielten. Es handelte sich um eine Nichtunterlegenheitsstudie zum Ausschluss einer 15%-igen Zunahme des Risikos für eine Tumorprogression oder Tod unter Epoetin alfa plus Standard of Care (SOC) gegenüber alleinigem SOC. Der primäre Endpunkt medianes progressionsfreies Überleben (PFS) gemäss Beurteilung der Krankheitsprogression durch den Prüfer betrug in beiden Armen 7,4 Monate mit 841 (80%) Ereignissen in der Gruppe Epoetin plus SOC und gegenüber 818 (78%) Ereignissen unter alleiniger SOC (HR 1,09, 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,99, 1.20). Dies bedeutet, dass das «non-inferiority» Studienziel nicht erreicht wurde und dass es in der Gruppe Epoetin alfa plus SOC für Krankheitsfortschritt oder Tod eine Risikoerhöhung von 9% gab. Das mediane PFS gemäss Beurteilung der Krankheitsprogression durch das Independent Review Committee (zwecks Beurteilung der Konsistenz der Resultate) betrug in beiden Armen 7,6 Monate (HR 1,03, 95% KI: 0,92, 1,15). Zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs waren 1337 Todesfälle gemeldet werden. Das mediane Gesamtüberleben betrug in der Grupp mit Epoetin alfa plus SOC 17,2 Monate im Vergleich zu 17,4 Monate in der Gruppe mit alleinigem SOC (HR 1,06, 95%-KI: 0,95, 1,18). Dies entspricht einer Erhöhung des Todes-Risikos von 6% in der Gruppe Epoetin alfa plus SOC. Ausserdem erlitten im Epoetin alfa Arm signifikant mehr Patienten thrombotische vaskuläre Ereignisse (2,8% im Vergleich zu 1,4% gemäss Urteil eines Adjudication Committee). Im Arm mit Epoetin alfa plus SOC erhielten signifikant weniger Patienten Erythrozyten-transfusionen (5,8% im Vergleich zu 11,4%). Meldungen einzelner Studien mit Anwendung ausserhalb der zugelassenen Empfehlungen (Zielhämoglobin-Wert über 12 g/dl und/oder keine Chemotherapie-Behandlung) gaben Anlass zu Bedenken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Insgesamt spricht jedoch die Evidenz, einschliesslich der Ergebnisse aus Metaanalysen und der klinischen Erfahrungen aus kontrollierten Studien mit erythropoese-stimulierenden Produkten, weiterhin für ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für die Anwendung von erythropoese-stimulierenden Produkten bei Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie, sofern die Anwendung gemäss der Verschreibungs- und Anwendungsrichtlinien dieser Fachinformation erfolgt.

Pharmakokinetik

Intravenöse Applikation

Elimination

Die Halbwertszeit von Erythropoetin nach intravenöser Gabe von 50–100 IE/kg beträgt bei gesunden Personen etwa 4 Stunden und 5 Stunden, bei Patienten mit Nierenerkrankungen nach intravenöser Gabe von 50, 100 und 150 IE/kg. Für die Pharmakokinetik-Parameter bei Tumorpatienten wurden Blutproben während mindestens 4 Tagen gesammelt. Daraus resultierten Halbwertszeiten von 20,1 bis 33,0 Stunden nach i.v. Gaben von 667 und 1'500 IE/kg Epoetin alfa.

Subkutane Applikation

Absorption

Die Serumspiegel sind nach subkutaner Applikation wesentlich tiefer und erreichen den höchsten Wert nach 12 bis 18 Stunden. Die im Serum nachgewiesene Erythropoetin-Menge entspricht etwa 20% der Werte, wie sie nach i.v. Applikation gefunden werden. Ein kumulativer Effekt scheint nicht vorzuliegen; d.h. die gemessenen Serum-Erythropoetin-Konzentrationen sind unverändert, unabhängig davon ob sie 24 Stunden nach der ersten, bzw. 24 Stunden nach der letzten Injektion gemessen werden. Die Konzentrations-Zeit-Profile von Erythropoetin nach Woche 1 und Woche 4 waren nach Mehrfachdosierung von 600 IE/kg bei gesunden Probanden ähnlich.

Distribution

Es ist nicht bekannt, ob r-HuEPO die Plazentarschranke passiert oder in die Muttermilch übertritt, doch passiert es die Blut-Hirn-Schranke nicht.

Elimination

Die Halbwertszeit nach subkutaner Gabe beträgt etwa 24 Stunden, die mittleren Halbwertszeiten betrugen 19,4 ± 8,1 Stunden nach Mehrfachdosierung von 3 mal wöchentlich 150 IE/kg bei gesunden Probanden.

Die Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Epoetin alfa nach einer Dosis von 120 IE/kg ist viel tiefer als nach intravenöser Gabe: ca. 20%.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität: In Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe an Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen, war die Epoetin-alfa-Therapie mit subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. Knochenmarkfibrose ist eine bekannte Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einen sekundären Hyperparathyreodismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In einer Studie an Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Epoetin alfa behandelt wurden, war die Inzidenz der Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Epoetin alfa behandelt wurden, nicht erhöht.

Kanzerogenität: Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt. In der Literatur gibt es widersprüchliche Berichte bezüglich einer tumorprolieferirenden Wirkung von Erythropoetinen. Diese Berichte stützen sich auf in-vitro Befunde mit Zellen aus humanen Gewebsproben. Die klinische Signifikanz dieser Befunde ist zur Zeit unklar.

Mutagenität: Epoetin alfa zeigte keine Veränderungen im Mutagenitäts-(Ames) und Mikrokerntest.

Reproduktionstoxikologie: siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Die Verwendbarkeit des Präparates wird durch das aufgedruckte Verfalldatum «Exp. Monat/Jahr» begrenzt.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Im Kühlschrank bei 2–8 °C, aber nicht in der Nähe des Gefrierfaches, aufbewahren. Nicht einfrieren oder schütteln. Zum Schutz vor Licht in der Originalpackung aufbewahren. Eprex Fertigspritzen, welche für die ambulante Verwendung bestimmt sind, können einmalig für maximal 7 Tage bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Die Fertigspritzen sind mit dem Protecs™ Sicherheitssystem ausgerüstet, welches hilft, Verletzungen durch Nadelstiche nach Gebrauch der Fertigspritze zu verhindern. Die detaillierte Handhabung der Fertigspritze ist in der Packungsbeilage beschrieben.

Zulassungsnummer

49078 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Juni 2016.

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