Januvia Filmtabl 100 Mg 28 Stk

Januvia Filmtabl 100 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sitagliptin.

Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose, wasserfreies Calciummonohydrogen-phosphat, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat und Natriumstearylfumarat.

Der Filmüberzug enthält: Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol (Macrogol), Talk, Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172) und gelbes Eisenoxid (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten mit 25 mg, 50 mg oder 100 mg Sitagliptin als Sitagliptinphosphat-Monohydrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Diabetes mellitus Typ 2

Wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät und vermehrte körperliche Aktivitäten ungenügend gesenkt werden kann:

  • als Monotherapie
  • in Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff bei Patienten, bei denen mit Metformin oder einem anderen oralen Antidiabetikum keine ausreichenden Kontrolle der Glykämie erreicht wird.
  • in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, wenn sich mit der Kombination dieser beiden Wirkstoffe keine ausreichende Glykämiekontrolle erzielen lässt.

Wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät und vermehrte körperliche Aktivität und Insulin alleine nicht ausreichend gesenkt werden kann: In Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin).

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosierung von Januvia beträgt einmal täglich 100 mg als Monotherapie oder als Kombinationstherapie zusammen mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, zusammen mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin (mit oder ohne Metformin). Januvia kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Wenn Januvia zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird, empfiehlt es sich, die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins tiefer anzusetzen, um das Risiko einer durch den Sulfonylharnstoff oder das Insulin induzierten Hypoglykämie zu vermindern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», In Verbindung mit Arzneimitteln, welche Hypoglykämie hervorrufen können).

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥50 ml/min, entsprechend etwa einem Serumkreatininspiegel von ≤150 µmol/l bei Männern und ≤133 µmol/l bei Frauen) ist keine Dosisanpassung von Januvia nötig.

Für Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥30 bis <50 ml/min, entsprechend etwa einem Serumkreatininspiegel von >150 bis ≤265 µmol/l bei Männern und >133 bis ≤221 µmol/l bei Frauen), beträgt die Dosis von Januvia 50 mg einmal täglich.

Für Patienten mit starker Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min, entsprechend etwa einem Serumkreatininspiegel von >265 µmol/l bei Männern und >221 µmol/l bei Frauen) oder für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, beträgt die Dosis von Januvia 25 mg einmal täglich. Januvia kann ohne Berücksichtigung des Zeitpunktes der Dialyse eingenommen werden.

Da die Dosierung entsprechend der Nierenfunktion anzupassen ist, sollte die Nierenfunktion vor Therapiebeginn mit Januvia und danach in regelmässigen Abständen beurteilt werden.

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz muss die Dosis nicht angepasst werden. Januvia wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Für die Verwendung von Januvia bei Patienten unter 18 Jahren sind keine Daten vorhanden. Die Anwendung von Januvia bei Kindern und Jugendlichen wird deshalb nicht empfohlen.

Anwendung bei älteren Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kontraindikationen

Januvia ist kontraindiziert bei Patienten, die auf den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels überempfindlich reagieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Überempfindlichkeitsreaktionen und «Unerwünschte Wirkungen», Erfahrungen seit der Markteinführung).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Januvia sollte bei Patienten mit Diabetes Typ 1 oder für die Behandlung der diabetischen Ketoazidose nicht verwendet werden.

Pankreatitis

Es wurden bei Patienten unter Sitagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, inklusive tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere Abdominalschmerzen. Eine Besserung der Pankreatitis wurde nach Absetzen von Sitagliptin beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Januvia und anderen potentiell verdächtigen Arzneimitteln gestoppt werden.

Niereninsuffizienz

Januvia wird renal ausgeschieden. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse benötigen, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz und «Pharmakokinetik», Niereninsuffizienz).

In Verbindung mit Arzneimitteln, welche Hypoglykämie hervorrufen können

In klinischen Studien mit Januvia als Monotherapie und als Bestandteil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht mit Hypoglykämie assoziiert sind (z.B Metformin oder PPARγ Agonisten (Thiazolidindione)), war die Häufigkeit einer Hypoglykämie in Zusammenhang mit der Einnahme von Januvia etwa gleich gross wie diejenige bei Patienten, die Plazebo einnahmen.

Es ist bekannt, dass Antidiabetika vom Typ der Sulfonylharnstoffe oder Insuline Hypoglykämien verursachen können. Deshalb kann bei Anwendung dieser Substanzen in Kombination mit Januvia eine Reduktion der Insulin- bzw. Sulfonylharnstoff-Dosierung notwendig sein.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Ueberempfindlichkeitsreaktionen in Patienten, die mit Januvia behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Januvia auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es im Allgemeinen nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Hypersensitivitätsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Januvia abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen», Erfahrungen seit der Markteinführung).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score 7 bis 9), erhöhten sich, nach Einnahme einer einzelnen 100 mg Dosis Januvia, die durchschnittlichen AUC- und Cmax-Werte von Sitagliptin um ca. 21% bzw. 13% im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant angesehen. Eine Dosisanpassung von Januvia ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht notwendig.

