Sutent Kaps 50 Mg 28 Stk

Sutent Kaps 50 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sunitinibum ut sunitinibi malas.

Hilfsstoffe

Kapselinhalt: Mannitolum, Carmellosum natricum conexum, Povidonum, Magnesii stearas;

Kapselhülle: Gelatina, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidatum (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln zu 12.5, 25 und 50 mg.

12.5 mg Kapsel: dunkelorange Hartgelatinekapsel, mit weissem Aufdruck «Pfizer/STN12.5mg».

25 mg Kapsel: karamellfarbene und dunkelorange Hartgelatinekapsel, mit weissem Aufdruck «Pfizer/STN25mg».

50 mg Kapsel: karamellfarbene Hartgelatinekapsel, mit weissem Aufdruck «Pfizer/STN50mg».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasierendem Nierenzellkarzinom (RCC).

Behandlung von Patienten mit malignem gastrointestinalem Stromatumor (GIST) bei Resistenz oder Intoleranz auf Imatinib.

Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem, gut differenziertem, fortgeschrittenem und/oder metastasierendem neuroendokrinen Pankreaskarzinom (pancreatic NET).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem in der onkologischen Therapie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

GIST und RCC

Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg einmal täglich während 4 Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Pause.

Pancreatic NET

Die empfohlene Dosis beträgt 37.5 mg einmal täglich ohne Pausen (continuous daily dosing).

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit soll eine Dosismodifikation in Schritten von 12.5 mg vorgenommen oder eine Unterbrechung der Therapie in Betracht gezogen werden. Bei GIST und RCC kann die Dosis auf bis zu 75 mg erhöht oder auf bis zu 25 mg reduziert werden. Bei pancreatic NET beträgt die maximale Dosis 50 mg täglich.

Die Dosismodifikation aufgrund von Arzneimittel­interaktionen kann leicht abweichen (siehe auch «Interaktionen»).

Sutent kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Kapseln sollen nicht gelutscht, zerbissen oder gekaut und auch nicht geöffnet werden.

Wird eine Einnahme vergessen, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen. Stattdessen sollte er am folgenden Tag wie üblich die verschriebene Dosis einnehmen.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

  • Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Sicherheit und Wirksamkeit von Sutent bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.
  • Anwendung bei älteren Patienten: Bei älteren Patienten (über 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
  • Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Bei Anwendung von Sunitinib bei Patienten mit milder (Child-Pugh A) oder moderater (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Sunitinib wurde bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht und soll bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.
  • Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse ist keine Anpassung der Startdosierung erforderlich. Die Exposition ist bei Dialysepatienten auf etwa die Hälfte erniedrigt. Die klinische Wirksamkeit ist in dieser Patientengruppe nicht untersucht.
  • Anwendung bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren: Dosisanpassung siehe «Interaktionen».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Sunitinib oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sunitinib sollte bei gleichzeitiger Anwendung von CYP-Induktoren und CYP-Inhibitoren nur mit grosser Vorsicht angewendet werden.

Herzfunktion

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden kardiovaskuläre Ereignisse mit zum Teil tödlichem Verlauf beobachtet, darunter Herzinsuffizienz, Myokardischämie, Myokardinfarkt und Kardiomyopathie. Sunitinib sollte bei Patienten mit einem Risiko für solche Ereignisse resp. mit entsprechender Vorgeschichte mit Vorsicht zur Anwendung kommen. Bei ca. 2% der Patienten mit GIST wurde eine klinisch relevante Verminderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF von ≥20% mit Unterschreiten des Normbereichs) beobachtet. In der Nierenzellkarzinom-Studie zeigten 27% der Patienten unter Sutent und 15% der Patienten unter Interferon alfa einen LVEF-Wert unterhalb des Normbereiches. Dies erforderte im Allgemeinen keine Unterbrechung der Behandlung und besserte sich häufig mit fortschreitender Behandlung. Die Ursache der Reduktion der LVEF ist derzeit nicht geklärt.

Eine Herzinsuffizienz wurde bei 0.7% der Patienten unter Behandlung mit Sunitinib und bei 1% der mit Placebo behandelten Patienten mit GIST beobachtet. Ein Patient (1.2%) mit pancreatic NET erlitt unter Behandlung mit Sunitinib eine behandlungsbedingte tödliche Herzinsuffizienz. Von den klinischen Studien mit Sunitinib ausgeschlossen waren Patienten, bei denen es während der letzten 12 Monate zu kardialen Ereignissen gekommen war. Diese umfassten Myokardinfarkt (einschliesslich schwerer/instabiler Angina pectoris), Bypass-Operationen an den Koronararterien oder peripheren Arterien, symptomatische Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke sowie Lungenembolie. Der Arzt ist hier aufgefordert, dieses Risiko gegen den möglichen Nutzen des Arzneimittels abzuwägen. Es wird empfohlen, wie in den klinischen Studien die Herzfunktion vor Beginn und während der Behandlung regelmässig zu prüfen. Patienten mit NYHA ≥2 sollten nur mit grosser Vorsicht behandelt werden. Beim Auftreten klinischer Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz wird empfohlen, Sunitinib abzusetzen. Bei Patienten ohne klinische Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz, aber mit einer Ejektionsfraktion <50% und einer Abnahme >20% unter den Ausgangswert muss die Gabe von Sunitinib unterbrochen und/oder die Dosis reduziert werden.

