Abilify Inj Loes 7.5 Mg/ml Durchstf 1.3 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Aripiprazolum.

Hilfsstoffe: Sulfobutylether-beta-cyclodextrin sodium, Acidum tartaricum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zu 7.5 mg/ml bzw. 9.75 mg pro Durchstechflasche (1.3 ml).

Abilify Injektionslösung (i.m.) ist eine klare, farblose, sterile, wässrige, gebrauchsfertige Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Abilify Injektionslösung wird zur schnellen Kontrolle von Agitiertheit und Verhaltensstörungen bei Patienten mit Schizophrenie oder bei Patienten mit manischen Episoden bei Bipolar-I-Störungen angewandt, wenn eine orale Therapie nicht angebracht ist.

Sobald es klinisch angebracht ist, sollte die Behandlung mit Abilify Injektionslösung beendet werden und mit der oralen Anwendung von Abilify begonnen werden.

Dosierung/Anwendung

Anwendung nur unter Anleitung durch entsprechend qualifizierten Spezialisten unter stationären Bedingungen und engmaschiger Überwachung.

Zur intramuskulären Anwendung.

Um die Resorption zu verbessern und die Variabilität zu minimieren, wird eine Injektion in den Musculus deltoideus oder tief in den Musculus gluteus maximus empfohlen. Adipöse Regionen sollten dabei gemieden werden.

Nicht intravenös oder subkutan verabreichen. Abilify Injektionslösung ist gebrauchsfertig und nur für eine kurzzeitige Behandlung vorgesehen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis von Abilify Injektionslösung beträgt 9.75 mg (1.3 ml), verabreicht als einzelne, intramuskuläre Injektion. Der wirksame Dosisbereich von Abilify Injektionslösung liegt bei 5.25-15 mg (Einmalinjektion).

Eine niedrigere Dosis (5.25 mg, 0.7 ml) kann abhängig vom individuellen klinischen Status angewendet werden. Dabei sollte die bereits verabreichte Medikation zur Akut- oder Erhaltungstherapie berücksichtigt werden (s. «Interaktionen»).

Abhängig von der Verträglichkeit und vom individuellen klinischen Status kann eine zweite Injektion 2 Stunden nach der ersten Injektion gegeben werden. Jedoch sollten nicht mehr als drei Injektionen in einem Zeitraum von 24 Stunden verabreicht werden.

Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten (betrifft alle Formen von Abilify).

Falls eine fortgesetzte Behandlung mit oral verabreichtem Abilify indiziert ist, lesen Sie bitte die entsprechende Fachinformation.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Wirksamkeit von Abilify Injektionslösung bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksicht auf die grössere Empfindlichkeit dieser Patientengruppe sollte eine niedrigere Initialdosis in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dies rechtfertigen (s. «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche <18 Jahre

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abilify Injektionslösung wurde nicht untersucht.

Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A, B, C)

Keine Dosisanpassung erforderlich bei leichter bis mässiger Leberinsuffizienz. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt werden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).

Geschlecht

Keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).

Raucher

Keine Dosisanpassung bei Rauchern erforderlich.

Dosierungsanpassung aufgrund von Interaktionen

Bei der Co-Medikation von Abilify Injektionslösung mit einem starken CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitor sollte die Aripiprazol-Dosis reduziert werden (s. «Interaktionen»). Nach Absetzen des CYP3A4- bzw. CYP2D6- Inhibitors sollte die Aripiprazol-Dosierung wieder erhöht werden.

Bei Patienten mit mehreren Begleitmedikationen, welche die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 hemmen, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (s. «Interaktionen»), zudem sind etwa 8% der Kaukasier «schlechte» (= «poor») Metabolisierer von CYP2D6-Substraten (s. «Pharmakokinetik»).

Bei der Co-Medikation von Abilify Injektionslösung mit einem starken CYP3A4- Induktor sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert werden (s. «Interaktionen»). Zusätzliche Dosis-Erhöhungen von Abilify Injektionslösung sollten auf einer klinischen Beurteilung beruhen.

Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors sollte die Aripiprazol-Dosierung reduziert werden (s. «Interaktionen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (s. «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überwachung der Patienten

Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einige Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten in dieser Zeit durchgängig engmaschig überwacht werden.

Abhängig vom Zustand des Patienten sollte die Erstbehandlung unter stationären klinischen Bedingungen erfolgen.

Die Wirksamkeit von Abilify Injektionslösung bei Patienten mit Agitiertheit und Verhaltensstörungen wurde nur für Schizophrenie und manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen untersucht.

Die zusätzliche Gabe eines Benzodiazepins war in den Studien mit Abilify Injektionslösung in der Indikation Agitiertheit bei Patienten mit Schizophrenie in einigen Fällen erforderlich.

Wenn eine parenterale Therapie mit Benzodiazepin, zusätzlich zu Abilify Injektionslösung, als notwendig erachtet wird, müssen die Patienten bezüglich erhöhter Sedierung, kardio-respiratorischer Depression, Blutdruckveränderung sowie einer orthostatischen Hypotonie überwacht werden (s. «Interaktionen»).

