Fosinopril Hct Actavis Tabl 20/12.5 Mg 98 Stk

Fosinopril Hct Actavis Tabl 20/12.5 Mg 98 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Fosinoprilum natricum, Hydrochlorothiazidum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 20 mg Fosinopril-Natrium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fosinopril HCT Actavis ist indiziert bei allen Formen und Schweregraden der Hypertonie (mit Ausnahme des primären Hyperaldosteronismus) bei Patienten, welche auf eine Monotherapie mit ACE–Hemmern oder Diuretika unbefriedigend ansprechen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die Dosierung sollte individuell angepasst werden.

Die übliche Dosierung bei Erwachsenen beträgt 1× täglich morgens eine Tablette (Fosinopril 20 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg). Falls nötig kann die Dosierung individuell auf 2 Tabletten täglich erhöht werden. Höhere Dosierungen (mehr als 2 Tabletten pro Tag) führen zu keiner zusätzlichen Blutdrucksenkung.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eingeschränkte Nierenfunktion: Fosinopril HCT Actavis kann bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >30 ml/min, Serumkreatinin ≤3 mg/dl oder 265 µmol/l) in der empfohlenen Dosierung verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist Fosinopril HCT Actavis nicht angezeigt; bei dieser Patientengruppe werden Schleifendiuretika vorgezogen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eingeschränkte Leberfunktion: Eine individuelle Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist nicht nötig.

Kinder und Jugendliche: Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sollte Fosinopril HCT Actavis nicht eingesetzt werden, da noch keine Erfahrungen vorliegen.

Therapiedauer

Bis jetzt liegen keine Befunde zur Einschränkung der Therapiedauer vor.

Art der Einnahme

Bei der Einnahme von Fosinopril HCT Actavis während einer Mahlzeit wird die Absorption von Hydrochlorothiazid verändert, jene von Fosinopril nur gering (siehe «Pharmakokinetik: Kombination»). Die Änderungen sind jedoch klinisch nicht signifikant. Bei Einnahme von Fosinopril HCT Actavis mit anderen Medikamenten können Interaktionen auftreten (siehe «Interaktionen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile der Tablette, speziell gegenüber anderen Sulfonamid–Derivaten (z.B. Thiazide) oder anderen ACE–Hemmern.

Überempfindlichkeitsreaktionen treten vermehrt auf, wenn die Anamnese eine Allergie oder ein Bronchialasthma aufweist.

Anurie.

Schwangerschaft und/oder Stillen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Angioneurotisches Oedem im Zusammenhang mit einer früheren Behandlung mit ACE-Hemmern. Hereditäres oder idiopatisches Angioödem.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Angioödeme im Hals- und Kopfbereich: Angioödeme der Extremitäten, des Gesichts, der Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis oder des Kehlkopfes konnen bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschliesslich Fosinopril behandelt werden, auftreten. Angioödeme mit Beteiligung der Zunge, der Glottis oder des Kehlkopfes können die Atemwege obstruieren und tödlich sein. Fosinopril HCT Actavis soll sofort abgesetzt werden und Notfallmassnahmen sollten eingeleitet werden (wie Verabreichung von Adrenalin, z.B. Adrenalin 1:1000). Schwellungen des Gesichts, der Schleimhäute im Mund, Lippen und Extremitäten, gehen normalerweise nach Absetzen der Therapie zurück; gewisse Fälle erforderten eine medizinische Behandlung.

Intestinales Angioödem: Nach Behandlung mit ACE-Hemmern wurde in seltenen Fällen über ein intestinales Angioödem berichtet. Dieses äussert sich mit Schmerzen im Abdomen (mit oder ohne Übelkeit/Erbrechen); in einigen Fällen trat es ohne Vorgeschichte eines Gesichtsangioödems und ohne erhöhte C-1 Esterasespiegel auf. Das intestinale Angioödem wurde mittels CT, Ultraschall oder Operation diagnostiziert; nach Beendigung der ACE-Hemmer-Therapie gingen die Symptome zurück. Bei der Differentialdiagnose von Abdomenschmerzen sollte die ACE-Hemmer-Therapie berücksichtigt werden.

Patienten, welche ein Angioödem ohne Zusammenhang mit einer ACE-Hemmer-Therapie in ihrer Anamnese aufweisen, könnten einem höheren Risiko ausgesetzt sein, sodass durch die Therapie mit einem ACE-Hemmer ein Angioödem ausgelöst wird.

Neutropenie/Agranulozytose: Über Agranulozytose und Knochenmarkdepression wurde bei Patienten berichtet, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden. Diese treten eher bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf, welche zusätzlich noch an einer Kollagenose-assoziierten vaskulären Erkrankung leiden, wie Lupus erythematosus oder Sklerodermie. Bei diesen Patienten ist eine regelmässige Kontrolle des weissen Blutbildes angezeigt. In seltenen Fällen wurde über Agranulozytose und Knochenmarkdepression auch unter Thiaziddiuretika berichtet.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Vor der Behandlung sollte die Nierenfunktion untersucht werden, da es bei bestimmten Patienten unter ACE–Hemmern zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommen kann (Erhöhung von Blutharnstoff, Serumkreatinin, Serumkalium, Albuminurie usw.). Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73m²) ist Fosinopril HCT Actavis wegen seiner Hydrochlorothiazid-Komponente mit Vorsicht anzuwenden. Thiazide können eine Azotämie auslösen. Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Fosinopril können bei empfindlichen Patienten Veränderungen der Nierenfunktion auftreten.

