Piperacillin Tazob. Sandoz 2.25 G Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Piperacillinum ut Piperacillinum-Natricum, Tazobactamum ut Tazobactamum-Natricum.

Hilfsstoffe: keine.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche Piperacillin/Tazobactam Sandoz 2,25 g enthält:

Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 2,0 g (ut Piperacillinum-Natricum 2,085 g) et Tazobactamum 0,25 g (ut Tazobactamum-Natricum 0,2683 g) pro vitro.

1 Durchstechflasche Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4,5 g enthält:

Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 4,0 g (ut Piperacillinum-Natricum 4,17 g) et Tazobactamum 0,5 g (ut Tazobactamum-Natricum 0,5366 g) pro vitro.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Piperacillin/Tazobactam Sandoz ist zur Behandlung folgender systemischer und/oder lokaler Infektionen angezeigt, bei denen sensible Erreger nachgewiesen oder zu vermuten sind:

Erwachsene

  • Infektionen der Atemwege
  • Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege
  • Intraabdominelle Infektionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen
  • Infektionen der Haut und Weichteile
  • Infektionen bei immunsupprimierten und/oder neutropenischen Patienten
  • Sepsis einschliesslich Septikämie

In bedrohlichen Situationen kann die Therapie mit Piperacillin/Tazobactam Sandoz schon eingeleitet werden, bevor ein Antibiogramm vorliegt.

Im Bedarfsfall (drohende bakterielle Allgemeininfektion, schwere Infektionen, unbekannte oder weniger empfindliche Erreger, Patienten mit Abwehrschwäche, Superinfektionen) ist eine Kombinationstherapie mit anderen bakterizid wirksamen Substanzen möglich.

Bei der Behandlung von neutropenischen Patienten sollte Piperacillin/Tazobactam Sandoz in der üblichen Dosierung mit einem Aminoglykosid kombiniert werden.

Kinder (2 bis 12 Jahre)

Piperacillin/Tazobactam ist bei hospitalisierten Kindern für die Behandlung von intraabdominellen Infektionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen angezeigt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde bei Kindern unter 2 Jahren in diesen Indikationen nicht untersucht.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Übliche Dosierung

Die übliche Dosierung beträgt 3mal täglich 2,25‒4,5 g Piperacillin/Tazobactam Sandoz.

Die Gesamttagesdosis richtet sich nach der Schwere und der Lokalisation der Infektion und kann zwischen 2,25 g und 4,5 g Piperacillin/Tazobactam Sandoz, 3‒4mal täglich verabreicht, variieren.

Die empfohlene Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 100 und 200 mg Piperacillin pro kg Körpergewicht.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz/Hämodialysepatienten

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden. Im Folgenden sind die empfohlenen täglichen Dosen angegeben:

GFR (ml/min)

Plasma-Kreatinin(mg/dl)

Piperacillin/Tazo­bactam Sandoz (g)

Dosierungs­intervall(h)

Tagesdosis Piperacillin/Tazo­bactam Sandoz (g)

>40

<2

keine Dosisanpassung erforderlich

40-20

2–3,2

4,5

8

13,5

19-2

3,3-10

4,5

12

9,0

Dialysepatienten*

12

9,0

* Bei Patienten mit Hämodialyse beträgt die tägliche Maximaldosis 8 g Piperacillin und 1 g Tazobactam. Da durch die Hämodialyse ca. 31% des Piperacillins und 39% des Tazobactams in 4 Stunden entfernt werden, soll eine zusätzliche Dosis von 2 g Piperacillin/250 mg Tazobactam nach jeder Dialyseperiode gegeben werden.

Hinweis: Durch Peritonealdialyse werden nur 5% der Piperacillin- und 12% der Tazobactamdosis entfernt. Eine zusätzliche Dosis wie bei Hämodialyse ist nicht erforderlich.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Halbwertszeiten von Piperacillin und Tazobactam verlängert. Dosisanpassungen bei dieser Patientengruppe sind jedoch nicht erforderlich.

Kinder (2 bis 12 Jahre)

Bis weitere Erfahrungen vorliegen, soll Piperacillin/Tazobactam Sandoz bei Kindern unter 2 Jahren nicht und bei Kindern von 2 bis 12 Jahren nur zur Behandlung von intraabdominellen Infektionen angewendet werden.

Empfohlene Dosierung

Hospitalisierte Kinder mit intra-abdominellen Infektionen:

Für 2-12 jährige Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 40 kg und normaler Nierenfunktion beträgt die empfohlene Dosierung 112,5 mg/kg (100 mg Piperacillin, 12,5 mg Tazobactam) alle 8 Stunden.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht über 40 kg und normaler Nierenfunktion soll die Anweisung für Erwachsene befolgt werden, d.h. 4,5 g (4 g Piperacillin, 0,5 g Tazobactam) alle 8 Stunden. Die Behandlungsdauer sollte von der Schwere der Infektion und dem klinischen und bakteriologischen Fortschritt des Patienten abhängig gemacht werden. Es wird geraten während mindestens 5 und höchstens 14 Tagen zu therapieren.

