Foscavir Inf Loes 6 G/250ml Fl 250 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

a) Wirkstoff: Foscarnetum natricum hexahydricum.

b) Hilfsstoffe: Acidum hydrochloridum; Aqua ad injectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung, 1 ml enthält 24 mg (=80 μmol/ml) Foscarnetum natricum hexahydricum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Induktionstherapie und Erhaltungstherapie bei augenlichtbedrohenden Erkrankungen durch Cytomegalovirus (CMV) bei Patienten mit AIDS.

Induktionstherapie (3 x 40 mg/kg/Tag) bei immungeschwächten Patienten mit klinisch oder labormässig dokumentierter Aciclovir-resistenter mucokutaner Herpes-simplex-Infektion.

Dosierung/Anwendung

Bei Erwachsenen gilt folgende Dosierungsempfehlung:

Induktionstherapie der CMV-Retinitis

Foscavir wird je nach der klinischen Ansprechbarkeit über ca. 2 - 3 Wochen als intermittierende Infusion verabreicht.

Die Behandlung erfolgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mit 3-mal täglich 60 mg/kg KG Foscavir (3 mal 2.5 ml Foscavir/kg KG) über mindestens 1 Stunde in einem Abstand von 8 Stunden oder mit 2-mal täglich 90 mg/kg KG Foscavir (2-mal 3,75 ml Foscavir/kg KG) über mindestens 2 Stunden in einem Abstand von 12 Stunden.

Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis

Für die Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis wird nach erfolgter Induktionstherapie einmal täglich eine Infusion verabreicht, solange wie eine Behandlung angebracht ist. Die Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion liegt im Bereich von 90 - 120 mg/kg KG (3,75 – 5 ml Foscavir/kg KG) über 2 Stunden. Es wird eine Anfangsdosis von 90 mg/kg KG empfohlen. Bei Patienten, die mit der Dosierung von 90 mg/kg KG eine gute Verträglichkeit der Therapie zeigen, kann die Dosis bis auf 120 mg/kg KG gesteigert werden. Patienten, bei denen unter der Erhaltungstherapie eine Progression der Retinitis eintritt, können nochmals einer Induktionstherapie unterzogen werden. Ist das Fortschreiten der Krankheit einmal stabilisiert, sollte eine Erhaltungstherapie mit Foscavir eingeleitet werden.

Behandlung von  Aciclovir-resistenten HSV-Schleimhautinfektionen

Foscavir wird als intermittierende Infusion verabreicht, bis sich das Epithel wieder vollständig regeneriert hat. Dies dauert normalerweise 2 - 3 Wochen, hängt aber von der Grösse der initialen Läsion ab. Eine klinische Besserung sollte aber bereits nach 1wöchiger Behandlung mit Foscavir ersichtlich sein. Ist dies nicht der Fall, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Die Behandlung erfolgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mit 3 mal täglich 40 mg/kg KG Foscavir (3-mal 1,7 ml Foscavir/kg KG) über mindestens 1 Sunde in einem Abstand von 8 Stunden.

In den Studien war die Behandlungsdauer auf maximal 6 Wochen beschränkt. Nach Behandlungsabbruch wurde bei fast allen Patienten ein Rezidiv beobachtet, wenngleich in unterschiedlichem Zeitabstand vom Absetzen (1 Woche bis 3 Monate).

Die angegebenen Dosierungsrichtlinien beziehen sich jeweils auf Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung der Nierenfunktion angepasst werden (siehe Tabellen 1-3).

Die Kreatinin-Clearance (ml/min/kg) kann mit Hilfe der Cockcroft-Gault Formel (Cockcroft DW, Gault MH: Nephron 16: 31, 1976) aus der Serum-Kreatininkonzentration (µmol/l) folgendermassen errechnet werden:

CrCl (ml/min/kg) =

(140 - Alter in Jahren) : Serum-Kreatinin (µmol/l) x 0,01131 x 72

Für Frauen gilt ein Korrekturfaktor von 0,85.

Tab. 1

Induktionstherapie bei CMV-Retinitis

Dosierungsschema bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance(ml/Min/kg)

Foscavir mg/kg KG über mind. 2 Std.

Foscavir mg/kg KG über 1 Std.

>1,4

90 2 x tägl.

60 3 x tägl.

1,4 - >1,0

70 2 x tägl.

45 3 x tägl.

1,0 - >0,8

50 2 x tägl.

35 3 x tägl.

0,8 - >0,6

80 1 x tägl.

40 2 x tägl.

0,6 - >0,5

60 1 x tägl.

30 2 x tägl.

0,5 - ≥0,4

50 1 x tägl.

25 2 x tägl.

<0,4

keine Therapieempfehlung

keine Therapieempfehlung

Tab. 2

Erhaltungstherapie bei CMV-Retinitis

Dosierungsschema bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance(ml/Min/kg)

Foscavir mg/kg KG über mind. 2 Std.

>1,4

90 -120 1 x tägl.

1,4 - >1,0

70 - 90 1 x tägl.

1,0 - >0,8

50 - 65 1 x tägl.