Es existieren keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score >9). Sitagliptin wird hauptsächlich durch die Nieren eliminiert. Bei schwerer Leberinsuffizienz wird deshalb kein klinisch relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin erwartet. Trotzdem ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Januvia bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Anwendung bei älteren Patienten

In klinischen Studien waren die Sicherheit und Wirksamkeit von Januvia bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich wie bei jüngeren Patienten (<65 Jahre). Eine altersspezifische Dosisanpassung ist nicht notwendig. Ältere Patienten leiden öfter unter Niereninsuffizienz; wie bei anderen Patienten kann eine Dosisanpassung bei mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz notwendig sein (siehe «Dosierung/Anwendung», Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz).

Andere

In kontrollierten klinischen Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen. Bei einer Dosis von 800 mg Januvia wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet werden. Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg beim Menschen. Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit QT-Intervallverlängerung (z.B. Patienten mit langem QT-Syndrom) durchgeführt oder bei Patienten die Sitagliptin in Kombination mit Substanzen erhielten, die ihrerseits das QT-Intervall verlängern.

Interaktionen

In pharmakologischen Interaktionsstudien zeigte Sitagliptin keine klinisch signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik folgender Arzneimittel: Metformin, Rosiglitazon, Glyburid, Simvastatin, Warfarin und orale Kontrazeptiva. Basierend auf diesen Daten hemmt Sitagliptin die CYP-Isozyme CYP3A4, 2C8 und 2C9 nicht. Basierend auf in vitro Daten wird ebenfalls nicht erwartet, dass Sitagliptin CYP2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 hemmt oder CYP3A4 induziert.

Die wiederholte Verabreichung von Metformin zweimal täglich zusammen mit Sitagliptin führte bei Patienten mit Diabetes Typ 2 zu keiner bedeutenden Änderung der Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 wurden populationspharmakokinetische Analysen durchgeführt. Dabei konnte kein Hinweis auf eine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Sitagliptin durch andere, bei Typ-2-Diabetikern häufig eingesetzte Arzneimittel festgestellt werden. Hierzu zählten: Cholesterin senkende Arzneimittel ( z.B. Statine, Fibrate, Ezetimibe), Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. Clopidogrel), Antihypertonika (z.B. ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorblocker, Betablocker, Calciumkanalblocker, Hydrochlorothiazid), Analgetika und nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Naproxen, Diclofenac, Celecoxib), Antidepressiva (z.B. Bupropion, Fluoxetin, Sertralin), Antihistaminika (z.B. Cetirizin), Protonenpumpenhemmer (z.B. Omeprazol, Lansoprazol) und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion (z.B. Sildenafil).

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Sitagliptin und Digoxin war ein leichter Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC, 11%) sowie der durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentration (Cmax, 18%) von Digoxin zu beobachten. Diese Veränderungen scheinen klinisch nicht signifikant zu sein. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten entsprechend überwacht werden. Eine Dosisanpassung von Digoxin oder Januvia wird nicht empfohlen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung einer einmaligen, oralen 100 mg Dosis Januvia und einer einmaligen, oralen 600 mg Dosis Cyclosporin, einem potenten Inhibitor des p-Glykoproteins, waren die AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 29% bzw. 68% erhöht. Die beobachteten Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin werden als nicht klinisch signifikant eingestuft. Eine Dosisanpassung von Januvia bei gleichzeitiger Verabreichung von Cyclosporin oder anderen p-Glykoprotein-Inhibitoren (z.Bsp. Ketokonazol) wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Sitagliptin war weder bei Ratten mit oralen Dosen bis 250 mg/kg, noch bei Kaninchen, denen bis 125 mg/kg während der Organogenese verabreicht wurde (bis zum 32- bzw. 22-fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen) teratogen (Siehe «Präklinische Daten»).

Es wurden keine adäquaten und streng kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt; deshalb ist die Sicherheit von Januvia für schwangere Frauen nicht bekannt. Die Einnahme von Januvia wird, wie diejenige anderer oraler Antidiabetika, bei Schwangerschaft nicht empfohlen.

Verwendung während der Stillzeit

Sitagliptin wird in der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Deshalb sollte Januvia von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Januvia auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird jedoch erwartet, dass Januvia die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen nicht beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

In kontrollierten klinischen Studien wurde Januvia im Allgemeinen gut vertragen, sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationstherapie. Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen waren ähnlich häufig wie unter Plazebo.

