Isentress Filmtabl 400 Mg 60 Stk

Isentress Filmtabl 400 Mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Raltegravir.

Hilfsstoffe

Filmtablette:

Kern: mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Hypromellose 2208, Poloxamer 407 (enthält 0,01% butyliertes Hydroxytoluol als Antioxidationsmittel, E 321), Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol 3350, Talkum, rotes Eisenoxid und schwarzes Eisenoxid.

Kautablette: Hydroxypropylcellulose, Sucralose, Saccharin-Natrium, Natriumzitratdihydrat, Mannitol, rotes Eisenoxid (nur bei 100 mg Dosierung), gelbes Eisenoxid, Monoammoniumglycyrrhizinat, Sorbitol, Fructose, natürliche und künstliche Aromen (Orange, Banane, und Maskierung, die Aspartam enthält), Crospovidon, Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Ethylcellulose 20 cP, Ammoniumhydroxid, mittelkettige Triglyceride, Ölsäure, Hypromellose 2910/6 cP, Macrogol/PEG 400.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Filmtablette enthält 400 mg Raltegravir als Raltegravir-Kalium.

Eine Kautablette enthält 100 mg (mit Bruchrille) oder 25 mg Raltegravir als Raltegravir-Kalium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Isentress ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt zur Behandlung der humanen Immunodeficiency Virus (HIV-1) Infektion.

Diese Indikation beruht auf Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von zwei placebokontrollierten Doppelblindstudien nach einer Behandlungsdauer von 96 Wochen, durchgeführt bei vorbehandelten Patienten und einer placebokontrollierten Doppelblindstudie nach einer Behandlungsdauer von 240 Wochen, durchgeführt bei behandlungsnaiven Patienten. Zudem beruht diese Indikation auf der Untersuchung der Sicherheit, der Verträglichkeit, der pharmakokinetischen Parameter und der Wirksamkeit von Isentress über mindestens 24 Wochen in einer multizentrischen, unverblindeten, nonkomparativen Studie mit HIV-1 infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Es sind bisher keine ausreichenden Erfahrungen bei der Kombination von Isentress mit nur zwei oder weniger anderen Anti-HIV-Präparaten bei vorbehandelten Patienten vorhanden. Patienten in diesen Studien erhielten im Median 4 antiretrovirale Therapien in ihrer optimierten Basistherapie (Minimum 1, Maximum 7) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Therapie mit Isentress sollte beim derzeitigen Wissensstand ausschliesslich von Ärzten erstmalig verschrieben werden, die Erfahrung mit der Therapie HIV-infizierter Patienten besitzen. Isentress sollte nur in Kombination mit anderen sorgfältig ausgewählten antiretroviralen Arzneimitteln (ART) angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Isentress ist erhältlich als 400 mg Tabletten-Formulierung, als Kautablette zu 100 mg (mit Bruchrille) und zu 25 mg. Die Maximaldosis der Kautablette beträgt 300 mg zweimal pro Tag. Da die Formulierungen nicht bioäquivalent sind, dürfen die 400 mg Tabletten nicht durch Kautabletten ersetzt werden. Die Einnahme von Isentress kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Isentress muss im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verabreicht werden.

Zur Behandlung von Patienten mit einer HIV-1 Infektion lautet die Dosierung wie folgt:

Anwendung bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosierung von Isentress beträgt zweimal täglich eine 400 mg Tablette in oraler Verabreichung.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Filmtabletten:

Nur bei Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg: Zweimal täglich eine 400 mg Filmtablette in oraler Verabreichung.

Kautabletten:

Bei einem Alter von mindestens 2 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg: Gewichtsabhängige Dosierung, zweimal täglich, wie in Tabelle 1 angegeben.

Sollte das Schlucken einer Filmtablette nicht möglich sein, ist die Kautablette in Betracht zu ziehen, wie in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1:

Empfohlene Dosis* der Isentress Kautabletten für pädiatrische Patienten im Alter von mindestens 2 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg

Körpergewicht(kg)DosisAnzahl Kautabletten pro Dosis
10 bis <1475 mg zweimal täglich3× 25 mg zweimal täglich
14 bis <20100 mg zweimal täglich1× 100 mg zweimal täglich
20 bis <28150 mg zweimal täglich1.5× 100 mg zweimal täglich
28 bis <40200 mg zweimal täglich2× 100 mg zweimal täglich
mindestens 40300 mg zweimal täglich3× 100 mg zweimal täglich

* Die gewichtsabhängige Dosierungsempfehlung für die Kautablette basiert auf ca. 6 mg/kg/Dosis zweimal täglich

Die 100 mg Kautablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.

Die Sicherheit, Verträglichkeit, das pharmakokinetische Profil und die Wirksamkeit von Isentress wurden im Rahmen einer unverblindeten klinischen Multizenter-Studie, IMPAACT P1066 bei HIV-1 infizierten Kindern und Jugendlichen von 2 bis 18 Jahren untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pädiatrische Patienten»). Das Sicherheitsprofil war vergleichbar zu jenem bei Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Siehe «Dosierung/Anwendung» für Dosisempfehlungen für Kinder im Alter von 2 Jahren und älter. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isentress bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.

Anwendung bei älteren Patienten

Es liegen eingeschränkte Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Anwendung bei beeinträchtigter Nierenfunktion

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Anwendung bei beeinträchtigter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis moderater Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Zur Anwendung bei Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz liegen derzeit keine Daten vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die derzeit zur Verfügung stehenden antiretroviralen Therapieoptionen keine Heilwirkung auf HIV haben und die HIV-Übertragung auf andere Personen durch Blut oder sexuellen Kontakt nicht nachweislich verhindern. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sind daher weiterhin erforderlich.

Es gibt nur sehr begrenzte Daten bezüglich einer Anwendung von Raltegravir bei Patienten mit HIV und Hepatitis-B-Virus(HBV)- oder Hepatitis-C-Virus(HCV)-Koinfektion. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte und potenziell tödliche hepatische Ereignisse.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Schwerwiegende Hautreaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen

Über schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche und tödliche Hautreaktionen wurde bei Patienten berichtet, welche Isentress gleichzeitig mit Arzneimitteln einnahmen, welche mit solchen Reaktionen assoziiert sein können. Solche Reaktionen beinhalten Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und toxisch-epidermaler Nekrolyse. Es wurde auch über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, welche durch Hautausschlag, konstitutionelle Befunde und manchmal Organdysfunktion inklusive Leberversagen charakterisiert waren. Wenn Anzeichen oder Symptome von schweren Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (einschliesslich, aber nicht begrenzt auf schwerwiegenden Hautausschlag oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeiner Malaise, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem) sollen Isentress und andere in Verdacht stehende Substanzen sofort abgesetzt werden. Der klinische Status einschliesslich die Lebertransaminasen sollten überwacht und eine angemessene Therapie initiiert werden. Ein verspätetes Absetzen der Behandlung mit Isentress oder anderen in Verdacht stehenden Substanzen nach dem Auftreten eines schwerwiegenden Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.

Interaktionen

Eine Koadministration von Isentress mit Aluminium- und Magnesium-Antazida hatte reduzierte Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge. Die Koadministration von Isentress mit Aluminium- und/oder Magnesium-Antazida ist nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Isentress mit starken Induktoren der Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (z.B. Rifampicin) aufgrund von reduzierten Plasma-Konzentrationen von Raltegravir (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Immun-Reaktivierungssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten, die zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) eine schwere Immundefekt aufweisen, kann das Aufflammen einer entzündlichen Reaktion bei bislang asymptomatischen Infektionen oder Residualinfektionen mit opportunistischen Pathogenen ein schweres klinisches Bild bzw. eine Verschärfung der Symptome hervorrufen. In der Regel werden derartige Reaktionen innerhalb der ersten Wochen bzw. Monate nach CART-Einleitung beobachtet. Entsprechende Beispiele sind: Zytomegalie-Retinitis, generalisierte und/oder fokale Infektionen durch Mykobakterien sowie Pneumonie durch Pneumocystis jiroveci (ältere Bezeichnung: Pneumocystis carinii) oder Reaktivierung des Varizella-Zoster-Virus. Allfällige Entzündungssymptome müssen beurteilt und erforderlichenfalls entsprechende Behandlungsmassnahmen eingeleitet werden.

Im Zusammenhang mit Immunrekonstitutionssyndrom wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Graves' disease) berichtet. Die jeweilige Zeit bis zum Ausbruch dieser Erkrankungen ist jedoch variabler und sie können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Patienten mit seltenen erblichen Störungen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dürfen das Arzneimittel nicht einnehmen.

Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte Raltegravir wenn immer es möglich ist, mit mindestens zwei anderen sorgfältig ausgewählten aktiven ARTs angewendet werden, um die Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und die Resistenzentwicklung zu minimieren. In zwei Studien (SWITCHMRK) wurden Patienten randomisiert, die stabil auf ein Kaletra enthaltendes Therapieregime eingestellt waren, und erhielten entweder weiterhin Kaletra oder wurden auf Raltegravir umgestellt. Wenn Raltegravir mit den vorher verwendeten NRTIs kombiniert wurde, war die Wirksamkeit in der Raltegravir-Gruppe verglichen mit der Kaletra-Gruppe geringer (siehe «Indikation/Anwendungs­möglichkeiten», Abschnitt 3 und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Phenylketonurie

Isentress Kautabletten enthalten Phenylalanin, ein Aspartam-Bestandteil. Jede 25 mg Isentress Kautablette enthält ca. 0,05 mg Phenylalanin. Jede 100 mg Isentress Kautablette enthält ca. 0,10 mg Phenylalanin. Phenylalanin kann für Patienten mit Phenylketonurie schädlich sein.