Auch Patienten, die Abilify Injektionslösung alleine erhalten, sollten bezüglich orthostatischer Hypotonie überwacht werden. Blutdruck, Puls, Respirationsrate und Bewusstseinszustand sollten regelmässig überprüft werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abilify Injektionslösung wurde bei Patienten mit Alkohol- oder Drogen- resp. Arzneimittelvergiftungen nicht untersucht.

Suizidalität

Über das Auftreten von suizidalem Verhalten bei psychotischen Erkrankungen wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen Therapie berichtet, auch bei Behandlung mit Aripiprazol (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Eine enge Überwachung sollte die antipsychotische Therapie von Patienten begleiten.

In einer epidemiologischen Studie zeigte sich das Suizidalitätsrisiko bei Patienten mit Schizophrenie und bipolaren Störungen unter Aripiprazol nicht verschieden von anderen Neuroleptika.

Spätdyskinesien

Weil das Risiko von Spätdyskinesien während einer Langzeitbehandlung mit Antipsychotika zunimmt, sollte bei entsprechenden Anzeichen und Symptomen ev. die Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Nach Therapieabbruch können sich diese Symptome vorübergehend verschlechtern, erstmals oder wieder auftreten. Tardive Dyskinesien können auch schon nach kurzer Zeit der Behandlung mit einem Antipsychotikum auftreten.

Krampfanfälle

Wie andere Antipsychotika sollte auch Aripiprazol bei Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Zuständen, die mit Krampfanfällen im Zusammenhang stehen, mit Vorsicht angewendet werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Antipsychotika, inklusive Aripiprazol, wurde über MNS, einen potentiell lebensbedrohlichen Symptomkomplex, berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Klinische Manifestationen eines MNS sind: Fieber, Muskelrigidität, veränderte/wechselnde Bewusstseinslage, Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen, Herzrhythmusstörungen), Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen. Bei Anzeichen und Symptomen, die auf ein MNS hindeuten oder bei hohem Fieber unklarer Genese ohne weitere klinische Manifestation von MNS müssen alle Antipsychotika, inklusive Aripiprazol, abgesetzt werden.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol mit einer orthostatischen Hypotonie in Verbindung gebracht werden. Die Häufigkeit von mit orthostatischer Hypotonie assoziierter Ereignisse in placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol Injektionslösung war (n=501): Orthostatische Hypotonie (Placebo 0%, Aripiprazol 0.6%), Synkope (Placebo 0%, Aripiprazol 0.4%), orthostatischer Schwindel (Placebo 0.5%, Aripiprazol 0.2%). Die Häufigkeit einer signifikanten Änderung des Blutdrucks war statistisch nicht unterschiedlich zwischen Patienten unter Aripiprazol Injektionslösung (3.7%) und Patienten unter Placebo (3.7%).

Aripiprazol sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung (Krankheitsgeschichte mit Myokardinfarkt oder ischämischer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz oder Überleitungsstörungen), mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder bei Patienten mit Prädisposition für Hypotonie (z.B. auch bei Dehydration, Hypovolämie oder Behandlung mit Antihypertensiva).

Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) sind mit Antipsychotika berichtet worden. Da mit Antipsychotika behandelte Patienten oft bereits bestehende Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten vor und während der Behandlung mit Aripiprazol alle möglichen Risikofaktoren für VTE identifiziert werden und Vorsichtmassnahmen getroffen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

QT-Verlängerung

In klinischen Studien mit Aripiprazol war die Inzidenz einer QT-Verlängerung vergleichbar zu Placebo. Wie bei anderen Antipsychotika sollte Aripiprazol bei Patienten, bei denen in der Familienanamnese eine QT-Verlängerung auftrat, mit Vorsicht angewendet werden.

Kognitive und motorische Beeinträchtigung

In placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol Injektionslösung wurde bei 9.4% der Patienten unter Abilify Injektionslösung, verglichen mit 5.9% der Patienten unter Placebo, über Somnolenz (inklusive Sedation) berichtet. Keine der Patienten unter Abilify Injektionslösung beendete die Studien aufgrund von Somnolenz oder Sedation.

Abilify Injektionslösung, wie andere Antipsychotika auch, kann eventuell das Urteilsvermögen, das Denken oder die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen (siehe auch Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen».)

Ältere Patienten mit Demenz assoziierter Psychose

Erhöhte Mortalität

Bei älteren Patienten mit Demenz assoziierter Psychose, welche mit atypischen Antipsychotika behandelt werden (inklusive Abilify Injektionslösung) ist das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Placebo erhöht.

In drei 10-wöchigen, placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit einer Psychose, welche mit Alzheimer-Demenz assoziiert war (n=938; Durchschnittsalter: 82.4 Jahre, Bereich: 56-99 Jahre), starben während der doppelblinden Phase der Studie oder innerhalb 30 Tagen nach Abschluss 3.5% der Patienten unter Aripiprazol im Vergleich zu 1.7% der Patienten unter Placebo.

Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, schienen sie meistens entweder kardiovaskulärer (z.B. Herzversagen, plötzlicher Herztod) oder infektiöser (z.B. Pneumonie) Art zu sein.

Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen

Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen (z.B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken) inklusive Todesfälle traten bei 1.3% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 0.6% der Patienten unter Placebo auf (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich 78-88 Jahre). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die unerwünschten Wirkungen, über welche mit einer Häufigkeit von ≥5% und einem im Vergleich zu Placebo mindestens doppelt so häufigem Auftreten unter Aripiprazol berichtet wurde, waren: Lethargie [Placebo 2%, Aripiprazol 5%], Somnolenz (inklusive Sedierung) [Placebo 3%, Aripiprazol 8%] und Inkontinenz (hauptsächlich Harninkontinenz) [Placebo 1%, Aripiprazol 5%].

Aripiprazol ist nicht für die Behandlung von mit Demenz einhergehenden Psychosen und/oder Verhaltensstörungen zugelassen und wird daher nicht zur Anwendung bei dieser speziellen Patientengruppe empfohlen.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen, inkl. Aripiprazol, behandelt wurden. Epidemiologische Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen bezüglich Hyperglykämie unter Therapie mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen hin.

In klinischen Studien mit Aripiprazol gab es keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzraten unerwünschter Ereignisse in Bezug auf Hyperglykämie (einschliesslich Diabetes) oder bei anormalen Glukose-Laborwerten.

Patienten, die mit antipsychotischen Wirkstoffen, einschliesslich Aripiprazol, behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (wie z.B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden, und Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmässig in Bezug auf eine Verschlechterung der Glukosewerte überwacht werden.

Dysphagie

Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit der Einnahme von antipsychotischen Arzneimitteln, einschliesslich Aripiprazol, assoziiert worden. Aripiprazol und andere antipsychotische Arzneimittel sollten mit Vorsicht bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie angewendet werden.

Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme wird im Allgemeinen bei schizophrenen Patienten und bei Patienten mit bipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsychotika, bei denen Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist, bzw. einer ungesunden Lebensführung beobachtet und könnte zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Über eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt, s. «Unerwünschte Wirkungen/Postmarketing-Erfahrung») bei Patienten berichtet, denen Aripiprazol verschrieben wurde. In den beobachteten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofaktoren wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankung oder Hypophysenadenom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichtszunahme geführt (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Pathologische Spielsucht

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, denen Aripiprazol verschrieben wurde, von pathologischer Spielsucht berichtet, unabhängig davon, ob bei diesen Patienten bereits eine Spielsucht anamnestisch bekannt war. Patienten mit bereits bekannter pathologischer Spielsucht könnten ein höheres Risiko aufweisen und sollten engmaschig beobachtet werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Da Aripiprazol primär auf das ZNS wirkt, ist Vorsicht geboten, wenn es in Kombination mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln mit sich überlagernden Nebenwirkungen wie Sedierung und mit Alkohol eingenommen wird (s. auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol möglicherweise die Wirkung bestimmter antihypertensiver Substanzen verstärken.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Abilify Injektionslösung

Die Anwendung von Lorazepam Injektionslösung hat, bei gleichzeitiger Gabe, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Abilify Injektionslösung. In einer Studie mit einmal-dosiertem, intramuskulär verabreichtem Aripiprazol (Dosis 15 mg) bei gesunden Probanden, war jedoch, bei gleichzeitiger intramuskulärer Gabe von Lorazepam (Dosis 2 mg), die beobachtete Sedierungsintensität grösser als bei Monotherapie mit Aripiprazol.

Der H2-Antagonist Famotidin, ein potenter Magensäureblocker, hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von oralem Aripiprazol.

Aripiprazol wird über verschiedene Wege unter Beteiligung der Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht der CYP1A-Enzyme, metabolisiert. Daher ist für Raucher keine Dosisanpassung erforderlich.

Chinidin und andere CYP2D6-Inhibitoren

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer CYP2D6-Inhibitor (Chinidin) die AUC von Aripiprazol um 107%, während die Cmax unverändert blieb. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, verringerte sich um 32% und um 47%. Die Aripiprazol -Dosis sollte auf etwa die Hälfte der verschriebenen Dosis verringert werden, wenn Aripiprazol zusammen mit Chinidin gegeben wird. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Inhibitoren von CYP2D6, wie Fluoxetin und Paroxetin, ähnliche Effekte haben, und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.

Ketoconazol und andere CYP3A4-Inhibitoren

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer Inhibitor von CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und Cmax von Aripiprazol um 63% bzw. 37%. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77% bzw. 43%. Bei CYP2D6 «schlechten» (= «poor») Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 in höheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol in Betracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Aripiprazol gegeben wird, sollte die Aripiprazol -Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden. Andere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4, wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, dürften ähnliche Wirkungen haben, und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.

Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitors sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die Dosishöhe vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden.

Carbamazepin und andere CYP3A4 Induktoren

Nach gemeinsamer Anwendung mit Carbamazepin, einem hochwirksamen Induktor von CYP3A4, waren die geometrischen Mittel der Cmax und AUC von Aripiprazol um 68% bzw. 73% niedriger im Vergleich zur Monotherapie mit Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Aripiprazol die geometrischen Mittel der Cmax und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit Carbamazepin um 69% bzw. 71% niedriger als nach Monotherapie mit Aripiprazol.

