Galvus Filmtabl 50 Mg 28 Stk

Galvus Filmtabl 50 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Vildagliptinum.

Hilfsstoffe: Laktose, Excip. pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 50 mg Vildagliptin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Galvus ist indiziert als Zusatz zu Diät und körperlicher Bewegung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

  • als Monotherapie, wenn Diät und Bewegung nicht ausreichen
  • als Zweifachkombination
    • mit Metformin, wenn Diät, körperliche Bewegung und Metformin allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten
    • mit einem Sulphonylharnstoff (SU), wenn Diät, körperliche Bewegung und ein Sulfonylharnstoff allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten
    • mit einem Thiazolidinedione (TZD) wenn Diät, körperliche Bewegung und ein Thiazolidinedione allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten
  • als Dreifachkombination
    • mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, wenn Diät und körperliche Bewegung plus die Zweifachkombination mit diesen Substanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten.

Galvus ist auch indiziert in Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) wenn Diät, körperliche Bewegung und eine stabilen Dosis Insulin keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bietet.

Dosierung/Anwendung

Die antidiabetische Behandlung sollte individuell dosiert werden.

Die empfohlene Galvus-Dosis beträgt bei Verwendung als Monotherapie 50 mg einmal täglich oder zweimal täglich.

In Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) beträgt die empfohlene Galvus-Dosis 50 mg einmal oder zweimal täglich in Abhängigkeit von der Nierenfunktion (siehe «Patienten mit Nierenschädigungen»).

In Kombination mit Metformin oder in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff ist die empfohlene Dosis von Galvus 50 mg zweimal täglich.

In Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion ist die empfohlene Dosis von Galvus 50 mg einmal täglich.

Bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffes erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren.

Eine Dosierung von mehr als 50 mg zweimal täglich ist nicht empfohlen.

Die Tabletten können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Patienten mit Nierenschädigungen

Keine Dosisanpassung von Galvus ist erforderlich für Patienten mit leicht beeinträchtiger Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥50 ml/min, entspricht einem Serumkreatininspiegel von ≤150 µmol/l bei Männern und ≤133 µmol/l bei Frauen). Die empfohlene Dosis bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt Galvus 50 mg einmal täglich (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberschädigungen

Die Anwendung von Galvus ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten, die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von >2.5× ULN aufweisen.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Galvus ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden. Daher wird die Anwendung von Galvus bei pädiatrischen Patienten nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Vildagliptin oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Diabetes-Behandlung sollte immer auch eine Diätkontrolle beinhalten. Kalorienreduktion, Gewichtsverlust und körperliche Betätigung sind unabdingbar für die richtige Behandlung von Diabetes-Patienten. Dies gilt nicht nur für die primäre Behandlung von Diabetes, sondern auch als Zusatz zur medikamentösen Behandlung.

Galvus sollte bei Patienten mit Diabetes Typ 1 oder bei Patienten mit Ketoazidose nicht angewendet werden.

Nierenschädigungen

Die Erfahrungen bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) unter Hämodialyse sind begrenzt. Galvus sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden.

Die Kreatininclearance ist vor Beginn der Behandlung und regelmässig während der Behandlung zu kontrollieren.

Leberschädigungen

Die Anwendung von Galvus ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von >2.5× ULN aufweisen.

Überwachung der Leberenzyme

Es wurde über Fälle von Leberfunktionsstörungen (inkl. seltene Fälle von Hepatitis) berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten meist asymptomatisch ohne klinische Folgen und die Leberfunktionsteste normalisierten sich nach Abbruch der Behandlung. Leberfunktionsteste sollten vor Behandlungsbeginn mit Galvus vorgenommen werden, um die Grundwerte der Patienten zu bestimmen. Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Galvus während des ersten Jahres in einem drei-Monate Intervall und danach periodisch überwacht werden. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasewerte entwickeln, sollte dieser Test wiederholt werden und bei Bestätigung des Ergebnisses der Patient in kurzen Zeitabständen bis zur Normalisierung überwacht werden. Bei erhöhtem AST oder ALT von ≥3× ULN, wird empfohlen Galvus abzusetzen.

