Leuprorelin Sandoz Inj Praep 3.6 Mg Fertigspr

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Leuprorelinum ut Leuprorelini acetas.

Hilfsstoffe: Copoly (dl-lactidum-glycolidum) pro praeparatione.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Fertigspritze mit einem Implantat enthält 3,6 mg Leuprorelinum ut Leuprorelini acetas.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms; als alternative Behandlung, wenn Orchiektomie oder Östrogengaben entweder für den Patienten nicht indiziert oder nicht zumutbar sind.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 3,6 mg Leuprorelin als monatliche Einzeldosis.

Art der Anwendung

Das Implantat wird subkutan in die Bauchhaut eingeschoben. Die Injektionsstelle an der Bauchhaut ist jeden Monat zu wechseln.

Die Anwendung von Leuprorelin Sandoz sollte nur unter Überwachung eines in der Tumortherapie erfahrenen Arztes bzw. einer Ärztin erfolgen. Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs und die Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen.

Die Antwort auf Leuprorelinacetat soll mittels Messungen der Serum-Testosteronspiegel und des prostataspezifischen Antigens verfolgt werden.

Die Anwendung und Sicherheit von Leuprorelin Sandoz 1 Monat bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Leuprorelinacetat, ähnliche Nona- oder Dekapeptide oder dem Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.

Bei nachgewiesener Hormonunabhängigkeit des Karzinoms ist Leuprorelin Sandoz nicht indiziert. Nach chirurgischer Kastration bewirkt Leuprorelin Sandoz keine weitere Absenkung des Testosteronspiegels.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit drohenden neurologischen Komplikationen, Wirbelsäulenmetastasen sowie Harnwegsobstruktionen sollten während den ersten Behandlungswochen unter ständiger, möglichst stationärer Überwachung stehen.

Im Fall eines klinischen Versagens der Therapie oder eines zunehmenden PSA-Spiegels soll der Serumtestosteronspiegel bestimmt werden. Falls die Bestimmung auf eine ungenügende Suppression des Testosterons hinweist, muss eine andere Therapie (z.B. mit direkt wirkenden Antiandrogenen) in Betracht gezogen werden.

Die Überwachung der Serumtestosteronspiegel ist abhängig von der Methode der Gehaltsbestimmung. Die Art und Genauigkeit der Gehaltsbestimmung muss bedacht werden, wenn klinische und therapeutische Entscheidungen getroffen werden.

Bei Männern, welche mit GnRH-Agonisten behandelt wurden, wurde über ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus und/oder kardiovaskuläre Ereignisse berichtet. Es wird daher empfohlen, die Patienten mit Hypertonie, Hyperlipidämie oder kardiovaskulären Erkrankungen während der Behandlung mit Leuprorelin diesbezüglich zu überwachen.

Die Anwendung von Leuprorelin Sandoz kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Leuprorelin Sandoz als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Über vereinzelte Fälle von Anaphylaxie wurde berichtet.

LHRH-Agonisten können zu einer Reduktion der Knochenmineralisation führen.

Während der Marktüberwachung («Post-Marketing-Surveillance») traten seltene Fälle von Hypophysenapoplexie (ein klinisches Syndrom, infolge eines Hypophyseninfarktes) nach Verabreichung von GnRH-Agonisten auf. Bei der Mehrheit dieser Fälle war ein Hypophysenadenom diagnostiziert worden. Die meisten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Verabreichung auf, einige Fälle innerhalb der ersten Stunde. In diesen Fällen präsentiert sich Hypophysenapoplexie mit plötzlichen Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehveränderungen, Ophthalmoplegie, veränderter mentaler Status und manchmal kardiovaskulärer Kollaps. Unverzügliche medizinische Intervention ist notwendig.

Bei bekanntem Hypophysenadenom sollte aus diesem Grund ein GnRH-Agonist nicht gegeben werden.

Interaktionen

Bis jetzt keine bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine Indikation von Leuprorelin Sandoz bei Frauen.

Leuprorelin ist kontraindiziert während der Schwangerschaft.