Bei Hypertonikern mit ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose kann es während der Behandlung mit ACE-Hemmern zu einer Erhöhung des Blutharnstoffs und des Serum-Kreatinins kommen. Diese sind im Normalfall reversibel bei Abbruch der Therapie. Bei diesen Patienten sollten speziell während den ersten Behandlungswochen Nierenfunktionstests durchgeführt werden.

Bei einigen hypertensiven Patienten ohne manifeste vorbestehende Nierenerkrankung können bei gleichzeitiger Gabe von Fosinopril mit einem Diuretikum erhöhte Werte für Blutharnstoff und Serum-Kreatinin auftreten, im allgemeinen milder und vorübergehender Natur. Dieser Effekt tritt bei Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion eher auf. Eine Dosisreduktion von Fosinopril HCT Actavis kann angezeigt sein.

Eingeschränkte Leberfunktion: Fosinopril HCT Actavis sollte wegen seiner Hydrochlorothiazid-Komponente bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da geringfügige Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen können. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können erhöhte Plasmaspiegel von Fosinopril aufweisen. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (durch Alkohol oder biliäre Zirrhose) ist die Gesamtkörperclearance von Fosinopril reduziert und die AUC ca. verdoppelt. Unter ACE-Hemmern wurde über das Auftreten von Gelbsucht, einschliesslich hepatischen Nekrosen berichtet.

Leberversagen: Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur plötzlichen hepatischen Nekrose mit (manchmal) letalem Ausgang fortschreitet. Der Mechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter einer ACE-Hemmer-Therapie Ikterus oder eine deutliche Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend medizinisch überwacht werden.

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom: Sulfonamide und ihre Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die eine vorübergehende Myopie sowie ein akutes Engwinkelglaukom zur Folge haben können. Obwohl Hydrochlorthiazid ein Sulfonamid ist, wurden bis jetzt nur über Einzelfälle von Engwinkelglaukom ohne einen eindeutigen kausalen Zusammenhang mit Hydrochlorthiazid berichtet. Symptome beinhalten eine akute Abnahme der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen, die üblicherweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auftreten. Unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zum dauerhaften Sehverlust führen. Das Medikament soll in dem Fall so schnell wie möglich abgesetzt werden. Eine sofortige medikamentöse oder operative Behandlung ist in Erwägung zu ziehen, falls der intraokulare Druck unkontrollierbar ist. Risikofaktoren, die zur Entwicklung eines akuten Engwinkelglaukoms beitragen können, sind unter anderem Sulfonamid-/Penicillinallergie in der Anamnese.

Hypotonie: Fosinopril HCT Actavis kann eine symptomatische Hypotonie hervorrufen und sollte bei Patienten, welche zusätzlich mit anderen antihypertensiven Arzneimitteln behandelt werden, nur mit Vorsicht angewendet werden. Das Auftreten einer symptomatischen Hypotonie ist selten und wird vor allem in Patienten mit einer Hypovolämie und/oder erniedrigtem Elektrolytgehalt als Folge einer chronischen Diuretika-Therapie, Salzrestriktion, Dialyse, Diarrhoe oder Erbrechen beobachtet. Deshalb sollten Wasser- und Salzhaushalt vor der Therapie mit Fosinopril HCT Actavis gegebenenfalls korrigiert und die Serumelektrolyte während der Behandlung periodisch bestimmt werden.

Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder cerebrovaskulärer Erkrankung sollen vorwiegend wegen der Hydrochlorothiazid-Komponente bei einer Behandlung besonders vorsichtig betreut werden, da ein übermässiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zu einem cerebrovaskulären Vorfall führen kann. Bei diesen Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Fosinopril HCT Actavis die Diuretika abgesetzt oder deren Dosierung stark reduziert werden und gleichzeitig sichergestellt werden, dass eine ausreichende Hydratation des Patienten gewährleistet ist, um dadurch das Risiko einer Hypotonie zu vermindern.

Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit oder ohne assoziierter Nierenfunktionsstörung kann ein ACE-Hemmer oder ein Diuretikum vom Thiazid-Typ eine exzessive Hypotonie hervorrufen. Diese Hypotonie kann begleitet sein von einer Oligurie oder Azotämie. Selten kommt es in diesem Fall zu einem akuten tödlichen Nierenversagen. Bei Patienten mit obengenannten Begleitzuständen sollte die Therapie mit Fosinopril HCT Actavis unter ärztlicher Aufsicht eingeleitet werden. Die strenge Überwachung sollte zumindest über 2 Wochen und bei jeder Dosiserhöhung fortgesetzt werden.

Thiazide können die Wirkung anderer Antihypertensiva potentieren (siehe «Interaktionen»). Die antihypertensive Wirkung von Thiaziddiuretika kann bei Patienten nach Sympathektomie verstärkt sein.

Tritt unter einer Kombinationstherapie mit anderen antihypertensiven Arzneimitteln eine Hypotonie auf, ist eine Dosisreduktion eines/beider Arzneimittel oder ein Absetzen eines der Arzneimittel erforderlich.

Die Behandlung von allen Patienten mit den vorher genannten Begleitzuständen muss unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen und laufend überwacht werden. Dies insbesondere dann, wenn eine Dosiserhöhung notwendig wird oder ein Arzneimittel eingeführt oder abgesetzt wird.

Bei Auftreten von Schwindel, Übelkeit und Schwächezuständen genügt es in den meisten Fällen, dass sich der Patient hinlegt und die Beine hochlagert. In seltenen Fällen kann eine Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung erforderlich sein.