Patienten, die einen Ikterus oder andere Zeichen einer Leberdysfunktion entwickeln sollten die Therapie mit Galvus abbrechen.

Nach einem Abbruch der Behandlung mit Galvus und der Normalisierung der Leberfunktionstests sollte eine Behandlung mit Galvus nicht mehr begonnen werden.

Pankreatitis

Nach Markteinführung wurden im Rahmen der Spontanberichterstattung Fälle von akuter Pankreatitis als Nebenwirkung gemeldet. Die Patienten sollten deshalb über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: Andauernde, starke abdominale Schmerzen.

Nach Absetzen von Vildagliptin wurde eine Rückbildung der Pankreatiden beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollten Vildagliptin und andere potenziell infrage kommende Arzneimittel abgesetzt werden.

Herzinsuffizienz

Eine klinische Studie zu Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Funktionsklasse I-III zeigte, dass die Behandlung mit Vildagliptin im Vergleich zu Placebo nicht zu einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz führte. Die klinische Erfahrung bei mit Vildagliptin behandelten Patienten der NYHA-Funktionsklasse III ist noch begrenzt und die Ergebnisse der oben erwähnten Studie sind nicht beweiskräftig (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse IV vorliegen, wird eine Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Hauterkrankungen

In nicht-klinischen toxikologischen Studien wurden Hautläsionen wie Blasenbildung und Ulzera an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wurde, gibt es nur begrenzte Erfahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen. Daher wird eine Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routine ist, empfohlen.

Hypoglykämien

Patienten, die Vildagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin erhalten, sind möglicherweise einem erhöhten Hypoglykämierisiko ausgesetzt. Daher sollte ggf. eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs bzw. des Insulins in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren.

Galvus-Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit seltener hereditärer Galaktoseintoleranz, schwerem Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Galvus-Tabletten nicht einnehmen.

Interaktionen

Da Vildagliptin CYP 450 Enzyme weder hemmt noch induziert, ist es unwahrscheinlich, dass es mit Begleitmedikamenten interagiert, welche über CYP450 metabolisiert werden oder als Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme wirken.

Studien zu Arzneimittelinteraktionen wurden durchgeführt mit den für Patienten mit Diabetes Typ 2 üblicherweise gleichzeitig verschriebenen Arzneimitteln oder Medikamenten mit schmalem therapeutischen Fenster. Als Resultat dieser Studien wurden keine klinisch relevanten Interaktionen mit anderen oralen Antidiabetika (Glibenclamid, Pioglitazon, Metformin), Amlodipin, Digoxin, Ramipril, Simvastatin, Valsartan oder Warfarin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vildagliptin beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Vildagliptin wirkte weder bei Ratten noch bei Kaninchen teratogen. Die Erfahrung mit Galvus bei Schwangeren ist ungenügend. Daher sollte Vildagliptin während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, ausser es ist klar notwendig.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Vildagliptin in die Muttermilch übertritt, sollte Galvus stillenden Frauen nicht verabreicht werden. Bei laktierenden Ratten wurde ein Übertritt in die Milch nachgewiesen.

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei welchen Schwindel auftritt, sollten daher keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Daten zur Beurteilung der Sicherheit liegen für insgesamt 3784 Patienten vor, die in kontrollierten Studien von mindestens 12-wöchiger Dauer Vildagliptin in einer Tagesdosis von 50 mg (einmal täglich) oder 100 mg (50 mg zweimal täglich oder 100 mg einmal täglich) erhielten. Von diesen Patienten bekamen 2264 Patienten Vildagliptin in Monotherapie und 1520 Patienten in Kombination mit einem anderen Wirkstoff. 2682 Patienten wurden mit einer Tagesdosis von 100 mg Vildagliptin (entweder 50 mg zweimal täglich oder 100 mg einmal täglich) und 1102 Patienten mit 50 mg Vildagliptin einmal täglich behandelt.