Interaktionen

Auf der Grundlage von In-vivo- und In-vitro-Studien erfolgt die Elimination von Raltegravir in erster Linie durch Metabolisierung auf einem UGT1A1-vermittelten Glucuronidierungsweg.

Eine Koadministration von Isentress mit Arzneimitteln, die starke UGT1A1-Induktoren sind, beispielsweise Rifampicin (ein Induktor von vielen Arzneimittel metabolisierenden Enzymen), reduziert die Plasmakonzentrationen von Isentress. Vorsicht ist deshalb geboten bei der Koadministration von Isentress mit Rifampicin oder anderen starken UGT1A1-Induktoren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Einfluss von anderen starken Induktoren von Arzneimittel metabolisiernden Enzymen, wie z.Bsp. Phenytoin und Phenobarbital, auf UGT1A1 ist nicht bekannt. Andere, weniger starke Induktoren (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Hypericum perforatum, Pioglitazon) können mit der empfohlenen Dosierung von Isentress verwendet werden.

Die Koadministration von Isentress mit Arzneimitteln, deren starke Hemmwirkung auf UGT1A1 bekannt ist (z.B. Atazanavir), erhöht die Plasmaspiegel von Isentress. Es handelt sich dabei allerdings um einen relativ geringfügigen Anstieg; in den klinischen Studien wurde die Kombinationstherapie mit diesen Inhibitoren gut vertragen, so dass keine Dosisanpassung erforderlich war.

Raltegravir dient nicht als Substrat für das Cytochrom-P450-(CYP-) Enzymsystem und bewirkt in vitro keine Hemmung (IC50 >100 µM) von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A. Darüber hinaus bewirkt Raltegravir in vitro keine CYP3A4-Induktion. Der geringe Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die in vivo dem Abbau durch CYP3A4 unterliegen, wurde im Rahmen einer Midazolam-Interaktionsstudie bestätigt, in der kein bedeutender Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von Midazolam als empfindlichem CYP3A4-Substrat nachgewiesen werden konnte.

Raltegravir ist kein Inhibitor (IC50 >50 µM) der untersuchten UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) UGT1A1 und UGT2B7 und bewirkt keine Hemmung der P-Glykoprotein-vermittelten Transportvorgänge. Auf der Grundlage dieser Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Isentress einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder des P-Glykoproteins darstellen (z.B. Proteasehemmer, NNRTIs, Methadon, Opiatanalgetika, Statine, Antimykotika vom Azol-Typ, Protonenpumpenhemmer und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion).

Die Koadministration von Isentress mit Antazida, die divalente Metallkationen enthalten, könnte die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung vermindern, was tiefere Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge hat. Die Einnahme eines Aluminium- und Magnesium-Antazidums innerhalb von 6 Stunden zur Einnahme von Isentress verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die Koadministration von Isentress mit Antazida, die Aluminium und/oder Magnesium enthalten, ist daher nicht empfohlen. Koadministration von Isentress mit einem Kalziumkarbonat-Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Diese Interaktion wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet. Daher muss die Dosierung bei einer Koadministration von Isentress mit Antazida, die Kalziumkarbonat enthalten, nicht angepasst werden.

Bei Koadministration von Isentress mit Arzneimitteln, die bekanntermassen den gastrischen pH-Wert steigern (z.B. Omeprazol) kann es zur Erhöhung der Isentress-Plasmakonzentrationen kommen, da Isentress bei höheren pH-Werten eine bessere Löslichkeit aufweist. Bei Studienteilnehmern, die Isentress im Rahmen von Protokoll 018 und Protokoll 019 in Kombination mit Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten erhielten, wurden in dieser Subgruppe gegenüber Studienteilnehmern, die nicht mit Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten behandelt wurden, vergleichbare Sicherheitsprofile beobachtet. Angesichts dieser Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten ohne erforderliche Dosisanpassung gleichzeitig mit Isentress verabreicht werden.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Raltegravir

In Interaktionsstudien hatten Atazanavir, Efavirenz, Ritonavir, Tenofovir und Tipranavir/Ritonavir keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Raltegravir. Rifampicin als starker Induktor von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen verursachte einen Rückgang der Trough-Konzentrationen von Raltegravir.

Ein Aluminium- und Magnesium-Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die Koadministration von Isentress mit Antazida, die Aluminium und/oder Magnesium enthalten, ist nicht empfohlen.

Alle Interaktions-Studien wurden bei Erwachsenen durchgeführt. Die nachfolgende Tabelle 2 enthält eine nähere Beschreibung der Interaktionen.

Tabelle 2:

Einfluss anderer Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Raltegravir bei Erwachsenen

Arzneimittel in KoadministrationDosis/Verab­reichungs­schema des koadministrierten ArzneimittelsDosis/Verab­reichungs­schema von RaltegravirVerhältnis (90%-Konfidenzintervall) der pharma­kokinetischen Parameter von Raltegravir mit/ohne Koadministration eines anderen Arzneimittels; kein Einfluss = 1,00
nCmaxAUCCmin
Aluminum- undMagnesium-Hydroxid-Antazidum20 ml Einzeldosiszusammen mit Raltegravir400 mg zweimal täglich250,56(0,42, 0,73)0,51(0,40, 0,65)0,37(0,29, 0,48)
20 ml Einzeldosis2 Stunden vor Raltegravir230,49(0,33, 0,71)0,49(0,35, 0,67)0,44(0,34, 0,55)
20 ml Einzeldosis2 Stunden nach Raltegravir230,78(0,53, 1,13)0,70(0,50, 0,96)0,43(0,34, 0,55)
20 ml Einzeldosis6 Stunden vor Raltegravir160,90(0,58, 1,40)0,87(0,64, 1,18)0,50(0,39, 0,65)
20 ml Einzeldosis6 Stunden nach Raltegravir160,90(0,58, 1,41)0,89(0,64, 1,22)0,51(0,40, 0,64)
Atazanavir400 mg täglich100 mg Einzeldosis101,53(1,11; 2,12)1,72(1,47; 2,02)1,95(1,30; 2,92)
Atazanavir/Ritonavir300 mg/100 mg täglich400 mg zweimal täglich101,24(0,87; 1,77)1,41(1,12; 1,78)1,77(1,39; 2,25)
Boceprevir800 mg dreimal täglich400 mg Einzeldosis221,11(0,91-1,36)1,04(0,88-1,22)0,75(0,45-1,23)
Kalziumkarbonat-Antazidum3× 1000 mg als Einmaldosis400 mg zweimal täglich240,48(0,36, 0,63)0,45(0,35, 0,57)0,68(0,53, 0,87)
Darunavir/Ritonavir600 mg/100 mg zweimal täglich400 mg zweimal täglich60,67(0,33-1,37)0,71(0,38-1,33)1,38(0,16-12,12)
Efavirenz600 mg täglich400 mg Einzeldosis90,64(0,41; 0,98)0,64(0,52; 0,80)0,79(0,49; 1,28)
Etravirin200 mg zweimal täglich400 mg zweimal täglich190,89(0,68, 1,15)0,90(0,68, 1,18)0,66(0,34, 1,26)
Omeprazole20 mg täglich400 mg Einzeldosis14(10 für AUC)4,15(2,82, 6,10)3,12(2,13, 4,56)1,46(1,10, 1,93)
Rifampicin600 mg täglich400 mg Einzeldosis90,62(0,37; 1,04)0,60(0,39; 0,91)0,39(0,30; 0,51)
Rifampicin600 mg täglich800 mg zweimal täglich141,62*(1,12, 2,33)1,27*(0,94, 1,71)0,47*(0,36, 0,61)
Ritonavir100 mg zweimal täglich400 mg Einzeldosis100,76(0,55; 1,04)0,84(0,70; 1,01)0,99(0,70; 1,40)
Tenofovir300 mg täglich400 mg zweimal täglich91,64(1,16; 2,32)1,49(1,15; 1,94)1,03(0,73; 1,45)
Tipranavir/Ritonavir500 mg/200 mg zweimal täglich400 mg zweimal täglich15 (14 für Cmin)0,82(0,46; 1,46)0,76(0,49; 1,19)0,45(0,31; 0,66)

* Verglichen mit 400 mg zweimal täglich.

Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In Interaktionsstudien hatte Raltegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von hormonalen Kontrazeptiva, Methadon, Tenofovir, Midazolam, Lamivudin, Etravirin, Darunavir/Ritonavir und Boceprevir. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen lagen bei Koadministration mit Raltegravir die AUC-Werte von Ethinylestradiol und Norelgestromin bei 98% bzw. 114% der entsprechenden Werte ohne Raltegravir-Koadministration. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen erreichten AUC und Trough-Konzentrationen von Tenofovir bei Koadministration mit Raltegravir 90% bzw. 87% der entsprechenden Werte bei Tenofovir-Monotherapie. In einer weiteren Interaktionsstudie belief sich die AUC von Midazolam bei Koadministration auf 92% des entsprechenden Wertes bei einer Midazolam-Monotherapie. Im Rahmen einer Phase-II-Studie war die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Patienten, die Lamivudin in Kombination mit Raltegravir oder mit Efavirenz erhielten, vergleichbar.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine angemessenen Daten zur Anwendung von Raltegravir in der Schwangerschaft vor. In Tierstudien wurden reproduktionstoxische Wirkungen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Isentress sollte daher in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry)

Zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Outcomes von schwangeren Patientinnen unter Isentress wurde ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, Patientinnen gegebenenfalls in dieses Register einzutragen.