Niereninsuffizienz

Kinder von 2-12 Jahren: Die Pharmakokinetik von Piperacillin/Tazobactam wurde in pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Die folgende Dosierungsanpassung wird für 2-12 jährige Patienten mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen:

Creatinin-Clearance

Empfohlene Dosis

>50 ml/min.

112,5 mg/kg Piperacillin/Tazobactam Sandoz alle 8 h

<50 ml/min.

78,75 mg/kg Piperacillin/Tazobactam Sandoz alle 8 h

Diese Dosierungsmodifikation ist nur eine Annäherung, jeder Patient muss sorgfältig auf seine Reaktion auf das Medikament beobachtet werden. Die Dosierung und das Dosierungsintervall sollten entsprechend angepasst werden.

Art der Anwendung/Zubereitung der Gebrauchslösung vgl. Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Bekannte Allergie gegenüber Beta-Lactamen (einschliesslich Penicilline und Cephalosporine) oder β-Lactamasehemmern.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor der Einleitung einer Therapie mit Piperacillin/Tazobactam sollte eine sorgfältige Untersuchung hinsichtlich vorangegangener Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Penicillinen, Cephalosporinen und anderen Allergenen erfolgen. Schwere und selten auch letal ausgehende (anaphylaktische/anaphylaktoide [inklusive Schock]) Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten beobachtet, welche mit Penicillinen behandelt wurden. Diese Reaktionen werden häufiger bei Personen festgestellt, die eine Anamnese mit multiplen Allergenen aufweisen. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen erfordern daher die Absetzung des Antibiotikums und gegebenenfalls die Anwendung von Epinephrin oder anderer Notmassnahmen.

Piperacillin/Tazobactam kann schwere Hautreaktionen, wie Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen und akute generalisierte exanthematische Pustulose hervorrufen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten die einen Hautausschlag entwickeln, sollten daher eng überwacht und die Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam abgebrochen werden, falls die Läsionen fortschreiten.

Während einer längeren Behandlungsdauer sollten systematische Untersuchungen der Organfunktionen inkl. renaler und hepatischer Analysen durchgeführt werden.

Leukopenie und Neutropenie können – insbesondere während einer längeren Behandlungsdauer – auftreten. Deshalb sollten regelmässige Kontrollen der Blutbildung durchgeführt werden.

Blutungen sind bei einigen Patienten mit β-Lactam-Antibiotika beobachtet worden. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Werten der Koagulationstests, wie z.B. Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation, Prothrombinzeit, einher und kommen eher bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Sobald Blutungen auftreten, sollte die Antibiotikatherapie abgebrochen und Gegenmassnahmen getroffen werden.

Wie unter Behandlung mit anderen Penicillinen können bei der Verabreichung hoher Dosen möglicherweise neurologische Komplikationen in der Form von Konvulsionen auftreten. Dies insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe auch «Überdosierung»).

Wie bei anderen Antibiotika kann die Anwendung dieses Arzneimittels zu einer Überwucherung von nicht-empfindlichen Keimen (einschliesslich Pilzen) führen. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig überwacht werden. Falls eine Superinfektion auftritt, sind geeignete Massnahmen zu treffen.

Piperacillin/Tazobactam Sandoz ist eine Na+-haltige Verbindung (Piperacillin/Tazobactam Sandoz enthält 54 mg Natrium pro 1 g Piperacillin), was die Gesamtnatriumaufnahme eines Patienten erhöhen kann. Dies sollte berücksichtigt werden, falls Patienten unter Salzrestriktions-Diät stehen. Periodische Elektrolytbestimmungen sollten bei Patienten mit kleinen Kaliumreserven durchgeführt werden, und die Möglichkeit einer Hypokaliämie sollte bei Patienten mit geringen Kaliumreserven, die eine zytotoxische Behandlung oder Diuretika oder andere Medikamente, die den Kaliumspiegel senken, erhalten, berücksichtigt werden.

Wie bei anderen semisynthetischen Penicillinen kann eine Piperacillin/Tazobactam Sandoz-Therapie mit einer erhöhten Fieber- und Rash-Inzidenz bei Patienten mit zystischer Fibrose einhergehen.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hämodialysepatienten sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei schweren anhaltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. Deshalb ist in diesen Fällen Piperacillin/Tazobactam Sandoz sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten (z.B. Teicoplanin oder Vancomycin oral). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert. Die Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der Antibiotika-Behandlung auftreten.