In klinischen Studien wurde über Transaminasenerhöhungen berichtet. Diese waren im Schweregrad abhängig von der Dosis.

Seltene Fälle von Angioödem wurden unter Vildagliptin mit ähnlicher Häufigkeit berichtet wie in der Kontrollgruppe. Über einen grösseren Anteil von Fällen wurde berichtet, wenn Vildagliptin in Kombination mit einem ACE-Hemmer verabreicht wurde. Die Mehrzahl der Ereignisse war mild und verschwand unter Weiterführung der Vildagliptin-Behandlung.

In kontrollierten Monotherapie-Vergleichstudien trat Hypoglykämie gelegentlich auf.

Unerwünschte Wirkungen aus Doppelblindstudien, in welchen Patienten Galvus als Monotherapie und als Zusatztherapie bekommen haben, sind untenstehend nach Organklasse und absoluter Frequenz aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

«Sehr häufig» (1/10), «häufig» (1/100, <1/10), «gelegentlich» (1/1000, <1/100), «selten» (1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (kann mit den verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden). Innerhalb einer Frequenzgruppe sind unerwünschte Wirkungen in der Folge abnehmender Bedeutung aufgelistet.

Infektionen

Sehr selten: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.

Nervensystem

Häufig: Schwindel, Zittern.

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Müdigkeit.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Obstipation.

Leber

Selten: Transaminasenerhöhung.

Muskel- und Skelettsystem

Gelegentlich: Arthralgie.

Stoffwechsel

Gelegentlich: Hypoglykämie (häufig bei Kombinationstherapie mit Metformin oder Sulfonylharnstoff), Gewichtszunahme (häufig bei Kombinationstherapie mit TZD).

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Asthenie, peripheres Ödem (häufig bei Kombinationstherapie mit TZD).

Unerwünschte Arzneimittelreaktionen aus Spontanberichten und Literatur – Erfahrungen nach der Markteinführung

Über die folgenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen wurde nach der Markteinführung via Spontanberichte und in der Literatur berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen. Die Häufigkeit wird daher als «nicht bekannt» kategorisiert.

  • Hepatitis, die nach dem Absetzen von Galvus wieder verschwand (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Urtikaria, Pankreatitis, bullöse Exantheme, lokale Hautexfoliationen oder Bläschenbildung auf der Haut.

Kombination von Vildagliptin mit Insulin (mit/ohne Metformin)

Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in den durchgeführten kontrollierten klinischen Studien in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14.0% der Patienten unter Vildagliptin versus 16.4% der Patienten unter Placebo). Schwere Hypoglykämien ereigneten sich bei n=2 Patienten unter Vildagliptin versus n=6 unter Placebo. Der Einfluss auf das mittlere Gewicht war in beiden Behandlungsgruppen insgesamt gering (+ 0.6 kg unter Vildagliptin versus +/‑ 0 kg unter Placebo).

Unerwünschte Wirkungen, die bei diesen Studien auftraten, waren:

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Übelkeit, gastroösophageale Refluxkrankheit.

Gelegentlich: Diarrhöe, Flatulenz.

Allgemeine Störungen

Häufig: Schüttelfrost.

Untersuchungen

Häufig: Blutzucker erniedrigt.

Studienabbrüche auf Grund dieser unerwünschten Wirkungen waren insgesamt selten.

Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff

Hypoglykämie war bei beiden Behandlungsgruppen häufig (5.1% für Vildagliptin + Metformin + Glimepirid vs. 1.9% für Placebo + Metformin + Glimepirid). Über ein schweres Ereignis von Hypoglykämie wurde in der Vildagliptin-Gruppe berichtet. Am Ende der Studie war die Auswirkung auf das mittlere Körpergewicht gering (+ 0.6 kg bei der Vildagliptin-Gruppe und – 0.1 kg bei der Placebo-Gruppe).

Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Galvus 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (n=157) einnahmen:

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypoglykämie.

Nervensystem

Häufig: Schwindelgefühl, Tremor.

Haut

Häufig: Hyperhidrosis.

Allgemeine Störungen

Häufig: Asthenie.

Überdosierung

In klinischen Studien waren Ödeme und Muskelschmerzen dosislimitierend. Bei 600 mg erlitt eine Versuchsperson Ödeme an Händen und Füssen sowie einen übermässigen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK), begleitet von erhöhten Werten der Aspartataminotransferase (AST), des C-reaktiven Proteins und von Myoglobin. Drei weitere Versuchspersonen in dieser Gruppe erlitten Ödeme an beiden Füssen, in zwei Fällen begleitet von einer Parästhesie. Alle Symptome und Laborwerte normalisierten sich nach Absetzen des Studienmedikamentes.

Bei Überdosierung sollte Galvus abgesetzt und der Patient symptomatisch und unterstützend behandelt werden.

Galvus ist nicht dialysierbar, der Haupt-Hydrolysemetabolit kann durch Hämodialyse entfernt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BH02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Vildagliptin ist ein Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) Inhibitor.

Die Verabreichung von Vildagliptin bewirkt eine Hemmung der DPP-4-Aktivität, was zu nüchtern und postprandial erhöhten endogenen Spiegeln der Inkretinhormone GLP-1 (glukagonartiges Peptid-1) und GIP (glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) führt.

Durch Erhöhung der endogenen Spiegel dieser Inkretinhormone verstärkt Vildagliptin die Empfindlichkeit der Betazellen gegenüber Glukose, was zu einer verbesserten glukoseabhängigen Insulinsekretion führt. Die Behandlung mit täglich 50-100 mg Vildagliptin führte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer signifikanten Verbesserung der Betazellenfunktionsmarker, einschliesslich des HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), des Proinsulin/Insulin-Verhältnisses und der Messgrössen für die Betazellenempfindlichkeit des oft angewendeten Mahlzeiten-Toleranztests. Bei nicht-diabetischen (normoglykämischen) Personen führt Vildagliptin weder zu einer Stimulation der Insulinsekretion noch zu einer Reduktion der Glukosespiegel.

Durch Erhöhung der endogenen GLP-1-Spiegel verstärkt Vildagliptin die Empfindlichkeit der Alphazellen gegenüber Glukose, was zu einer besser an die Glukosespiegel angepassten Glukagon-Freisetzung führt.

Der verstärkte Anstieg des Insulin/Glukagon-Verhältnisses während der Hyperglykämie infolge erhöhter Inkretinhormonspiegel bewirkt eine Abnahme der hepatischen Glukoseproduktion nüchtern und postprandial, was zu einer reduzierten Glykämie führt.

Der bekannte Effekt einer Verzögerung der Magenentleerung bei erhöhten GLP-1-Spiegeln wird unter der Behandlung mit Vildagliptin nicht beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Monotherapie

Es wurden zwei 24-wöchige doppelblinde, plazebokontrollierte Studien mit behandlungsnaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Diese Studien ergaben für einmal täglich verabreichte 50 mg Vildagliptin statistisch signifikante mittlere Veränderungen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert (-0.8% bzw. -0.5%) und gegenüber Plazebo.

Darüber hinaus wurde die Vildagliptin Monotherapie bei behandlungsnaiven Patienten in mehreren Studien mit Metformin, Rosiglitazon oder Pioglitazon verglichen. Die Patienten litten seit durchschnittlich zwei Jahren an Diabetes. In diesen Studien zeigte Vildagliptin eine klinisch relevante Reduktion des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert. Für Rosiglitazon wurde die Noninferiorität statistisch belegt, nicht aber für Metformin und Pioglitazon.