QT-Verlängerung

Daten aus klinischen und nicht-klinischen Studien (in vitro und in vivo) mit Dosen über der empfohlenen Humandosis deuten darauf hin, dass Sunitinib das Potenzial besitzt, die kardiale Repolarisation zu hemmen (Verlängerung des QTc-Intervalls). Bei 450 Patienten mit soliden Tumoren kam es bei 0.5% zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls auf über 500 msec und bei 1.1% zu Veränderungen von mehr als 60 msec. Diese beiden Parameter werden als möglicherweise signifikante Veränderungen angesehen. Sunitinib verlängerte bei ungefähr zweifacher therapeutischer Konzentration das QTcF Intervall (Fridericia's Korrektur). Bei keinem Patienten gab es eine Intervall-Verlängerung grösser als Grad 2 QT/QTc. Die Verlängerung des QT-Intervalls kann das Risiko von ventrikulären Arrhythmien einschliesslich Torsade de Pointes erhöhen. Torsade de Pointes wurde bis jetzt bei einem Patienten unter Sunitinib beobachtet. Bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese, relevanter vorbestehender Herzerkrankung, Bradykardie oder Elektrolytstörungen und bei Komedikation mit Antiarrhythmika und anderen potentiell das QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln sollte eine Behandlung mit Sunitinib nur mit Vorsicht erfolgen.

Hämorrhagie

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden hämorrhagische Ereignisse mit zum Teil tödlichem Verlauf beobachtet, darunter Blutungen des Gastrointestinaltrakts, der Atemwege, der Harnwege und des Gehirns sowie Tumorblutungen. Nasenbluten war die häufigste hämorrhagische unerwünschte Wirkung und betraf rund die Hälfte der hämorrhagischen Ereignisse bei Patienten mit soliden Tumoren.

Bei etwa 2% der GIST-Patienten traten behandlungsbedingte Tumorblutungen auf. Diese können plötzlich auftreten.

Es kam bei 18% der Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung von GIST erhielten, und bei 17% der Patienten unter Placebo zu Blutungen. Bei Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms erhielten, wiesen 39% Blutungen auf im Vergleich zu 11% der Patienten unter Interferon alfa. Siebzehn (4.5%) der Patienten unter Sunitinib und fünf (1.7%) Patient unter Interferon alfa zeigten Blutungen Grad 3/4. Bei Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung von pancreatic NET erhielten, wiesen 21.7% Blutungen (ohne Berücksichtigung von Epistaxis) auf im Vergleich zu 9.85% der Patienten unter Placebo.

Bei Komedikation mit Antikoagulantien sind die Gerinnungsparameter engmaschig zu kontrollieren.

Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)

Bei jeweils 3.0% der Patienten mit GIST respektive nicht vorbehandeltem RCC traten behandlungsbedingte venöse thromboembolische Ereignisse auf. Bei etwa 2.2% der Patienten mit soliden Tumoren wurde über Lungenembolie unter Behandlung mit Sunitinib berichtet.

Blutgefässe/Thrombotische Mikroangiopathie

Während der Behandlung mit Sunitinib (als Monotherapie und Kombination mit Bevacizumab) wurden in klinischen Studien und in Post-Marketing Erfahrung seltene Fälle einer thrombotischen Mikroangiopathie inklusive thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom beobachtet. Diese führte manchmal zu einem Nierenversagen oder hatte einen tödlichen Ausgang. Die Behandlung mit Sunitinib sollte bei Patienten, welche eine thrombotische Mikroangiopathie entwickeln, unterbrochen werden. Eine Rückbildung der Auswirkungen einer thrombotischen Mikroangiopathie nach Behandlungsabbruch wurde beobachtet. Die Wiederaufnahme der Therapie nach Rückbildung liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

Hypertonie

Eine behandlungsbedingte Hypertonie trat sehr häufig auf. Eine zeitweilige Unterbrechung der Therapie wird für Patienten empfohlen, deren schwere Hypertonie nicht medikamentös behandelt wird. Die Therapie kann wieder aufgenommen werden, sobald die Hypertonie angemessen unter Kontrolle gebracht wurde.

Schilddrüsenfunktion

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurde häufig eine Schilddrüsenunterfunktion beobachtet. Auch Fälle von Schilddrüsenüberfunktion, teilweise gefolgt von einer Schilddrüsenunterfunktion traten auf. Daher wird eine Bestimmung der Schilddrüsenfunktion vor und während der Behandlung empfohlen. Zusätzlich sollten die Patienten während der Behandlung mit Sunitinib engmaschig auf Symptome einer Schilddrüsendysfunktion hin kontrolliert werden. Bei Patienten mit vorbestehender Schilddrüsen-Funktionsstörung sollte diese vor der Behandlung mit Sunitinib ausgeglichen werden.

Myelosuppression

Unter Behandlung mit Sunitinib wurden Neutropenie und Thrombozytopenie Grad 3/4 beobachtet. Es wurden einige Fälle von Blutungen mit tödlichem Ausgang beobachtet, welche mit einer Thrombozytopenie assoziiert waren. Zu Beginn jedes Behandlungszyklus sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden und in Abhängigkeit des Ausmasses der Myelosuppression die Behandlung bei Bedarf verschoben werden.

Zentralnervensystem

Unter der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle arterieller Thromboembolien auf, teilweise mit tödlichem Ausgang, wobei cerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke und Hirninfarkt am häufigsten waren. Es besteht ein erhöhtes Risiko aufgrund der malignen Erkrankung, des fortgeschrittenen Alters und anderer Risikofaktoren. Eine ursächliche Rolle von Sunitinib kann aber nicht ausgeschlossen werden.