Interaktionen

Antikoagulantien

Bei gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Heparin, von oralen Antikoagulantien und anderen Mitteln, die das Blutgerinnungssystem und/oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten die Gerinnungsparameter häufiger kontrolliert und regelmässig überwacht werden.

Probenecid

Eine gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Piperacillin/Tazobactam Sandoz führt zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance sowohl von Piperacillin als auch von Tazobactam. Die max. Plasmakonzentrationen beider Substanzen werden nicht beeinträchtigt.

Vancomycin

Zwischen Piperacillin/Tazobactam Sandoz und Vancomycin wurden keine Interaktionen beobachtet.

Aminoglykoside

Die Inaktivierung von Tobramycin und Gentamicin durch Piperacillin wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gezeigt.

Bei gleichzeitiger Applikation von Piperacillin/Tazobactam Sandoz und Tobramycin wird eine Abnahme der t½, der Clearance und der AUC von Tobramycin beobachtet. Dies könnte auf eine Inaktivierung von Tobramycin in Anwesenheit von Piperacillin/Tazobactam Sandoz zurückzuführen sein. Tobramycin bildet mit Penicillin einen mikrobiologisch inaktiven Komplex. Die Toxizität dieses Komplexes ist nicht bekannt.

Informationen zur Anwendung von Piperacillin/Tazobactam mit anderen Aminoglykosiden sind dem Kapitel «Sonstige Hinweise – Hinweise für die Handhabung» zu entnehmen.

Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ

Die simultane Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam Sandoz und Vecuronium verlängert die neuromuskuläre Blockade von Vecuronium. Aufgrund ihres ähnlichen Wirkungsmechanismus trifft diese Wechselwirkung auf alle Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ zu.

Methotrexat

Piperacillin kann die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen; um eine Methotrexat-Toxizität zu vermeiden, sollten die Serumkonzentrationen von Methotrexat überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Studien bei Tieren haben bei intravenöser Verabreichung der Kombination Piperacillin/Tazobactam keine Teratogenität gezeigt, haben aber bei intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung von für das Muttertier toxischen Dosen bei Ratten eine Reproduktionstoxizität gezeigt.

Man verfügt über keine angemessenen und gut-kontrollierten Studien mit Piperacillin/Tazobactam als Kombination oder mit Piperacillin oder Tazobactam allein bei schwangeren Frauen. Piperacillin und Tazobactam sind plazentagängig.

Piperacillin/Tazobactam Sandoz sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Piperacillin geht in niedriger Konzentration in die Muttermilch über, die Tazobactam-Konzentrationen in Muttermilch wurden nicht untersucht. Während der Anwendung von Piperacillin/Tazobactam Sandoz soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es können jedoch unerwünschte Wirkungen (vgl. entsprechende Rubrik) auftreten, die diese Fähigkeiten beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeitsangaben

Sehr häufig: ≥1/10

Häufig: <1/10, ≥1/100

Gelegentlich: <1/100, ≥1/1000

Selten: <1/1000, ≥1/10'000

Sehr selten: <1/10'000

Unbekannt (Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden)

Infektionen

Häufig: Vaginitis, Candidiasis.

Ebenfalls beobachtet wurde Schnupfen.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Thrombozytopenie, Anämie, positiver direkter Coombs-Test, Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit.

Gelegentlich: Leukopenie, verlängerte Prothrombinzeit.

Selten: Agranulozytose, Epistaxis.

Unbekannt: Neutropenie, Panzytopenie, Thrombozytose, Purpura, Verlängerung der Blutungszeit, hämolytische Anämie, Eosinophilie.

Wie mit anderen β-Lactam-Antibiotika kommt eine reversible Leukopenie (Neutropenie) eher bei Patienten unter längerer Therapie und bei höherer Dosierung vor oder in Assoziation mit Medikamenten, welche diese Reaktionen hervorrufen.

Immunsystem

Unbekannt: Anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoider Schock, anaphylaktischer Schock, Hypersensitivität.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Abnahme von Albumin im Blut, Abnahme von Gesamtprotein im Blut.

Gelegentlich: Senkung des Blutzuckers, Hypokaliämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Erregung, Verwirrtheit, Angstzustand, Depression, Halluzinationen.

Nervensystem

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit.

Herz

Häufig: Tachykardie, Bradykardie, Arrhythmie und Herzinfarkt.

Gefässe

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis, Erröten.

Atmungsorgane

Häufig: Husten.

Ebenfalls beobachtet wurden Atemnot, Rachenentzündung, Bronchospasmus.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Durchfall (11,3%).

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie.

Selten: pseudomembranöse Kolitis, Stomatitis.