Die Aripiprazol -Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von Aripiprazol mit Carbamazepin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Wirkungen haben, und deshalb sollten ähnliche Dosiserhöhungen vorgenommen werden. Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Aripiprazol auf die empfohlene Dosis reduziert werden.

Valproat und Lithium

Wenn entweder Valproat oder Lithium gleichzeitig mit Aripiprazol eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikante Veränderung der Aripiprazol-Konzentrationen.

Serotonin-Syndrom

Bei Patienten, die Aripiprazol eingenommen haben, wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms berichtet. Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syndroms können insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen serotonergen Arzneimitteln wie SSRI/SNRI oder Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie die Aripiprazolkonzentrationen erhöhen, auftreten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Möglicher Einfluss von Abilify Injektionslösung auf andere Arzneimittel

Die Anwendung von Abilify Injektionslösung hat, bei gleichzeitiger Gabe, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lorazepam Injektionslösung. In einer Studie mit einmal-dosiertem, intramuskulär verabreichtem Aripiprazol (Dosis 15 mg) bei gesunden Probanden, war jedoch, bei gleichzeitiger intramuskulärer Gabe von Lorazepam (Dosis 2 mg), die beobachtete orthostatische Hypotonie ausgeprägter und länger anhaltend als bei Monotherapie mit Lorazepam.

In klinischen Studien hatte eine tägliche Dosierung von 10-30 mg Aripiprazol keinen signifikanten Effekt auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextromethorphan), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol, Warfarin) und CYP3A4 (Dextromethorphan). Ausserdem zeigten Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol in vitro kein Potential für eine Veränderung des über CYP1A2 induzierten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Aripiprazol klinisch bedeutsame Interaktionen über diese Enzyme verursacht.

Wenn Aripiprazol gleichzeitig mit Valproat, Lithium oder Lamotrigin eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikanten Veränderungen der Valproat-, Lithium- oder Lamotrigin-Konzentrationen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.

In tierexperimentellen Studien beeinträchtigte Aripiprazol die Fertilität nicht. Entwicklungs-Toxizität, einschliesslich möglicher teratogener Effekte, wurde beobachtet: bei Ratten nach Dosen, die subtherapeutische bis therapeutische Expositionen ergaben (basierend auf der AUC) und bei Kaninchen nach Dosen mit Expositionen, die 3-11 mal der mittleren Steady-State AUC bei der maximal empfohlenen klinischen Dosis entsprachen. Die eine maternale Toxizität hervorrufende Dosierung war ähnlich derjenigen, die Entwicklungs-Toxizität verursachte.

Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Patientinnen sollte geraten werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Aripiprazol planen. Aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Sicherheit beim Menschen und aufgrund der in den Reproduktionsstudien beim Tier entstandenen Bedenken darf Aripiprazol in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt eindeutig das potentielle Risiko für den Fetus.

Nicht-teratogene Effekte: Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Aripiprazol) exponiert sind, besteht nach der Geburt die Gefahr von extrapyramidalmotorischen Symptomen und/oder Entzugssymptomen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Symptome beim Neugeborenen können Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Atemnot und Störungen bei der Nahrungsaufnahme/Probleme beim Füttern einschliessen. Diese Komplikationen waren unterschiedlich in ihrem Schweregrad. Während in einigen Fällen die Symptome selbstlimitierend waren, benötigten in anderen Fällen die Neugeborenen eine Überwachung auf der Intensivstation oder eine verlängerte Hospitalisation. Über solche Ereignisse wurde bei einer Aripiprazol-Exposition sehr selten berichtet.

Stillzeit

Aripiprazol geht in die menschliche Muttermilch über.

Derzeit fehlen humane Daten aus kontrollierten Untersuchungen zur Langzeitsicherheit einschliesslich aus z.B. seriellen Messungen in der Muttermlich oder Bestimmungen der Plasmaspiegel beim Säugling.

Während der Therapie mit Aripiprazol soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wie bei der Therapie mit anderen Antipsychotika sollten auch Patienten unter Aripiprazol davor gewarnt werden, Fahrzeuge zu lenken oder gefährliche Maschinen zu bedienen, bis sie sicher sind, dass das Medikament keinen negativen Einfluss hat. Es konnte nicht nachgewiesen werden, dass Aripiprazol die kognitive Funktion beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrung aus klinischen Studien

Aufstellung der Nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten in klinischen Studien mit Aripiprazol Injektionslösung häufiger (≥1/100) auf als mit Placebo oder wurden als mögliche medizinisch relevante Nebenwirkungen (*) eingestuft (s. «Eigenschaften/Wirkungen»):

Häufigkeiten: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Nervensystem

Häufig: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Akathisie.

Herz

Häufig: Tachykardie*.