In klinischen Studien wurde die Sicherheit von Januvia bei mehr als 3200 Patienten evaluiert, ein Teil davon wurde bis zu 2 Jahren behandelt.

In vier plazebokontrollierten klinischen Studien, wovon drei Studien 24 Wochen und eine Studie 18 Wochen dauerte, wurden 1082 Patienten einmal täglich mit Januvia 100 mg behandelt und 778 Patienten erhielten Plazebo. Bei Patienten, die 100 mg Januvia erhielten, gab es keine arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen mit einer Häufigkeit von ≥1%.

In einer gepoolten Analyse der oben genannten Studien war die Hypoglykämierate (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung des Prüfarztes) bei Patienten, die mit Januvia behandelt wurden, ähnlich wie bei Einnahme von Plazebo (100 mg Januvia 1.2%; Plazebo 0.9%).

In dieser Analyse wurden alle als «Hypoglykämie» bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.

Die Häufigkeit gastrointestinaler Beschwerden bei Patienten, die mit Januvia bzw. Plazebo behandelt wurden, lag bei: abdominale Schmerzen (Januvia 2.3%; Plazebo 2.1%), Nausea (1.4%, 0.6%), Erbrechen (0.8%, 0.9%) und Diarrhö (3.0%, 2.3%).

In einer klinischen Studie war das Sicherheitsprofil bei 588 Patienten, die mit 100 mg Januvia zusätzlich zur bestehenden Metformintherapie bis zu einem Jahr behandelt wurden, generell ähnlich wie in den oben genannten plazebokontrollierten Studien.

In allen Studien wurden alle als «Hypoglykämie» bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.

Add-on-Kombination mit einem Sulfonylharnstoff: In einer 24-wöchigen, plazebokontrollierten Studie mit 100 mg Januvia in Kombination mit Glimepirid oder mit Glimepirid und Metformin (Januvia, N = 222; Plazebo, N = 219) war Hypoglykämie (Januvia 9.5%; Plazebo 0.9%) die einzige arzneimittelbedingte unerwünschte Reaktion, die bei ≥1% der Patienten unter Januvia festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Plazebo.

Kombinationstherapie mit Metformin: In einer 24-wöchigen, plazebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit 1000 mg oder 2000 mg Metformin täglich bei Patienten, die mit Diät und Bewegung unzureichend behandelt waren, wurden die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen festgestellt (berücksichtigt sind unerwünschte Reaktionen, über die bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin plus Metformin (N = 372) berichtet wurde und die häufiger waren als bei Patienten unter Metformin allein (N = 364)): Diarrhö (Sitagliptin plus Metformin, 3.5%; Metformin, 3.3%), Dyspepsie (1.3%; 1.1%), Flatulenz (1.3%; 0.5%), Erbrechen (1.1%; 0.3%) und Kopfschmerzen (1.3%; 1.1%). Die Häufigkeit von Hypoglykämie belief sich bei Patienten unter Sitagliptin in Kombination mit Metformin auf 1.1% und bei Patienten unter Metformin allein auf 0.5%.

Add-on Kombination mit Insulin: In einer 24-wöchigen, plazebokontrollierten Studie mit 100 mg Januvia in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin), wurden folgende unerwünschte Reaktionen, welche bei ≥1% der Patienten unter Januvia (N = 322) und häufiger als unter Plazebo (N = 319) vorkamen, festgestellt: Hypoglykämie (Januvia 15.5%; Plazebo 7.8%), Influenza (4.0%; 3.8%) und Kopfschmerz (2.8%; 0.9%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Plazebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Januvia als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Januvia behandelten Patienten (N=329) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo behandelten Patienten (N=329): Obstipation (Januvia, 1.5%; Placebo, 0.9%), Diarrhö (5.2%; 3.3%), Erbrechen (2.7%; 1.5%), peripheres Ödem (2.1%; 1.2%), Zellulitis (1.2%; 0.9%), Zystitis (1.2%; 0.0%), Pharyngitis (1.5%; 1.2%), Infektion der oberen Atemwege (4.6%; 1.8%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.2%; 0.9%), Schwindelgefühl (1.5%; 1.2%), Husten (2.7%; 1.8%) und Hypertonie (1.8%; 1.5%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 25.2% für mit Januvia und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelte Patienten und bei 36.8% für Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin).

TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie: Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mg Januvia (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1.73 m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Januvia und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Januvia vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mit Januvia behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1.4% der mit Januvia behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.