Leber und Galle

Häufig: Erhöhung der Alanin-Aminotransferase, Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase, Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Blut.

Gelegentlich: Erhöhung des Bilirubins im Blut.

Unbekannt: Hepatitis, Ikterus, Erhöhung der Gammaglutamyltransferase (GGT).

Haut

Häufig: Ausschläge, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria, Erythema multiforme, Ausschlag makulo-papulös.

Selten: toxische epidermale Nekrolyse.

Unbekannt: Stevens-Johnson Syndrom, bullöse Dermatitis, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP).

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Myalgie, Arthralgie.

Ebenfalls beobachtet wurde Myasthenie.

Niere und Harnwege

Häufig: Urinretention, Dysurie, Oligurie, Haematurie, Inkontinenz, Erhöhung der Kreatininwerte im Blut, Erhöhung des BUN (blood urea nitrogen).

Unbekannt: tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen.

Ebenfalls beobachtet wurde Proteinurie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Brustschmerzen, Ödeme, Unwohlsein, Schweisssekretion, Durst, Photophobie, Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Schüttelfrost.

Ebenfalls beobachtet wurden Schmerzen und Entzündung an der Injektionsstelle bei nicht empfehlungsgemäss hergestellter Lösung, Hitzegefühl, Nasenbluten.

Bei der Kombination von Piperacillin/Tazobactam Sandoz mit einem Aminoglykosid treten Hautausschläge und Durchfall häufiger auf.

Bei Patienten mit Mukoviszidose wurde eine Therapie mit Piperacillin mit einem erhöhten Auftreten von Fieber und Exanthema in Zusammenhang gebracht.

Überdosierung

Es liegen Berichte zur Überdosierung von Piperacillin/Tazobactam nach Markteinführung vor. Die Mehrheit der beobachteten Ereignisse (darunter Übelkeit, Erbrechen und Durchfall) wurde auch unter üblichen therapeutischen Dosen schon gemeldet.

Symptome der Intoxikation

Krampfzustände, hypererge Reaktionen, schwere Durchfälle. In sehr hohen Dosen kann es – insbesondere bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz – zu Konvulsionen oder zentralnervösen Erregungszuständen kommen.

Therapie von Intoxikationen

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte daher unterstützend und symptomatisch aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes des Patienten erfolgen.

Im Notfall sind alle erforderlichen intensivmedizinischen Massnahmen angezeigt.

Zu hohe Serumspiegel sowohl von Piperacillin als auch von Tazobactam können durch Dialyse reduziert werden.

Bei motorischer Erregung oder Krampfzuständen können Antikonvulsiva (wie Diazepam oder Barbiturate) angezeigt sein.

Im Falle schwerer hypererger (anaphylaktischer) Reaktionen sind die üblichen Gegenmassnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01CR05

Piperacillin/Tazobactam Sandoz ist eine Kombination des halbsynthetischen Antibiotikums Piperacillin mit dem β-Lactamase-Hemmer Tazobactam zur intravenösen Applikation.

Piperacillin-Natrium ist ein Derivat des D(-)-Aminobenzylpenicillins. 1,0425 g Piperacillin-Natrium (Mono-Natrium-Salz) entspricht der Aktivität von 1 g Piperacillin und enthält 1,85 mEq (42,6 mg) Natrium.

Wirkmechanismus

Piperacillin wirkt bakterizid durch Hemmung der Synthese von Septum und Zellwand. Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika blockieren den abschliessenden Transpeptidationsschritt der Zellwand-Peptidoglycan-Biosynthese der sensiblen Organismen, indem sie mit den Penicillin-bindenden Proteinen (PBP), den bakteriellen Enzymen, die diese Reaktion vermitteln, interagieren. In vitro ist Piperacillin wirksam gegen eine Vielfalt grampositiver und gramnegativer aerober und anaerober Bakterien. Die Wirksamkeit von Piperacillin gegen Bakterien, die bestimmte, Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika chemisch inaktivierende β-Lactamasen bilden, ist herabgesetzt. Tazobactam-Natrium, das aufgrund seiner geringen Affinität zu PBP eine sehr geringe intrinsische antimikrobielle Aktivität entfaltet, kann die Wirksamkeit von Piperacillin gegen viele dieser resistenten Organismen wiederherstellen oder verstärken.

Tazobactam (ein Triazolylmethylpenicillinsäuresulfon) ist ein starker Inhibitor vieler β-Lactamasen der Klasse A (Penicillinasen, Cephalosporinasen und Extended Spectrum β-Lactamasen). Es entfaltet eine variable Wirksamkeit gegen Carbapenemasen der Klasse A und β-Lactamasen der Klasse D. Es ist nicht wirksam gegen die meisten Cephalosporinasen der Klasse C und unwirksam gegen Metallo-β-Lactamasen der Klasse B.