Gefässe

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie*, erhöhter diastolischer Blutdruck*.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: trockener Mund*.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Müdigkeit.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten häufiger (≥1/100) auf als unter Placebo oder wurden in klinischen Studien mit oral angewendetem Aripriprazol als mögliche medizinisch relevante Nebenwirkungen (*) eingestuft: (s. «Eigenschaften/Wirkungen»):

Endokrine Störungen

Gelegentlich: Hyperprolaktinämie.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11%).

Häufig: Angst, innere Unruhe.

Gelegentlich: Hypersexualität.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (15%).

Häufig: Schwindel, Akathisie, Schläfrigkeit, Sedation, Tremor, extrapyramidale Symptome (z.B. Dystonie, Parkinsonismus, Akathisie, Dyskinesie).

Gelegentlich: Spätdyskinesien*, Krampfanfälle*.

Selten: malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)*.

Augen

Häufig: verschwommenes Sehen.

Gelegentlich: Diplopie.

Herz

Häufig: Tachykardie*.

Gefässe

Häufig: orthostatische Hypotonie*.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (11%).

Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Verstopfung, erhöhter Speichelfluss.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Asthenie/Müdigkeit.

Die folgenden Angaben beziehen sich auf mit anderen galenischen Formen erhaltene Daten. Abilify Injektionslösung ist für eine Langzeitbehandlung nicht geeignet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Extrapyramidale Symptome (EPS)

Schizophrenie: in einer kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (27.1%) von EPS einschliesslich Parkinsonismus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden (59.2%). In einer placebo-kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 20.3% bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13.1% bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 16.8% bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15.7% bei Patienten unter Olanzapin-Therapie.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: in einer kontrollierten 12-wöchigen Studie betrug die Inzidenz von EPS 23.5% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 53.3% bei den mit Haloperidol behandelten Patienten. In einer anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 26.6% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 17.6% bei den mit Lithium behandelten Patienten. In der 26-wöchigen Phase der Erhaltungstherapie in einer placebo-kontrollieren Studie war die Inzidenz von EPS 18.2% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 15.7% bei den Patienten in der Placebo-Gruppe.

Dystonie

Symptome einer Dystonie, verlängerte, abnormale Muskelkontraktionen, können bei empfindlichen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenprotrusion. Obwohl diese Symptome bei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.

Prolaktin

In den klinischen Studien zu den zugelassenen Indikationen und als Post-Marketing Erfahrung wurde für Aripiprazol sowohl ein Anstieg als auch eine Senkung im Serumprolaktin im Vergleich zur Baseline beobachtet. Prolaktinspiegel wurden in allen Studien für alle Dosierungen von Aripiprazol ausgewertet (n = 28242). Die Inzidenz von Hyperprolaktinämie oder erhöhtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten (0,3%) war ähnlich derjenigen für Placebo (0,2%). Die Inzidenz von Hypoprolaktinämie oder erniedrigtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten war 0,4% verglichen mit 0,02% unter Placebo.

Laborwerte

CPK-Erhöhungen, welche meist vorübergehend und asymptomatisch waren, wurden bei 3.5% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 2.0% der Patienten unter Placebo beobachtet.

Die Patientengruppen unter Aripiprazol und Placebo zeigten in Bezug auf potentiell klinisch signifikante Veränderungen der routinemässig kontrollierten Laborparameter keine medizinisch bedeutsamen Unterschiede.

Post-Marketing Erfahrung

Ebenfalls wurde während der Post-Marketing-Beobachtungsphase über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist nicht bekannt (kann aufgrund der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden).

Blut- und Lymphsystem

Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Immunsystem

Allergische Reaktionen (z.B. anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, einschliesslich Zungenödem und Gesichtsödem, Pruritus, Urtikaria, Hautausschlag oder Laryngospasmus).

Endokrine Störungen

Hyperglykämie, Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose, diabetisches hyperosmolares Koma.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, Hyponaträmie, Anorexie

Psychiatrische Störungen

Agitiertheit, Nervosität, Suizidgedanken, Suizidversuche, begangene Suizide (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Depression, Aggression, pathologische Spielsucht.

Nervensystem

Sprachstörung, Grand-mal-Anfall, Serotonin-Syndrom, Aufmerksamkeitsstörung, Lethargie.

Herz

QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien, plötzlicher unerklärbarer Tod, Herzstillstand, Torsades-de-Pointes, Bradykardie.

Gefässe

Synkope, Hypertonie, venöse thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Atmungsorgane

Aspirationspneumonie, oropharyngealer Spasmus.

Gastrointestinale Störungen

Pankreatitis, Dysphagie, erhöhter Speichelfluss, Bauch- und Magenbeschwerden, Diarrhoe, trockener Mund.

Leber und Galle

Hepatitis, Ikterus, Erhöhung der Alanin Aminotransferase (ALT), Erhöhung der Aspartat Aminotransferase (AST), Erhöhung der γ-Glutamyltransferase (γ-GT).

Haut

Hyperhidrosis, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Alopezie.

Muskelskelettsystem

Myalgie, Rhabdomyolyse, Steifheit.

Nieren und Harnwege

Harnretention, Harninkontinenz.