Krampfanfälle

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenen Hirnmetastasen Krampfanfälle beobachtet. Zudem gab es einige (<1%) Berichte von Krampfanfällen bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenem reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), teilweise mit tödlichem Ausgang. Patienten mit Krampfanfällen und Zeichen oder Symptomen, die auf ein RPLS hinweisen (z.B. Hypertonie, Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, veränderte mentale Funktionen und Verlust des Sehvermögens einschliesslich kortikaler Blindheit), müssen medizinisch überwacht werden, einschliesslich einer Überwachung des Bluthochdrucks. Ein vorübergehendes Absetzen von Sunitinib wird empfohlen. Nach einer Rückbildung kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden.

Gastrointestinale Komplikationen

Bei Patienten, die wegen intraabdominaler Malignome mit Sunitinib behandelt wurden, traten schwerwiegende gastrointestinale Komplikationen einschliesslich gastrointestinaler Perforationen auf, teilweise mit tödlichem Verlauf.

Pankreas

In klinischen Studien mit Sunitinib wurde über Pankreatitis berichtet. Unter Behandlung mit Sunitinib wurden erhöhte Lipase- und Amylasespiegel beobachtet. Dies war meist vorübergehender Natur und nicht von Symptomen einer Pankreatitis begleitet. Bei Symptomen einer Pankreatitis muss Sunitinib abgesetzt und die Patienten sollten entsprechend beobachtet und gegebenenfalls behandelt werden.

Leber

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurde Hepatotoxizität beobachtet. Bei <1% der mit Sunitinib behandelten Patienten traten Fälle von Leberversagen auf, teilweise mit tödlichem Ausgang. Daher wird empfohlen, vor Therapiebeginn, während jedes Behandlungszyklus sowie immer wenn klinisch indiziert, die Leberfunktion zu überprüfen (Alanin-Aminotransferase ALT, Aspartat-Aminotransferase AST, Bilirubin). Bei schweren Leberfunktionsstörungen (Grad 3 oder 4) wird eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung empfohlen. Sollte sich diese nicht zurückbilden, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Nebennieren

Bei Tieren wurden Einblutungen in die Nebennieren beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). In klinischen Studien wurde regelmässig ein ACTH-Stimulationstest durchgeführt, welcher in einzelnen Fällen abnormal ausfiel. Klinische Zeichen eines M. Addison wurden nicht beobachtet. Selten trat eine Hyponatriämie auf. Vor Beginn und unter Behandlung sollte sorgfältig auf Zeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz geachtet werden.

Nieren und Harnwege

Während der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle von Proteinurie und seltene Fälle des nephrotischen Syndroms auf. Eine Harnuntersuchung vor und regelmässig während der Behandlung wird empfohlen. Die Risiken einer fortgesetzten Therapie mit Sunitinib bei Patienten mit mässiger bis schwerer Proteinurie wurden nicht systematisch untersucht. Bei nephrotischem Syndrom sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Hypoglykämie

Unter der Behandlung mit Sutent traten Fälle von Hypoglykämie auf, in einigen Fällen klinisch symptomatisch. Um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren, sollten die Blutzuckerwerte von Diabetikern regelmässig überprüft werden, da die Dosierung von Insulin oder oralen Antidiabetika möglicherweise angepasst werden muss.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Unter der Behandlung mit Sunitinib traten seltene Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen auf, teilweise mit tödlichem Ausgang. Patienten mit Symptomen einer Muskeltoxizität müssen nach den üblichen medizinischen Standards behandelt werden.

Hautveränderungen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Sunitinib auf Grund der Farbe des Arzneimittels (gelb) Hautverfärbungen auftreten können, oder dass es zu einer Depigmentierung der Haare oder der Haut kommen kann. Weitere mögliche Auswirkungen auf die Haut können Trockenheit, Verdickung oder Rissbildung der Haut, Blasenbildung oder gelegentlichen Ausschlag an der Handfläche oder den Fusssohlen umfassen.

Selten wurden Fälle von Pyoderma gangraenosum, generell reversibel nach Absetzen des Medikaments, berichtet. Selten wurden schwere Hautreaktionen berichtet, einschliesslich Fälle von Erythema multiforme (EM) und Fälle, die auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) hinweisen. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS, TEN oder EM (z.B. progredienter Hautausschlag, oft einhergehend mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Behandlung mit Sunitinib beendet werden. Wenn eine Diagnose von SJS oder TEN bestätigt wird, darf die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden. In einigen Verdachtsfällen von EM vertrugen die Patienten nach Abklingen der Reaktion die Wiederaufnahme der Sunitinib-Therapie mit einer geringeren Dosis. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich eine begleitende Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antihistaminika.

Chirurgische Eingriffe

Währen der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle von beeinträchtigter Wundheilung auf. Als Vorsichtsmassnahme sollte daher die Therapie mit Sunitinib vor grösseren chirurgischen Eingriffen vorübergehend unterbrochen werden. Die klinische Erfahrung bezüglich des Zeitpunkts der Wiederaufnahme der Therapie ist begrenzt, daher sollte dieser Entscheid basierend auf der klinischen Beurteilung der postoperativen Genesung getroffen werden.

Osteonekrose des Kiefers

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers (ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) berichtet. Die Mehrzahl der Fälle traten bei Patienten auf, die zuvor oder begleitend eine Behandlung mit i.v. Bisphosphonaten erhielten, für die Osteonekrose des Kiefers als Risiko identifiziert ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Sunitinib und i.v. Bisphosphonate entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend gegeben werden.

Invasive dentale Eingriffe sind ebenfalls als Risikofaktor identifiziert. Vor der Behandlung mit Sunitinib sollte daher eine zahnärztliche Untersuchung und entsprechende präventive Zahnsanierung erwogen werden. Bei Patienten, die zuvor oder aktuell i.v. Bisphosphonate erhalten, sollte nach Möglichkeit ein invasiver dentaler Eingriff vermieden werden.