0,8 - >0,6

80 - 105 alle 2 Tage

0,6 - >0,5

60 - 80 alle 2 Tage

0,5 - ≥0,4

50 - 65 alle 2 Tage

<0,4

keine Therapieempfehlung

Tab. 3

Induktionstherapie bei mukokutaner HSV-Infektion bei immungeschwächten Patienten mit Aciclovir-resistenten Herpes-simplex-Stämmen

Dosierungsschema bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance(ml/Min/kg)

Foscavir mg/kg KG über 1 Std.

>1,4

40 3 x täglich

1,4 - >1,0

30 3 x täglich

1,0 - >0,8

20 3 x täglich

0,8 - >0,6

25 2 x täglich

0,6 - >0,5

20 2 x täglich

0,5 - ≥0,4

15 2 x täglich

<0,4

Keine Therapieempfehlung

Art der Infusion

VORSICHT: Foscavir darf nicht als rasche i.v. Injektion verabreicht werden.

Foscavir ist zur intravenösen Infusion über einen zentralen Zugang oder eine periphere Vene bestimmt. Bei einer Infusion über zentrale Venen ist eine Verdünnung der Infusionslösung nicht notwendig. Um das Risiko für das Auftreten von Phlebitiden zu mindern, muss bei der Zufuhr von Foscavir über eine periphere Vene unmittelbar vor Gebrauch eine Verdünnung der Lösung von 24 mg/ml auf 12 mg/ml oder weniger mit 5%iger Glucoselösung oder physiologischer Kochsalzlösung vorgenommen werden.

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Foscarnet bei Kindern und Jugenlichen ist bisher nicht geprüft worden. Bitte beziehen Sie sich auf die Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten».

Patienten mit renaler Insuffizienz: Die Dosis muss bei Patienten mit renaler Insuffizienz gemäss dem Kreatinin-Clearance-Level, wie in der Tabelle oben beschrieben, reduziert werden. Bitte beziehen Sie sich auch auf den Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“

Kontraindikationen

Foscavir darf bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Foscarnet nicht eingesetzt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Klinische Erfahrungen mit Foscavir bei Kindern und Jugendlichen sind nicht vorhanden. Daher kann die Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen werden.

Glucoselösungen von 30% oder mehr, Amphotericin B, Acyclovir-Na, Ganciclovir, Pentamidin-Isethionat, Co-Trimoxazol, Vancomycin-HCl oder Elektrolytlösungen, die zweiwertige Kationen wie z.B. Ca2+, Mg2+, Zn2+u.a. enthalten, dürfen weder zur Verdünnung noch zur gleichzeitigen Infusion von Foscavir verwendet werden.

Solange nicht entsprechende Erfahrungen vorliegen, sollte Foscavir auch nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über die gleiche Infusionsnadel zugeführt werden.

Die renale Toxizität kann durch ausreichende Hydrierung stark reduziert werden. Es wird deshalb empfohlen, je 0,5 – 1 Liter physiologische Kochsalzlösung 1 Stunde vor, sowie mit jeder Foscavir-Infusion zu geben.

Bei Patienten mit guter Compliance kann eine entsprechende Flüssigkeitszufuhr auch oral erfolgen. Jedoch sollte die Nierenfunktion in diesem Fall engmaschig kontrolliert werden (während der Induktionstherapie und während der Erhaltungstherapie) und die Dosis von Foscarvir dem Kreatinin-Clearance-Level angepasst werden (siehe Tabellen 1-3).

Ein klinisch manifester Flüssigkeitsmangel sollte vor Therapiebeginn mit Foscavir ausgeglichen werden.

Bei allen Patienten ist im Verlauf der gesamten Therapie auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.

Foscavir wird für Hämodialyse-Patienten nicht empfohlen, da bisher keine Dosierungsrichtlinien vorliegen.

Foscavir sollte bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden. Da mit einer Einschränkung der Nierenfunktion unter der Therapie mit Foscavir gerechnet werden muss, sollten bei allen Patienten während der Behandlung wiederholte Nierenfunktionsprüfungen (Serum-Kreatinin) durchgeführt werden (während der Induktionstherapie alle 2 Tage und während der Erhaltungstherapie 1 mal wöchentlich), so dass die Dosis der Nierenfunktion angepasst werden kann (siehe Tabellen 1-3). Adäquate Hydrierung muss bei allen Patienten gewährleistet sein. Die Nierenfunktion von Patienten, die unter Nierenerkrankungen leiden oder gleichzeitig mit anderen nephrotoxischen Medikamenten behandelt werden, ist strengstens zu überwachen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Besondere Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung anderer potenziell nephrotoxischer Substanzen geboten (siehe «Interaktionen»).

Aufgrund des Natriumgehalts (240 µmol (5,5 mg) Natrium per ml) sollte der Einsatz von Foscavir vermieden werden, wenn eine Saline-Infusion vom Körper nicht toleriert werden kann (z.B. bei Kardiomyopathie). Dies sollte auch bei Patienten mit einer geregelten Natriumzufuhr in der Ernährung beachtet werden.