Es ist nicht bekannt, ob Leuprorelin in der Muttermilch ausgeschieden wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Leuprorelin Sandoz kann das Reaktionsvermögen herabsetzen, so dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden könnte. Dies gilt in verstärktem Mass im Zusammenhang mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Anfangs kommt es regelmässig zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosteronspiegels, was zu einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann (Auftreten oder Zunahme von Knochenschmerzen, Harnwegsobstruktion und deren Folgen, Rückenmarkskompressionen, Muskelschwäche in den Beinen, Lymphödeme). Diese Zunahme der Beschwerden geht üblicherweise spontan zurück, ohne dass Leuprorelin Sandoz abgesetzt werden muss. Aufgrund des Entzugs der Geschlechtshormone treten sehr häufig Hitzewallungen mit Schweissausbrüchen und vermehrtes Schwitzen auf. Sehr häufig kommt es zu einer Verminderung der Libido sowie der Potenz. Gelegentlich tritt eine Verkleinerung der Hoden oder Gynäkomastie auf. Häufig trat ein Anstieg von Enzymen wie Lactatdehydrogenase (LDH) und gelegentlich ein Anstieg der Transaminasen SGOT, SGPT auf.

Ausserdem können gelegentlich auftreten: Kopfschmerzen, Schlafstörungen, depressive Verstimmung, Nervosität, Müdigkeit, Schwindel, Übelkeit/Erbrechen, Gewichtszu- oder abnahme, Durchfall, Verstopfung, abdominelle Beschwerden, Parästhesie/Taubheitsgefühl, Sehstörungen. Ebenfalls wurden beobachtet: Rücken-, Gliederschmerzen, Blutdruckerhöhung bzw. -senkung.

Über isolierte Fälle von Anaphylaxie wurde berichtet.

Es liegen Berichte über Reaktionen an der Applikationsstelle wie Schmerz, Entzündung, steriler Abszess, Induration und Hämatom vor.

Berichte über Suizidgefährdung und -versuche sind sehr selten.

Es liegen folgende Spontanmeldungen mit dieser und anderen Formen von Leuprorelinacetat-Injektionen vor:

Blut- und Lymphsystem: Anämie, Ekchymose, erniedrigte oder erhöhte Leukozytenzahl, Lymphödem, erhöhte Pro­thrombin- und partielle Thromboplastinzeit, erniedrigte Thrombozyten.

Endokrines System: Diabetes, Schilddrüsenvergrösserung.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: erhöhtes BUN, Dehydrierung, erhöhte Harnsäure, Hyperlipidämie (Gesamtcholesterol, LDL-Cholesterol, Triglyceride), Hyperphosphatämie, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, erhöhtes Kalzium, erniedrigtes Kalium, erhöhtes Kreatinin, Ödeme.

Zentralnervensystem: Angst, Benommenheit, Depression, Gedächtnisstörungen, Gemütsschwankungen, Hypästhesie, Insomnie, Lethargie, Zunahme der Libido, Nervosität, neuromuskuläre Störungen, periphere Neuropathie, Parästhesien, Schlafstörungen, Schwindel, Taubheit von Körperteilen, Wahnvorstellungen. Sehr selten wurde das Auftreten von Krampfanfällen berichtet. Eine Kausalität zur Leuprorelin-Behandlung konnte nicht nachgewiesen werden.

Augen: Augentrockenheit, ophtalmologische Störungen, verschwommenes Sehen, Sehschwäche, Sehstörungen.

Ohr und Innenohr: Hörstörungen, Tinnitus.

Kardiovaskuläres System: Angina, Bradykardie, EKG-Veränderungen/Ischämien, Herzgeräusche, Herzinsuffizienz, Hypertonie, Hypotonie, vorübergehende ischämische Anfälle, kardiale Arrhythmien, Myokardinfarkt, Phlebitis, Lungenembolie, Schlaganfall, Synkope/Bewusstseinsverlust, Tachykardie, Thrombose, Varikosenschmerz.

Respiratorisches System: Störungen der Atemwege, Dyspnoe, Epistaxis, Hämoptisis, Husten, Nasennebenhöhlenverstopfung, Pharyngitis, pleurale Effusion, Pleuralreiben, Pneumonie, Lungenfibrose, Lungeninfiltrat.

Gastrointestinales System: erhöhter Appetit, Diarrhöe, duodenales Ulkus, Durst, Dysphagie, Erbrechen, gastrointestinale Blutungen, gastrointestinale Störungen, Konstipation, abnormale Leberfunktionstests, Leberfunktionsstörungen, Mundtrockenheit, Nausea, peptisches Ulkus, rektale Polypen, Geschmacksstörungen.

Haut: Dermatitis, Haarausfall, Haarwachstum, Hautausschlag, Hautläsionen, Hauttrockenheit, Jucken, Karzinome der Haut/Ohren, harte Knötchen im Rachen, Pigmentierung, Urtikaria.