Tumorlyse-Syndrom (TLS)

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden seltene Fälle von Tumorlyse-Syndrom beobachtet, teilweise mit tödlichem Ausgang. Gefährdet sind Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sollten daher engmaschig überwacht und entsprechend der klinischen Notwendigkeit behandelt werden.

Nekrotisierende Fasziitis

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden seltene Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis, einschliesslich des Perineums, teilweise mit tödlichem Verlauf, beobachtet. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Sunitinib-Therapie abzubrechen und umgehend eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Interaktionen

CYP3A4-Hemmer

Wurde Sunitinib (Einzeldosis) gemeinsam mit dem CYP3A4-Hemmer Ketoconazol verabreicht, erhöhten sich die Cmax- und AUC0-∞-Werte von Sunitinib bei gesunden Probanden um 59% bzw. 74%. Die Gabe von Sutent zusammen mit anderen CYP3A4-Hemmern wie Itraconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Proteasehemmern, Cimetidin, Diltiazem, Antidepressiva (z.B. Sertralin, Paroxetin, Venlafaxin) und Grapefruitsaft könnte die Sunitinib-Konzentrationen ebenfalls erhöhen und sollten daher vermieden werden. Falls eine solche Komedikation erforderlich ist, sollte die Sutent-Dosis auf 37.5 mg (GIST und RCC) respektive 25 mg (pancreatic NET) reduziert werden.

CYP3A4-Induktoren

Wurde Sunitinib (Einzeldosis) gemeinsam mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin verabreicht, verminderten sich die Cmax- und AUC0-∞-Werte von Sunitinib bei gesunden Probanden um mehr als 56% bzw. 78%. Die Gabe von Sunitinib zusammen mit Rifampicin oder anderen CYP3A4-Induktoren wie Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskrautpräparaten (Hypericum perforatum) könnte die Sunitinib-Wirkung aufheben und sollten daher vermieden werden. Falls eine solche Komedikation erforderlich ist, kann unter sorgfältiger Beurteilung des Nutzen-Risikos die Sutent-Dosis in 12.5 mg Schritten bis auf 75 mg (GIST und RCC) respektive 62.5 mg (pancreatic NET) erhöht werden. Bei Absetzen der Begleitmedikation ist die Sutent-Dosis zu reduzieren.

P-Glykoprotein-Hemmer

Klinische Untersuchungen mit Pgp-Hemmern liegen nicht vor. Sunitinib sollte zusammen mit Pgp-Hemmern mit Vorsicht angewendet werden, da aufgrund von in vitro Daten angenommen werden kann, dass die Spiegel von Sunitinib erhöht werden können.

Vorsicht ist geboten bei Kombination von Sutent mit anderen Arzneimitteln mit proarrhythmischem Potenzial wie Chinidin, Disopyramid, Sotalol, Haloperidol, Risperidon, Indapamid, Flecainid.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Studien mit Schwangeren wurden nicht durchgeführt.

Sunitinib wurde trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese verabreicht und zeigte Effekte auf die embryofetale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Eine entscheidende Komponente der embryonalen und fetalen Entwicklung ist die Angiogenese. Ihre Hemmung durch Sunitinib könnte somit unerwünschte Auswirkungen auf die Schwangerschaft haben. Schwangere sollten nicht mit Sunitinib behandelt werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Sunitinib wirksame Kontrazeptionsmethoden anwenden. Wird Sunitinib während der Schwangerschaft angewendet oder wird eine Patientin unter Sunitinib schwanger, ist sie über die potenziellen Risiken für den Fötus in Kenntnis zu setzen.

Stillzeit

Sunitinib und/oder seine Metaboliten werden bei Ratten mit der Milch ausgeschieden. Ob Sunitinib und/oder seine Metaboliten auch über die menschliche Milch ausgeschieden werden, ist nicht bekannt. Frauen sollen während der Behandlung mit Sunitinib nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Sunitinib Schwindel, Übelkeit und Erbrechen auftreten kann.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien mit über 7000 Patienten (RCC, GIST, pancreatic NET).

Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (in einigen Fällen mit letalem Verlauf) unter einer Behandlung mit Sunitinib sind Infektionen, Herzversagen, Hämorrhagien (z.B. Atemwegs-, GIT-, Tumor-, Harnwegs- oder Gehirnblutungen), Lungenembolie, gastrointestinale Perforation, Leberversagen, Nierenversagen und Fistelbildung.Torsade de Pointes trat bei einem Patienten auf.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind: Fatigue, gastrointestinale Störungen (z.B. Diarrhoe, Übelkeit, Stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen), Infektionen, verminderter Appetit, Dysgeusie, Hypertonie, palmar-plantare Erythrodysästhesie, Mukositis, Hautverfärbung, Ödem, Hautausschlag.

Fatigue, palmar-plantare Erythrodysästhesie, Infektionen, Hypertonie und Neutropenie waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Schweregrad 3. Häufigstes unerwünschtes Ereignis mit maximal Grad 4 war Thrombozytopenie.

Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm zu RCC, GIST und pancreatic NET (Monotherapie) aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%-<10%), gelegentlich (≥0.1%-<1%), selten (≥0.01%-<0.1%), sehr selten (<0.01%).

«Post-Marketing Erfahrung»: Die Daten aus der Post-Marketing Erfahrung beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Die Post-Marketing Erfahrung umfasst unerwünschte und unerwartete Ereignisse, die unabhängig von ihrer Kausalität nach der Anwendung von Sunitinib aufgetreten sind.