Bei Patienten, welche zum Studienbeginn Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 2.7% bei mit Januvia behandelten Patienten und 2.5% bei mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten welche zu Studienbeginn kein Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 1.0% bei mit Januvia behandelten Patienten und 0.7% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Pankreatitiden, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 0.3% bei mit Januvia behandelten Patienten und 0.2% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Malignomen, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 3.7% bei mit Januvia behandelten Patienten und 4.0% bei mit Placebo behandelten Patienten.

Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N = 4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Pankreatitis).

Erfahrungen seit der Markteinführung

Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung seit der Markteinführung wurden ausserdem beim alleinigen Gebrauch von Januvia und/oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen unerwünschte Reaktionen festgestellt (da diese Reaktionen auf freiwilliger Basis aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet wurden, können deren Häufigkeit und der Kausalzusammenhang mit dem Arzneimittel generell nicht zuverlässig geschätzt werden):

Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Überempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); Infektionen des oberen Respirationstraktes, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus.

Laborwerte

Die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen mit Bezug auf die Laborwerte war bei Patienten unter 100 mg Januvia und Patienten unter Plazebo vergleichbar.

In den klinischen Studien wurde eine geringe Erhöhung der Leukozytenwerte (ca. 200 Zellen/µl im Vergleich zu Plazebo; mittlerer Ausgangswert der Leukozytenwerte ca. 6600 Zellen/µl) beobachtet, und zwar aufgrund einer Erhöhung der Neutrophilen. Diese Beobachtung wurde in den meisten, aber nicht in allen Studien gemacht. Diese Veränderungen der Laborparameter werden als klinisch nicht relevant betrachtet.

Während der Behandlung mit Januvia wurden keine klinisch signifikanten Änderungen bei den Vitalfunktionen oder beim EKG (einschliesslich QT-Intervall) beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Andere).

Überdosierung

In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin allgemein gut vertragen.

Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden.

Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg in klinischen Studien.

In Phase I-Studien mit multipler Verabreichung von Sitagliptin bis zu 600 mg täglich während bis zu 10 Tagen und 400 mg täglich während bis zu 28 Tagen, wurden klinisch keine dosisabhängigen, unerwünschten Reaktionen beobachtet.

Im Fall einer Überdosierung ist es angemessen, die üblichen unterstützenden Massnahmen zu ergreifen, wie z.Bsp. die Entfernung von noch nicht aufgenommenem Material aus dem Magen-Darm-Trakt, die klinische Überwachung (einschliesslich EKG) und falls nötig die Einleitung einer unterstützenden Therapie.

Sitagliptin ist mässig dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13.5% der Dosis während einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine längere Hämodialyse kann in Erwägung gezogen werden, falls es klinisch sinnvoll ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin mittels Peritonealdialyse dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BH01

Wirkungsmechanismus

Januvia gehört zu einer Klasse oraler Antidiabetika, den Dipeptidylpeptidase-4- (DPP-4-) Inhibitoren, welche die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessern, indem sie die Konzentrationen der aktiven Inkretine erhöhen. Inkretine, einschliesslich GLP-1 (Glucagon-like Polypeptide-1) und GIP (Glucose-dependent insulinotropic Peptide), werden während des ganzen Tages aus dem Darm freigesetzt und deren Konzentrationen werden durch die Einnahme von Nahrung erhöht. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt ist. Wenn der Blutzucker normal oder erhöht ist, fördern GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und die Insulinfreisetzung aus den Betazellen im Pankreas durch intrazelluläre Signale mit Hilfe von cyclischem AMP. Die Behandlung mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren in Tiermodellen des Diabetes Typ 2 hat gezeigt, dass die Empfindlichkeit der Betazellen auf Glukose verbessert und die Biosynthese und Freisetzung von Insulin stimuliert wird. Bei höheren Insulinkonzentrationen ist die Glukoseaufnahme des Gewebes erhöht. Zusätzlich erniedrigt GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen im Pankreas. Erniedrigte Glukagonkonzentrationen, zusammen mit höheren Insulinkonzentrationen, führen zu einer verminderten Glukoseproduktion in der Leber, was wiederum zu einer Erniedrigung des Blutzuckers führt. Die Wirkungen von GLP-1 und GIP sind glukoseabhängig: wenn der Blutzucker tief ist, stimuliert GLP-1 weder die Insulinfreisetzung noch die Suppression der Glukagonsekretion. Sowohl GLP-1 als auch GIP verstärken die Insulinsekretion, wenn der Blutzuckerspiegel über der Normalkonzentration liegt. GLP-1 beeinträchtigt die normale Glukagonreaktion bei einer Hypoglykämie nicht. Die Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das DPP-4-Enzym geregelt, das die Inkretine schnell hydrolysiert und in inaktive Substanzen umwandelt. Sitagliptin verhindert die Hydrolyse der Inkretine durch DPP-4, wobei die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP erhöht werden. Durch die Konzentrationserhöhung der aktiven Inkretine steigert Sitagliptin die Insulinfreisetzung und erniedrigt die Glukagonkonzentrationen in einer glukoseabhängigen Weise. Bei Diabetes Typ 2-Patienten mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der Insulin- und Glukagonkonzentrationen zu einer geringeren Konzentration des Hämoglobins A1c (HbA1c) sowie tieferen postprandialen und Nüchtern-Blutzuckerspiegeln. Dieser glukoseabhängige Mechanismus unterscheidet sich vom Wirkmechanismus der Sulfonylharnstoffe, welcher auch bei niedrigen Blutzuckerspiegeln eine Insulinfreisetzung bewirkt, was sowohl bei Diabetikern als auch bei Gesunden zu Hypoglykämie führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und stark selektiver Inhibitor des Enzyms DPP-4 und hemmt in therapeutischen Konzentrationen die nah verwandten Enzyme DPP-8 und DPP-9 nicht.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien

An den Studien nahmen rund 4700 Patienten mit Diabetes Typ 2 teil, randomisiert in sieben doppelblinden, plazebokontrollierten klinischen Phase III-Studien, die durchgeführt wurden, um die Wirkung von Sitagliptin auf die Blutzuckerkontrolle zu beurteilen. Komorbiditäten wie Dyslipidämie und Hypertonie waren bei den untersuchten Patienten häufig und mehr als 50% waren übergewichtig (BMI ≥30 kg/m2). An diesen Studien nahmen Weisse, Lateinamerikaner, Schwarze, Asiaten und Angehörige anderer Rassen und ethnischer Gruppen teil. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei etwa 55 Jahren.

Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 bewirkte die Behandlung mit Januvia eine gegenüber Plazebo klinisch signifikante Verbesserung von Hämoglobin A1c (HbA1c), Nüchtern-Plasmaglukose (Fasting Plasma Glukose, FPG) und der Glukosekonzentration 2 Stunden postprandial (postprandiale Glukose, PPG). Januvia verbesserte die glykämische Kontrolle als Monotherapie und in der Kombination in klinischen Studien bis zu 2 Jahren.

Klinische Monotherapiestudien

Insgesamt 1262 Patienten mit Diabetes Typ 2 und inadäquater Blutzuckereinstellung (HbA1c 7% bis 10%) mit Diät und Bewegung nahmen an zwei doppelblinden, plazebokontrollierten Studien während 18 Wochen beziehungsweise 24 Wochen teil, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Monotherapie mit Januvia zu beurteilen.

Die Behandlung mit täglich 100 mg Januvia erzielte signifikante Verbesserungen bei HbA1c, FPG (Fasting Plasma Glucose) und 2-Stunden-Wert der PPG (Tabellen 1 und 2) im Vergleich zu Plazebo. Die Verbesserung der HbA1c-Werte gegenüber Plazebo wurde nicht beeinflusst durch Geschlecht, Alter, Rasse, vorangegangene blutzuckersenkende Therapie, BMI-Ausgangswert oder HOMA-IR (Standardindex der Insulinresistenz). Patienten, deren Diabetesdiagnose noch nicht so weit zurücklag (<3 Jahre) oder Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert, zeigten eine stärkere HbA1c-Reduktion. In beiden Studien bewirkte Januvia im Vergleich zu Plazebo eine signifikante FPG-Reduktion nach 3 Wochen, dem ersten Zeitpunkt, an dem die FPG gemessen wurde. Die Wirkung von Januvia auf die Lipid-Endpunkte war ähnlich derjenigen von Plazebo. Die beobachtete Häufigkeit von Hypoglykämien bei mit Januvia behandelten Patienten war vergleichbar mit derjenigen bei Patienten unter Plazebo.

Tabelle 1:

HbA1c-Werte aus 18- und 24-wöchigen plazebokontrollierten Studien* mit Januvia bei Patienten mit Diabetes Typ 2, einschliesslich Stratifikation aufgrund der HbA1c-Ausgangswerte

18-wöchige Studie24-wöchige Studie
Januvia 100 mgPlazeboJanuvia 100 mgPlazebo

HbA1c (%)

N = 193

N = 103

N = 229

N = 244

Ausgangswert (Mittelwert)8.048.058.018.03
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)-0.480.12-0.610.18
Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel)-0.60§-0.79§
Patienten (%) mit HbA1c <7%69 (35.8)16 (15.5)93 (40.6)41 (16.8)