Stillzeit

Über die Ausscheidung von Raltegravir in der Muttermilch ist nichts bekannt; bei laktierenden Ratten geht Raltegravir jedoch in die Milch über. Bei Tagesdosen von 600 mg/kg betrugen die mittleren Wirkstoffkonzentrationen in der Milch das Dreifache der Konzentration im mütterlichen Plasma. Unter der Behandlung mit Isentress wird daher vom Stillen abgeraten. Darüber hinaus sollten HIV-infizierte Mütter nicht stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Isentress kann bei manchen Patienten die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen beeinflussen. Die Patienten müssen darüber informiert sein, dass unter Isentress über Schwindelgefühl berichtet wurde (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene

Vorbehandelte Patienten

Die Beurteilung der Sicherheit von Isentress bei vorbehandelten Patienten basiert auf den gepoolten Sicherheitsdaten der randomisierten klinischen Studien P018 und P019, die an 462 Patienten unter der empfohlenen Dosierung von 400 mg Isentress zweimal täglich in Kombination mit der optimierten Basistherapie (OBT) gewonnen wurden, gegenüber 237 Patienten, die zur OBT ein Placebo erhielten. Die gesamte Beobachtungszeit während der doppelblinden Behandlung belief sich auf 1051 Patientenjahre in der Gruppe mit Isentress 400 mg b.i.d. und auf 322 Patientenjahre in der Placebogruppe.

Bei den Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg zweimal täglich + OBT (mittlerer Follow-up 118,7 Wochen) bzw. im Vergleichsarm mit Placebo + OBT (mittlerer Follow-up 71,0 Wochen) traten laut der gepoolten Analyse der klinischen Studien P018 and P019 folgende klinische unerwünschte Reaktionen unabhängig von ihrer Stärke und Kausalität am häufigsten auf (>10% in beiden Gruppen): Durchfall bei 26,6% bzw. 24,9%, Übelkeit bei 13,6% bzw. 16,0%, Kopfschmerz bei 12,1% bzw. 13,5%, Nasopharyngitis bei 14,3% bzw. 8,9%, Ermüdung (Fatigue) bei 12,1% bzw. 5,9%, Infektion des oberen Respirationstraktes bei 15,8% bzw. 10,1%, Bronchitis bei 12,1% bzw. 6,8%, Fieber bei 9,7% bzw. 13,9%, Erbrechen bei 8,9% bzw. 11,0% der Patienten. In dieser gepoolten Analyse betrugen die Abbrecherraten aufgrund unerwünschter Reaktionen (klinisch und laborbezogen) 4,5% bei den Patienten unter Isentress + OBT und 5,5% bei den Patienten unter Placebo + OBT.

Arzneimittelbedingt

Die unten aufgeführten klinischen unerwünschten Ereignisse wurden von Studienärzten als moderat bis schwer in ihrer Ausprägung und in Zusammenhang mit Isentress oder Placebo allein oder in Kombination mit OBT eingestuft: Klinisch relevante unerwünschte Ereignisse mittlerer bis schwerer Ausprägung, die laut der gepoolten Analyse bei ≥2% der vorbehandelten erwachsenen Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg + OBT (N = 462, mittlerer Follow-up 118,7 Wochen) bzw. im Vergleichsarm mit Placebo + OBT (N = 237, mittlerer Follow-up 71,0 Wochen) auftraten, waren Durchfall (1,5% bzw. 2,1%) und Kopfschmerz (2,2% bzw. 0,4%).

Klinische unerwünschte Reaktionen, die bei weniger als 2% der vorbehandelten Patienten (N = 462) unter Isentress + OBT in mittlerer bis schwerer Ausprägung auftraten, sind im Anschluss nach Organklassen aufgelistet.

Die Häufigkeiten sind definiert als häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100)

Infektionen und Infestationen

Gelegentlich: Herpes simplex, Herpes genitalis, Gastroenteritis.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Diabetes mellitus, Dyslipidämie, gesteigerter Appetit, verminderter Appetit.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Depression, Insomnie, abnormes Träumen, Angstzustände.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Parästhesie, Polyneuropathie, Somnolenz, Spannungskopfschmerz, Tremor.

Augenleiden

Gelegentlich: Sehschwäche.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Schwindel.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Myokardinfarkt, Palpitationen, ventrikuläre Extrasystolen.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich: Nasenbluten.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Diarrhoe, Übelkeit.

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Obstipation, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Flatulenz, Gastritis, gastro-ösophagale Refluxerkrankung, Mundtrockenheit, Aufstossen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Gelegentlich: Hepatitis, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hyperhidrose, akneiforme Dermatitis, Erythem, erworbene Lipodystrophie, Lipohypertrophie, nächtliche Schweissausbrüche, Prurigo, makulöse Effloreszenzen, makulopapulöse Effloreszenzen, juckender Hautausschlag, Xerodermie, Lipathrophie, Pruritus.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Myositis, Muskelatrophie, Amyotrophie, Osteoporose, Kompressionsfraktur, Polyarthritis.

Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Toxische Nephropathie, nephrotisches Syndrom, Nephritis, Nephrolithiasis, Nykturie, Pollakisurie, akute Niereninsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz, tubulointerstitielle Nephritis.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen

Häufig: Asthenie, Ermüdung.

Gelegentlich: Fieber, Schüttelfrost, Gesichtsödem, peripheres Ödem, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

Schwerwiegende Ereignisse

Die nachfolgend aufgeführten schwerwiegenden klinischen unerwünschten Reaktionen wurden aus den klinischen Studien gemeldet: Gastritis, Hepatitis, Niereninsuffizienz, Genitalherpes.

Behandlungsnaive Patienten

Die folgende Sicherheitsbewertung von Isentress bei behandlungsnaiven Patienten basiert auf der randomisierten, doppelblinden, aktivkontrollierten Studie Protokoll 021 (STARTMRK) an behandlungsnaiven Patienten, bei der Isentress 400 mg zweimal täglich in Kombination mit fest dosiertem Emtricitabin 200 mg (+) Tenofovir 245 mg (N = 281) verglichen wurde mit Efavirenz (EFV) 600 mg zur Nacht in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir (N = 282). Insgesamt betrug die Beobachtungsdauer in der doppelblinden Behandlung 1104 Patientenjahre für Patienten unter Isentress 400 mg zweimal täglich + Emtricitabin (+) Tenofovir, und 1036 Patientenjahre für Patienten unter Efavirenz 600 mg zur Nacht + Emtricitabin (+) Tenofovir.

Klinische unerwünschte Wirkungen und arzneimittelbedingte unerwünschte Wirkungen traten, bei Zugrundelegung der nominalen p-Werte (0,325 bzw. <0,001) in der Gruppe mit Isentress weniger häufig (% Patienten) auf als in der Gruppe mit Efavirenz. In dieser Studie betrug die Häufigkeit von Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Wirkungen (klinisch und laborbezogen) 5,0% bei Patienten unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovir und 10% bei Patienten unter Efavirenz + Emtricitabin (+) Tenofovir.

Die in der Gruppe mit Isentress 400 mg zweimal täglich + Emtricitabin (+) Tenofovir bzw. in der Gruppe mit der Vergleichssubstanz Efavirenz 600 mg zur Nacht + Emtricitabin (+) Tenofovir am häufigsten (>10% in beiden Gruppen) aufgetretenen klinischen unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade und Ursachen waren: Durchfall bei 25,6% bzw. 27,0%, Nausea bei 16,7% bzw. 14,5%, Erbrechen bei 8,2% bzw. 10,6%, Kopfschmerzen bei 26,0% bzw. 28,4%, Ermüdung bei 9,3% bzw. 13,5%, Influenza bei 11,7% bzw. 13,5%, Nasopharyngitis bei 26,7% bzw. 22,3%, Infektionen der oberen Atemwege bei 21,4% bzw. 20,2%, Arthralgie bei 8,5% bzw. 11,7%, Rückenschmerzen bei 12,1% bzw. 9,9%, Schwindel bei 16,4% bzw. 38,3%, abnormes Träumen bei 8,2% bzw. 13,1%, Angst bei 8,9% bzw. 11,0%, Depression bei 10,3% bzw. 11,7%, Schlaflosigkeit bei 15,7% bzw. 14,9%, Husten bei 16,7% bzw. 12,1%, Pyrexia bei 15,7% bzw. 13,8% sowie Hautausschlag bei 7,8% bzw. 13,8% der Patienten.

Arzneimittelbedingt

Die unten aufgelisteten, klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen wurden von den jeweiligen Prüfärzten im Schweregrad als mässig bis schwer und in kausalem Zusammenhang stehend mit Isentress oder Efavirenz alleine oder in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir eingestuft.

Arzneimittelbedingte, klinisch relevante unerwünschte Wirkungen von mässiger bis schwerer Ausprägung, die bei ≥2% der behandlungsnaiven erwachsenen Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir (N = 281) bzw. im Arm mit Efavirenz 600 mg in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir (N = 282) auftraten, waren auf Basis der gepoolten Analyse Durchfall (1,1% bzw. 2,8%), Übelkeit (2,8% bzw. 3,5%), Ermüdung (1,8% bzw. 2,8%), Schwindel (1,8% bzw. 6,4%), Kopfschmerz (3,9% bzw. 5,0%), Schlaflosigkeit (3,6% bzw. 3,9%), Hautausschlag (0,0% bzw. 2,8%) und makulopapulöser Ausschlag (0,0% bzw. 2,5%).