Infektionen

Sehr häufig: Gravierende Infektionen (41.5%, Grad 3 7.4%, Grad 4 1.2%; mit oder ohne Neutropenie), in einigen Fällen mit letalem Verlauf. Die am häufigsten beobachteten Infektionen sind solche, wie sie typischerweise bei Krebspatienten auftreten, z.B. Infektionen des Respirationstrakts (z.B. Pneumonie, Bronchitis), der Harnwege, der Haut (z.B. Cellulitis), Abszesse (z.B. oral, genital, anorektal, der Haut, an Extremitäten, viszeral) und Sepsis/septischer Schock. Die Infektionen können bakteriell (z.B. intraabdominal, Osteomyelitis), viral (z.B. Nasopharyngitis, oraler Herpes) oder fungal (z.B. orale oder ösophageale Candidose) sein.

Post-Marketing Erfahrung: Seltene Fälle von nekrotisierender Fasziitis (einschliesslich Fälle mit Beteiligung des Perineums), in einigen Fällen mit letalem Verlauf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Anämie (23.9%, Grad 3 6.5%, Grad 4 1.4%), Thrombozytopenie (22.0%, Grad 3 6.5%, Grad 4 1.6%), Neutropenie (17.2%, Grad 3 6.8%, Grad 4 0.6%), Leukopenie (10.2%, Grad 3 2.0%, Grad 4 0.1%).

Häufig: Lymphopenie.

Gelegentlich: Febrile Neutropenie.

Selten: Thrombotische Mikroangiopathie (inklusive thrombotisch-thrombozytopenische Purpura  und hämolytisch-urämisches Syndrom, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immunsystem

Gelegentlich: Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen.

Selten: Angioödem.

Endokrine Störungen

Sehr häufig: Hypothyreoidismus (12.5%).

Gelegentlich: Hyperthyreoidismus (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) im Blut.

Selten: Thyroiditis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (37.2%).

Häufig: Dehydrierung, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Gewichtsverlust.

Gelegentlich: Hyponatriämie.

Selten: Tumorlyse-Syndrom (in einigen Fällen mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10.7%).

Häufig: Depression.

Nervensystem

Sehr häufig: Dysgeusie (28.8%), Kopfschmerzen (19.8%).

Häufig: Schwindel, Parästhesien.

Gelegentlich: Cerebrovaskulärer Insult (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), transitorische ischämische Attacke, Hirnblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Hirninfarkt, reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom.

Post-Marketing Erfahrung: Fälle von Geschmacksverlust.

Augen

Häufig: Verstärkte Tränenbildung, periorbitales Ödem, Augenlidödem.

Herz

Häufig: Tachykardie, Verminderung von LVEF, Myokardischämie (inkl.Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Myokardinfarkt (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Herzversagen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Stauungsherzinsuffizienz, Verlängerung des QT-Intervalls, Kardiomyopathie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Linksherzinsuffizienz, Erhöhung von CK-MB und Troponin I.

Selten: Torsade de Pointes.

Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (28.0% Grad 3 7.1%, Grad 4 0.2%).

Häufig: Thromboembolische Ereignisse.

Gelegentlich: Tumorblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).

Post-Marketing Erfahrung: Arterielle Thromboembolie.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Dyspnoe (20.3%; einschliesslich Belastungsdyspnoe), Epistaxis (15.2%).

Häufig: Oropharyngeale Schmerzen (einschliesslich pharyngolaryngeale Schmerzen), Hämoptyse (einschliesslich Lungenblutung; Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Lungenembolie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhoe (52.4%, Grad 3 6.0%, Grad 4 0.2%), Übelkeit (42.7%, Grad 3 3.5%, Grad 4 <0.1%), Erbrechen (34.0%, Grad 3 4.0%, Grad 4 0.2%), Abdominalschmerzen (30.4%, Grad 3 5.7%, Grad 4 0.5%; einschliesslich Unter- und Oberbauchschmerzen), Stomatitis (28.3%), Obstipation (23.2%), Dyspepsie (22.0%).

Häufig: Schmerzen in der Mundregion, Flatulenz, Mundtrockenheit, gastroösophagealer Reflux, abdominale Distension, Glossodynie, Zahnfleischblutung, Ösophagitis, gastrointestinale Blutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), erhöhte Lipase, erhöhte Amylase.

Gelegentlich: Pankreatitis, gastrointestinale Perforation (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).

Post-Marketing Erfahrung: Fälle von Fistelbildung (enterokutan, anal, gastrointestinal), teilweise assoziiert mit Tumornekrose und/oder Regression, in einigen Fällen mit letalem Verlauf.

Leber und Galle

Gelegentlich: Cholezystitis, hauptsächlich nicht-steinbedingt; Leberversagen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).

Haut

Sehr häufig: Palmar-plantare Erythrodysästhesie (27.9%, Grad 3 7.7%, Grad 4 <0.1%), Hautverfärbung (24.8%; einschliesslich Gelbverfärbung der Haut und Pigmentationsstörungen), Hautausschlag (22.4%), Veränderung der Haarfarbe (12.1%), trockene Haut (11.3%).

Häufig: Alopezie, Erythem, Juckreiz, Hautexfoliation, Hautblasen, Hautläsion, Hautreaktionen, Nagelstörungen.

Gelegentlich: Exfoliative Dermatitis.

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Post-Marketing-Erfahrung: Seltene Fälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse, Pyoderma gangraenosum (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Schmerzen in den Extremitäten (17.4%), Arthralgie (14.4%).