HbA1c-Ausgangswert

HbA1c-Ausgangswert (%) ≥9%N = 27N = 20N = 37N = 35
Ausgangswert (Mittel)9.489.489.599.46
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)-0.830.37-1.270.25
Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel)-1.20-1.52

HbA1c-Ausgangswert (%) 8% bis <9%

N = 70

N = 25

N = 62

N = 82

Ausgangswert (Mittel)8.408.388.368.41
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)-0.420.19-0.640.16
Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel)-0.61-0.80

HbA1c-Ausgangswert(%) <8%

N = 96

N = 58

N = 130

N = 127

Ausgangswert (Mittel)

7.37

7.41

7.39

7.39

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)

-0.42

0.02

-0.40

0.17

Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel)

-0.44

-0.57

* von den 1262 randomisierten Patienten dieser Studien erhielten 456 200 mg Sitagliptin einmal täglich. Diese Dosierung zeigte im Vergleich zu 100 mg keine erhöhte Wirksamkeit.

«All-Patients-treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).

Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.

§ p<0.001 im Vergleich zu Plazebo

Tabelle 2:

Weitere glykämische Parameter und Körpergewicht aus 18- und 24-wöchigen plazebokontrollierten Studien* mit Januvia bei Patienten mit Diabetes Typ 2

18-wöchige Studie24-wöchige Studie
Januvia 100 mgPlazeboJanuvia 100 mgPlazebo

FPG (mmol/l)

N = 201

N = 107

N = 234

N = 247

Ausgangswert (Mittel)9.9910.209.469.78
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)-0.710.39-0.690.26
Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel)-1.09§-0.95§

2-Stunden-Wert der PPG (mmol/l)

**

**

N = 201

N = 204

Ausgangswert (Mittel)14.2915.04
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)-2.72-0.12
Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel)-2.59§

Körpergewicht (kg)

N = 172

N = 77

N = 193

N = 174

Ausgangswert (Mittel)89.591.383.983.3
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)-0.6-0.7-0.2-1.1
Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel)0.1#0.9††

* von den 1262 randomisierten Patienten dieser Studien erhielten 456 200 mg Sitagliptin einmal täglich. Diese Dosierung zeigte im Vergleich zu 100 mg keine erhöhte Wirksamkeit.

«All-Patients-treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).

Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.

§ p<0.001 im Vergleich zu Plazebo.

** Keine Daten erhältlich.

«All-Patients-as-Treated» - (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.

# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Plazebo.

†† p<0.01 im Vergleich zu Plazebo.

Weitere Monotherapie-Studien

Eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie wurde ebenfalls durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Januvia bei 91 Patienten mit Diabetes Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz zu bestimmen (Kreatinin-Clearance <50 ml/min). Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz erhielten täglich 50 mg Januvia und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit ESRD (terminales Nierenversagen) unter Hämo- oder Peritonealdialyse erhielten täglich 25 mg Januvia. In dieser Studie erwiesen sich Sicherheit und Verträglichkeit von Januvia als vergleichbar mit denjenigen von Plazebo. Zudem waren die durch Januvia erzielten HbA1C- und FPG-Reduktionen, im Vergleich zu Plazebo, vergleichbar mit den Werten, die in anderen Monotherapie-Studien beobachtet wurden (siehe «Pharmakokinetik», Niereninsuffizienz).

Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt nahmen 1091 Patienten mit Diabetes Typ 2 und unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Diät und Bewegung an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten faktoriellen Studie teil, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer initialen Behandlung mit einer Kombination von Sitagliptin und Metformin evaluiert werden sollten.

Sitagliptin in Kombination mit Metformin induzierte bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Diät und Bewegung signifikante Verbesserungen von HbA1C, FPG und dem 2-Stunden-Wert der PPG im Vergleich zu Plazebo, Metformin allein und Sitagliptin allein (p<0.001; Tabelle 3). Nach drei Wochen (dem ersten Messzeitpunkt nach Einleiten der Therapie) zeigte sich eine Verbesserung von FPG bei nahezu maximaler FPG-Verminderung, die während des gesamten 24-wöchigen Studienzeitraums erhalten blieb. Die Bestimmungen von Betazellfunktion, HOMA-β und des Proinsulin/Insulin-Quotienten zeigten unter der Koapplikation von Sitagliptin und Metformin ebenfalls eine stärker ausgeprägte Verbesserung gegenüber den jeweiligen Monotherapien. Die Lipideffekte waren allgemein neutral. Die mittleren HbA1C-Reduktionen gegenüber den Ausgangswerten waren im Vergleich zu Plazebo bei Patienten mit höheren HbA1C-Ausgangswerten generell stärker ausgeprägt. Die Verbesserung des HbA1C erwies sich über alle durch Geschlecht, Alter, Rasse oder BMI-Ausgangswert definierten Subgruppen hinweg als konsistent. Die mittleren HbA1C-Reduktionen gegenüber Baseline beliefen sich für die Subgruppe von Patienten ohne vorangegangene blutzuckersenkende Therapie auf: Januvia 100 mg einmal täglich (n=88), -1.06%; Metformin 500 mg bid (n=90), -1.09%; Metformin 1000 mg bid (n=87), -1.24%; Sitagliptin 50 mg bid mit Metformin 500 mg bid (n=100), -1.59%; Sitagliptin 50 mg bid mit Metformin 1000 mg bid (n=86), -1.94%; Plazebo (n=83), -0.17%.