Arzneimittelbedingte klinische unerwünschte Wirkungen, die in mässiger bis schwerer Ausprägung bei weniger als 2% der behandlungsnaiven Patienten (N = 281) unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovir auftraten, sind im Anschluss nach Organsystemklassen aufgelistet.

Die Häufigkeiten sind definiert als häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100).

Infektionen und Infestationen

Gelegentlich: Herpes zoster, Gastroenteritis, Folliculitis, Lymphknotenabszess.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Schmerzende Lymphknoten, Neutropenie, Anämie, Lymphadenopathie.

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Immunrekonstitutionssyndrom.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Körperfettstörung.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Abnormes Träumen, Albträume, Depression.

Gelegentlich: Angst, mentale Funktionsstörungen, Verwirrtheit, Major Depression, Suizidversuch.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Schwindelgefühl.

Gelegentlich: Übermässiges Schlafbedürfnis, Schläfrigkeit, Gedächtnisstörungen.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Tinnitus, Schwindel.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch, Dyspepsie, erosive Duodenitis, gastro-ösophageale Refluxkrankheit, aufgetriebenes Abdomen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Gelegentlich: Alkoholhepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Akne, Haarausfall, Hautläsion, Lipathrophie.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Gelegentlich: Arthritis, Myalgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen.

Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege

Häufig: Nephrolithiasis.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.

Allgemeine Störungen

Häufig: Ermüdung, Asthenie.

Gelegentlich: Submandibuläre Masse.

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen

Die folgenden schwerwiegenden arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen wurden aus der klinischen Studie P021 bei behandlungsnaiven Patienten unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovir gemeldet: Anämie, Immunrekonstitutionssyndrom, mentale Funktionsstörungen, Suizidversuch, Depression.

Zentralnervöse Wirkungen

Bei behandlungsnaiven Patienten (P021) wurden unerwünschte Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) in Bezug auf den Anteil der Patienten mit mindestens 1 zentralnervösen Symptom (Beschreibung siehe unten) signifikant seltener unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovir gemeldet als unter Efavirenz + Emtricitabin (+) Tenofovir, mit p-Werten von <0,001, <0,001 und <0,001 für die kumulativen Ereignisse bis Woche 8, 48 bzw. 96. In der Gruppe mit Isentress lag bei Woche 8 der prozentuale Anteil der Patienten mit mindestens einem zentralnervösen Symptom bei 20,3%, gegenüber 52,1% in der Gruppe unter Efavirenz; bei Woche 48 betrugen die entsprechenden Anteile 26,3% gegenüber 58,5% und bei Woche 96 28,8% gegenüber 60,6%. Als unerwünschte zentralnervöse Wirkungen waren in dieser Analyse definiert: Schwindel, Schlaflosigkeit, Konzentrationsstörungen, Schläfrigkeit, Depression, Albträume, Verwirrtheit, Suizidgedanken, Störungen des Nervensystems, psychotische Störung, abnormes Träumen, Suizidversuch, akute Psychose, Delirium, Bewusstseinsbeeinträchtigung, Halluzinationen, Stimmenhören, vollendeter Suizid und Major Depression.

Ausgewählte unerwünschte Wirkungen

Bei vorbehandelten Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Placebo, jeweils mit OBT, begannen, sowie bei behandlungsnaiven Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Efavirenz, jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir begannen, traten Krebserkrankungen auf, die mitunter auch rezidivierend waren. In Art und Inzidenz entsprachen die einzelnen Krebserkrankungen den Erwartungen für eine stark immundefiziente Population (viele Patienten hatten CD4-Konzentrationen unter 50 Zellen/mm3; bei den meisten war bereits zuvor eine AIDS-Erkrankung diagnostiziert worden). Das Risiko für eine Krebserkrankung war in diesen Studien vergleichbar zwischen den Gruppen mit Isentress und der Gruppe mit der Vergleichssubstanz.Gesamthaft gesehen ist gegenwärtig die Datenlage jedoch nicht ausreichend, um die Möglichkeit, dass die Anwendung von Raltegravir mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergeht, vollständig auszuschliessen.

Bei Studienteilnehmern unter Behandlung mit Isentress wurden Auffälligkeiten vom Grad 3 bis 4 bei den Kreatinkinase-Werten beobachtet (siehe Tabelle 3). Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse wurden gemeldet. Vorsicht ist daher geboten bei der Anwendung von Isentress bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Myopathie oder Rhabdomyolyse, beispielsweise Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die derartige Störungen hervorrufen können.

Hautausschlag trat häufiger bei vorbehandelten Patienten unter einem Behandlungsregime, das Isentress + Darunavir enthielt, auf, als bei Patienten unter Isentress ohne Darunavir oder Darunavir ohne Isentress. Hingegen trat Hautausschlag, welcher als arzneimittelbedingt betrachtet wurde, in allen drei Gruppen mit einer vergleichbaren Häufigkeit auf. Solche Hautausschläge waren leicht bis mässig in ihrer Ausprägung und nicht therapielimitierend; es gab keine Therapieabbrüche aufgrund von Hautausschlag. Hautausschlag trat weniger häufig bei behandlungsnaiven Patienten unter Isentress als unter Efavirenz auf, beides kombiniert mit Emtricitabine (+) Tenofovir.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Patienten mit Koinfektion durch Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Viren

In Phase-III-Studien waren auch vorbehandelte Patienten (N = 114/699 bzw. 16%) sowie behandlungsnaive Patienten (N = 34/563 bzw. 6%) mit chronischer (aber nicht akuter) aktiver Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion für die Teilnahme geeignet, sofern die Leberfunktionstests bei Baseline das Fünffache der oberen Normbereichsgrenze nicht überschritten. Im Allgemeinen ergab sich für Isentress bei Patienten mit oder ohne Hepatitis-B- bzw. Hepatitis-C-Koinfektion ein vergleichbares Sicherheitsprofil, obwohl in der Untergruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in beiden Behandlungsarmen häufiger auffällige AST- und ALT-Werte beobachtet wurden.

Pädiatrische unerwünschte Wirkungen

Isentress wurde bei 126 antiretroviral vorbehandelten HIV-1 infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in IMPAACT P1066 untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung, Anwendung bei Kindern und Jugendlichen», «Eigenschaften/Wirkungen, Pädiatrische Patienten»). Von den 126 Patienten, erhielten 96 die empfohlene Dosis von Isentress.

Bei den 96 Kindern und Jugendlichen war die Häufigkeit, die Art und der Schweregrad der arzneimittel-bedingten unerwünschten Wirkungen bis Woche 24 vergleichbar mit jenen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Ein Patient verzeichnete arzneimittelbedingte klinische unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 psychomotorische Hyperaktivität, abnormales Verhalten und Schlaflosigkeit; ein Patient verzeichnete einen schwerwiegenden arzneimittelbedingten allergischen Hautausschlag vom Grad 2.

Ein Patient verzeichnete arzneimittelbedingte Laborauffälligkeiten, AST-Werte vom Grad 4 und ALT-Werte vom Grad 3, die als schwerwiegend eingestuft wurden.

Laborauffälligkeiten

Vorbehandelte Patienten

In Tabelle 3 sind ausgewählte Laborauffälligkeiten vom Grad 3-4 dargestellt, die bei ≥2% der vorbehandelten Patienten der Behandlungsgruppen in den klinischen Studien P018 und P019 eine Verschlechterung des Grades gegenüber Baseline darstellen.

Tabelle 3:

Ausgewählte Laborauffälligkeitenvom Grad 3–4 bei ≥2% der vorbehandelten Patienten

Laborparameter (Einheit)GrenzwertIsentress§(N = 462)Placebo§(N = 237)

Biochemische Blutparameter

Gesamtbilirubin im Serum (mg/dl)

Grad 32,6-5,0 × ULN3,0%2,5%
Grad 4>5,0 × ULN0,9%0,0%

Serum-Aspartataminotransferase (IE/l)

Grad 35,1-10,0 × ULN4,3%3,0%
Grad 4>10,0 × ULN0,7%1,3%

Serum-Alaninaminotransferase (IE/l)

Grad 35,1-10,0 × ULN4,8%2,5%
Grad 4>10,0 × ULN1,3%1,7%

Serum-Pankreas Amylase (IE/l)

Grad 32,1-5,0 × ULN4,6%3,0%
Grad 4>5,0 x ULN0,2%0,4%

Serum-Lipase (IE/l)

Grad 33,1-5,0 × ULN2,0%0,8%
Grad 4>5,0 × ULN0,4%0,0%

Serum-Kreatin-Kinase (IE/l)

Grad 310,0-19,9 × ULN4,1%2,5%
Grad 4>20,0 × ULN3,0%1,3%

Definiert als ausgewählte Grad-3-4-Auffälligkeiten, sofern diese bei ≥2% der vorbehandelten Patienten in P018 und P019 eine Verschlechterung des Grades gegenüber dem Ausgangswert darstellten.

§ Isentress 400 mg und Placebo wurden jeweils mit der optimierten Basistherapie (OBT) verabreicht.

ULN = obere Normbereichsgrenze.

Behandlungsnaive Patienten

In Tabelle 4 sind ausgewählte Laborauffälligkeiten vom Grad 3 bis 4 dargestellt, die bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten jeder Behandlungsgruppe in der klinischen Studie P021 eine Verschlechterung des Grades gegenüber den Ausgangswerten darstellten.