Schwangerschafts-, Wochenbett- und Perinatalbeschwerden

Extrapyramidalmotorische und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Reproduktionssystem und Brust

Priapismus.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Brustschmerzen, Störung der Temperaturregulation (z.B. Hypothermie, Pyrexie), periphere Ödeme, Schmerzen.

Untersuchungen

Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase, erhöhter Blutzucker, Blutzuckerschwankung, erhöhtes glycosyliertes Hämoglobin.

Das Risiko für Dyslipidämien wird beobachtet und untersucht.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

In klinischen Studien und seit der Markteinführung wurden unbeabsichtigte oder beabsichtigte Überdosierungen von bis zu ca. 1260 mg Aripiprazol allein bei erwachsenen Patienten beobachtet. Die Überdosierungen waren nicht letal. Potentiell medizinisch relevante Anzeichen und Symptome beinhalteten Lethargie, Blutdruckerhöhung, Somnolenz, Tachykardie, Übelkeit und Erbrechen. Zusätzlich gab es Berichte von unbeabsichtigten Überdosierungen bei Kindern. In keinem Fall führten diese Überdosierungen mit bis zu 195 mg Aripiprazol allein bei Kindern zum Tode. Die potenziell medizinisch relevanten Anzeichen und Symptome, die berichtet wurden, beinhalteten Somnolenz vorübergehende Bewusstlosigkeit und extrapyramidale Symptome. Bei denjenigen Patienten, die hospitalisiert wurden, gab es keine Berichte, die auf klinisch signifikante Auswirkungen bzgl. Vitalzeichen, Laboruntersuchungen oder EKG hinwiesen.

Behandlung einer Überdosierung

Eine Überdosierung sollte symptomatisch behandelt werden sowie unterstützende Massnahmen umfassen, wie Freihalten der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung. Der mögliche Einfluss anderer Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Folglich sollte die kardiovaskuläre Überwachung sofort beginnen, und es sollte eine kontinuierliche elektrokardiographische Überwachung durchgeführt werden, um mögliche Arrhythmien festzustellen. Nach jeder vorliegenden oder vermuteten Überdosierung ist eine engmaschige medizinische Überwachung solange angezeigt, bis sich der Patient erholt hat.

Aktivkohle (50 g), eine Stunde nach Aripiprazol gegeben, verringerte die Cmax von Aripiprazol um ca. 41% und die AUC um ca. 51%. Dies deutet darauf hin, dass Aktivkohle ein wirksames Mittel in der Behandlung einer Überdosierung sein kann.

Hämodialyse

Keine Erfahrungswerte bei Überdosierung. Da Aripiprazol nicht unverändert durch die Nieren ausgeschieden wird und eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse erfolgversprechend ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N05AX12

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Die Wirkung von Abilify Injektionslösung bei Schizophrenie und Bipolar-I-Störungen beruht in erster Linie auf Aripiprazol. Der genaue Wirkungsmechanismus ist, wie bei anderen bei der Schizophrenie bzw. Bipolar-I-Störungen wirksamen Arzneimitteln, nicht vollständig sicher geklärt. Die Wirkung wird derzeit hauptsächlich auf die Kombination einer partiell agonistischen Aktivität an den Dopamin D2- und Serotonin-5HT1a-Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5HT2a-Rezeptoren zurückgeführt.

In vitro hatte Aripiprazol eine hohe Affinität zum Dopamin D2- und D3-Rezeptor und zum Serotonin 5HT1a- und 5HT2a-Rezeptor sowie eine moderate Affinität zum Dopamin D4-, Serotonin 5HT2c- und 5HT7-, α1-adrenergen und H1-Histamin-Rezeptor. Ausserdem zeigte Aripiprazol eine moderate Affinität zur Serotonin-Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Aripiprazol erklären.

Im Tiermodell zeigte Aripiprazol antagonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hyperaktivität und agonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hypoaktivität.

Beim Menschen: Bei Verabreichung von Aripiprazol in Dosierungen von 0.5 bis 30 mg 1× täglich während 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Reduktion der Bindung von 11C-Racloprid, einem spezifischen D2-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am Putamen.

Klinische Wirksamkeit

Abilify Injektionslösung bei Agitiertheit durch Schizophrenie und Bipolar-I-Störungen: In zwei kurzzeitigen (24 Stunden), placebo-kontrollierten Studien an 554 schizophrenen Patienten mit Agitiertheit und Verhaltensstörungen zeigte Abilify Injektionslösung eine statistisch signifikante Verbesserung der Agitiertheit/Verhaltenssymptome im Vergleich zu Placebo und war mit Haloperidol vergleichbar.

In einer placebo-kontrollierten Kurzzeitstudie (24 Stunden) mit 291 Patienten mit einer bipolaren Störung, welche Agitiertheit und Verhaltensstörungen aufwiesen, zeigte Abilify Injektionslösung eine statistisch signifikante Verbesserung der Agitiertheit/Verhaltenssymptome im Vergleich zu Placebo.

In diesen drei Studien lag der mittlere PANSS Excited Component (maximal möglicher Score = 35) für Patienten, welche in die Studien aufgenommen wurden, bei 19 (Bereich 15 bis 34). Alle Patienten waren in der Lage, die Einverständniserklärung zur Studienteilnahme abzugeben. Schwere akute Erregungszustände wurden in diesen Studien nicht systematisch untersucht.