In einer zweijährigen Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2×/d mit Gliclazid bis zu 320 mg/d verglichen. Nach zwei Jahren hatte das HbA1c im Durchschnitt unter Vildagliptin um 0.5% und unter Gliclazid um 0.6% abgenommen. Unter Vildagliptin zeigten sich eine geringere Zunahme des Körpergewichts (0.75 kg) und weniger hypoglykämische Episoden (0.7%) als unter Gliclazid (1.6 kg bzw. 1.7%).

Kombinationstherapie

Es wurden Kombinationstherapiestudien in mit oralen Antidiabetika vorbehandelten Patienten durchgeführt: mit Metformin (zwei Studien n=416 und n=106), mit Sulfonylharnstoffen (n=408), und mit Glitazonen (n=398). In diesen Studien betrug die durchschnittliche Diabetesdauer 7-8 Jahre.

In der Kombinationsstudie mit Metformin wurden nur Patienten mit einer Ausgangsdosis von 2'000 mg oder höher eingeschlossen. Vildagliptin 50 mg 1×/d oder 50 mg 2×/d in der Kombination mit Metformin 2'000 mg war wirksamer als Metformin alleine, die Differenz der Kombinationstherapien war mit -0.73% und -1.1% signifikant. Auch in der kleineren Phase II Studie 2'204 war die Kombination Vildagliptin 50 mg 1×/d kombiniert mit Metformin 1'000 mg mit -0.65% signifikant besser als Metformin alleine.

In der Kombinationsstudie mit Glimepirid wurden Patienten eingeschlossen, welche eine inadäquate Blutzuckereinstellung unter Sulfonylharnstoffen-Behandlung hatten. Dokumentiert ist, dass sie mindestens die jeweilige normale Dosis erhalten hatten (ein grosser Teil war mit Glimepirid 4 mg vorbehandelt). Die Kombinationen Vildagliptin 50 mg 1×/d mit Glimepirid 4 mg war signifikant besser als Glimepirid 4 mg alleine mit einer HbA1c-Differenz von -0.64%.

In der Kombinationsstudie mit Glitazonen vorbehandelten Patienten war Vildagliptin 50 mg 1×/d oder 50 mg 2×/d kombiniert mit Pioglitazon 45 mg signifikant besser als Pioglitazon 45 mg allein. Die HbA1c-Differenz betrug -0.46 und -0.67.

In einer 24-wöchigen Studie wurde bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin ungenügend eingestellt war, Vildagliptin 50 mg 2×/d mit Pioglitazon 30 mg 1×/d verglichen. Gegenüber dem Ausgangswert von 8.4% HbA1c betrug die mittlere Senkung zusätzlich zu Metformin 0.9% unter Vildagliptin und 1.0% unter Pioglitazon. Bei einem HbA1c-Ausgangswert >9.0% war die Abnahme in beiden Behandlungsgruppen grösser, nämlich 1.5%. Bei Patienten, die Pioglitazon zusätzlich zu Metformin erhielten, nahm das Gewicht um 1.9 kg zu und bei denjenigen die Vildagliptin zusätzlich zu Metformin erhielten, betrug die Zunahme 0.3 kg.

In einer bis zu zwei Jahre dauernden Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2×/d mit Glimepirid bis zu 6 mg 1×/d bei Patienten unter Behandlung mit Metformin verglichen. Nach 2 Jahren hatte das HbA1c im Durchschnitt unter der Kombination Vildagliptin/Metformin um 0.06% und unter Glimepirid/Metformin um 0.14% abgenommen. Die Änderung des Körpergewichts betrug unter Vildagliptin-0.2 kg und unter Glimepirid+1.2 kg. Die Inzidenz hypoglykämischer Episoden war in der Gruppe mit Vildagliptin signifikant geringer (2.3%) als in derjenigen mit Glimepirid (18.2%).