Zwei Eigenschaften von Piperacillin/Tazobactam führen zur erhöhten Wirksamkeit gegen einige Organismen, die β-Lactamasen bilden, die – wenn sie als Enzymzubereitungen getestet werden – von Tazobactam und anderen Inhibitoren weniger gehemmt werden:

  • Tazobactam induziert keine chromosomal vermittelten β-Lactamasen bei Tazobactam-Spiegeln, die mit dem empfohlenen Dosierungsschema erreicht werden
  • Piperacillin ist relativ unempfänglich für die Wirkung einiger β-Lactamasen.

Wie andere β-Lactam-Antibiotika wirkt Piperacillin, mit oder ohne Tazobactam, zeitabhängig bakterizid gegen sensible Organismen.

Resistenzmechanismus

Es gibt drei wesentliche Resistenzmechanismen gegen β-Lactam-Antibiotika:

  • Veränderungen in den Ziel-PBP, die zu einer herabgesetzten Affinität zu Antibiotika führen
  • Zerstörung der Antibiotika durch bakterielle β-Lactamasen
  • niedrige intrazelluläre Antibiotikaspiegel aufgrund der verminderten Aufnahme oder dem aktiven Efflux der Antibiotika.

Bei grampositiven Bakterien stellen die Veränderungen der PBP den primären Resistenzmechanismus gegen β-Lactam-Antibiotika, einschliesslich Piperacillin/Tazobactam, dar. Dieser Mechanismus ist verantwortlich für die Methicillin-Resistenz der Staphylococci sowie die Penicillin-Resistenz von Streptococcus pneumoniae und Viridans-Gruppen Streptococci. Resistenz, die durch Veränderung der PBP hervorgerufen wird, tritt auch bei anspruchsvollen gramnegativen Spezies wie Haemophilus influenzae und Neisseria gonorrhoeae auf. Piperacillin/Tazobactam ist unwirksam gegen Stämme mit Resistenz gegenüber β-Lactam-Antibiotika, die durch veränderte PBP vermittelt wird. Wie oben angegeben, gibt es einige β-Lactamasen, die von Tazobactam nicht inhibiert werden.

Sensibilität

Die Sensibilitätstestung sollte unter Anwendung standardisierter Labormethoden, wie beispielsweise durch das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) definiert, erfolgen.

Dazu gehören Dilutionsmethoden (Bestimmung der minimalen Hemmstoffkonzentration, MHK) sowie Disk-Diffusionstests. EUCAST hat basierend auf diesen Methoden Interpretationskriterien für die Sensibilität einiger bakterieller Spezies festgelegt.

EUCAST hat auch klinische Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam gegen einige Organismen festgestellt. Die EUCAST MHK-Sensibilitätskriterien basieren auf einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam. Für die Bestimmung von Hemmhöfen enthalten die Disks jedoch 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam. Das EUCAST-Rationale für Piperacillin/Tazobactam besagt, dass die Breakpoints für Pseudomonas aeruginosa für Dosierungen von 4 g, 4-mal täglich gelten, während die Breakpoints für andere Organismen auf 4 g, 3-mal täglich, basieren.

Die EUCAST-Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

EUCAST-Interpretationskriterien für die Sensibilität gegenüber Piperacillin/Tazobactam

Minimale Hemmstoffkonzentration(MHK) in mg/l von Piperacillina

Disk-DiffusionsmethodebHemmzone (Durchmesserin mm)

Erreger

S

R

S

R

Enterobacteriaciae

≤8

>16

≥20

<17

Pseudomonas aeruginosa

≤16

>16

≥19

<19

Grampositive Anaerobier

≤8

>16

-

-

Gramnegative Anaerobier

≤8

>16

-

-

Nicht-speziesbedingte Grenzwerte

≤4

>16

-

-

Quellen:

  • EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 2.0, 1 January, 2012
  • Piperacillin/Tazobactam: Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, version 1.0, 22 November 2010

S = Sensitiv. R = Resistent.

a MHK werden mittels einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam und variierenden Konzentration von Piperacillin bestimmt.

b EUCAST-Interpretationskriterien basieren auf Plättchen mit 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam.

Für Spezies ohne Piperacillin/Tazobactam-Breakpoints gilt gemäss EUCAST: Sensibilität von Staphylococci wird abgeleitet aus der Cefoxitin/Oxacillin-Sensibilität. Für Streptococci der Gruppen A, B, C und G sowie Streptococcus pneumoniae wird die Sensibilität aus der Benzylpenicillin-Sensibilität abgeleitet. Für andere Streptococci, Enterococci und β-Lactamase-negative Haemophilus influenzae wird die Sensibilität von der Amoxicillin-Clavulanate-Sensibilität abgeleitet. Es gibt keine EUCAST-Breakpoints für Acinetobacter. Das EUCAST-Rationale für Piperacillin/Tazobactam besagt, dass bei Endokarditis, die durch Streptococci aus anderen Gruppen als A, B, C und G sowie S. pneumoniae hervorgerufen wird, nationale oder internationale Richtlinien beachtet werden sollten.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.