Häufig: Myalgie.

Gelegentlich: erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, Osteonekrose des Kiefers (ONJ). (Die meisten dieser Patienten wiesen Risikofaktoren für ONJ auf, insbesondere die Exposition mit i.v. Bisphosphonaten und/oder eine Vorgeschichte mit Dentalerkrankungen, welche einen invasiven dentalen Eingriff erforderten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Fistelbildung (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).

Selten: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse, in einigen Fällen verbunden mit akuter Niereninsuffizienz, in einigen Fällen mit letalem Verlauf. (Die meisten dieser Patienten wiesen entsprechende vorbestehende Risikofaktoren auf und/oder erhielten eine Begleitmedikation, welche mit diesen UAW in Verbindung gebracht wird.)

Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenversagen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Chromaturie, Proteinurie.

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Blutungen der Harnorgane (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Nephrotisches Syndrom (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Fatigue (66.7%, Grad 3 17.0%, Grad 4 1.2%; einschliesslich Asthenie), Mukositis (27.1%), Ödem (24.2%; einschliesslich Gesichtsödem und peripheres Ödem), Fieber (17.6%).

Häufig: Thoraxschmerzen, Schüttelfrost, Grippeähnliche Erkrankung.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung von Sunitinib gibt es kein Antidot. Es wurden Fälle von Überdosierung berichtet; einige Fälle waren mit Nebenwirkungen assoziiert, die mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Sunitinib übereinstimmen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE04

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Sunitinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase von verschiedenen Rezeptoren, nämlich PDGFRα und PDGFRβ, VEGFR1-3, KIT, FLT3, CSF-1R und RET. Die Hemmung der Tyrosinkinase-Aktivität dieser Rezeptortyrosinkinasen wurde in vitro nachgewiesen. Sunitinib hemmte in verschiedenen Nagetier-Tumor-Modellen das Tumorwachstum. Weiterhin wurde die PDGFRβ- und VEGFR2-abhängige Tumorangiogenese gehemmt. Als Zielkonzentration wurde aufgrund präklinischer Daten eine Plasmakonzentration von mindestens 50 ng/ml festgelegt.

Klinische Wirksamkeit

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden 312 GIST-Patienten, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder deren Erkrankung während oder nach der Imatinib-Behandlung progressiv war, mit 50 mg Sutent oder Placebo behandelt (207 Patienten erhielten Sutent, 105 Patienten Placebo). Primärer Endpunkt der Studie war time to progression (TTP). Die mediane TTP für Sutent betrug 28.9 Wochen (95% CI 21.3-34.1 Wochen) und 27.3 Wochen (95% CI 16.0-32.1) im unabhängigen Review und war damit statistisch signifikant länger als die TTP für Placebo mit 5.1 Wochen (95% CI 4.4-10.1 Wochen) nach Auswertung der Prüfärzte und 6.4 Wochen (95% CI 4.4-10.0 Wochen) im unabhängigen Review. Die Gesamt-Überlebensrate fiel statistisch zu Gunsten von Sutent aus (Hazard Ratio: 0.49, 95% CI 0.29-0.83).

Nach der Zwischenauswertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde die Studie auf Empfehlung des Data Monitoring Boards entblindet und den Patienten im Placebo-Arm eine nicht verblindete Behandlung mit Sunitinib angeboten. In der offenen Therapiephase der Studie erhielten insgesamt 255 Patienten Sutent, von denen 99 zuvor mit Placebo behandelt worden waren. Die Analyse der primären und sekundären Endpunkte in der offenen Phase bestätigten die Ergebnisse der Zwischenauswertung.

Metastasierendes Nierenzellkarzinom (RCC)

In einer randomisierten vergleichenden Phase-III-Studie wurden 750 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Nierenzellkarzinom entweder mit Sunitinib 50 mg täglich über 4 Wochen gefolgt von 2 Wochen Pause (6 Zyklen) oder Interferon alfa s.c. an drei nicht aufeinander folgenden Tagen pro Woche (Tagesdosis 3 Mio. IE in der ersten Woche, 6 Mio. IE in der zweiten Woche und 9 Mio. IE ab der dritten Woche) behandelt. 90% der Patienten hatten eine partielle oder totale Nephrektomie. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 11.1 Monate (Range: 0.4-46.1) für Sutent und 4.1 Monate (Range: 0.1-45.6) für IFN-α.

Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben fand sich mit 47.3 Wochen vs. 22 Wochen ein statistisch signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber Interferon alfa, Hazard Ratio 0.42 (95% CI 0.32-0.54; p<0.001). Die Ansprechrate betrug 27.5% vs. 5.3%. Auch im Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil zu Gunsten von Sunitinib mit einer Hazard Ratio von 0.65 (95% CI 0.45-0.94; p<0.02). Bei Patienten ohne vorausgehende Nephrektomie sind die Erfahrungen limitiert.

Neuroendokrine Karzinome des Pankreas (pancreatic NET)

In einer doppelblinden, Placebokontrollierten Studie wurden 171 Patienten mit nicht resezierbarem, gut differenzierten, fortgeschrittenen und/oder metastasierenden neuroendokrinen Pankreaskarzinom mit Progression innerhalb der letzten 12 Monate aufgenommen. Die Patienten hatten zur Hälfte nicht funktionelle Tumoren, bei funktionellen Tumoren vornehmlich Gastrinome, weiterhin Insulinome, Glucagonome, Vipome und andere. Der ECOG Status lag zwischen 0-1. Metastasen lagen bei 95% der Patienten vor. Die Zeit seit Diagnose betrug im Median 2.4 Jahre. Behandelt wurde mit 37.5 mg Sunitinib täglich bis zur Progression oder mit Placebo. Bei Progression wurde entblindet und mit Sunitinib weiter behandelt. Die Studie wurde bei Erreichen des Studienziels auf Empfehlung des Data Monitoring Boards geschlossen.

Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigt sich ein signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber Placebo mit einem medianen PFS von 11.4 Monaten vs. 5.5 Monaten (HR 0.418 (95% CI 0.263-0.662), p=0.0001, einer ORR mit 9.3% vs. 0% und im Gesamtüberleben HR 0.409 (95% CI 0.187-0.894), p=0.02.

Pharmakokinetik

Absorption

Sunitinib wird nach oraler Gabe zu etwa 70% resorbiert. Die Tmax beträgt 6-12 Stunden. Bei Mehrfachgabe kommt es zu einer 3- bis 4-fachen Akkumulation von Sunitinib und einer 7- bis 10-fachen Akkumulation seines primären aktiven Metaboliten. Steady-State-Konzentrationen werden innert 10-14 Tagen erreicht. Die Nahrungsaufnahme hat auf die Bioverfügbarkeit von Sunitinib keinen Einfluss.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Sunitinib und seines primären aktiven Metaboliten beträgt 95% bzw. 90%. Sunitinib hat ein grosses apparentes Verteilungsvolumen (V/F) von 2230 l. Daten zur Liquorgängigkeit liegen nicht vor.

Metabolismus

Sunitinib wird über CYP3A4 zu einem N-Desethyl-Metaboliten metabolisiert. Dieser Metabolit besitzt in präklinischen Tests die gleiche biologische Aktivität wie Sunitinib und macht 23-37% der Gesamtexposition aus. Der Metabolit wird weiter über CYP3A4 metabolisiert. Des Weiteren entsteht ein N-Oxid-Metabolit.

Elimination

Sunitinib und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Fäzes (61%) und in geringem Ausmass über die Nieren ausgeschieden (16%). Die totale orale Clearance (CL/F) beträgt 34-62 l/Std. Die Eliminationshalbwertszeiten von Sunitinib und N-Desethylsunitinib betragen etwa 40-60 Stunden bzw. 80-110 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen und geriatrischen Patienten liegen keine Daten vor.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Sunitinib und seine primären Metaboliten werden hauptsächlich durch die Leber metabolisiert. Nach einer Sunitinib-Einmaldosis war die systemische Exposition bei Patienten mit milder (Child-Pugh A) und moderater (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz vergleichbar mit derjenigen bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) wurde Sunitinib nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Die Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz wurde in einer offenen Parallelgruppen-Studie (n=24) nach einer Einzeldosis von 50 mg Sunitinib untersucht. Bei schwerer Niereninsuffizienz war die systemische Exposition von Sunitinib um 14% und die des aktiven Metaboliten (N-Desethylsunitinib) um 24% tiefer als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse war die systemische Exposition von Sunitinib um 47% und die des aktiven Metaboliten um 31% tiefer als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Sunitinib und der aktive Metabolit werden nicht durch Dialyse entfernt. Die orale Clearance von ungebundenem Sunitinib war bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse verdoppelt.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

In bis zu 9 Monate dauernden Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Ratten und Affen sowie in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden die hauptsächlichen Auswirkungen an folgenden Zielorganen festgestellt: Gastrointestinaltrakt (Emesis und Diarrhoe bei Affen), Nebenniere (Stauung und/oder Blutung in der Nebennierenrinde bei Ratten und Affen, mit von Fibrosen gefolgten Nekrosen bei Ratten; zystische Degeneration bei Ratten), hämatolymphopoetisches System (Knochenmark-Hypozellularität, Anstieg von Adipozyten in Bereichen reduzierter Zelldichte im Knochenmark sowie lymphoide Depletion von Thymus, Milz und den Lymphknoten), exokrine Bauchspeicheldrüse (Degranulierung der Azinuszellen mit Einzelzellnekrose), Speicheldrüse (Hypertrophie der Azinuszellen), knöcherner Verbindungen (Verdickung der Epiphysenfuge), Uterus (Atrophie), Ovar (verminderte Follikelentwicklung) und Hoden (tubuläre Atrophie). Weitere in anderen Studien beobachtete Effekte betrafen die Zunahme der mesangialen Matrix sowie eine chronisch-progrediente Nephropathie (CPN), Hyperparathyreoidismus und Mineralisierung des Drüsenepithels im Magen als Folge der CPN, Blutungen im Magen-Darm-Trakt und in der Mundschleimhaut, Hypertrophie der anterioren Hypophysenzellen und eine erhöhte Inzidenz von Zahnverletzungen von wachsenden Schneidezähnen. Die Veränderungen an Uterus (Atrophie des Endometriums) und Epiphysenfuge (physeale Verdickung oder Knorpeldysplasie) sowie den wachsenden Schneidezähnen werden mit der pharmakologischen Wirkung von Sunitinib in Zusammenhang gebracht. Die meisten Befunde bildeten sich nach 2 bis 6 behandlungsfreien Wochen zurück. Die Toxizität nahm mit steigender Anzahl Behandlungszyklen zu. Die Exposition im No-observed-adverse-effect level (NOAEL)-Bereich lag bei Ratten und Affen unter der systemischen Exposition bei Patienten.