In den zwei Studien, welche schizophrene Patienten einschloss, durfte eine Benzodiazepin Co-Medikation erst eine Stunde nach der zweiten Aripiprazol-Injektion verabreicht werden. 13% bzw. 8% der mit der empfohlenen Dosis von 9.75 mg Aripiprazol behandelten Patienten benötigten eine Benzodiazepin Co-Medikation (Haloperidol 11% bzw. 12%, Placebo 21% bzw. 19%).

Bezüglich klinischer Wirksamkeit von oral verabreichtem Aripiprazol, siehe Fachinformation von Abilify für die oralen Formen.

Pharmakokinetik

Absorption

Abilify Injektionslösung als einzelne Dosis intramuskulär verabreicht, wird gut absorbiert und zeigt eine absolute Bioverfügbarkeit von 100%. Die AUC für Aripiprazol in den ersten 2 Stunden nach einer intramuskulären Injektion war um 90% höher als die AUC nach der gleichen Dosis als Tablette; die systemische Exposition war ähnlich zwischen den beiden Formulierungen. In zwei Studien an gesunden Probanden betrug die mittlere Zeit bis zum maximalen Plasmaspiegel 1 und 3 Stunden nach intramuskulärer Verabreichung.

Distribution

Aripiprazol wird im gesamten Körper mit einem apparenten Verteilungsvolumen von 4.9 l/kg verteilt. In therapeutischen Konzentrationen wird Aripiprazol zu über 99% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden.

Metabolismus

Aripiprazol wird primär in der Leber, hauptsächlich über 3 Biotransformationswege, metabolisiert: Dehydrogenierung, Hydroxylierung und N-Dealkylierung.

In vitro-Studien zeigten, dass die Dehydrogenierung und Hydroxylierung von Aripiprazol durch die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 erfolgt, während die N-Dealkylierung durch CYP3A4 katalysiert wird.

Aripiprazol macht den Hauptanteil des Arzneimittels im systemischen Kreislauf aus. Im Steady State betrug der Anteil von Dehydro-Aripiprazol ca. 40% der AUC von Aripiprazol im Plasma.

Elimination

Ungefähr 8% der Kaukasier fehlt die Fähigkeit CYP2D6 Substrate zu metabolisieren. Diese werden als «poor metabolizers» (PM) klassifiziert, wobei der Rest «extensive metabolizers» (EM) sind. PMs haben eine ca. 80% erhöhte Aripiprazol-Exposition und eine ca. 30% verminderte Exposition des aktiven Metaboliten, verglichen zu den EMs. Dies führt zu einer ca. 60% höheren Exposition des gesamten aktiven Teils einer verabreichten Aripiprazol-Dosis, verglichen mit EMs.

Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Aripiprazol beträgt ca. 75 Stunden für EMs und 146 Stunden für PMs. Die CYP2D6-Substrat-Metabolisierung wird von Aripiprazol weder gehemmt noch induziert.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14C-Aripiprazol wurden ca. 27% der verabreichten Radioaktivität im Urin bzw. 60% in den Faeces nachgewiesen. Weniger als 1% Aripiprazol wurde unverändert im Urin und ca. 18% wurden unverändert in den Faeces ausgeschieden.

Die Gesamtkörper-Clearance von Aripiprazol beträgt 0.7 ml/min/kg und erfolgt primär über die Leber.

Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und OPC-14857 waren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (Kreatininclearance <30 ml/min) und bei gesunden jungen Probanden betreffend Exposition (AUC) vergleichbar.

Leberinsuffizienz

Eine Studie mit Verabreichung einer Einzeldosis (15 mg Aripiprazol) an Probanden mit Leberzirrhose unterschiedlichen Schweregrades (Child-Pugh-Klassen A, B und C) zeigte keinen signifikanten Effekt der Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol und OPC-14857, aber die Studie umfasste nur 3 Patienten mit Leberzirrhose der Klasse C, was nicht ausreicht, um Schlüsse auf deren metabolische Kapazität zu ziehen.

Ältere Personen

Die Pharmakokinetik von Aripiprazol bei gesunden älteren und jüngeren erwachsenen Probanden war nicht unterschiedlich. Ebenso zeigten sich bei einer pharmakokinetischen Untersuchung schizophrener Patienten keine altersabhängigen Effekte.

Rauchen und ethnische Zugehörigkeit

Eine populations-spezifische Analyse ergab keine Hinweise auf klinisch signifikante Unterschiede hinsichtlich der ethnischen Zugehörigkeit oder der Auswirkung des Rauchens auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Aripiprazol war sowohl bei gesunden Probanden wie auch bei schizophrenen Patienten zwischen Männern und Frauen nicht unterschiedlich.

Präklinische Daten

Die Verabreichung von Aripiprazol Injektionslösung war in den Konzentrationen 2 und 4 mg/ml lokal gut verträglich. Höhere Konzentrationen führten zu lokalen Irritationen und 7.5 mg/ml induzierten bei Kaninchen eine Steigerung der CPK Werte.