Resistenzlage in Europa

Zusammenfassung relevanter Spezies im Hinblick auf deren Empfindlichkeit gegen Piperacillin/Tazobactam

ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE SPEZIES

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Anaerobe grampositive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Clostridium-Spezies

Listeria monocytogenes

Eubacterium-Spezies

Staphylococcus aureus, Methicillin-empfindlich£

Peptostreptococcus-Spezies

Staphylokokken-Spezies – Koagulase-negativ, Methicillin-empfindlich

Streptococcus pyogenes

Streptokokken der Gruppe B

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Anaerobe gramnegative Mikroorganismen

Citrobacter koseri

Bacteroides fragilis-Gruppe

Haemophilus influenzae

Fusobacterium-Spezies

Moraxella catarrhalis

Porphyromonas-Spezies

Proteus mirabilis

Prevotella-Spezies

SPEZIES, BEI DENEN EINE ERWORBENE RESISTENZ EIN PROBLEM SEIN KÖNNTE

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii$

Enterococcus faecium$,+

Burkholderia cepacia

Streptococcus pneumoniae

Citrobacter freundii

Streptococcus viridans-Gruppe

Enterobacter-Spezies

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia-Spezies

VON NATUR AUS RESISTENTE ORGANISMEN

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Sonstige Mikroorganismen

Corynebacterium jeikeium

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Legionella-Spezies

Stenotrophomonas maltophilia+,$

$ Spezies mit natürlicher mässiger Empfindlichkeit.

+ Spezies, für die in einem/einer oder mehreren Ländern/Regionen/Gegenden der EU hohe Resistenzraten von über 50% beobachtet wurden.

£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegen Piperacillin/Tazobactam resistent.

Resistenzlage in der Schweiz

Piperacillin/Tazobactam* bzw. Penicillin**-Empfindlichkeit einzelner Organismen in % bezogen auf die Anzahl (N) getesteter Isolate, untersucht am Schweizerischen Zentrum für Antibiotikaresistenzen (www.anresis.ch) in den Jahren 2011 bis 2013:

Organismus

Jahr

Empfindlichkeit(%)

N

Acinetobacter spp.*

2011

86,4

1061

2012

77,9

901

2013

78,7

834

Citrobacter koseri*

2011

95,2

1405

2012

89,9

1575

2013

95,0

1791

Citrobacter non-koseri*

2011

83,6

1435

2012

80,6

1430

2013

81,9

1598

Enterobacter spp.*

2011

78,9

4989

2012

77,1

5041

2013

77,5

5498

Escherichia coli*

2011

92,2

53541

2012

92,0

58208

2013

92,1

62567

Klebsiella oxytoca*

2011

91,8

2522

2012

90,3

2630

2013

88,1

2878

Klebsiella pneumoniae*

2011

90,1

8560

2012

89,9

9340

2013

88,1

10071

Morganella morganii*

2011

88,3

1150

2012

89,2

1296

2013

93,3

1542

Proteus mirabilis*

2011

98,6

4534

2012

97,9

4731

2013

98,5

5037

Proteus non-mirabilis*

2011

95,3

1199

2012

95,8

1291

2013

98,0

1470

Pseudomonas aeruginosa*

2011

88,8

9487

2012

85,9

9763

2013

84,9

10348

Serratia spp.*

2011

96,0

1545

2012

94,0

1707

2013

96,1

2072

Enterococcus faecalis**

2011

95,5

3910

2012

94,4

3416

2013

95,7

3602

Enterococcus faecium**

2011

14,5

1267

2012

13,1

895

2013

13,6

898

Enterococcus species (not identified to species level)**

2011

90,6

2448

2012

95,3

803

2013

96,2

1057

Neisseria gonorrhoeae**

2011

25,8

124

2012

24,1

108

2013

18,0

128

Neisseria meningitidis**

2011

73,3

30

2012

67,9

28

2013

53,6

28

Staphylococcus aureus**

2011

22,9

22049

2012

20,7

21399

2013

21,3

21232

Staphylococcus saprophyticus**

2011

22,2

481

2012

12,3

779

2013

13,1

918

Staphylococcus, coagulase-negative, not saprophyticus**

2011

19,0

15145

2012

16,8

14809

2013

17,3

15666

Streptococcus pneumoniae**

2011

90,8

2104

2012

90,2

1821

2013

91,0

1950

Pharmakokinetik

Piperacillin/Tazobactam Sandoz kann intravenös verabreicht werden.