Foscarnet bildet mit zweiwertigen Ionen (z.B. Ca2+) Chelatkomplexe. Deshalb kann es unter Foscavir zu einer akuten, der Infusionsgeschwindigkeit proportionalen Verminderung des ionisierten Kalziums im Serum bei normalem totalem Serumkalzium kommen. Die Serumelektrolyte, besonders Kalzium und Magnesium, sollten vor und während der Foscavir-Therapie gemessen werden, um Elektrolytmängel korrigieren zu können.

Foscavir lagert sich in den Zähnen, im Knochen und Knorpel ab. Die Anwendung beim Tier ergab, dass bei jüngeren Tieren eine stärkere Ablagerung erfolgt. Die Sicherheit von Foscavir und seine Wirkung auf die Entwicklung des Skeletts bei Kindern wurden nicht untersucht. Bitte beziehen Sie sich auf den Abschnitt «Präklinische Daten zur Sicherheit».

Infolge Erniedrigung des ionisierten Kalziums im Serum können Tetanien, Krampfanfälle oder kardiale Störungen auftreten.

Foscavir wird in hoher Konzentration mit dem Urin ausgeschieden und kann eine beträchtliche Irritation im Genitalbereich und/oder Geschwürbildung verursachen (inkl. Penisulzerationen). Zur Vermeidung einer Irritation oder Geschwürbildung wird eine sorgfältige Körperpflege empfohlen. Ebenso sollte nach jedem Urinieren der Genitalbereich gereinigt werden.

Sollte der Patient über eine gestörte Gefühlswahrnehmung in den Armen oder Beinen oder Übelkeit klagen, so wird eine Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit empfohlen.

Direkter Haut- oder Augenkontakt mit Foscarnet kann lokale Reizungen oder Brennen verursachen. Die betroffene Stelle sollte mit Wasser abgespült werden. Wenn eine zusätzliche Behandlung mit Diuretika angezeigt ist, werden Thiazide empfohlen. Aufgrund ihres Wirkmechanismus sollten Schleifendiuretika nicht während der Therapie mit Foscavir angewendet werden, da die Toxizität erhöht werden kann.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Foscavir zur Behandlung anderer HSV-Infektionen (z.B. Retinitis, Enzephalitis), kongenitaler oder neonataler Erkrankungen oder HSV bei Patienten mit intaktem Immunsystem wurde nicht untersucht.

Krampfanfälle

Zerebrale Krampfanfälle, die aufgrund von Veränderungen der im Blutplasma vorhandenen Mineralstoffe und Elektrolyten auftreten, wurden bei der Behandlung mit Foscavir beobachtet. Verschiedene Fälle von zerebralen Krampfanfällen waren tödlich. Als Risikofaktoren für zerebrale Krampfanfälle wurden Niereninsufffizienz, niedriges Gesamtcalzium und vorbestehende ZNS-Erkrankungen gefunden.

Daher müssen Patienten strengstens auf das Auftreten solcher Veränderungen und ihrer potenziellen Folgen überwacht werden. Eine Verabreichung ergänzender Mineralstoffe und Elektrolyten kann erforderlich sein.

Aciclovir-resistente mucokutane HSV-Infektion

Der Nutzen einer Erhaltungstherapie gegen das Wiederauftreten einer Aciclovir-resistenten HSV-Infektion wurde nicht nachgewiesen. Ausserdem kann die wiederholte Anwendung von Foscavir zu Resistenzentwicklung verbunden mit reduzierter Wirksamkeit führen. Deshalb sollte beim Auftreten eines Rezidivs die Empfindlichkeit des Virusisolats nochmals auf Aciclovir und Foscarnet geprüft werden.

Kommt es unter der Anwendung von Foscavir nicht zu einem therapeutischen Ansprechen oder tritt eine Verschlechterung nach

initialem Ansprechen auf, kann dies auf eine verminderte Empfindlichkeit der Viren auf Foscarnet zurückzuführen sein. Die Empfindlichkeit des Virusisolats sollte auf Foscarnet geprüft werden und gegebenenfalls sollte die Behandlung mit Foscavir beendet und die Umstellung auf ein geeignetes anderes Arzneimittel durchgeführt werden.

Interaktionen

Da sich unter der Therapie mit Foscavir die Nierenfunktion verschlechtern kann, kann die Kombination mit anderen nephrotoxischen Substanzen (z.B. Amphotericin B, Aminoglykosiden, Pentamidin Ciclosporin A, Aciclovir, Methotraxat und Tacrolimus) zu einer Addition der nephrotoxischen Wirkung führen. Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Co-Medikation mit Cyclosporin A beobachtet.

Da Foscarnet das ionisierte Kalzium im Serum senken kann, ist bei gleichzeitiger Kombination mit Substanzen, die den Serum-Kalzium-Spiegel beeinflussen (z.B. Pentamidin i.v.), erhöhte Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Gabe von Foscavir und Pentamidin (i.v.) ist eine Verschlechterung der Nierenfunktion sowie eine symptomatische Hypokalzämie (Trousseau's and Chvostekzeichen) beobachtet worden.