Die intravenöse (bei Ratten) und intramuskuläre (bei Affen) Verabreichung von Aripiprazol Injektionslösung war systemisch gut verträglich und zeigte nach wiederholter Gabe keine direkte Toxizität auf die Zielorgane bei Ratten und Affen, wobei die systemische Exposition (AUC) das 15-fache (Ratten) bzw. das 5-fache (Affen) der Humanexposition betrug (entsprechend einer empfohlenen maximalen Humandosis von 30 mg i.m.).

In Toxizitätsstudien zur Reproduktion (i.v. Verabreichung), bei maternaler Exposition bis zum 15-fachen (Ratte) bzw. 29-fachen (Hase) der Humanexposition (entsprechend 30 mg), wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.

Untersuchungen an Kalium-Kanälen haben Hinweise auf ein QT-verlängerndes Potential gezeigt; die IC50 lag bei 117.9 ng/ml. Die in vitro-Versuche wurden mit serumfreien Kulturen durchgeführt. Es ist zu berücksichtigen, dass Aripiprazol eine hohe Plasmaproteinbindung besitzt und deshalb beim Menschen eine geringe freie Konzentration von Aripiprazol vorliegen wird.

Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Karzinogenität oder Reproduktionstoxizität zeigten kein spezielles Risiko für den Menschen. Toxikologisch signifikante Effekte wurden lediglich in einer Dosierung bzw. Exposition beobachtet, welche die maximale Dosis bzw. Exposition beim Menschen deutlich überschritten, was für die klinische Anwendung nur begrenzte oder keine Bedeutung hat.

In einer Dosierung von 20-60 mg/kg/Tag (6.5-19.5× die empfohlene maximale Humandosis, berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche) wurde nach 104 Wochen bei Ratten eine dosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/oder parenchymatöser Zellverlust) beobachtet.

Als Folge der Ausschüttung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen trat nach wiederholter oraler Verabreichung von 25-125 mg/kg/Tag (16-81× die empfohlene maximale Humandosis, berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche) Cholelithiasis auf.

Da beim Menschen im Vergleich zum Affen der präsystemische Metabolismus von Aripiprazol wesentlich geringer ist, betrugen die Konzentrationen dieser Sulfatkonjugate in der menschlichen Galle bei einer Tagesdosis von 30 mg nicht mehr als 6% derjenigen beim Affen und liegen hinsichtlich der in vitro-Löslichkeit weit unter deren Grenzwerten (6%).

In Karzinogenitätsstudien verursachte Aripiprazol keine Tumoren bei männlichen Mäusen oder Ratten. Bei weiblichen Mäusen war die Inzidenz des Hypophysenadenoms und des Adenokarzinomes sowie des Adenokanthoms der Brustdrüse erhöht nach oraler Verabreichung von 3 bis 30 mg/kg/Tag (0.1-0.9× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 0.5-5× berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Bei weiblichen Ratten war die Inzidenz des Brustdrüsen-Fibroadenoms erhöht nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (0.1× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC bzw. 3× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Ebenfalls war die Inzidenz des adrenocorticalen Karzinoms und des kombinierten adrenocorticalen Adenoms/Karzinoms erhöht bei einer oralen täglichen Verabreichung von 60 mg/kg (10× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 19.5× die empfohlene max. Dosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche).

Bei einer Mehrfach-Dosis-Studie mit juvenilen Hunden war das Toxizitätsprofil vergleichbar zu demjenigen, welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde.

Bei einer Mehrfach-Dosis-Studie mit juvenilen Ratten war das Toxizitätsprofil vergleichbar zu demjenigen, welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde. Aufgefallen ist jedoch, dass die Exposition der juvenilen Tiere im Vergleich zu adulten Tieren erhöht war, dass ZNS-Effekte innerhalb der Recoveryphase nicht vollständig reversibel waren und dass es bei den juvenilen Ratten zu einer verzögerten sexuellen Reifung kam.

Das Mutagenitäts-Potential von Aripiprazol wurde in verschiedenen Tests evaluiert («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» in Lymphomzellen von Mäusen, «in vitro chromosomal aberration assay» in Lungenzellen von chinesischen Hamstern (CHL), «in vivo micronucleus assay» in Mäusen, «unscheduled DNA synthesis assay» in Ratten).

Aripiprazol und ein Metabolit (2,3-DCPP) waren im «in vitro chromosomal aberration assay» in CHL Zellen positiv. Der Metabolit 2,3-DCPP erhöhte die zahlenmässigen Aberrationen im «in vitro assay» in CHL Zellen ohne metabolische Aktivierung.

Der «in vivo micronucleus assay» in Mäusen ergab ein positives Testergebnis. Diese Resultate kamen aufgrund eines Mechanismus zustande, der für den Menschen nicht relevant ist.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum anwenden.

Aus mikrobiologischen Gründen ist das Arzneimittel unmittelbar nach Anbruch zu verwenden, nicht benutzte Restmengen verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Licht geschützt in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

57813 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, 8152 Opfikon.

Stand der Information

Juni 2016.

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