Störungen im Elektrolythaushalt: Wie bei jedem Patienten unter Diuretikatherapie sollte regelmässig in angemessenen Abständen eine Bestimmung der Serumelektrolyte durchgeführt werden. Thiazide, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) verursachen. Warnhinweise für Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelschwäche, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Magen-Darm- Beschwerden wie Übelkeit oder Erbrechen. Zwar kann bei Anwendung von Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie auftreten, jedoch kann die gleichzeitige Therapie mit Fosinopril eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie verringern. Das Risiko einer Hypokaliämie ist am grössten bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose. Der Nettoeffekt von Fosinopril HCT Actavis kann also in einer Erhöhung, einer Verminderung oder einem unveränderten Kaliumspiegel resultieren.

Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen mild und nicht behandlungsbedürftig. Thiazide können die Kalziumausscheidung im Urin verringern. Pathologische Veränderungen der Nebenschilddrüse mit einer Hyperkalzämie und Hypophosphatämie wurde bei einigen Patienten unter anhaltender Thiazid-Therapie beobachtet. Übliche Komplikationen des Hyperparathyroidismus wie renale Lithiasis, Knochenresorption und peptisches Ulkus wurden nicht beobachtet. Thiazide sollten vor einer Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden. Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die Magnesiumausscheidung im Urin erhöhen. Dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen.

Therapieumstellung von Patienten unter Betablocker-Behandlung: Die Behandlung mit Betablockern sollte nicht abrupt unterbrochen werden. Ihre Dosierung soll nach Beginn der Behandlung mit Fosinopril HCT Actavis ausschleichend erfolgen (siehe Fachinformation des entsprechenden Betablockers).

Operationen/Anästhesie: Während grösserer Operationen oder während einer Behandlung mit Anästhetika, die den Blutdruck senken, kann es bei Patienten zu einer Hypotonie kommen. Wenn eine Hypotonie auftritt, kann diese durch Volumenexpansion ausgeglichen werden.

Stoffwechsel: Eine Thiazid-Therapie kann den Insulinbedarf bei diabetischen Patienten verändern. Eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Substanzen ist möglicherweise erforderlich. Ein latenter Diabetes mellitus kann während der Thiazid-Therapie manifest werden.

Bei bestimmten Patienten kann unter Thiazidtherapie eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyceridspiegel wurde mit Thiaziddiuretika in Zusammenhang gebracht.

Husten: Durch ACE-Hemmer einschliesslich Fosinopril ausgelöster Husten (trocken, unproduktiv, bei Absetzen der Therapie reversibel) sollte bei der Differentialdiagnose eines Hustens in Betracht gezogen werden.

Hämodialysepatienten: siehe «Interaktionen».

Weitere: Fosinopril HCT Actavis sollte bei beidseitiger Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei einer Einzelniere sowie nach einer Nierentransplantation nicht angewendet werden. Auch sollte Fosinopril HCT Actavis bei Patienten mit einer Aortenklappenstenose oder anderen Ausflussbehinderungen nicht eingesetzt werden.

Unter Thiazidbehandlung wurde eine Verschlimmerung oder Aktivierung des systemischen Lupus erythematodes beobachtet.

Ältere Patienten: 20% der Patienten, welche während den klinischen Studien Fosinopril/HCTZ erhielten, waren zwischen 65–75 Jahre alt. Ein Unterschied in der Wirksamkeit oder Verträglichkeit zu jüngeren Patienten konnte nicht beobachtet werden; eine höhere Sensitivität kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Interaktionen

Andere Antihypertensiva und Diuretika: Die Kombination von Fosinopril mit Betablockern, Methyldopa oder Kalziumantagonisten hat eine Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung gezeigt. Ganglienblocker oder Blocker der adrenergen Neuronen dürfen in Kombination mit Fosinopril nur unter vorsichtiger Kontrolle des Patienten angewendet werden.

Hydrochlorothiazid kann mit Diazoxid interagieren; eine regelmässige Kontrolle der Blutglukose, Serum-Harnsäurespiegel und des Blutdrucks wird empfohlen.

Kaliumzufuhr und kaliumsparende Diuretika: Die gleichzeitige Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika, wie z.B. Diuretika vom Amilorid-, Triamteren-, oder Spironolacton-Typ oder die Verabreichung von Kaliumpräparaten kann das Risiko einer Hyperkaliämie erhöhen. Das Serumkalium sollte deshalb während der Therapie mit Fosinopril HCT Actavis kontinuierlich kontrolliert werden. Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumpräparate sollten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Antidiabetika (Insulin und orale Antidiabetika): Thiazide können den Blutglukosespiegel erhöhen; eine Dosisanpassung der Antidiabetika kann erforderlich sein.

Arzneimittel gegen Gicht: Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln gegen Gicht kann notwendig sein, da Hydrochlorothiazid zu einem Anstieg der Harnsäure im Blut führen kann. Eine Dosiserhöhung von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein.

Kalziumsalze: Aufgrund einer verminderten Ausscheidung können Thiaziddiuretika zu einem Anstieg der Serumkalziumkonzentration führen. Falls eine Verschreibung von Kalziumergänzungspräparaten notwendig ist, sollte die Serumkalzium-Konzentration kontrolliert und die Kalziumdosis entsprechend angepasst werden.

Inhibitoren der endogenen Prostaglandinsynthese: Bei einigen Patienten können diese Arzneimittel den diuretischen oder antihypertensiven Effekt reduzieren (z.B. Salicylsäurederivate, Indometacin), insbesondere bei Hypertonikern mit erniedrigter Renin-Aktivität. Andere nicht-steroidale antiinflammatorische Medikamente (z.B. Acetylsalicylsäure) und COX-2-Inhibitoren können einen ähnlichen Effekt ausüben. Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei älteren oder dehydrierten Patienten kann eine gleichzeitige Behandlung mit NSAIDs (inkl. COX-2 Inhibitoren) und ACE-Hemmer (inkl. Fosinopril) die Nierenfunktion verschlechtern und unter Umständen ein akutes Nierenversagen verursachen. Die Nierenfunktion der Patienten, die gleichzeitig mit Fosinopril und NSAIDs behandelt werden, ist regelmässig zu kontrollieren.