Eine abnormale Nierenfunktion wurde beobachtet beim Gebrauch von Foscarnet in Kombination mit Ritonavir und/oder Saquinavir oder Indinavir.

Es gibt keine pharmakokinetischen Interaktionen oder Hinweise für eine erhöhte Myelotoxizität bei der Kombination mit Zidovudin (AZT).

Es bestehen keine signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen mit, Didanosine (ddI), oder Zalcitabine (ddC). Ganciclovir und Probenecid haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Foscarnet.

Pharmazeutische Interaktionen (Infusions-Inkompatibilitäten) sind in Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Einfluss auf die Fertilität für Foscavir vor.  Es wurden keine Effekte auf die Fertilität in Tierstudien beobachtet (siehe «Präklinische Daten zur Sicherheit»).

Zudem sind keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen verfügbar. Aus diesem Grund soll das Medikament nicht verabreicht werden.

Frauen im gebährfähigen Alter sollten während der Behandlung eine wirksame Schwangerschaftsverhütung anwenden. Männer, die mit Foscavir behandelt werden, sollten während und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung keine Kinder zeugen.

Es gibt keine klinischen Untersuchungen über Foscavir bei stillenden Frauen. Diese sollten deshalb nicht mit Foscarnet behandelt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen wie Schwindel und Krampfanfälle, welche während der Foscarnet-Therapie auftreten können, können im Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen hinderlich sein. Dem Arzt wird empfohlen, den Patienten individuell je nach Stadium der Krankheit und der Verträglichkeit von Foscavir zu beraten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Mehrzahl der mit Foscavir behandelten Patienten ist schwer immungeschwächt und lit an schwerwiegenden viralen Infektionen.

Der physische Status, die Schwere der Erkrankung, andere Infektionen und begleitende Medikation tragen zum Nebenwirkungsprofil von Foscarnet bei.

Folgende Häufigkeitsangaben werden verwendet: Sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% und <10%), gelegentlich (≥0,1% und <1%), selten (≥0,01% und <0,1%), sehr selten (<0,01%).

Erfahrungen aus klinischen Studien

Die hier aufgelisteten unerwünschten Wirkungen und Häufigkeiten basieren auf der ursprünglichen Datenbank der klinischen Studien mit Foscarnet. Darin eingeschlossen sind alle unerwünschten Wirkungen während der Induktions-, Erhaltungs- oder Nachfolgetherapie von 5 klinischen Studien mit total 188 Patienten, die an CMV-Retinitis erkrankt waren. In diesen klinischen Studien wurde nicht immer auf eine angemessene Hydrierung bzw. das Elektrolytgleichgewicht geachtet. Daher wird die Häufigkeit einiger unerwünschter Wirkungen bei Beachtung der aktuellen Empfehlungen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») geringer sein.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Granulozytopenie (1-17%), Anämie (33%).

Häufig: Leukopenie, Thrombozytopenie.

90% der Patienten wiesen schon bei Therapiebeginn eine Leukopenie auf, die in 8% der Fälle ernster resp. lebensbedrohlicher Natur war. Unter Foscavir wurden sowohl Erhöhungen als auch Verminderungen der Leukozytenanzahl beobachtet. In klinischen Studien wurden, unabhängig von der Kausalität, 10% Knochenmarkdepressionen beobachtet.

Gelegentlich: Plättchenabnormalitäten, Abnormitäten der weissen Blutzellen, Lymphadenopathien und Lymphoma-ähnliche Störungen.

Vereinzelt wurde über Panzytopenie berichtet.

Störungen des Immunsystems

Häufig: Sepsis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (15%), Hypokaliämie (16-40%), Hypomagnesämie (15-22%), Hypokalzämie (14-24%).

Häufig: Hypophosphatämie, Hyperphosphatämie, Hyponatriämie, erhöhte alkalische Phosphatase und erhöhtes LDH.

Gelegentlich: Gewichtsverlust, erhöhtes BUN (blood urea nitrogen), Acidose, Kachexie, Durst und Hyperkalzämie (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In Einzelfällen wurde aus der Praxis eine Erhöhung der Amylase und Kreatinin-Phosphokinase gemeldet.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depression, Angstzustände, Nervosität, Verwirrung, aggressives Verhalten, Unruhe.

Gelegentlich: Schlafstörungen, Amnesie, Halluzinationen.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Parästhesien (3-10%), Kopfschmerzen (17-25%), Schwindel (1-12%),

Häufig: unwillkürliche Muskelkontraktionen, Tremor, Hypoästhesie, Neuropathie, Koordinationsstörungen, epileptische Anfälle inkl. Grand mal und Sehstörungen.

Gelegentlich: Ataxie, Demenz, Stupor, generalisierte Spasmen, sensorische Störungen, Meningitis, Aphasie, Beinkrämpfe sowie Veränderungen im EEG.