Tabelle 3:

Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der Schlussuntersuchung (24-wöchige Studie) unter Sitagliptin und Metformin allein oder in Kombination bei mit Diät und Bewegung ungenügend kontrollierten Patienten

PlazeboSitagliptin 100 mg q.d.Metformin 500 mg b.i.d.Sitagliptin 50 mg b.i.d. + Metformin 500 mg b.i.d.Metformin 1000 mg b.i.d.Sitagliptin 50 mg b.i.d + Metformin 1000 mg b.i.d.

HbA1c (%)

N = 165

N = 175

N = 178

N = 183

N = 177

N = 178

Ausgangswert (Mittel)8.688.878.908.798.688.76
Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel)0.17-0.66-0.82-1.40-1.13-1.90
Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel)--0.83§-0.99§-1.57§-1.30§-2.07§
Patienten (%) mit HbA1c <7%15 (9.1)35 (20.0)41 (23.0)79 (43.2)68 (38.4)118 (66.3)

FPG (mmol/l)

N = 169

N = 178

N = 179

N = 183

N = 179

N = 180

Ausgangswert (Mittel)10.9111.1911.4011.3310.9410.93
Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel)0.32-0.97-1.52-2.62-1.63-3.55
Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel)--1.29§-1.84§-2.94§-1.95§-3.87§

2-Stunden-PPG (mmol/l)

N = 129

N = 136

N = 141

N = 147

N = 138

N = 152

Ausgangswert (Mittel)15.3815.8616.2616.2115.7415.94
Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel)0.02-2.88-2.97-5.14-4.33-6.48
Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel)-2.90§-2.98§-5.16§-4.35§-6.49§

Körpergewicht (kg)**

N = 167

N = 175

N = 179

N = 184

N = 175

N = 178

Ausgangswert (Mittel)90.185.988.190.089.488.2
Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel)-0.90.0-0.9-0.6-1.1-1.3
Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel)0.90.1#0.4#-0.1#-0.3#

«All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).

Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.

§ p<0.001 gegenüber Plazebo.

** «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.

p=0.005 gegenüber Plazebo.

# Nicht statistisch signifikant (p≥0.05) gegenüber Plazebo.

Zudem umfasste diese Studie 117 Patienten mit einer stärker ausgeprägten Hyperglykämie (HbA1c >11% oder Blutzuckerspiegel >15.56 mmol/l), welche eine offene Behandlung mit 50 mg Sitagliptin und 1000 mg Metformin zweimal täglich erhalten hatten. In dieser Patientengruppe lagen folgende Ausgangswerte vor: HbA1c von 11.15% im Mittel, FPG von 17.47 mmol/l und 2-Stunden-PPG von 24.50 mmol/l. Nach 24 Wochen wurden Verminderungen des HbA1c um -2.94%, des FPG-Werts um -7.04 mmol/l und des 2-Stunden-PPG-Werts um -11.55 mmol/l gegenüber den jeweiligen Ausgangswerten verzeichnet. In dieser offenen Kohorte war nach 24 Wochen eine leichte Zunahme des Körpergewichts um 1.3 kg zu beobachten.

Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Es wurde eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Januvia zusätzlich zu Metformin an insgesamt 701 Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Alle Patienten begannen mit einer Metformin-Monotherapie, und es erfolgte eine Aufdosierung auf mindestens 1500 mg täglich.

Januvia induzierte in Kombination mit Metformin eine signifikante Verbesserung von HbA1C, FPG und 2-Stunden-PPG gegenüber Plazebo plus Metformin (Tabelle 4). Die Verbesserung des HbA1C gegenüber Plazebo erwies sich als unabhängig von HbA1C-Ausgangswert, vorangegangener antidiabetischer Therapie, Geschlecht, Alter, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit Diabetesdiagnose und Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β). Im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo zeigte sich bei Patienten unter Januvia eine leichte Verminderung von Gesamtcholesterin, Nicht-HDL-Cholesterin und Triglyceriden.