Lithium: Eine Lithiumtherapie kann bei gleichzeitiger Verabreichung von ACE-Hemmern zu einem Anstieg des Lithiumwertes und zu einer Lithiumvergiftung führen. Da die renale Clearance von Lithium unter Thiaziden beeinträchtigt ist, kann während der Einnahme von Fosinopril HCT Actavis das Risiko einer Lithiumvergiftung erhöht sein. Bei Patienten, welche Lithium und Fosinopril HCT Actavis erhalten, ist höchste Vorsicht und eine kontinuierliche Kontrolle des Serumlithiums angebracht.

Antacida: Antacida (z.B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Simeticon) können die Absorption von Fosinopril beeinträchtigen. Die Einnahme von Fosinopril HCT Actavis und Antacida sollte deshalb mindestens 2 Stunden auseinanderliegen.

Cholestyramin und Colestipol HCl: Die Absorption von Hydrochlorothiazid kann verlangsamt oder beeinträchtigt werden. Fosinopril HCT Actavis sollte deshalb eine Stunde vor oder 4 bis 6 Stunden nach diesen Medikamenten eingenommen werden.

Carbamazepine: Eine gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Hydrochlorthiazid wurde mit dem Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie in Verbindung gebracht. Elektrolytwerte sind während der Co-Therapie zu überwachen. Wenn möglich, sollte eine andere Diuretika-Klasse verwendet werden.

Arzneimittel, welche während einer Operation verabreicht werden: Thiazide können die Wirkung von Anästhetika und nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien, wie Atracurium und Rocuronium verstärken. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein; das Elektrolyt- und Flüssigkeitsungleichgewicht sollten vor einer Operation ausgeglichen werden. Es ist Vorsicht geboten bei Patienten die sich einer Operation unterziehen müssen und Fosinopril HCT Actavis und gleichzeitig ein Katecholamine, wie Noradrenalin erhalten. Anästhetika sollten niedriger dosiert werden; wenn möglich sollte die Hydrochlorothiazid Therapie eine Woche vor der Operation unterbrochen werden.

Alkohol, Barbiturate oder Narkotika: Potenzierung einer Thiazide-induzierten orthostatischen Hypotonie.

Andere Interaktionen: Die gleichzeitige Einnahme von Fosinopril HCT Actavis und Paracetamol, Antihistaminika, Hypoglykämika, Insulin, Lipidsenkern oder Östrogenen zeigte bisher keine schweren klinischen Nebenwirkungen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Präparaten, die die Abwehrreaktion des Körpers vermindern (Immunsuppressiva, Zytostatika, systemische Kortikosteroide), kann es zu einer Abnahme der Zahl der weissen Blutkörperchen kommen.

Bei gleichzeitiger Allopurinol- oder Procainamidgabe sind die Leukozyten im Blut zu kontrollieren.

Anaphylaktoide Reaktionen auf High-Flux-Dialyse-/Lipoprotein-Apherese-Membranen: Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE–Hemmern und bestimmten Hämodialyse-Membranen (z.B. Polyacrylnitril-Methallylsulfat-Membranen oder LDL-Apherese mit Dextransulfonat) wurden im Rahmen der Dialyse Ueberempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) beschrieben. Obschon der hierfür verantwortliche Mechanismus noch nicht restlos geklärt ist, liegen klinische Anhaltspunkte dafür vor, dass die Hämodialyse mit Membranen hoher Durchflussleistung aus Polyacrynitril-Methallylsulfat (zum Beispiel AN69) sowie eine Hämofiltration und LDL-Apherese mit Dextransulfonat bei Patienten, die mit ACE-Hemmern – einschliesslich Fosinopril – behandelt werden, eine Anaphylaxie oder anaphylaktoide Reaktionen auslösen und zu einem lebensbedrohlichen Schock führen können. Die oben erwähnten Massnahmen dürfen bei solchen Patienten daher nicht durchgeführt werden.

Anaphylaktoide Reaktionen während Desensibilisierung: Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungstherapie gegen tierische Gifte (z.B. Bienen-, Wespenstich) einen anderen ACE-Hemmer (Enalapril) erhielten, traten zum Teil lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Bei den selben Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurde. Jedoch traten sie bei nochmaliger versehentlicher Gabe des ACE-Hemmers wieder auf. Bei der Anwendung von ACE-Hemmern bei Patienten unter einer solchen Desensibilisierungstherapie ist Vorsicht geboten. In solchen Fällen darf Fosinopril überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden.

Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Hohe Kochsalzzufuhr in der Nahrung vermindert die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinopril HCT Actavis.

Schwangerschaft/Stillzeit

Fosinopril HCT Actavis ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Sowohl Hydrochlorothiazid als auch Fosinopril (oder sein aktiver Metabolit Fosinoprilat) können über die Plazenta in den fötalen Kreislauf übertreten. Eine Einnahme von Fosinopril HCT Actavis im 2. und 3. Trimenon kann zu fötalen Nierenschäden und Fehlbildungen in Gesicht und Schädel (verzögerte Ossifikation) und sogar zum Tod führen.

Der Fötus ist in utero einem potentiellen Hypotonie-Risiko ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine erniedrigte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktion des Föten steht.

Wird unter Therapie mit Fosinopril HCT Actavis eine Schwangerschaft festgestellt, sollte das Präparat unverzüglich abgesetzt werden.