In 5 Studien wurde bei der Behandlung von AIDS-Patienten mit Foscavir eine vermehrte Häufigkeit von epileptischen Anfällen beobachtet (18/189 Patienten = 10%). Risikofaktoren, die mit den epileptischen Anfällen in Verbindung stehen sind eine verminderte Nierenfunktion, ein tiefes Serum-Kalzium und prädisponierende ZNS-Faktoren für epileptische Anfälle.

Bei längerer Anwendung von Foscavir kam es zu keiner Zunahme der Anfälle. Drei Fälle waren auf Überdosierung zurückzuführen (siehe Kapitel «Überdosierung»).

Augenleiden

Gelegentlich: Abnorme Augenbefunde, Augenschmerzen sowie Konjunktivitis.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Palpitationen.

Gelegentlich: EKG-Abnormitäten einschliesslich Sinus-Tachykardien, AV-Block 1. Grades, nicht spezifische ST-T-Segment Veränderungen.

In Einzelfällen kam es zum Herzstillstand.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Thrombophlebitis, Hypertonie, Hypotonie.

Gelegentlich: Thrombosen, Flushing und cerebrovaskuläre Störungen.

Störungen der Atmungsorgane

Häufig: Husten und Dyspnoe.

Gelegentlich: Pneumonie, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, Atemstörungen, Atemnot, Lungeninfiltrationen, Atemgeräusche, Pneumothorax, Hämoptyse, Bronchospasmen und Bildung von Sarkoma.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (24-45%), Erbrechen (14-25%), Durchfall (5-32%).

Häufig: abdominale Schmerzen, Verstopfung, Dyspepsie.

Gelegentlich: Dysphagie, rektale Hämorrhagien, trockene Mundschleimhäute, Melaena, Blähungen und ulzerative Stomatitis.

Funktionsstörungen der Leber und Galle

Häufig: erhöhte Serumwerte der ALAT und ASAT, abnormale Leberfunktion sowie erhöhtes

Gamma-GT.

Funktionsstörungen der Haut

Sehr häufig: Rash (8-16%).

Gelegentlich: Pruritus, Hautulzerationen, Seborrhoe, erythematöser Rash, makulo-papulöser Rash, Hautfarbveränderungen und faciale Ödeme.

Nach Einführung von Foscavir wurde vereinzelt von vesikulobullösen Eruptionen, einschliesslich multiformen Erythemen, toxischer epidermaler Nekrolyse und dem Stevens-Johnson Syndrom berichtet. In den meisten Fällen nahmen die Patienten andere Arzneimittel ein, die mit der epidermalen Nekrolyse oder dem Stevens-Johnson Syndrom in Verbindung standen.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Gelenkschmerzen.

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: erhöhtes Serumkreatinin (6-19%).

Häufig: verminderte Nierenfunktion, akutes Nierenversagen, Dysurie, Polyurie.

Gelegentlich: Albuminurie, Harnröhrenerkrankungen, Harnretention, Infektionen der Harnwege, Nykturie.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Häufig: Genitale Irritationen und Ulzerationen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Fieber (10-60%), Müdigkeit (20%), Frösteln (13%), Asthenie (1-12%).

Häufig: Unwohlsein, Oedeme.

Gelegentlich: Rückenschmerzen, Schmerzen auf der Brust, grippeähnliche Symptome, bakterielle Infektionen, Candida-Mykosen, Pilzinfektionen und Abszesse, Schmerzen und Entzündungen an der Injektionsstelle, verändertes Geschmacksempfinden.

Untersuchungen

Häufig: Verminderte renale Kreatininclearance, abnormales EKG.

Andere unerwünschte Wirkungen

Während der Durchführung der Studien traten vereinzelt unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von weniger als 1% auf: Störungen in der Sekretion von antidiuretischem Hormon, Hämaturie, Dehydrierung, Hypoproteinämie, Koma und andere kardiovaskuläre und neurologische Komplikationen.

Post-Marketing sowie andere Daten

Folgende unerwünschten Arzneimittelwirkungen stammen aus anderen Quellen als den oben erwähnten 5 klinischen Studien sowie von Post-Marketing Berichten:

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Selten: Neutropenie.

Endokrine Störungen

Selten: Diabetes insipidus.

Psychiatrische Störungen

Selten: Änderungen des mentalen Zustands.

Störungen des Nervensystems

Selten: Enzephalopathie.

Funktionsstörungen des Herzens

Sehr selten: QT-Verlängerung im EKGa, ventrikuläre Arrhythmien.

Gastrointestinale Störungen

Selten: Pankreatitis.

Sehr selten: Geschwürbildung im Ösophagus.

Funktionsstörungen der Haut

Selten: Pruritus.

Muskelskelettsystem

Selten: Myalgie.

Sehr selten: Muskelschwäche, Myopathie, Myositis, Rhabdomyolyse.

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenschmerzenb

Selten: Renale tubuläre Azidose, renal-tubuläre Nekrose, renal-tubuläre Funktionsstörung, akut-tubuläre Nekrose.

Sehr selten: Kristalline Nephropathie.

Untersuchungen

Selten: Erhöhte Blutamylase.