In einer Studie wurde während 52 Wochen Vildagliptin (50 mg 2×/Tag) mit Gliclazid (durchschnittliche Tagesdosis: 229.5 mg) an Patienten verglichen, die mit Metformin ungenügend behandelt wurden (Metformin Dosis zu Beginn der Behandlung: 1928 mg/Tag). Nach einem Jahr betrug die durchschnittliche HbA1c-Reduktion -0.81% mit Vildagliptin in Kombination mit Metformin (durchschnittlicher HbA1c-Wert zur Beginn der Behandlung 8.4%) und ‑0.85% mit Gliclazid in Kombination mit Metformin (durchschnittlicher HbA1c-Wert zur Beginn der Behandlung 8.5%), womit statistisch Nicht-Unterlegenheit erreicht wurde (95% CI -0.11 -0.20). Körpergewichtänderungen unter Vildagliptin betrugen +0.1 kg verglichen mit +1.4 kg mit Gliclazid.

In einer 24-wöchigen Studie mit Vildagliptin (50 mg 1×/Tag) betrug die durchschnittliche HbA1c-Reduktion -0.74% bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (durchschnittlicher HbA1c-Wert zu Beginn der Behandlung 7.9%) und -0.88% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (durchschnittlicher HbA1c-Wert zu Beginn der Behandlung 7.7%). Placebo senkte den HbA1c-Wert um 0.21% bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und um 0.32% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (bei jeweils ähnlichen durchschnittlichen HbA1c-Werten zu Beginn der Behandlung). Die HbA1c-Senkung unter Vildagliptin war statistisch signifikant grösser als unter Placebo. 68.6% der Patienten mit mittelschwerer und 80.5% der Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden zusätzlich mit Insulin behandelt. Die mittleren Tagesdosen betrugen 56 Einheiten bzw. 51.6 Einheiten.

In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 449 Patienten wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit einer stabilen Dosis Basis-Insulin oder vorgemischtem Insulin (mittlere tägliche Dosis 41 U) mit Metformin oder ohne Metformin untersucht. Vildagliptin in Kombination mit Insulin verringerte signifikant den HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo: In der Gesamtpopulation betrug die placebo-adjustierte Reduktion bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,8% -0,72%. Hypoglykämien traten bei 8,4% bzw. 7,2% bei mit Vildagliptin bzw. Placebo behandelten Patienten auf. Das mittlere Gewicht der Patienten zeigte insgesamt wenig Veränderungen (+0,2 kg unter Vildagliptin bzw. -0,7 kg unter Placebo).

In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 318 Patienten wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit Metformin (≥1500 mg täglich) und Glimepirid (≥4 mg täglich) untersucht. Vildagliptin in Kombination mit Metformin und Glimepirid verringerte signifikant den HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo: die placebo-adjustierte mittlere Reduktion bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,8% war -0,76%.

Eine 52-wöchige, multizentrische, randomisierte dopppelblinde Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA I-III) durchgeführt, um den Effekt von Vildagliptin 50 mg 2×/Tag (N=128) im Vergleich zu Placebo (N=126) auf die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) zu bestimmen. Vildagliptin war nicht mit einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz assoziiert. Die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse während der Studie war insgesamt ausgeglichen zwischen dem Vildagliptin-Arm und dem Placebo-Arm. In der Untergruppe mit NYHA III war die Inzidenz kardiovaskulärer Nebenwirkungen unter Vildagliptin höher als unter Placebo (31.9% vs. 21.3%). Die Unterschiede waren vor allem bedingt durch eine höhere Rate an VHF und an akutem Koronarsyndrom. Bei der Wertung dieser Unterschiede ist zu berücksichtigen, dass es ein Ungleichgewicht bei den kardiovaskulären Risikofaktoren zu Gunsten von Placebo gab und dass die Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse gering war. Deshalb kann aus diesen Daten nicht mit ausreichender Sicherheit auf ein höheres Risiko bei NYHA III-Patienten geschlossen werden. Bezüglich Wirksamkeit gab es keine Unterschiede.