Falls trotzdem eine ACE-Hemmer-Exposition in utero stattgefunden hat, sollte das Neugeborene sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen.

Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit Fosinopril HCT Actavis nicht als zwingend erforderlich erachtet wird, sollte bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch die Umstellung auf eine alternative blutdrucksendkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen.

Während der Stillzeit ist Fosinopril HCT Actavis kontraindiziert, da Fosinopril und Hydrochlorothiazid in die Muttermilch übergehen. Zudem können Thiazide, da sie in hohen Dosen eine starke Diurese verursachen, bei stillenden Müttern die Milchproduktion unterbinden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Untersuchungen über die Auswirkungen von Fosinopril HCT Actavis bezüglich der Fahrtüchtigkeit bzw. Bedienen von Maschinen.

Eine Senkung des Blutdrucks kann jedoch Konzentrationsfähigkeit und Reaktionsvermögen und somit z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Masse zu Behandlungsbeginn sowie beim gleichzeitigen Genuss von Alkohol. Während einer Hypertoniebehandlung können gelegentlich auch Schwindel und Müdigkeit auftreten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Fosinopril HCT wurde an über 660 Hypertonie-Patienten evaluiert, wovon 137 Patienten über 1 Jahr behandelt wurden.

In den Placebo-kontrollierten klinischen Studien betrug die Behandlungsdauer 2–3 Monate. Mit Fosinopril HCT bzw. Placebo kam es bei 3,5% bzw. 4,3% der Patienten zu einem Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen (Klinik, Labor).

Die Inzidenz an unerwünschten Wirkungen entsprach bei älteren Patienten (≥65 Jahre) derjenigen bei jüngeren Patienten.

In der nachfolgenden Tabelle sind die Inzidenzen an unerwünschten Wirkungen aufgelistet, welche bei über 2% der Patienten auftraten und wahrscheinlich mit Fosinopril HCT in Verbindung gebracht werden können.

Fosinopril/HCTZ

N= 660

Inzidenz in %

(Therapieabbruch)

Placebo

N= 368

Kopfschmerzen7,0 (0,3)12,8 (1,4)
Husten5,6 (0,3)1,1 (0,0)
Müdigkeit3,9 (0,2)2,4 (0,3)
Schwindel3,2 (0,0)2,2 (0,3)
Infektion des oberen Respirationstraktes2,3 (0,0)2,7 (0,0)
Muskel-Skelett Schmerzen2,3 (0,0)1,9 (0,3)

Andere unerwünschte Ereignisse, welche möglicherweise mit der Therapie in Verbindung gebracht werden können und mit einer Häufigkeit von 0,5 bis <2% (bzw. seltener aber als klinische signifikante Ereignisse, unabhängig von einem kausalen Zusammenhang) auftraten sind (N= 660):

Immunologisch: Angioödem.

Stoffwechsel: Sexuelle Dysfunktion, Libidoveränderung.

Nervensystem/psychische Probleme: Schläfrigkeit, Depression, Gefühllosigkeit, Parästhesien.

Sinnesorgane: Tinnitus.

Herz-Kreislauf: Orthostatische Hypotonie, Ödeme, Flushing, Rhythmusstörungen, Synkope.

Respirationstrakt: Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis.

Gastrointestinal: Nausea, Erbrechen, Diarrhöe, Dyspepsie, Magenbrennen, Abdomenschmerzen, Gastritis, Oesophagitis.

Haut: Pruritus, Urticaria.

Muskel-Skelett: Myalgie, Muskelschmerzen.

Urogenitaltrakt: Erhöhte Frequenz des Wasserlassens, Dysurie.

Allgemeine: Brustschmerzen, Erschöpfung, Fieber.

Anomalitäten von Laborparametern: Serum-Elektrolyte, Harnsäure, Glukose, Magnesium, Cholesterin, Triglyzeride, und Kalzium. Neutropenie.

Andere unerwünschte Wirkungen, welche nach Einnahme von entweder Fosinopril oder Hydrochlorothiazid berichtet wurden:

Hämatologisch: Aplastische Anämie, Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Lymphadenopathie.

Immunologisch: Nekrotisierende Angiitis, Stevens-Johnson Syndrom, respiratorische Probleme (einschliesslich Pneumonitis und Lungenödeme), Purpura.

Stoffwechsel: Gicht, Pankreatitis.

Nervensystem/Psychiatrische Probleme: Vertigo, Benommenheit, Parästhesien.

Sinnesorgane: Visuelle- und Geschmacksstörungen.

Herz-Kreislauf: Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrovaskuläres Ereignis, Claudicatio.

Respiratorisch: Bronchospasmus.

Leber: Hepatitis (cholestatische oder hepatozelluläre).

Haut: Ausschlag, Photosensitivität.

Muskel-Skelett: Arthralgie.

Urogenital: Niereninsuffizienz.

Abnormalitäten von Laborparametern: Erhöhte Serum-Spiegel von Leberfunktionsparametern (Transaminase, LDH, alkalische Phosphatase, Bilirubin), Kalium, Harnstoff.

Andere Begleiterscheinungen waren: Virale Infekte, Potenzstörungen, starkes Schwitzen, Halitosis (Mundgeruch), Kältegefühl, Tachykardie, Akne, Folliculitis, Mundläsionen, Mundtrockenheit, Dermatitis exfoliativa, Alopezie, verminderter Appetit, Ileus, Ohrenschmerzen, generelle Muskelsteifheit, Arthritis, Asthma, nasale Kongestion, rauhe Kehle, Dyspnoe, Prostatabeschwerden, Palpitationen, weicher Stuhl, Verstopfung, Blähungen, Muskelkrämpfe, emotional/labil gestört, Schlaflosigkeit.