Sehr selten: Erhöhte Kreatinphosphokinase.

a Die Häufigkeitsangabe basiert auf 3 Spontanmeldungen von QT-Verlängerungen (insgesamt 80'000 Patienten)

b Die Häufigkeitsangabe basiert auf 7 Berichten von Nierenschmerzen aus zwei prospektiven klinischen Studien mit 107 Patienten. In der Stammdatenbank der klinischen Studien gab es keine Berichte; die Häufigkeit der Post-Marketing-Berichte ist «sehr selten».

Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Bei der Anwendung von Foscavir wurden Überdosierungen beobachtet, wobei die höchste ca. das 20-fache der empfohlenen Dosis betrug. Bei einigen Fällen handelte es sich um eine relative Überdosierung, als dass die eingesetzte Arzneimittel-Dosierung nicht sofort der verminderten Nierenfunktion des Patienten angepasst worden ist.

Es gab Fälle, in denen auch nach Überdosierung keine klinischen Folgekrankheiten auftraten.

Die Form der Nebenwirkungen, die mit einer Überdosierung mit Foscavir in Verbindung gebracht werden können, entspricht dem bekannten Profil der Nebenwirkungen des Arzneimittels. Patienten mit Überdosierung, die im Abstand von 3 Tagen bis 3 Monaten nach Absetzten bzw. Fortführen der Therapie mit korrekter Dosierung starben, wurden in 8% der Berichte beobachtet.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Hämodialyse erhöht die Elimination von Foscarnet und kann in entsprechenden Fällen von Nutzen sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AD01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Foscavir ist ein Virostatikum mit einem Wirkspektrum, das in vitro alle humanen Herpesviren, wie z.B. Herpes Simplex Typ 1 (HSV-1) und 2 (HSV-2), das humane Herpesvirus 6 (HHV-6), Varizella zoster- (VZV), Epstein-Barr- (EBV), Cytomegaloviren (CMV) und bestimmte Retroviren, einschliesslich HIV, hemmt. Darüber hinaus hemmt Foscarnet die DNS-Polymerase des Hepatitis B Virus (HBV). Foscarnet hat eine spezifische und direkte Hemmwirkung auf virale DNS-Polymerasen und reverse Transkriptasen in Konzentrationen, die die zelluläre DNA Polymerase nicht hemmen.

Foscarnet benötigt keine Aktivierung (Phosphorylierung) durch eine Thymidinkinase (TK) oder andere Kinasen. Deshalb ist Foscarnet in vitro aktiv gegen Thymidinkinase-negative HSV-Mutanten. CMV-Stämme, die gegen Ganciclovir resistent sind, können durch Foscarnet gehemmt werden. Resultate aus Sensitivitäts-Untersuchungen, ausgedrückt als Foscarnet-Konzentrationen, die in vitro für eine 50%ige Wachstumshemmung nötig sind (IC50), schwanken stark, je nach Methode und Zelltyp. In Tabelle 6 sind einige sensitive Viren und deren IC50 aufgelistet.

Tabelle 6

Foscarnet: Wachstumshemmung von Viren in Zellkulturen

Virus

IC50 (µM)

CMV

HSV-1, HSV- 2

VZV

EBV

HHV-6

Ganciclovir-resistentes CMV

Aciclovir-resistentes HSV:

TK-negative Mutante

DNS-Polymerase-Mutante

HIV-1

Zidovudin-resistentes HIV-1

50-800*

10-130

48-90

<500**

49

190

67

5-443

11-32

10-32

* Mittlere IC50 (113 CMV Isolate) = 269 µM.

** 97% der viralen Antigensynthese ist bei 500 µM gehemmt.

Die durchschnittliche Foscarnetkonzentration (IC50), die in der Zellkultur das Wachstum von CMV um 50% hemmt, beträgt ca. 270 µM/l. Die IC50 des normalen Wachstums der menschlichen Zellen liegt hingegen bei 1000 µM/l Foscarnet.

Es ist möglich, dass unter der Behandlung mit Foscarnet keine klinische Besserung eintritt, weil virale Stämme mit einer verminderten Sensitivität gegenüber Foscarnet beteiligt sind. In diesem Fall sollte die Therapie mit Foscarnet abgebrochen werden.

Klinische Wirksamkeit

CMV-Retinitis bei AIDS-Patienten

In einer prospektiv, randomisiert und kontrollierten klinischen Studie bei 24 AIDS-Patienten mit CMV-Retinitis erhielten diese entweder Foscavir oder keine Behandlung. Die Behandlung mit Foscavir bestand aus einer 3-wöchigen Induktionstherapie mit Foscavir 60 mg/kg KG alle 8 Stunden, gefolgt von einer Erhaltungstherapie von 90 mg/kg KG 1x täglich bis zur Progression der Retinitis. Die 13 mit Foscavir behandelten Patienten zeigten eine signifikante Verzögerung in der Progression der CMV-Retinitis verglichen mit den Patienten ohne Behandlung. Die mittlere Zeit vom Studieneintritt bis zur Progression der Retinitis waren 93 Tage (21 bis <364) mit bzw. 22 Tage (7 - 42 Tage) ohne Behandlung.