Tabelle 4:

Ausgewählte Laborauffälligkeiten vom Grad 3 bis 4 bei 2% der behandlungsnaiven Patienten

Laborparameter (Einheit)GrenzwertIsentress§(N = 281)Efavirenz§(N = 282)

Biochemische Blutparameter

Gesamtbilirubin im Serum

Grad 32,6-5,0 × ULN0,7%0,0%
Grad 4>5,0 × ULN0,4%0,0%

Serum-Aspartataminotransferase

Grad 35,1-10,0 × ULN4,6%2,9%
Grad 4>10,0 × ULN1,1%0,4%

Serum-Alaninaminotransferase

Grad 35,1-10,0 × ULN1,8%2,2%
Grad 4>10,0 × ULN1,8%0,7%

Definiert als ausgewählte Grad-3-4-Auffälligkeiten, sofern diese bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten in P021 eine Verschlechterung des Grades gegenüber dem Ausgangswert darstellten.

§ Isentress 400 mg bid und Efavirenz 600 mg qhs wurden jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir verabreicht.

ULN = obere Normbereichsgrenze.

Postmarketing Erfahrungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurde nach Einführung im Markt unabhängig von der Kausalität, berichtet:

Störungen des Blut- und Lymphsystems: Thrombozytopenie.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen): Rhabdomyolyse.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle: Leberversagen (mit oder ohne assoziierter Überempfindlichkeit) bei Patienten mit einer bestehenden Lebererkrankung und/oder gleichzeitiger Einnahme weiterer Arzneimittel.

Störungen des Nervensystems: zerebelläre Ataxie.

Psychiatrische Störungen: Depression (im Speziellen bei Patienten mit einer psychischen Erkrankung in der Vorgeschichte), einschliesslich Suizidgedanken und suizidales Verhalten.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Stevens-Johnson Syndrom, arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Isentress liegen keine spezifischen Angaben vor. Aus Phase-I-Studien gingen bei Einzeldosen von 1600 mg und Mehrfachdosen von 800 mg b.i.d. keine Hinweise auf Toxizität hervor. In Phase-II/III-Studien wurden gelegentliche Dosen von 1800 mg täglich ohne Anzeichen von Toxizität verabreicht. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten wird Raltegravir in Dosen bis 800 mg b.i.d. und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die eine 50 - 70%ige Steigerung der Exposition bewirken (z.B. Tenofovir und Atazanavir) offensichtlich gut vertragen. Raltegravir wies eine grosse therapeutische Breite auf, daher besteht nur ein eingeschränktes Potenzial für Toxizität durch Überdosierung.

Im Falle einer Überdosierung sind die üblichen unterstützenden Massnahmen zu ergreifen, z.B. Entfernung des noch nicht resorbierten Arzneimittels aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung (einschliesslich Herzstromkurve); erforderlichenfalls ist eine unterstützende Therapie einzuleiten. In welchem Umfang Isentress dialysierbar ist, ist bislang nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AX08

Isentress (Raltegravir) ist ein Strangtransfer-Inhibitor der HIV-Integrase mit Wirkung gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV-1).

Wirkungsmechanismus

Raltegravir hemmt die katalytische Aktivität der HIV-Integrase, die als HIV-kodiertes Enzym für die Virusreplikation benötigt wird. Die Integrasehemmung verhindert die kovalente Insertion (Integration) des HIV-Genoms in das Wirtszellgenom während der Frühphase der Infektion. Werden HIV-Genome nicht integriert, können keine neuen infektiösen Viruspartikel gebildet werden; mit der Hemmung der Genomintegration wird daher die Ausbreitung der Virusinfektion verhindert. Die humanen Phosphoryltransferasen, einschliesslich der DNA-Polymerasen α, β und γ, erfuhren durch Raltegravir keine signifikante Hemmung.

Antivirale Aktivität in vitro

In humanen T-Lymphozytenkulturen, die mit der Zelllinien-adaptierten HIV-1-Variante H9IIIB infiziert waren, bewirkte Raltegravir in Konzentrationen von 31 ± 20 nM eine 95%ige Hemmung (IC95) der Virusausbreitung gegenüber einer entsprechend infizierten, unbehandelten Kultur. Darüber hinaus hemmte Raltegravir in Konzentrationen von 6 bis 50 nM zu 95% die Virusausbreitung in Kulturen mitogenaktivierter humaner peripherer mononukleärer Blutzellen, die mit unterschiedlichen klinischen HIV-1-Primärisolaten infiziert waren, darunter auch mit Isolaten von 5 Nicht-B-Subtypen, sowie Isolate, die gegenüber Hemmern der reversen Transkriptase und Proteaseinhibitoren resistent waren. In einem Ein-Zyklus-Infektionsassay hemmte Raltegravir die Infektion bei 23 HIV-Isolaten von 5 Nicht-B-Subtypen und 5 zirkulierenden, rekombinanten Formen, bei einer IC50 zwischen 5 und 12 nM. Raltegravir hemmte ausserdem im Test mit CEMx174-Zellen die Replikation eines HIV-2-Isolats (IC95 = 6 nM). Eine additive bis synergistische antiretrovirale Aktivität war feststellbar, wenn mit der HIV-1-Variante H9IIIB infizierte humane T-Lymphozyten inkubiert wurden mit Raltegravir in Kombination mit nukleosidanalogen Hemmern der reversen Transkriptase (Zidovudin, Zalcitabin, Stavudin, Abacavir, Tenofovir, Didanosin oder Lamivudin), in Kombination mit nichtnukleosidischen Hemmern der reversen Transkriptase (Efavirenz, Nevirapin oder Delavirdin), in Kombination mit Proteasehemmern (Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Amprenavir, Lopinavir, Nelfinavir oder Atazanavir) oder in Kombination mit dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid.

Resistenz

Zu den beobachteten Mutationen der HIV-1-Integrase, die mit verantwortlich für eine Resistenz gegen Raltegravir waren und entweder in vitro oder bei mit Raltegravir behandelten Patienten aufgetreten waren, gehörten in der Regel eine Substitution entweder an Y143 (durch C, H oder R) oder an Q148 (durch H, K oder R) oder an N155 (durch H) plus eine bis mehrere weitere Mutationen (z.B. L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S oder V151I).

Rekombinante Viren mit einzelner Primärmutation (Q148H, K oder R, oder N155H) zeigten in vitro eine herabgesetzte Replikationsfähigkeit und eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir. Sekundärmutationen führten zu einer weiteren Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir und verhielten sich manchmal wie kompensatorische Mutationen für die virale Replikationsfähigkeit.

Mutationen, die zu einer Resistenz gegen Raltegravir führen, führen üblicherweise auch zu einer Resistenz gegen den Integrase Strangtransfer-Inhibitor Elvitegravir. Mutationen der Aminosäure 143 führen zu einer grösseren Resistenz gegen Raltegravir als gegen Elvitegravir und die E92Q-Mutation führt zu einer grösseren Resistenz gegen Elvitegravir als gegen Raltegravir. Viren mit einer Mutation der Aminosäure 148 zusammen mit einer oder mehreren anderen Raltegravir-Resistenz-Mutationen können möglicherweise auch eine klinisch signifikante Resistenz gegen Dolutegravir aufweisen.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie wurde 31 gesunden Probanden eine orale, supratherapeutische Einzeldosis Isentress von 1600 mg sowie ein Placebo verabreicht. Auswirkungen auf das QTc-Intervall wurden dabei nicht festgestellt. Die Plasma-Konzentrationsspitzen von Raltegravir betrugen ungefähr das Vierfache gegenüber denen nach Verabreichung einer Dosis von 400 mg.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene

Die Evidenz für die dauerhafte Wirksamkeit von Isentress stützt sich auf die Analysen der 96-Wochen-Daten aus den beiden laufenden randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien BENCHMRK 1 (Protokoll 018) und BENCHMRK 2 (Protokoll 019) an erwachsenen, antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion, sowie auf der Analyse der 240-Wochen-Daten der laufenden randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie STARTMRK (P021).

Wirksamkeit von Isentress bei vorbehandelten Patienten

Bei BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 handelt es sich um zwei multizentrische, doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Phase-III-Studien zur Beurteilung der Sicherheit und der antiretroviralen Wirksamkeit von Isentress 400 mg b.i.d. bei HIV-infizierten Patienten ab 16 Jahren mit gesicherter Resistenz gegenüber jeweils mindestens 1 Wirkstoff aus 3 verschiedenen Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTIs, NNRTIs, PIs). Isentress in Kombination mit einer optimierten Basistherapie (OBT) wurde gegen eine Kontrollgruppe verglichen, die ausschliesslich die optimierte Basistherapie erhielt. Die OBT für jeden Patienten wurde durch den Prüfarzt vor der Randomisierung anhand der jeweiligen Krankengeschichte sowie der bei Baseline durchgeführten genotypischen und phänotypischen Resistenztests bestimmt.

Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und Rasse) sowie Baseline-Werte waren bei den Patienten unter Isentress 400 mg b.i.d. und bei den Patienten der Placebogruppen vergleichbar. Die Patienten in den Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 waren zuvor über einen Median von 10 Jahren mit einem Median von 12 antiretroviralen Arzneimitteln behandelt worden; ca. 17% der Patienten wiesen eine Koinfektion mit Hepatitis B (8%), Hepatitis C (8%) oder beiden (1%) auf. Tabelle 5 fasst die prognostisch relevanten Faktoren bei Baseline für die Behandlungsgruppe mit Isentress 400 mg b.i.d. und die Kontrollgruppe zusammen.