Überdosierung

Es liegen bisher keine Berichte über Überdosierungen beim Menschen vor.

In einer akuten Toxizitätsstudie bei der Ratte zeigte eine einmalige Koadministration von Fosinopril (2’000 mg/kg) und Hydrochlorothiazid (2’500 mg/kg) keinen Unterschied in der Letalität im Vergleich zur Applikation von Fosinopril allein oder Fosinopril HCT Actavis. Diese Dosierung von Fosinopril betrug etwa das 5’000-fache der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen. Hydrochlorothiazid war bei der oben erwähnten Dosierung nicht letal.

Fosinopril

Die wahrscheinliche Auswirkung einer Überdosierung ist Hypotonie, gleichzeitig mit Blockierung des RAA-Systems.

Hydrochlorothiazid

Die am häufigsten beobachteten Zeichen und Symptome beruhen auf dem Elektrolytmangel (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und der Dehydratation infolge der übermässigen Diurese. Wenn gleichzeitig Digitalis verabreicht wurde, kann die Hypokaliämie die Herzarrhythmien verstärken.

Massnahmen

Es gibt kein spezifisches Vorgehen resp. Antidot bei einer Überdosierung mit Fosinopril HCT Actavis. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die Therapie mit Fosinopril HCT Actavis sollte sofort abgebrochen und der Patient eng überwacht werden. Folgende Schritte werden empfohlen: Auslösen von Erbrechen und/oder Magenspülung, Korrektur der Dehydratation, des Elektrolythaushaltes und der Hypotonie mit bewährten Mitteln. Die Hämodialyse bzw. Peritonealdialyse zeigen wegen der hohen Eiweissbindung von Fosinopril nur eine geringe Wirkung.

Es ist nicht bekannt, in welchem Masse Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BA09

Fosinopril

Fosinopril ist ein Ester-Prodrug, welches nach oraler Einnahme zum aktiven Fosinoprildiacid (Fosinoprilat) hydrolysiert wird, einem spezifischen kompetitiven Hemmstoff des Angiotensin-Conversions-Enzymes (ACE).

Das ACE bewirkt die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II. Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem leichten Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration (ca. 0,1 mEq/l) kommen kann. Die Hemmung des ACE interferiert auch mit dem Abbau von Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, und ist auf diesem Wege an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt. Fosinopril zeigt eine antihypertensive Wirkung bei Hypertonikern mit erniedrigter Renin-Aktivität.

Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis trat der antihypertensive Effekt nach ca. 1 Stunde, der maximale Effekt nach 3–6 Stunden ein.

Nach einer üblichen Tagesdosis blieb der antihypertensive Effekt von Fosinopril über 24 Stunden erhalten. Syptomatische orthostatische Hypotonie ist selten, kann aber in Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel auftreten. Bei einigen Patienten kann es einige Behandlungswochen dauern, bis der optimale blutdrucksenkende Effekt erreicht wird.

Im Rahmen von klinischen Langzeitprüfungen blieb der antihypertensive Effekt von Fosinopril erhalten (keine Gewöhnung).

Fosinopril wirkte bei jungen und alten Patienten im gleichen Rahmen antihypertensiv.

Wie bei anderen ACE-Hemmern ist bei plötzlichem Absetzen von Fosinopril kein Reboundeffekt auf den Blutdruck zu erwarten.

Der antihypertensive Effekt von Fosinopril und Diuretika ist additiv.

Bei hämodynamischen Untersuchungen an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie, die eine Initialdosis von 10 mg Fosinopril erhielten, stieg der Herzindex um ca. 16%, gleichzeitig reduzierte sich der Blutdruck und der periphere vaskuläre Widerstand um ca. 13 bzw. 24% innerhalb der ersten 3–4 Stunden nach der Präparatgabe.

Nach 3 Monaten Fosinopril-Monotherapie war der periphere vaskuläre Widerstand signifikant um 18% gefallen. Ausserdem ging die Behandlung mit Fosinopril mit einer statistisch signifikanten Abnahme der Grösse der linken Herzkammer und der Septumdicke einher, wobei gleichzeitig die ventrikuläre Leistung (Auswurffraktion) gleich blieb oder sogar anstieg. Die Nierendurchblutung, die Durchblutung von Muskel, Haut und Splanchnikus, ferner die glomeruläre Filtrationsrate und das Blutvolumen blieben unverändert.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie war die hämodynamische Reaktion auf verschiedene Stimuli wie isometrische körperliche Belastung, Heben des Kopfes um 45° oder geistige Tätigkeiten nicht beeinflusst, was auf eine normale Funktion des sympathischen Nervensystems hinweist. Die gemessenen hämodynamischen Reaktionen waren: Blutdruck, Herzfrequenz, Herzindex und peripherer Gefässwiderstand.

Bei diuretikavorbehandelten hypertensiven Patienten blieb der zerebrale Blutfluss über 4–24 Stunden erhalten, obwohl der systemische Blutruck signifikant abfiel.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Diuretikum des Thiazid-Typs und hemmt die aktive Rückresorption von Na+ vorwiegend am distalen Nierentubulus und bewirkt somit eine vermehrte Ausscheidung von Na+- und Cl-Ionen (zu ungefähr gleichen Teilen) und Wasser. Die Natriurese bewirkt sekundär einen Verlust an Kalium und Bicarbonat. Die diuretische Wirkung beginnt nach ca. 2 Stunden, erreicht ihr Maximum nach ca. 4 Stunden und hält bis zu 12 Stunden an. Schon 12,5 mg Hydrochlorothiazid können zu einer ausreichenden Diurese führen. Der initiale Effekt von Hydrochlorothiazid scheint auf der Reduktion des Extrazellulär- sowie Plasmavolumens und einem Abfall des Herzminutenvolumens zu beruhen. Bei einer Langzeittherapie (nach 6 bis 8 Wochen) ist der antihypertensive Effekt vor allem auf den gesunkenen peripheren Gefässwiderstand zurückzuführen. Hydrochlorothiazid erhöht die Plasma-Renin-Aktivität, die Aldosteron-Sekretion und erniedrigt die Serum-Kalium-Konzentration. Die unter Thiaziden auftretenden Elektrolytveränderungen können durch die Kombination mit Fosinopril vermindert werden.