Aciclovir-resistente mucokutane HSV-Infektionen bei immungeschwächten Patienten

In einer kontrollierten klinischen Studie bei AIDS-Patienten mit Aciclovir-resistenter mucokutaner Herpes-Simplex-Infektion erhielten die Patienten randomisiert entweder Foscarnet (40 mg/kg KG alle 8 Stunden, n=8) oder Vidarabine 15 mg/kg KG pro Tag (n=6). 11 Patienten wurden nicht randomisiert der Foscavir-Behandlung zugeteilt, da sie Vidarabine nicht vertrugen. Die Läsionen bei den 8 Patienten, die randomisiert Foscavir erhielten, heilten nach 11 bis 25 Tagen. Bei 7 der 11 Patienten, die nicht randomisiert Foscavir erhielten, heilten die Läsionen in 10 bis 30 Tagen. Vidarabine musste bei 4 Patienten wegen Intoleranz bzw. bei 2 wegen geringer Ansprechung auf die Therapie abgesetzt werden.

In einer weiteren Studie mit 40 AIDS-Patienten und 3 Knochenmark transplantierten Patienten mit mucokutaner Acyclovir-resistenter HSV Infektion wurden die Patienten randomisiert zu Foscavir 40 mg/kg KG zwei- oder dreimal täglich. Bei 15 der Patienten heilten die Läsionen in 11 bis 72 Tagen, ohne dass sich ein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zeigte.

Pharmakokinetik

Distribution

Unter "steady state“-Bedingungen konnten für das mittlere Verteilungsvolumen Werte zwischen 0,4 und 0,6 l/kg berechnet werden.

Bei HIV-Patienten wurden in der Zerebrospinalflüssigkeit Werte, die 10 – 70% der jeweiligen Plasmakonzentrationen entsprachen, beobachtet.

Die Verteilung von Foscarnet in die zerebrospinale Flüssigkeit ist vermutlich auf die durch die Grundkrankheit bedingten Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke zurückzuführen.

Foscarnet wird im Knochengewebe abgelagert.

Die Bindung an Plasmaproteine beträgt <20%.

Metabolismus

Foscarnet unterliegt keiner Metabolisierung.

Elimination

Foscarnet wird renal ausgeschieden, hauptsächlich durch glomeruläre Filtration. Foscarnet wird zu ca. 85% unverändert im Urin ausgeschieden. Die Plasmaclearance beträgt nach i.v.-Applikation ca. 130-160 ml/min.; die renale Clearance beläuft sich auf ca. 130ml/min. Die Halbwertszeit für Foscavir beträgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion 2 – 4 h.

Die pharmakokinetischen Parameter von Foscavir zeigen bei HIV-Patienten eine gewisse Schwankungsbreite.

Tab. 7

Pharmakokinetische Richtwerte von Foscarnet bei AIDS-Patienten

Parameter

3x täglich 60 mg/kg KG *

2x täglich 90 mg/kg KG*

Cmax im Steady-state (µM)

589 ± 192 (24)

623 ± 132 (19)

CØ im Steady-state (µM)1)

114 ± 91 (24)

63 ± 57 (17)

Verteilungsvolumen (l/kg)

0,41 ± 0,13 (12)

0,52 ± 0,20 (18)

Plasma Halbwertszeit (Std.)

4,0 ± 2,0 (24)

3,3 ± 1,4 (18)

Plasma-Clearance (l/Std.)

6,2 ± 2,1 (24)

7,1 ± 2,7 (18)

Renale Clearance (l/Std.)

5,6 ± 1,9 (5)

6,4 ± 2,5 (13)

CSF2)-Plasmaquotient

0,69 ± 0,19 (9)**

0,66± 0,11 (5)***

* Mittelwert ± Standardabweichung (Anzahl Probanden)

** 50mg/kg KG 3x täglich während 28 Tagen; Probeentnahme 3 Std. nach Ende der einstündigen Infusion

*** 90 mg/kg KG 2x täglich während 28 Tagen; Probeentnahme 1 Std. nach Ende der zweistündigen Infusion

1) CØ = durchschnittliche Plasmakonzentration

2) CSF = colony stimulating factor

Kinetik spezieller Patientengruppen

Mit einer Einschränkung der Nierenfunktion nimmt die Foscarnet-Halbwertszeit zu. Demzufolge muss bei eingeschränkter Nierenfunktion die Dosierung dem Serum-Kreatininwert angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Zu den ausgeprägtesten Wirkungen, die während der allgemeinen Toxizitätsstudien mit Foscavir verzeichnet wurden, gehören Störungen einiger Serumelektrolyte und Veränderungen an Nieren und Knochen.

Eine beobachtete Reduzierung von Serumelektrolyten wie Calcium und Magnesium kann durch die Eigenschaft von Foscavir erklärt werden, mit zweiwertigen Metallionen Chelate zu formen. Die Reduzierung von ionisiertem Calcium und Magnesium erklärt sehr wahrscheinlich die Krampfanfälle/Konvulsionen, die während und kurz nach der Infusion einer hohen Dosis Foscavir beobachtet werden. Diese Reduzierung hat möglicherweise auch einen Einfluss auf die Herzfunktion (z.B. EKG), obwohl die durchgeführten toxikologischen Studien keine solche Wirkungen offengelegt haben. Die Infusionsrate von Foscavir ist in Bezug auf Störungen in der Homeostase einiger zweiwertiger Kationen im Serum entscheidend.