Tabelle 5:

Merkmale der optimierten Basistherapie bei Baseline

BENCHMRK 1 und 2 gepoolt
IsentressPlacebo
400 mg b.i.d. + OBT+ OBT
(N = 462)(N = 237)
n (%)n (%)

Anzahl ARTs in OBT

Median (Min., Max.)4,0 (1 bis 7)4,0 (2 bis 7)

Anzahl aktiver PI in OBT gemäss phänotypischer Resistenzbestimmung

0165 (35,7)96 (40,5)
1 oder mehr278 (60,2)137 (57,8)

Phänotypischer Empfindlichkeitsscore (Phenotypic Sensitivity Score, PSS)

067 (14,5)43 (18,1)
1144 (31,2)71 (30)
2142 (30,7)66 (27,8)
3 oder mehr85 (18,4)48 (20,3)

Genotypischer Empfindlichkeitsscore (Genotypic Sensitivity Score, GSS)

0116 (25,1)65 (27,4)
1177 (38,3)95 (40,1)
2111 (24,0)49 (20,7)
3 oder mehr51 (11,0)23 (9,7)

Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten wurde als ein aktiver PI eingestuft.

Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der oralen ARTs in der OBT, gegenüber denen das Virusisolat des Patienten gemäss der phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests eine phänotypische bzw. genotypische Empfindlichkeit zeigte. Enfuvirtid im Rahmen der OBT bei Enfuvirtid-naiven Patienten wurde für den GSS bzw. den PSS als ein aktives Arzneimittel innerhalb der OBT eingestuft. Entsprechend wurde Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten als eine aktive OBT-Komponente eingestuft.

N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe

Bemerkung: Isentress und Placebo wurden zusammen mit Optimized Background Therapy (OBT) verabreicht.

n (%) = Anzahl (Prozent) der Patienten in jeder Unterkategorie.

Ergebnisse der 48- und 96-Wochen-Analysen

Die 48- und 96-Wochen-Outcomes aus den gepoolten Daten der Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 für die 699 randomisierten und behandelten Patienten unter der empfohlenen Isentress-Dosis von 400 mg b.i.d. oder einer Vergleichssubstanz sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6:

Ergebnisse für die Wirksamkeit nach Woche 48 und 96

Woche 48Woche 96
Randomized StudiesIsentressPlaceboIsentressPlacebo
Protocol 018 and 019400 mg b.i.d.400 mg b.i.d.
(N=462)(N=237)(N=462)(N=237)
n (%)n (%)n (%)n (%)
Patienten mit HIV RNA <400 Kopien/ml*332 (72.3)88 (37.1)283 (61.5)67 (28.3)
Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml*285 (62.1)78 (32.9)262 (57.0)62 (26.2)
Patienten mit HIV RNA Abnahme >1 Log10 oder HIV RNA <400 Kopien/ml*348 (75.8)94 (39.7)294 (63.9)69 (29.1)
Mittlere Änderung HIV RNA vom Ausgangswert (Log10 Kopien/ml)*-1.71-0.78-1.51-0.60
Mittlere Änderung CD4 Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm3)*109.444.6123.448.9
Virologisches Versagen (bestätigt)105 (22.7)134 (56.5)150 (32.5)148 (62.4)
Tod10 (2.2)6 (2.5)13 (2.8)6 (2.5)
Adjudicated AIDS-Defining Conditions (ADC)17 (3.7)11 (4.6)18 (3.9)11 (4.6)
Therapieabbruch auf Grund klinischer unerwünschter Wirkungen10 (2.2)7 (3.0)16 (3.5)10 (4.2)
Therapieabbruch auf Grund labormässiger unerwünschter Wirkungen1 (0.2)0 (0.0)1 (0.2)0 (0.0)
Therapieabbruch auf Grund anderer Gründe‡§11 (2.4)4 (1.7)38 (8.2)19 (8.0)

* Ansatz im Umgang mit fehlenden Werten: Für binäre Endpunkte (Proportionen), Non-Completer = Failure. Für die Änderung zum Ausgangswert der log10 HIV RNA und der Änderung zum Ausgangswert der CD4 Zellzahl, geht der Observed Failure Approach (OF) davon aus, dass für Patienten, die die zugewiesene Therapie wegen fehlender Wirksamkeit abgebrochen haben, für die Analyse der Daten die Werte zu Studienbeginn als Endwerte verwendet wurden (baseline carried forward).

Virologisches Versagen: definiert als Non-Responder, die die HIV RNA Reduktion von >1.0 log10 oder die HIV RNA <400 Kopien/ml bis Woche 16 nicht erreicht haben, oder viraler Rebound, definiert als: (a) HIV RNA >400 Kopien/ml (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche) nach initialer Antwort mit HIV RNA <400 Kopien/ml, oder (b) Anstieg der HIV RNA >1.0 log10 oberhalb Nadir-Level (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche).

Ergebnisse bei Woche 48 beinhalteten Daten von mindestens 48 Wochen. Ergebnisse bei Woche 96 beinhalteten Daten bis zur Woche 96.

§ Schliesst der Nachbeobachtung verloren gegangene Patienten, zurückgezogenes Einverständnis, Noncompliance, Protokollverletzung und andere Gründe mit ein.

Beachte: Isentress und Plazebo wurden mit optimierter Background Therapie (OBT) verabreicht.

N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.

Der prozentuale Anteil (95%-Vertrauensintervall) der Patienten, die im Verlauf der Studien BENCHMRK 1 und 2 (gepoolte Daten) HIV-RNA-Werte von <50 Kopien/ml erreichten, ist in Abbildung 1 als Non-Completer = Failure Approach (NC=F) dargestellt.

Abbildung 1:

Anteil Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml (95%-Konfidenzintervall) im Zeitverlauf (NC=F)

17043.png

Ergebnisse der genotypischen bzw. phänotypischen virologischen Resistenzbestimmungen bei Baseline

Das virologische Ansprechen in Woche 96 der Studien BENCHMRK 1 und 2 (gepoolte Daten) ist entsprechend dem geno- bzw. phänotypischen Empfindlichkeitsscore bei Baseline in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7:

Virologisches Ansprechen in Woche 96 nach dem geno-/phänotypischen Empfindlichkeitsscore bei Baseline

BENCHMRK 1 und 2 gepooltIsentress 400 mg b.i.d. + OBTPlacebo + OBT
(N = 462)(N = 237)
nProzent mit HIV-RNA <50 Kopien/ml nach Woche 96nProzent mit HIV-RNA <50 Kopien/ml nach Woche 96

Phänotypischer Empfindlichkeitsscore (Phenotypic Sensitivity Score, PSS)

06348435
1131656824
2134696035
3 oder mehr74544048

Genotypischern Empfindlichkeitsscore (Genotypic Sensitivity Score, GSS)

011141645
1160728928
2102704161
3 oder mehr45532138

Observed Failure Approach

Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der oralen ARTs in der OBT, gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten gemäss der phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests eine phänotypische bzw. genotypische Empfindlichkeit zeigte. Enfuvirtid im Rahmen der OBT bei Enfuvirtid-naiven Patienten wurde für GSS bzw. PSS als ein aktives Arzneimittel innerhalb der OBT eingestuft. Entsprechend wurde Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten als ein aktives OBT-Arzneimittel eingestuft.

Umstellung von supprimierten Patienten von Lopinavir (+) Ritonavir auf Raltegravir

Die SWITCHMRK 1 & 2 Studien bewerteten HIV-infizierte Patienten unter Suppressionstherapie (Screening auf HIV RNA <50 Kopien/ml; stabiles Regime >3 Monate) mit Lopinavir 200 mg (+) Ritonavir 50 mg 2 Tabletten zweimal/Tag plus mindestens 2 Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und randomisierten diese 1:1 auf eine Weiterführung mit Lopinavir (+) Ritonavir 2 Tabletten zweimal/Tag (n=174 bzw. n= 178) oder den Ersatz von Lopinavir (+) Ritonavir durch Raltegravir 400 mg zweimal/Tag (n=174 bzw. n=176). Patienten mit einem virologischen Versagen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen und die Anzahl früherer antiretroviraler Therapien war nicht beschränkt.

Diese Studien wurden nach der ersten Wirksamkeitsanalyse in Woche 24 abgebrochen, da sie eine Nicht-Unterlegenheit von Raltegravir gegenüber Lopinavir (+) Ritonavir nicht belegen konnten.

In beiden Studien war in Woche 24 eine Suppression der HIV-RNA auf weniger als 50 Kopien/ml bei 84,4% der Raltegravirgruppe gegenüber 90,6% der Lopinavir (+) Ritonavirgruppe, (Non-Completer = Failure) erreicht worden. Siehe Abschnitt «Indikation/Anwendungs­möglichkeiten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» hinsichtlich der Notwendigkeit, Raltegravir mit zwei anderen Wirkstoffen anzuwenden.

Wirksamkeit von Isentress bei behandlungsnaiven Patienten

STARTMRK (laufende multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie) bewertet die Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz 600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA >5000 Kopien/ml. Die Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤50000 Kopien/ml und >50000 Kopien/ml) und den Hepatitis-Status B oder C (positiv oder negativ).

Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte waren bei den Gruppen unter Isentress 400 mg zweimal/Tag und Efavirenz 600 mg vor dem Schlafengehen vergleichbar.

In der STARTMRK Studie zur antiretroviralen Kombinationstherapie bei bisher unbehandelten Patienten zeigte Isentress zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovir im Vergleich zu Efavirenz zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovir eine konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit in Bezug auf demographische Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich: Ausgangswerte der Plasma HIV RNA >100'000 Kopien/ml, Ausgangswerte der CD4 Zellen ≤50 Zellen/mm3, demographische Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Region, Rasse), viraler Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C) und virale Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).