Kombination

Durch die Kombination von Fosinopril und Hydrochlorothiazid wird die antihypertensive Wirkung der einzelnen Wirkstoffe verstärkt. Somit kann bei Patienten, die auf eine Monotherapie nicht ausreichend ansprechen, eine weitere Blutdrucksenkung erreicht werden.

Pharmakokinetik

Fosinopril

Absorption

Nach oraler Applikation wird Fosinopril (ein Prodrug) langsam absorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit von Fosinopril beträgt ungefähr 25%. Die Hauptaufnahme erfolgt im proximalen Dünndarm (Duodenum/Jejunum). Die Menge der absorbierten Substanz wird durch Nahrung im Gastrointestinaltrakt nicht beeinflusst, die Absorptionsrate kann jedoch vermindert sein. Nach einmaliger und wiederholter Applikation waren die Flächen unter den Blutspiegelkurven (AUC) sowie die maximale Blutkonzentration (Cmax) von Fosinopril direkt proportional zur verabreichten Dosis. Der maximale Blutspiegel wurde ungefähr nach 3 Stunden erreicht, parallel dazu kam es 3–6 Stunden nach Applikation zu einer maximalen Hemmung der Angiotensin I-Pressorwirkung.

Distribution

Fosinoprilat besitzt eine starke Eiweissbindung (≥95%), hat ein relativ kleines Verteilungsvolumen (9,8 l/77 kg Körpergewicht, entspricht 0,13 l/kg) und wird kaum an zelluläre Komponenten im Blut gebunden. Fosinoprilat wird bei stillenden Müttern in sehr geringer Menge in der Muttermilch gefunden. Untersuchungen am Tier zeigten, dass Fosinopril und Fosinoprilat die Bluthirnschranke nicht passieren. Hingegen passiert es die Plazentaschranke.

Metabolismus

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Fosinopril kann eine Stunde nach der Applikation noch 1% unverändertes Fosinopril nachgewiesen werden. Im Plasma liegen 75% des verabreichten Fosinoprils als Fosinoprilat, 20–30% in Form eines inaktiven Glukuronidkonjugates und 1–5% in Form des aktiven Metaboliten para-Hydroxyfosinoprilat vor. Im Urin wurden 75% als Fosinoprilat und der Rest vorwiegend als Glukuronidkonjugat ausgeschieden. Bei gesunden Versuchspersonen und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion war die Hydrolyse von Fosinopril zum aktiven Metaboliten Fosinoprilat rasch und vollständig. Bei eingeschränkter Leberfunktion wird das Ausmass der Hydrolyse nicht wesentlich reduziert.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Fosinopril wurden ca. 16% der verabreichten Substanz mit dem Urin und 78% mit den Faeces (85% als Fosinoprilat) ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung wurde Fosinoprilat zu gleichen Teilen über die Leber (46%) und Nieren (44%) ausgeschieden. Bei normalen Versuchspersonen ist die Gesamtkörper-Clearance sehr gering (26–39 ml/min), wobei die renale Clearance ca. 17 ml/min und die nicht renale Clearance ca. 22 ml/min beträgt. Die geringe Clearance ist auf die hohe Eiweissbindung (95–99%) zurückzuführen. Q0 von Fosinoprilat beträgt ca. 0,5. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Fosinoprilat bei hypertensiven Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion beträgt ca. 11,5 Stunden (nach wiederholter Verabreichung).

Hydrochlorothiazid

Absorption

Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid unvollständig (50–80%) aber rasch im Gastrointestinaltrakt absorbiert. Die Absorptionsrate wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme begünstigt. Die Absorption von Hydrochlorothiazid ist erhöht wenn gleichzeitig Mittel eingenommen werden, welche die gastrointestinale Motilität erniedrigen. Plasmaspitzenkonzentrationen von Hydrochlorothiazid werden nach 1–2,5 Stunden nach oraler Gabe erreicht.

Distribution

Hydrochlorothiazid kann die Plazenta–Schranke durchqueren; die gemessenen Konzentrationen sind ähnlich wie bei der Mutter. Hydrochlorothiazid tritt in die Muttermilch über. Das errechnete Verteilungsvolumen beträgt ca. 5–6 l/kg und die Bindung an Plasmaproteine 62–74%.

Metabolismus

Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert.

Elimination

Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Hydrochlorothiazid liegt zwischen 5 und 15 Stunden. Innerhalb von 96 Stunden werden ca. 70% der oral verabreichten Dosis im Urin ausgeschieden, davon 95% in Form von unverändertem Hydrochlorothiazid. Die Plasmakonzentrationskurve verläuft biphasisch mit einer Eliminationshalbwertszeit von bis zu 12 Stunden.