Genotoxizität

Das genotoxische Potenzial von Sunitinib wurde in vitro und in vivo untersucht. Sunitinib war in Bakterien nicht mutagen (metabolische Aktivierung durch Rattenleber). Sunitinib bewirkte in menschlichen Lymphozyten im peripheren Blut in vitro keine strukturellen Chromosomenaberrationen. Polyploidie (numerische Chromosomenaberrationen) wurden in menschlichen Lymphozyten im peripheren Blut in vitro beobachtet, sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung. Sunitinib wirkte im Knochenmark der Ratte in vivo nicht klastogen. Eine Untersuchung des wichtigsten aktiven Metaboliten auf genetische Toxizität fand nicht statt.

Karzinogenität

Das kanzerogene Potential von Sunitinib wurde in rasH2-transgenen Mäusen untersucht. Gastroduodenale Karzinome, eine ansteigende Inzidenz von Hämangiosarkomen der Milz und Uterus, und/oder Magenschleimhaut-Hyperplasien wurden bei oralen Dosen ≥25 mg/kg/Tag nach ein- oder sechsmonatiger Dauer (7.3-faches der AUC (area under the curve) bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis von 50 mg verabreicht wurde) beobachtet. Es wurden keine proliferativen Veränderungen in rasH2-trangenen Mäusen bei Dosen von 8 mg/kg/Tag (0.7-faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde) beobachtet.

In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten stieg die Inzidenz von benignen und malignen Phäochromozytomen bei männlichen Ratten, die oral über ein Jahr 3 mg/kg/Tag erhielten an (7.8-faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde). Karzinome im proximalen Duodenum (beschränkt auf die gastroduodenale Verbindung und hauptsächlich die Brunner'schen Drüsen aber auch das übergelagerte intestinale Mucosa-Epithel betreffend) traten bei weiblichen Ratten bei 1 mg/kg/Tag, bei männlichen Ratten bei 3 mg/kg/Tag auf (0.9- und 7.8-faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde). Die Mehrzahl dieser Karzinome wurde zwischen dem 394. bis 729. Behandlungstag gefunden. Hyperplasien wurden bei mit 3 mg/kg/Tag behandelten männlichen Ratten in folgenden Geweben beobachtet: schleimbildende Zellen im Drüsenmagen oder Nebennierenmark sowie parathormonproduzierende Hauptzellen der Nebenschilddrüse. Die entsprechenden Sicherheitsabstände betragen das 5.4-7.8-Fache bezogen auf Patienten denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde. Die erhöhte Inzidenz und/oder Ausprägung der beobachteten Hyperplasien/Karzinome sowie der nicht-neoplastische Veränderungen bei männlichen Tieren ging mit einer im Vergleich zu weiblichen Tieren bis zu 2-fach höheren systemischen Exposition des aktiven Hauptmetaboliten von Sunitinib einher. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Bei männlichen Ratten, die vor der Paarung mit unbehandelten Weibchen über 58 Tage Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag erhielten, waren keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit festzustellen. Fertilität, Kopulation, Konzeptionsindices und Spermaparameter (Morphologie, Konzentration und Motilität) wurden von Sunitinib bei Dosen ≤10 mg/kg/Tag nicht beeinflusst. Die 10-mg/kg-Dosis führte zu einer mittleren AUC, die etwa dem 25.8-fachen der systemischen Exposition bei Patienten mit einer Dosierung von 50 mg/Tag entspricht. Weibliche Ratten erhielten vor der Paarung mit unbehandelten Männchen über 14 Tage Dosen von bis zu 5 mg/kg/Tag. Bei Tieren, die eine Dosis von ≤5 mg/kg/Tag erhielten, zeigten sich keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit. Die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5-fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.

Bei Ratten, die eine Dosis von 5 mg/kg/Tag erhielten, zeigten sich Embryoletalität und Entwicklungsanomalien; die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5.5-fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Verzögerungen der Verknöcherung wurden bei der Dosierung von 3 mg/kg/Tag beobachtet. Die Exposition bei dieser Dosierung lag noch um den Faktor 2.2 über der systemischen Exposition bei Patienten. Bei Kaninchen lag die Exposition im NOAEL-Bereich deutlich unter der Exposition bei Patienten.

Sunitinib wurde in einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie in trächtigen Ratten bei Dosen von 0.3, 1.0 (0.9-fache Exposition (AUC) beim Menschen bei empfohlener Tagesdosierung) und 3.0 mg/kg/d (2.3-fache Exposition (AUC) beim Menschen bei empfohlener Tagesdosierung) untersucht. Bei >1 mg/kg/d war die maternale Gewichtszunahme während Gestation und Laktation reduziert, es wurde hingegen bei bis zu 3 mg/kg/d keine maternale Reproduktionstoxizität festgestellt. Eine Dosierung von 3 mg/kg/d führte vor wie auch nach der Entwöhnung zu reduziertem Gewicht der Nachkommen; bei 1 mg/kg/d wurde keine Entwicklungstoxizität festgestellt.

Effekte auf das weibliche Reproduktionssystem wurden in einer über 3 Monate laufenden toxikologischen Studie am Affen untersucht. Dabei wurden bei einer Dosis von 12 mg/kg/Tag ovarielle Veränderungen beobachtet (verminderte Follikelentwicklung). Die 12-mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5.1-fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Veränderungen des Uterus (Atrophie des Endometriums) wurden bei Dosen ≥2 mg/kg/Tag festgestellt. Die 2-mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 0.4-fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Die uterinen und ovariellen Effekte wurden in einer neunmonatigen Untersuchung am Affen mit einer Dosis von 6 mg/kg/Tag reproduziert, wobei sich zusätzlich vaginale Atrophie einstellte. Die 6 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 0.8-fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

57563 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Juli 2015.

LLD V027

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