Isentress zeigte konsistente Wirksamkeit bei allen HIV Subtypen mit 89,6% (155/173) und 87,0% (40/46) der Patienten mit B bzw. non-B Subtypen, indem <50 Kopien/ml HIV RNA zur Woche 240 erreicht wurden (Observed Failure Approach).

Ergebnisse der 48- und 240-Wochen-Analysen

In der 240-Wochen-Analyse war das Behandlungsregime mit Isentress demjenigen mit Efavirenz bezüglich virologischer und immunologischer Wirksamkeit überlegen. 48- und 240-Wochen-Ergebnisse der STARTMRK-Studie für Patienten mit der empfohlenen Dosis von Isentress von 400 mg zweimal/Tag sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8:

Ergebnisse für die Wirksamkeit nach Woche 48 und 240*

Woche 48Woche 240
Randomisierte StudieProtokoll 021Isentress 400 mgEfavirenz 600 mgDifferenz(Isentress –Isentress400 mgEfavirenz 600 mgDifferenz(Isentress –
b.i.d.vor dem Schlafen­gehenEfavirenz) (CI)b.i.d.vor dem Schlafen­gehenEfavirenz) (CI)
(N=281)(N=282)(N=281)(N=282)
n (%)n (%)n (%)n (%)
Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml241 (86.1)230 (81.9)4.2%(-1.9, 10.3)198 (71.0)171 (61.3)9.5%(1.7, 17.3)
Mittlere Veränderung CD4 Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm3)189.1163.325.8(4.4, 47.2)373.7311.662.1(21.9, 102.2)
Virologisches Versagen (bestätigt)(<50)27 (9.6)39 (13.8)55 (19.6)59 (20.9)
Tod2 (0.7)0 (0.0)5 (1.8)5 (1.8)
Therapieabbruch auf Grund klinischer unerwünschter Wirkungen8 (2.8)17 (6.0)14 (5.0)25 (8.9)
Therapieabbruch auf Grund labormässiger unerwünschter Wirkungen0 (0.0)1 (0.4)0 (0.0)3 (1.1)
Therapieabbruch auf Grund anderer Gründe§ 12 (4.3)15 (5.3)51 (18.1)60 (21.3)

* Isentress gilt gegenüber Efavirenz als nicht-unterlegen, falls die untere Grenze des 95%-Vertrauensintervalls für die Differenz der Antwort in Prozent über -12 Prozentpunkten liegt. Desweiteren gilt Isentress Efavirenz als überlegen, falls die untere Grenze Null überschreitet.

Ansatz im Umgang mit fehlenden Werten: Für binäre Endpunkte (Proportionen), Non-Completer = Failure. Für die Änderung zum Ausgangswert der CD4 Zellzahl, geht der Observed Failure Approach (OF) davon aus, dass für Patienten, die die zugewiesene Therapie wegen fehlender Wirksamkeit abgebrochen haben, für die Analyse der Daten die Werte zu Studienbeginn als Endwerte verwendet wurden (baseline carried forward).

Virologisches Versagen: Non-Responder definiert als (1) HIV RNA >50 Kopien/ml zum Zeitpunkt des Abbruchs bei Patienten, die vorzeitig die Studientherapie abbrechen oder (2) HIV RNA >50 Kopien/ml bei Woche 24; oder virologischer Rebound für jene mit HIV RNA >50 Kopien/ml (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche) nach initialer Antwort mit HIV RNA <50 Kopien/ml.

§ Schliesst der Nachbeobachtung verloren gegangene Patienten, zurückgezogenes Einverständnis, Noncompliance, Protokollverletzung und andere Gründe mit ein.

Beachte: Isentress und Efavirenz wurden mit TruvadaTM verabreicht.

n (%) = Anzahl (Prozent) der Patienten in jeder Kategorie.

Pädiatrische Patienten

IMPAACT P1066 ist eine Phase I/II unverblindete Multizenter-Studie zur Untersuchung des pharmakokinetischen Profils, der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir bei HIV-infizierten Kindern. Diese Studie umfasste 126 vorbehandelte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren. Die Patienten wurden nach Alter gestaffelt, wobei zuerst Jugendliche und darauf sukzessive jüngere Kinder eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten entweder die 400 mg Tablette (6–18 Jahre) oder die Kautablette (2–11 Jahre). Raltegravir wurde mit OBT angewendet.

Die initiale Dosisfindung beinhaltete eine umfangreiche pharmakokinetische Beurteilung. Die Wahl der Dosis basierte darauf, ähnliche Raltegravir Plasmaexpositionen und Konzentrations-Talspiegel wie bei Erwachsenen zu erreichen, sowie eine vertretbare Kurzzeit-Sicherheit. Nach Dosisselektion wurden zusätzliche Patienten zur Beurteilung der Langzeit-Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit aufgenommen. Von den 126 Patienten erhielten 96 die empfohlene Dosis von Isentress (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Diese 96 Patienten hatten einen Altersmedian von 13 (von 2-18) Jahren, waren zu 51% weiblichen Geschlechts, zu 34% Kaukasier und zu 59% Schwarze. Der Ausgangswert der Plasma HIV-1 RNA war im Mittel 4.3 log10 Kopien/ml, der Ausgangswert der CD4 Zellzahl war im Median 481 Zellen/mm3 (von 0–2361) und der Ausgangswert der CD4% war im Median 23,3% (von 0–44). Gesamthaft hatten 8% einen Plasma HIV-1 RNA Ausgangswert >100'000 Kopien/ml und 59% hatten eine CDC HIV klinische Klassifizierung der Kategorie B oder C. Die meisten Patienten hatten zuvor mindestens ein NNRTI (Nichtnukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor, 78%) oder ein PI (Protease-Inhibitor, 83%) verwendet.

93 Patienten (97%) im Alter von 2 bis 18 Jahren vollendeten 24 Behandlungswochen (3 haben abgebrochen wegen Non-Compliance). Bei Woche 24 erreichten 72% eine Senkung der HIV RNA ≥1 log10 zum Ausgangswert oder <400 Kopien/ml; 54% erreichten HIV RNA <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4 Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert zur Woche 24 betrug 119 Zellen/mm3 (3,8%).

72 Patienten (95%) im Alter von 6 bis 18 Jahren vollendeten 48 Behandlungswochen (4 haben abgebrochen wegen Non-Compliance). Bei Woche 48 erreichten 77% eine Senkung der HIV RNA ≥1 log10 zum Ausgangswert oder <400 Kopien/ml; 56% erreichten HIV RNA <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4 Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert zur Woche 48 betrug 155 Zellen/mm3 (4,7%).

Pharmakokinetik

Absorption

Raltegravir wird rasch resorbiert, mit einer Tmax von ca. 3 Stunden ab Nüchternverabreichung. AUC und Cmax von Raltegravir steigen im Dosisbereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwa proportional zur Dosis an. Die C12h von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg proportional zur Dosis an, im Bereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwas weniger als proportional. Bei zweimaliger täglicher Verabreichung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – innerhalb von ca. 2 Tagen ab Verabreichungsbeginn – erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis gar keine Akkumulation, für C12h liegt Evidenz für eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.

Bei Patienten unter einer Monotherapie mit 400 mg zweimal täglich war die Raltegravir-Exposition gekennzeichnet durch geometrische Mittelwerte für die AUC0-12h von 14,3 µM x hr und für C12h von 142 nM.

Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Für die beobachtete C12h in BENCHMRK 1 und 2 war der Variationskoeffizient (CV) der interindividuellen Variabilität =212% und der CV der intraindividuellen Variabilität=122%. Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den Begleitmedikationen sein.

Einfluss von Nahrungsmitteln auf die orale Resorption

Isentress kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Raltegravir wurde in den pivotalen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei HIV-positiven Patienten ohne Berücksichtigung der aufgenommenen Nahrung verabreicht. An gesunden Probanden wurde untersucht, welchen Einfluss Mahlzeiten mit geringem, mässigem und hohem Fettgehalt unter Steady-state-Bedingungen auf die Pharmakokinetik von Raltegravir haben. Die Verabreichung von Mehrfachdosen Raltegravir nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit hatte mit einem Anstieg von 13% gegenüber Nüchternverabreichung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die AUC von Raltegravir. C12h und Cmax von Raltegravir waren nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit gegenüber Nüchternverabreichung um 66% bzw. 5% erhöht. Bei Verabreichung von Raltegravir nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt erhöhten sich AUC und Cmax um ungefähr das Doppelte, C12h um den Faktor 4,1. Bei Verabreichung von Raltegravir nach einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt zeigte sich ein Rückgang von AUC und Cmax um 46% bzw. 52%; die C12h blieb im Wesentlichen unverändert.

Die Verabreichung von Raltegravir mit einer Mahlzeit erhöht die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter signifikant.

Tabelle 9:

Vergleich der Raltegravir Plasma Pharmakokinetik bei gesunden erwachsenen Männern und Frauen nach Mehrfachdosierung von 400 mg zweimal täglich oral verabreichtem Raltegravir nüchtern oder nach einer Mahlzeit mit bestimmtem Fettgehalt (PN 035)

AUC0-12hr (μM•hr)a

Cmax (μM)aC12hr (nM)aTmax (hr)b
Nüchtern10,02,711103,0
Mahlzeit niedriger Fettgehalt5,381,31943,0
Mahlzeit mittlerer Fettgehalt11,32,851824,0
Mahlzeit hoher Fettgehalt21,25,324534,0

a Geometrisches Mittel.

b Median.