Kardiovaskuläres Risiko

In einer Metaanalyse von unabhängig und prospektiv bewerteten kardiovaskulären Ereignissen aus 25 klinischen Phase-III-Studien mit einer Behandlungsdauer von 12 Wochen bis zu mehr als 2 Jahren konnte kein sicherer Unterschied zwischen Vildagliptin und den Komparatoren (aktive Wirkstoffe oder Placebo) bezüglich des kardiovaskulären Risikos gezeigt werden. Der kombinierte Endpunkt (akutes Koronarsyndrom [ACS], Schlaganfall oder Tod aufgrund kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Ereignisse) war für Vildagliptin und die Komparatoren vergleichbar (Risikoverhältnis nach Mantel-Haenszel 0,84 [95%-Konfidenzintervall 0,63-1,12]). Insgesamt berichteten 99 der 8'956 Patienten in der Vildagliptin-Gruppe über ein Ereignis; in der Vergleichsgruppe waren es 91 von 6'061 Patienten.

Pharmakokinetik

Linearität

Vildagliptin wird rasch resorbiert mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 85%.

Absorption

Vildagliptin wird rasch resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird nach ca. 1 h erreicht. Die Absorption wird nicht relevant durch Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) nicht.

Distribution

Vildagliptin wird nur wenig an Plasmaproteine gebunden (9.3%) und verteilt sich gleichmässig zwischen Plasma und roten Blutkörperchen. Das mittlere Verteilungsvolumen von Vildagliptin beträgt im Steadystate nach intravenöser Verabreichung (Vss) 71 l.

Metabolismus

Vildagliptin wird weitgehend (69% der Dosis) metabolisiert, teilweise durch DPP4. Der durch Hydrolyse gebildete Hauptmetabolit LAY151 (57% der Dosis) ist inaktiv. Weiter gibt es ein Amid-Hydrolyseprodukt (4% der Dosis). Vildagliptin wird nicht über Cytochrom P450 Enzyme metabolisiert.

Elimination

85% der Dosis werden in den Urin ausgeschieden und 15% der Dosis finden sich in den Fäces. Unverändertes Vildagliptin macht 23% der Dosis aus. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es sind keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Vildagliptin zwischen Männern und Frauen beobachtet worden.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 70 Jahren sind die Plasmakonzentrationen erhöht. Die Veränderung in der Exposition gegenüber Vildagliptin ist jedoch klinisch nicht relevant.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Die Exposition gegenüber Vildagliptin (100 mg) nach einer Einzeldosis von 100 mg war bei leichter und moderater Leberinsuffizienz nicht erhöht, bei schwerer Leberinsuffizienz um 22% (obere Grenze des CI 68%) erhöht.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Verglichen mit gesunden Probanden war die AUC von Vildagliptin in einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCl] 50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 bis <50 ml/min) bzw. schwerer (CrCl <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Durchschnitt um das 1.4-, 1.7- bzw. 2-fache vergrössert. Die AUC des Metaboliten LAY151 vergrösserte sich um das 1.6-, 3.2- bzw. 7.3-fache und diejenige des Metaboliten BQS867 vergrösserte sich um das 1.4-, 2.7- und 7.3-fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung. Begrenzte Daten von Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) weisen darauf hin, dass die Vildagliptin-Exposition ähnlich hoch ist wie bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die AUC von LAY151 bei ESRD-Patienten war 6.8-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Vildagliptin wurde durch Hämodialyse in begrenztem Ausmass entfernt (3% durch eine 3- bis 4‑stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Verabreichung begann).

Kinder

Die Pharmakokinetik wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

In einer Verteilungsstudie an Ratten wurden in der Niere und der Leber 10-30 mal höhere Konzentrationen im Gewebe als im Plasma gemessen.

Bei In-vitro-Konzentrationen und bei In-vivo-Plasmakonzentrationen im Hund, welche deutlich über den auf Cmax beruhenden Expositionswerten im Menschen bei 50 mg Vildagliptin lagen (80-260-fach bei den In-vitro-Befunden und 43-fach bei den In-vivo-Befunden), wurde eine Inhibitionswirkung auf die kardialen Natriumkanäle, eine verringerte Depolarisationsrate von Purkinjefasern, eine verlangsamte Leitung in isolierten Kaninchenherzen und eine QRS-Verbreiterung im EKG von Hunden beobachtet.