Piperacillin

Absorption

Die Spitzenkonzentrationen im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Nach intravenöser Applikation von 2 g Piperacillin, 500 mg Tazobactam (resp. 4 g Piperacillin, 500 mg Tazobactam) werden max. Serumspiegel von 237 µg/ml Piperacillin, 23,4 µg/ml Tazobactam (resp. 364 µg/ml Piperacillin, 34,4 µg/ml Tazobactam) erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit bei gesunden Probanden beträgt 0,6-1,2 Std.

Distribution

Die Serumproteinbindung von Piperacillin ist niedrig (16-21%). Piperacillin wird gut in Körpergeweben und -flüssigkeiten verteilt und erreicht hohe Konzentrationen in der Galle (über 400 µg/ml). Wie bei anderen Penicillinen tritt bei nicht entzündeten Meningen nur eine geringe Menge in den Liquor cerebrospinalis über.

Elimination

Wie andere Penicilline wird Piperacillin primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert.

Piperacillin wird schnell und unverändert zu ca. 70% mit dem Urin und zu 10-20% über die Galle ausgeschieden.

Das pharmakokinetische Verhalten von Piperacillin wird durch die gleichzeitige Gabe von Tazobactam nicht beeinflusst.

Tazobactam

Absorption

Spitzenkonzentrationen von Tazobactam im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit für Tazobactam nach intravenöser Anwendung der Kombination bei gesunden Probanden beträgt 0.7-1,2 Std.

Distribution

Die Serumproteinbildung von Tazobactam ist niedrig (20-23%). Tazobactam wird gut in Körpergeweben und Flüssigkeiten bei Tieren verteilt.

Elimination

Tazobactam und sein einziger inaktiver Metabolit werden primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert; 80% in unveränderter Form, der Rest als Metabolit.

Bei alleiniger Anwendung von Tazobactam werden die Spitzenkonzentrationen im Serum unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit für Tazobactam nach intravenöser Anwendung bei gesunden Probanden beträgt 0,6-0,7 Std. Die kürzere Halbwertszeit von Tazobactam bei alleiniger Gabe, verglichen mit der kombinierten Anwendung mit Piperacillin, beruht wahrscheinlich auf einer konkurrierenden Wechselwirkung bei der tubulären Sekretion.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam nimmt bei Verminderung der Kreatininclearance zu. Die Verlängerung der Halbwertszeit beträgt das 2- bzw. 4-fache für Piperacillin bzw. Tazobactam bei einer Kreatininclearance unter 20 ml/Min., im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine Dosisanpassung sollte daher bei tieferen Clearancewerten als 40 ml/Min. vorgenommen werden.

Leberfunktionsstörungen

Die Ausscheidung von Piperacillin/Tazobactam Sandoz ist bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt. Dosisanpassungen sind jedoch nicht nötig.

Präklinische Daten

Karzinogenität

Mit Piperacillin, Tazobactam oder einer Kombination der beiden Wirkstoffe sind keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt worden.

Mutagenität

Piperacillin/Tazobactam

Piperacillin/Tazobactam war in folgenden Tests negativ:

  • mikrobieller Mutagenitätsassay
  • ausserplanmässige DNA-Synthese Test (UDS test = unscheduled DNA synthesis test)
  • HPRT Punktmutationstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary)
  • Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen

In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Ratten.

Piperacillin

Piperacillin verursachte keine DNA Schädigungen in Bakterien (Rec assay). Piperacillin war negativ im UDS Test und im Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen. Piperacillin war positiv im Punktmutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen. In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Mäusen.

Tazobactam

Tazobactam war in folgenden Tests negativ:

  • mikrobieller Mutagenitätsassay
  • ausserplanmässige DNA-Synthese Test (UDS test = unscheduled DNA synthesis test)
  • HPRT Punktmutationstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary cells)
  • Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen

Tazobactam war positiv im Punktmutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen.

In einem in vitro Zytogenetiktest an CHL Zellen (Chinese Hamster lung cells) war Tazobactam negativ.

In vivo verursachte Tazobactam intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Ratten.

Reproduktionstoxizität

In Untersuchungen zur embryo-foetalen Entwicklung gab es keine Hinweise auf Teratogenität nach intravenöser Verabreichung von Tazobactam oder von Piperacillin/Tazobactam in Kombination; bei Ratten gab es jedoch bei für das Muttertier toxischen Dosen leichte Verminderungen des fötalen Körpergewichts.