Distribution

Raltegravir wird im Konzentrationsbereich zwischen 2 und 10 µM zu 83% an humane Plasmaproteine gebunden.

Raltegravir erwies sich bei der Ratte als leicht plazentagängig, passierte jedoch nicht in nennenswertem Umfang die Blut-Hirn-Schranke.

In zwei Studien mit HIV-1 infizierten Patienten, die zweimal täglich 400 mg Raltegravir erhielten, war Raltegravir im Liquor leicht nachweisbar. In der ersten Studie (n=18) war die mediane Konzentration im Liquor 5.8% (Bereich 1 bis 53,5%) der entsprechenden Plasmakonzentration. In der zweiten Studie (n=16) war die mediane Konzentration im Liquor 3% (Bereich 1 bis 61%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Diese medianen Proportionen sind ca. 3- bis 6-fach tiefer als der freie Anteil an Raltegravir im Plasma.

Metabolismus

Basierend auf Daten der Harnausscheidung ist die Metabolisierung durch Glucuronidierung der wichtigste Mechanismus für die Ausscheidung von Raltegravir. Studien mit Isoform-selektiven chemischen Hemmsubstanzen und cDNA-exprimierten UDP-Glucuronyltransferasen (UGT) zeigen, dass UGT1A1 das hauptsächlich für die Bildung von Raltegravir-Glucuronid verantwortliche Enzym ist.

Elimination

Die scheinbare terminale Halbwertszeit von Raltegravir ist ungefähr 9 Stunden, mit einer kürzeren α-Phase Halbwertszeit (~ 1 Stunde), die das meiste der AUC ausmacht. Nach Verabreichung einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Raltegravir wurden ca. 51% respektive 32% der Dosis in Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. Im Urin wurden die beiden Komponenten Raltegravir und Raltegravir-Glucuronid nachgewiesen, die ca. 9% bzw. 23% der verabreichten Dosis ausmachten.

Spezielle Patientengruppen

Anwendung bei älteren Patienten

Der altersbedingte Einfluss (18 Jahre und älter) auf die Pharmakokinetik von Raltegravir wurde im Rahmen der zusammengesetzten Analyse sowie der pharmakokinetischen Populationsanalyse untersucht. Es wurde kein klinisch bedeutender Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Raltegravir festgestellt.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Gemäss einer Studie in der die galenischen Formen in gesunden erwachsenen Probanden verglichen wurden, hat die Kautablette eine höhere orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zur 400 mg Tablette erreicht. In dieser Studie führte die Kautablette zusammen mit einer Mahlzeit von hohem Fettgehalt zu einer mittleren Senkung der AUC um 6%, zu einer mittleren Senkung der Cmax um 62% und zu einem mittleren Anstieg der C12h um 188% im Vergleich zur Verabreichung in nüchternem Zustand. Die Einnahme der Kautablette zusammen mit einer Mahlzeit von hohem Fettgehalt beinträchtigt die Pharmakokinetik von Raltegravir nicht in einem klinisch bedeutsamen Ausmass und die Kautablette kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die empfohlenen Dosen für HIV-infizierte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren (siehe «Dosierung/Anwendung») ergaben ein pharmakokinetisches Profil von Raltegravir ähnlich jenem bei Erwachsenen, die zweimal täglich 400 mg erhielten. Tabelle 10 zeigt pharmakokinetische Parameter für die 400 mg Tablette (6–18 Jahre) und für die Kautablette (2–11 Jahre) nach Körpergewicht.

Tabelle 10:

Raltegravir Pharmakokinetische Parameter IMPAACT P1066 nach Verabreichung der Dosen gemäss «Dosierung/Anwendung»

KörpergewichtGalenische FormDosisN*geometrisches Mittel (%CV)AUC0-12 hr (μM●hr)geometrisches Mittel(%CV)C12hr (nM)
≥25 kgFilmtablette400 mg zweimal täglich1814.1 (121%)233 (157%)
≥25 kgKautabletteGewichtsabhängige Dosierung, siehe Tabelle 1922.1 (36%)113 (80%)
10 bis <25 kgKautabletteGewichtsabhängige Dosierung, siehe Tabelle 11318.6 (68%)82 (123%)

* Anzahl Patienten mit umfangreichen pharmakokinetischen (PK) Ergebnissen bei der final empfohlenen Dosis.

Geometrischer Variationskoeffizient.

Die Pharmakokinetik von Raltegravir bei Kindern unter 2 Jahren ist bislang nicht untersucht worden.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Die Elimination über die Niere ist für das unveränderte Arzneimittel als Ausscheidungsweg von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Niereninsuffizienz auch im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Eine Dosierungsanpassung ist daher nicht erforderlich. Da der Grad der Dialysierbarkeit von Isentress nicht bekannt ist, sollte die Verabreichung unmittelbar vor einer Dialysesitzung vermieden werden.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Die Elimination von Raltegravir erfolgt hauptsächlich nach Glucuronidierung in der Leber. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Leberinsuffizienz im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Der Einfluss einer hochgradigen Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden.

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und BMI

Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik bezüglich Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-Mass-Index (BMI) feststellbar.

Präklinische Daten

Die in den nichtklinischen Studien untersuchten Wirkungen wurden ausschliesslich bei Arzneimittelkonzentrationen beobachtet, die für ausreichend weit über der für den Menschen relevanten maximalen Exposition erachtet wurden, und lassen somit kaum Rückschlüsse auf den klinischen Einsatz zu.

Beim Hund kam es im Rahmen einer dreitägigen Dosissteigerungsstudie mit intravenöser Verabreichung bei hohen Dosen zu Todesfällen, vermutlich aufgrund von Herzrhythmusstörungen infolge der exzessiven Kaliumsalzzufuhr durch die Arzneimittelformulierung. Bei niedrigeren Dosen wurden leichte körperliche Anzeichen beobachtet. In einer siebentägigen Studie an Hunden, in der intravenös Dosen von 100 mg/kg/Tag verabreicht wurden (ca. 23fache Exposition gegenüber der klinischen Dosis), beschränkten sich die behandlungsbedingten Wirkungen auf körperliche Anzeichen wie Gewichtsabnahme, minimal erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Serum, erhöhte Aktivität von Alaninaminotransferase und alkalischer Phosphatase, erhöhte Cholesterinspiegel und geringfügige tubuläre Dilatation.

Studien zur chronischen Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden durchgeführt an Ratten (Dauer: 6 Monate) und Hunden (Dauer: 1 Jahr). Beim Hund wurden mit Dosen von 360 mg/kg/Tag keine unerwünschten Wirkungen beobachtet (9fache Exposition gegenüber der klinischen Dosis). Bei der Ratte kam es zu Todesfällen mit vorausgehenden körperlichen Anzeichen einer Arzneimittelunverträglichkeit bei Dosen von 600 mg/kg/Tag (4,4fache Exposition gegenüber der empfohlenen Dosis beim Menschen), jedoch nicht bei 120 mg/kg/Tag (1,6fache Exposition gegenüber der empfohlenen Dosierung). Bei der Ratte traten bei 120 mg/kg/Tag Nasenhöhlenentzündungen sowie Magenschleimhautschäden auf, was darauf hinweist, dass das Arzneimittel Reizungserscheinungen hervorrufen kann.

Mutagenität

Weder mikrobielle In-vitro-Mutagenesetests (Ames), noch alkalische In-vitro-Elutionsassays auf DNA-Bruch oder In-vitro- sowie In-vivo-Studien zur Chromosomenaberration ergaben Hinweise auf mutagene oder genotoxische Eigenschaften.

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien mit Raltegravir an Mäusen zeigten kein karzinogenes Potenzial. Squamöse Metaplasie, epitheliale Hyperplasien und Entzündungen wurden als Folge der Aspiration des Arzneimittels festgestellt. Bei der Ratte wurde ein karzinogenes Potenzial festgestellt, das als speziesspezifisch mit minimaler Relevanz für die Verhältnisse beim Menschen eingestuft wurde. In den Gruppen mit hoher und mittlerer Dosierung wurden bei der Ratte Tumoren (squamöses Karzinom) der Nase bzw. des Nasopharynx festgestellt, als Folge der lokalen Ablagerung und/oder Aspiration des Arzneimittels. Im Einklang mit dieser Beobachtung korrelierte die erhöhte Inzidenz solcher Neoplasmen mit der oralen Verabreichung hoher Konzentrationen von Raltegravir (≥300 mg/kg) und nicht mit der systemischen Exposition.

Entwicklungstoxizität

Bei oraler Verabreichung von bis zu 600 mg/kg/Tag an junge Ratten kam es zu arzneimittelbedingten Reizungserscheinungen am Magen, vergleichbar denjenigen bei erwachsenen Ratten. Weitere Toxizitätserscheinungen wurde bei jungen Ratten nicht beobachtet, was als Hinweis darauf gewertet werden kann, dass Jungtiere nicht empfindlicher auf das Arzneimittel reagieren als erwachsene Ratten.

Eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen wurde festgestellt bei Jungtieren von Müttern, die Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem 4,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24 hr) entsprechen. Beim 3,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24 hr) wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Kautabletten sind in der Originalverpackung mit der Flasche fest verschlossen aufzubewahren. Das Trockenmittel ist in der Flasche aufzubewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Das Arzneimittel muss für Kinder unzugänglich gelagert werden.

Zulassungsnummer

58267, 62946 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Januar 2016.

WPC-MK0518-MF-052015/MK0518-CHE-2016-012408

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