Muskel- und Skelettsystem: Beckenfibrose, Gelenk­schmerzen, Gelenkstörungen, Myalgie, Paralyse, Spinal­fraktur, ankylosierende Spondylopathie, Tenosynovitis-ähnliche Symptome.

Nieren- und Harnwege: Blasenspasmus, Hämaturie, vermehrtes/dringendes Harnlassen, Harnwegsinfektionen, Harnwegsobstruktionen, Harnwegsstörungen, Inkontinenz.

Reproduktionssystem und Brust: Brustschmerzen/-überempfindlichkeit, Gynäkomastie, Hodenatrophie, verminderte Hodengrösse, Hodenschmerz, Penisschwellung, Penisstörungen, Prostataschmerzen.

Allgemeine Störungen: vergrössertes Abdomen, Asthenie, Entzündungen, Fieber, Frösteln, Infektionen, Kopfschmerzen, Photosensitivitätsreaktionen, generelle Schmerzen, Schwellung (Schläfenknochen).

In einer Phase I Studie mit 15 Probanden, welche Leuprorelin Sandoz erhielten, wurden folgende Nebenwirkungen (Häufigkeit >1) festgestellt (siehe Tabelle 1):

Tabelle 1: Häufigste Nebenwirkungen der Phase I Studie

Symptome                      Anzahl Fälle (N= 15)  
Abnahme der Libido            13                    
Hitzewallungen                9                     
Kopfschmerzen                 6                     
Schwitzen                     6                     
Unfallverletzung              2                     

In den Phase II und III Studien mit 52 Patienten, welche Leuprorelin Sandoz erhielten, wurden folgende Nebenwirkungen festgestellt (siehe Tabelle 2):

Tabelle 2: Häufigste Nebenwirkungen der Phase II und III Studien

Nach Organklassen           Anzahl Patienten (N= 52)
Allgemeine Störungen                                
 (Hitzewallungen)           16                      
Kardiovaskuläre Störungen   3                       
Störungen der Harnwege      2                       
Reaktionen an der                                   
 Applikationsstelle         1                       

Überdosierung

Intoxikationssymptome wurden bisher nicht beobachtet.

Selbst bei Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg Leuprorelinacetat pro Tag über zwei Jahre, die bei ersten klinischen Studien an Erwachsenen Anwendung fanden, konnten keine anderen bzw. neuen Nebenwirkungen, die sich von denen nach täglicher Applikation von 1 mg unterschieden, gefunden werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02AE02

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Der Wirkstoff Leuprorelinacetat ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden Gonadorelins (LHRH-Analog), das die Freisetzung der gonadotropen Hormone LH und FSH aus dem Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die testikuläre Steroidsynthese.

Im Gegensatz zum physiologischen Gonadorelin, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die Gonadorelinrezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen kurzfristigen Stimulation deren Desensibilisierung («Down-Regulation»). Bei Erwachsenen kommt es als Folge nach drei bis vier Wochen zu einer reversiblen hypophysären Suppression der Gonadotropin-Freisetzung mit gleichzeitigem Abfall des Testosterons auf Kastrationsniveau.

Dieser Zustand mit tiefen Testosteron- bzw. Östrogenspiegeln bleibt während der gesamten Therapiedauer erhalten. Dies führt zu einer Wachstumshemmung von hormonabhängigen Tumoren wie des Prostatakarzinoms. Im Verlauf der Behandlung tritt dadurch eine Besserung der Symptomatik ein.

Mit Leuprorelin Sandoz wurden 2 Studien durchgeführt. Bei der ersten Studie handelt es sich um eine randomisierte Phase III Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Leuprorelin Sandoz bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs mit Lucrin Depot verglichen wurde. Die zweite Studie ist eine offene Phase II Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Leuprorelin Sandoz an Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs untersucht wurde. Insgesamt wurden 52 Patienten mit Leuprorelin Sandoz behandelt.

Pharmakokinetik

Absorption

Leuprorelinacetat wird nach Injektionen des Implantats kontinuierlich aus dem Copolymer, bestehend aus Glykolsäure und Milchsäure im Verhältnis 1:1, über den Zeitraum von einem Monat freigesetzt. Das Copolymer wird dabei wie chirurgisches Nahtmaterial resorbiert.

Innerhalb von 1 Stunde wurden Serumspiegel von 707 pg/ml gemessen. Nachweisbare Serumspiegel liegen für mehr als 4 Wochen vor.