Bei Ratten wurde eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre mit oralen Dosen bis zu 900 mg/kg (ungefähr 370-mal die humane AUC-Exposition bei 50 mg) durchgeführt. Es wurde keine Zunahme der Tumorinzidenz aufgrund von Vildagliptin beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit oralen Dosen bis zu 1000 mg/kg (bis zu 420-mal die humane AUC-Exposition bei der Dosierung von 50 mg) wurde bei Mäusen durchgeführt. Die Inzidenz von Mammatumoren bei weiblichen Mäusen war unter einer ungefähr 260-fach höheren Dosis als die Humandosis von 50 mg Vildagliptin erhöht; bei ungefähr der 100-fachen Humanexposition waren Mammatumoren nicht häufiger. Die Inzidenz von Hämangiosarkomen war bei männlichen Mäusen unter AUC-Expositionsspiegeln von ≥74 mal die Humandosis von 50 mg Vildagliptin und bei weiblichen Mäusen, die ungefähr dem 260-fachen der Humanexposition ausgesetzt waren, erhöht. Keine signifikante Zunahme der Inzidenz von Hämangiosarkomen wurde bei der ungefähr 27-fachen Humanexposition von Vildagliptin bei Männchen und bei der ungefähr 100-fachen Humanexposition bei Weibchen beobachtet.

Vildagliptin erwies sich in einer Reihe von Mutagenitätstests wie dem bakteriellen Rückmutations-Amestest und einem humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest als nicht mutagen. Ein oraler Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten und Mäusen zeigte kein klastogenes oder aneugenes Potential bei bis zu 2000 mg/kg oder dem ca. 2000-Fachen der Humandosis. Ein in-vivo Mausleber-Kometenassay mit der gleichen Dosierung war ebenfalls negativ.

Bei Ratten wurden Fertilitätsstudien mit Dosierungen bis zur 200-fachen Humandosis durchgeführt. Es ergaben sich keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit beider Geschlechter oder der frühen Embryonalentwicklung durch Vildagliptin. In Embryo-fötalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurden durch Vildagliptin keine Missbildungen induziert. Bei maternotoxischen Dosen wurden Einflüsse auf das Körpergewicht der Muttertiere und z.T. auch der Föten, sowie verzögerte Verknöcherung festgestellt.

In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen, wurden bei ≥5 mg/kg/d-Dosen Hautläsionen registriert. Diese Läsionen waren auf die Extremitäten (Hände, Füsse, Ohren und Schwanz) beschränkt.

Bei 5 mg/kg/d (einer AUC Exposition, die leicht über der humanen Exposition bei der 50-mg-Dosierung liegt) wurden nur Blasen beobachtet. Diese waren reversibel trotz kontinuierlicher Behandlung und wurden nicht mit histopathologischen Abnormalitäten verbunden.

Hautabschuppungen und -abblätterungen sowie Schorfbildung und Schwanzwunden in Verbindung mit histopathologischen Veränderungen wurden bei Dosen über 20 mg/kg/d (entspricht etwa der 5-fachen humanen AUC Exposition bei 50 mg Dose) beobachtet.

Nekrotische Läsionen des Schwanzes wurden bei ≥80 mg/kg/d beobachtet.

Hautläsionen waren reversibel (bis mindestens 80 mg/kg), wenn die Behandlung vor dem Erscheinen von Nekrosen gestoppt wurde.

Hautläsionen wurden weder beim Menschen noch bei einer anderen Spezies, welche mit Vildagliptin behandelt wurden, beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und vor Feuchtigkeit geschützt in der Originalpackung aufbewahren.

Arzneimittel sollten für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

57834 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2014.

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