Intraperitoneale Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam war bei für das Muttertier toxischen Dosen verbunden mit einer leichten Verminderung der Wurfgrösse und einer erhöhten Häufigkeit von geringen Skelettanomalien (Verzögerungen der Knochenossifikation). Die peri-/postnatale Entwicklung war eingeschränkt (reduziertes Gewicht der Jungen, erhöhte Häufigkeit von Totgeburten, erhöhte Mortalität der Jungen) bei gleichzeitiger Toxizität für das Muttertier.

Beeinträchtigung der Fertilität

Reproduktionsstudien in Ratten ergaben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fertilität aufgrund von Tazobactam oder der Kombination Piperacillin/Tazobactam nach intraperitonealer Verabreichung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Wegen chemischer Instabilität sollte Piperacillin/Tazobactam Sandoz nicht gleichzeitig mit natrium-hydrogencarbonathaltigen Lösungen verabreicht werden.

Bei kombinierter Anwendung von Piperacillin/Tazobactam Sandoz mit anderen Antibiotika (z.B. Aminoglycosiden) sollten die Substanzen bzw. Lösungen grundsätzlich getrennt dem Patienten verabreicht werden. Das Mischen von Piperacillin/Tazobactam mit einem Aminoglycosid in vitro kann zu einer substantiellen Inaktivierung des Aminoglycosids führen.

Piperacillin/Tazobactam Sandoz sollte grundsätzlich nicht zusammen mit anderen Medikamenten in einer Spritze oder Infusionsflasche vermischt werden, da keine Kompatibilitätsuntersuchungen vorliegen.

Piperacillin/Tazobactam Sandoz soll nicht Blutprodukten oder Eiweisshydrolysaten zugesetzt werden.

Ringer-Laktat-Lösung ist mit Piperacillin/Tazobactam Sandoz nicht kompatibel.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Wie auch andere Penicilline kann Piperacillin/Tazobactam Sandoz im Urinzuckertest, der mit der Kupferreduktionsmethode durchgeführt wird, zu falsch-positiven Reaktionen führen.

Es wird deshalb empfohlen, den Glukosetest zu verwenden, der auf der enzymatischen Glukoseoxidase-Reaktion beruht.

Es gab Berichte über positive Testresultate mit dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) bei mit Piperacillin/Tazobactam behandelten Patienten, bei denen im Nachhinein dann festgestellt wurde, dass sie keine Aspergillus-Infektion gehabt hatten. Es wurde über Kreuzreaktionen zwischen non-Aspergillus-Polysacchariden und -Polyfuranosen und dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) berichtet. Aus diesem Grund sollten alle positiven Testresultate bei mit Piperacillin/Tazobactam Sandoz behandelten Patienten mit Vorsicht interpretiert und mit weiteren diagnostischen Methoden abgesichert werden.

Haltbarkeit

Rekonstituierte Piperacillin/Tazobactam Sandoz-Lösungen sind bei Verwendung der in der Dosierungsanleitung angegebenen Lösungsmittel während 24 Stunden bei Raumtemperatur (15‒25 °C) und während 48 Stunden im Kühlschrank (2‒8 °C) haltbar.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung aber unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden.

Nicht verwendete Lösungen sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15‒25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung Infusionslösungen

Piperacillin/Tazobactam Sandoz wird parenteral angewendet. Es muss als langsame intravenöse Infusion (30 Min.) verabreicht werden.

Intravenöse Infusion

Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin/Tazobactam Sandoz Trockensubstanz soll in Wasser für Injektionszwecke* oder Kochsalzlösung 0,9%, wie in der folgenden Tabelle angegeben, gelöst werden.

Piperacillin/Tazobactam Sandoz

Trockensubstanz

Wasser für Injektionszwecke*,Kochsalzlösung 0,9%

Piperacillin/Tazobactam Sandoz

2,25 g

50 ml

Piperacillin/Tazobactam Sandoz

4,5 g

50 ml

Eine weitere Verdünnung auf ein grösseres Volumen ist möglich. Die Infusionsdauer sollte 30 Minuten betragen. Eine Weiterverdünnung kann mit folgenden Lösungsmitteln vorgenommen werden:

Wasser für Injektionszwecke*,

Glukoselösung 5%,

Kochsalzlösung 0,9%,

Dextran 6% in Kochsalzlösung 0,9%,

Glukose 5% in Kochsalzlösung 0,9%,

Lidocain 0,5% in Wasser für Injektionszwecke.

Bakteriostatische Salz/Paraben-Lösungen, bakteriostatische Wasser/Paraben-Lösungen,

Bakteriostatische Salz/Benzylalkohol-Lösungen, bakteriostatische Wasser/Benzylalkohol-Lösungen.

* Das empfohlene Maximalvolumen von Wasser für Injektionszwecke beträgt pro Dosis 50 ml.

Zulassungsnummer

58151 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Oktober 2015.

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