In der Phase 1 Studie bei 15 gesunden Probanden waren nach zwei Injektionen von Leuprorelin Sandoz im Abstand von 28 Tagen Leuprorelinspiegel bis zu 39 Tage nach der zweiten Applikation nachweisbar. Zwischen Tag 42 und 49 nach der Zweitapplikation wurde ein Anstieg des Testosteronspiegels ausserhalb des Kastrationsbereichs beobachtet.

Distribution/Metabolismus/Elimination

Distribution, Metabolismus und Elimination von Leuprore­linacetat wurden im Menschen nicht vollständig abgeklärt.

Das Verteilungsvolumen beträgt 36 Liter, die totale Clearance liegt bei 139,6 ml/min. Die Halbwertszeit für die nicht retardierte Substanz beträgt 2,9 Stunden.

Bei wiederholter Gabe kommt es zu einer anhaltenden Senkung des Testosteronspiegels in den Kastrationsbereich, ohne dass der Testosteronspiegel wie nach erstmaliger Injektion einen vorübergehenden Anstieg zeigt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden teilweise höhere Serumspiegel an Leuprorelinacetat gemessen, bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion dagegen verminderte Werte. Klinisch ist diese Beobachtung von fraglicher Relevanz.

Präklinische Daten

Mutagenität

Untersuchungen zur Mutagenität (an Bakterien- und Säugetierzellen) haben keine Zeichen eines mutagenen Potentials von Leuprorelin erkennen lassen.

Karzinogenität

In Karzinogenitätsstudien wurden Mäuse und Ratten während 2 Jahren mit Leuprorelin behandelt. Nach 24 Monaten konnte bei Ratten nach subkutaner Verabreichung von 0,6 bis 4 mg/kg eine dosisabhängige Zunahme von gutartigen hypophysären Hyperplasien und Adenomen beobachtet werden. Weiterhin wurde eine dosisunabhängige Zunahme von Adenomen der Hodenzwischenzellen bei männlichen Tieren festgestellt. Bei Mäusen verursachten Dosierungen bis zu 60 mg/kg, welche ebenfalls während 2 Jahren verabreicht wurden, keine durch Leuprorelin induzierte Tumore oder Anomalien der Hypophyse.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen mit subkutaner Verabreichung von Leuprorelin an Ratten bei Dosen bis 10 µg/kg und an Kaninchen bei Dosen bis 1 µg/kg haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Embryotoxische/embryoletale Wirkungen wurden bei der Ratte bei einer Dosis von 10 µg/kg und beim Kaninchen bei Dosen über 0,1 µg/kg beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Bis jetzt keine bekannt.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Bis jetzt keine bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Das verschlossene Behältnis (Sterilbeutel) ist bei Raumtemperatur (15–25 °C) zu lagern.

Hinweise für die Handhabung

1. Die Injektionsstelle (Bauch) desinfizieren.

2. Entnahme der Fertigspritze aus dem Sterilbeutel. Danach Prüfung, ob das Implantat im Depot sichtbar ist. Fertigspritze gegebenenfalls gegen das Licht halten oder leicht schütteln.

3. Den Kolben der Fertigspritze vollständig bis zum Anschlag zurückziehen bis es mehrmals klickt, um die Fertigspritze für die Anwendung vorzubereiten. Die Schutzkappe von der Nadel entfernen.

Bitte beachten: Der Kolben lässt sich zur Injektion des Implantats nur dann nach vorne schieben, wenn er zuvor vollständig zurückgezogen wurde!

4. Den Spritzenkörper mit einer Hand festhalten. Mit der anderen Hand die Haut des Patienten zusammen drücken. Die gesamte Nadel leicht schräg, fast parallel zur Haut mit der Nadelöffnung nach oben in das subkutane Gewebe der vorderen Bauchwand unterhalb der Nabellinie einführen.

5. Die Fertigspritze ca. 1 cm wieder vorsichtig zurückziehen (Stichkanal für das Implantat). Danach den Kolben vollständig nach vorne schieben, bis dieser hörbar («click») einrastet, um das Implantat in den Stichkanal zu injizieren.

6. Nadel herausziehen. Um sicherzustellen, dass das Implantat injiziert wurde, prüfen, ob die weisse Kolbenspitze an der Spitze der Nadel sichtbar ist.

Zulassungsnummer

57449 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch.

Domizil

Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2011.

Verwendung dieser Informationen

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