Kombination

Ungefähr 2 bis 3 Stunden nach oraler Verabreichung von Fosinopril HCT Actavis werden die maximalen Plasmawerte von Fosinoprilat und Hydrochlorothiazid gemessen. Anhand der Verhältnisse der Flächen unter den Serumkonzentrationen und der Zeitkurven von Fosinoprilat nach oraler und intravenöser Applikation und anhand des im Urin gefundenen Hydrochlorothiazid wurde ein Absorptionsgrad von 30–40% für Fosinopril und von 50–80% für Hydrochlorothiazid errechnet. Bei gesunden Versuchspersonen waren die Absorptionsrate und der Absorptionsgrad von Fosinopril und Hydrochlorothiazid nach Verabreichung von Fosinopril HCT Actavis ähnlich der Absorptionsrate und dem Absorptionsgrad der einzelnen Substanzen (Koapplikation). Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat nur geringen Einfluss auf die Absorption von Fosinopril, erhöht jedoch die Absorption von Hydrochlorothiazid.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Gesamtkörperclearance von Fosinoprilat ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <80 ml/min/1,73 m²) etwa halbiert, ändert sich aber durch den Grad der Niereninsuffizienz unwesentlich, da eine kompensatorische Ausscheidung über die Leber/Galle erfolgt. Absorption, Bioverfügbarkeit, Eiweissbindung und Biotransformation/Metabolismus waren vergleichbar mit nierengesunden Patienten.

Eine moderate Erhöhung der Plasma AUC-Spiegel (weniger als das Doppelte wie bei nicht eingeschränkter Nierenfunktion) wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Stadien einer Niereninsuffizienz, einschliesslich Endstadiuminsuffizienz (Kreatinin-Clearance <10 ml/min./1,73 m²), beobachtet. In Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann sich die Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid auf 21 Stunden erhöhen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (durch Alkohol oder biliäre Zirrhose) ist das Ausmass der Hydrolyse von Fosinopril kaum reduziert, obwohl die Geschwindigkeit der Hydrolyse verlangsamt sein kann. Die apparente Gesamtkörperclearance von Fosinoprilat ist ca. die Hälfte von derjenigen bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Bei älteren Patienten (65–74 Jahre) mit klinisch normaler Leber- und Nierenfunktion sind im Vergleich zu jüngeren Personen (20–35 Jahre) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fosinoprilat nicht signifikant unterschiedlich. Nach Mehrfachgabe war die AUC für Hydrochlorothiazid erhöht.

Präklinische Daten

Fosinopril/Hydrochlorothiazid: Reproduktionsstudien und Langzeit-Kanzerogenitätsstudien wurden mit Fosinopril HCT Actavis bislang nicht durchgeführt.

Fosinopril: Unerwünschte Wirkungen auf die Reproduktion wurden bei Tagesdosen bis 60 mg/kg weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beobachtet. Beim Vierfachen dieser Dosis wurde eine leichte Verlängerung der Paarungszeit festgestellt. Diese höhere Dosis entspricht ungefähr dem 125-fachen (bezogen auf die Körperoberfläche) bzw. dem 600-fachen (bezogen auf das Körpergewicht) der Dosis, die ein Mensch mit einem Körpergewicht von 50 kg bei einer Tagesdosis von 20 mg erhält.

Hydrochlorothiazid: Es waren keine unerwünschten Wirkungen auf die Fruchtbarkeit feststellbar bei Ratten und Mäusen, die Hydrochlorothiazid vor der Paarung und während der gesamten Gestation in Dosen bis zu 4 (Ratte) bzw. 100 (Maus) mg/kg/Tag mit dem Futter erhielten. Diese Dosen entsprechen dem 3,2-fachen (bezogen auf die Körperoberfläche bei der Ratte) bis 400-fachen (gewichtsbezogen bei der Maus) der Dosis, die ein Mensch mit einem Körpergewicht von 50 kg bei einer Tagesdosis von 12,5 mg erhält.

Langzeitstudien betreffend Karzinogenität wurden mit Fosinopril HCT Actavis nicht durchgeführt. Kurzzeitstudien zeigten keine karzinogenen Effekte für Fosinopril oder Hydrochlorothiazid bei weiblichen Mäusen und bei Ratten. Mit Hydrochlorothiazid ergaben sich unklare Hinweise auf Hepatokarzinogenität bei männlichen Mäusen, die klinische Erfahrung von mehr als 30 Jahre zeigt jedoch kein karzinogenes Potential beim Menschen. In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstest mit der Kombination Fosinopril-Hydrochlorothiazid verliefen negativ.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Fosinopril kann zu falsch erniedrigten Bestimmungen des Digoxin-Serumspiegels führen, wenn ein Radioimmunoassay verwendet wird, der Aktivkohle einsetzt (Digi-Tab® RIA Kit). RIA-Methode auf der Basis von Antikörpern können anstelle verwendet werden. Hydrochlorothiazid kann die Diagnose mit dem Bentiromide Test beeinflussen.

Thiazide können die Kalziumsekretion im Urin erniedrigen und somit eine leichte und vorübergehende Erhöhung des Serumkalziums bewirken. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann auf einen versteckten Hyperparathyreoidismus hinweisen. Thiazide sollten daher vor einer Untersuchung der Parathyreoideafunktion abgesetzt werden.

Dialyse

Fosinoprilat, der aktive Metabolit von Fosinopril, ist schlecht aus dem Blut dialysierbar, da Fosinopril eine hohe Eiweissbindung aufweist. Durch Hämodialyse und Peritonealdialyse werden 2% bzw. 7%, bezogen auf die Harnstoff-Clearance entfernt. Ferner gibt es bisher keine Angaben bis zu welchem Grad Hydrochlorothiazid dialysierbar ist.

Haltbarkeit

Fosinopril HCT Actavis Tabletten dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

58324 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Actavis Switzerland AG, 8105 Regensdorf.

Stand der Information

September 2012.

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