Der Mechanismus, der hinter Veränderungen an den Nieren steht, z. B die tubuläre Atrophie, die hauptsächlich auf die juxtamedullären Nephrone beschränkt ist, ist weniger klar. Veränderungen wurden bei allen untersuchten Spezies verzeichnet. Es ist bekannt, dass andere Komplexbildner von zweiwertigen Kationen (EDTA und Bisphosphonate) zu Veränderungen an den Nieren führen können, die denen von Foscavir ähneln. Es wurde gezeigt, dass Hydrierung zur Einleitung einer Diurese die Veränderungen an den Nieren während einer Behandlung mit Foscavir erheblich reduziert.

Die Veränderungen an den Knochen sind durch erhöhte Osteoklastenaktivität und Knochenresorption charakterisiert. Ungefähr 20% des verabreichten Arzneimittels wird von Knochen und Knorpel aufgenommen und die Ablagerungen sind bei jungen und heranwachsenden Tieren erhöht. Diese Wirkung wurde nur im Hund beobachtet. Der Grund für diese Veränderungen liegt möglicherweise darin, dass Foscavir, welches strukturelle Ähnlichkeiten zu Phosphat aufweist, anstelle dessen in das Hydroxylapatit eingebaut wird. Autoradiographische Studien haben gezeigt, dass Foscavir eine ausgeprägte Affinität für Knochengewebe besitzt. Die behandlungsfreien Phasen der Toxizitätsstudien haben gezeigt, dass Veränderungen im Knochen reversibel waren. Foscarnet-Natrium hat adverse Effekte auf die Bildung von Zahnschmelz bei Mäusen und Ratten gezeigt. Die Wirkungen der Ablagerungen auf die Skelettentwicklung wurden nicht untersucht.

Mutagenitätstest zeigten,dass Foscarnet ein genotoxisches Potenzial hat. Eine mögliche Erklärung des beobachteten Effektes in den Mutagenitätsstudien ist, dass die DNA-Polymerase in der verwendeten Zelllinie gehemmt wird. Foscarnet wirkt als Arzneimittel beim Menschen durch die Hemmung der Virus-spezifischen DNA-Polymerase. Die in den menschlichen Zellen vorkommende Polymerase-α ist ca. 100 Mal weniger empfindlich auf Foscarnet.

Die Kanzerogenitätsstudien zeigten kein tumorbildendes Potenzial. Die Informationen aus den Teratogenitäts- und Fertilitätsstudien liessen keine unerwünschte Wirkung auf die Reproduktion erkennen. Diese Resultate sind jedoch von beschränktem Wert, da die Dosierungen niedriger oder höchstens gleich hoch waren wie diejenigen, die bei Patienten zur Behandlung der CMV-Retinitis verwendet werden (75-150 mg/kg sc).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Glucoselösungen von 30% oder mehr, Amphotericin B, Aciclovir-Na, Ganciclovir, Pentamidin-Isethionat, Co-Trimoxazol, Vancomycin-HCl oder Elektrolytlösungen, die zweiwertige Kationen wie z.B. Ca2+, Mg2+, Zn2+ u.a. enthalten, dürfen weder zur Verdünnung noch zur gleichzeitigen Infusion von Foscavir verwendet werden.

Foscavir sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über die gleiche Infusionsnadel zugeführt werden.

Haltbarkeit

Foscavir darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Sobald das Sterilitätssiegel gebrochen wurde, muss die Lösung innerhalb von 24 Stunden aufgebraucht werden, da Foscavir keine Konservierungsstoffe enthält.

Foscavir bei Raumtemperatur (15 °–30 °C) lagern. Foscavir darf nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden, da sich bei niedrigeren Temperaturen ein Niederschlag bilden kann. Erfolgte die Lagerung versehentlich bei Kühlschranktemperaturen oder wurde die Infusionslösung Temperaturen unter dem Gefrierpunkt ausgesetzt, kann Foscavir durch ausreichend lange Lagerung bei Raumtemperatur wieder gebrauchsfertig gemacht werden. Die Flasche ist dann kräftig zu schütteln, so dass sich vor Anwendung der Infusionslösung jeglicher Niederschlag vollständig gelöst hat.

Foscavir kann unter aseptischen Bedingungen in PVC-Beutel abgefüllt werden. Unter diesen Bedingungen ist Foscavir (24 mg/ml), wie auch die mit NaCl 0,9% oder Glucose 5% verdünnte Lösung (12 mg/ml) während 7 Tagen bei Zimmertemperatur stabil (Mindest-Volumen 100 ml).

Zulassungsnummer

52357 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Curatis AG, CH-4410 Liestal

Stand der Information

Dezember 2014

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