Tabelle 4:

Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der Schlussuntersuchung (24-wöchige Studie) unter Januvia als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Januvia 100 mg+ MetforminPlazebo+ Metformin

HbA1c (%)

N = 453

N = 224

Ausgangswert (Mittel)7.968.03
Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel)-0.67-0.02
Unterschied gegenüber Plazebo + Metformin (adjustiertes Mittel)-0.65§
Patienten (%) mit HbA1c <7%213 (47.0)41 (18.3)

FPG (mmol/l)

N = 454

N = 226

Ausgangswert (Mittel)9.449.64
Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel)-0.940.47
Unterschied gegenüber Plazebo + Metformin (adjustiertes Mittel)-1.41§

2-Stunden-PPG (mmol/l)

N = 387

N = 182

Ausgangswert (Mittel)15.2515.13
Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel)-3.44-0.63
Unterschied gegenüber Plazebo + Metformin (adjustiertes Mittel)-2.81§

Körpergewicht (kg)**

N = 399

N = 169

Ausgangswert (Mittel)86.987.6
Veränderung vs Ausgangswert (adjustiertes Mittel)-0.7-0.6
Unterschied gegenüber Plazebo + Metformin (adjustiertes Mittel)-0.1

«All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).

Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.

§ p<0.001 gegenüber Plazebo + Metformin.

** «All-Patients-as-Treated» - (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.

Nicht statistisch signifikant (p≥0.05) gegenüber Plazebo + Metformin.

Glipizidkontrollierte Studie in Kombination mit Metformin

Der Langzeiteffekt wurde in einer 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Glipizidkontrollierten Studie in Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Patienten mit ungenügender Blutzuckersenkung unter Metformin (≥1500 mg/Tag) erhielten entweder 100 mg Januvia täglich (N=588) oder Glipizid (N=584) über 52 Wochen. Patienten mit Glipizid erhielten als Initialdosis 5 mg/Tag und wurden dann innerhalb der folgenden 18 Wochen individuell zur optimalen Blutzuckerkontrolle bis zu einer Maximaldosis von 20 mg/Tag auftitriert. Danach wurde die Glipiziddosis konstant gehalten, die durchschnittliche Dosis von Glipizid war 10.3 mg.

Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckerkontrolle im Vergleich zum Ausgangswert. Nach 52 Wochen war die Reduktion vom HbA1c-Ausgangswert 0.67% für 100 mg Januvia täglich und 0.67% für Glipizid, was die Noninferiorität von Januvia zu Glipizid bestätigte. Die Reduktion der Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) war 0.56 mmol/l für Januvia und 0.41 mmol/l für Glipizid. In einer post-hoc Analyse hatten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktion vom HbA1c-Ausgangswert (Januvia -1.68%, Glipizid -1.76%). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Januvia Gruppe mit 4.9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32%). Bei Patienten unter Behandlung mit Januvia nahm das Körpergewicht signifikant ab, wogegen Patienten unter Glipizid eine signifikante Erhöhung des Körpergewichtes aufwiesen (-1.5 kg vs. +1.1kg).

Add-on-Kombinationstherapie mit Pioglitazon

In Kombination mit Pioglitazon bewirkte Januvia, im Vergleich zur Kombination von Plazebo und Pioglitazon, signifikante Verbesserungen der HbA1c- und FPG-Werte (Tabelle 5). Die Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Plazebo wurde durch den HbA1c-Ausgangswert, vorhergehende Antidiabetika-Therapien, Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitabstand seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms, Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) oder Insulinsekretion (HOMA-β) nicht beeinflusst. Im Vergleich zu Patienten unter Plazebo zeigte sich bei Patienten unter Januvia ein leichter Abfall der Triglyceride. Es gibt derzeit keine Daten zur Add-on-Kombinationstherapie mit Pioglitazon über 24 Wochen hinaus.

Tabelle 5:

Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) nach Einnahme von Januvia als Add-on-Kombinationstherapie mit Pioglitazon

Januvia 100 mg+ PioglitazonPlazebo+ Pioglitazon

HbA1c (%)

N = 163

N = 174

Ausgangswert (Mittel)8.058.00
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)-0.85-0.15
Unterschied gegenüber Plazebo + Pioglitazon (adjustiertes Mittel)-0.70§
Patienten (%) mit HbA1c <7%74 (45.4)40 (23.0)

FPG (mmol/l)

N = 163

N = 174

Ausgangswert (Mittel)9.359.20
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)-0.930.05
Unterschied gegenüber Plazebo + Pioglitazon (adjustiertes Mittel)-0.98§

Körpergewicht (kg)**

N = 133

N = 136

Ausgangswert (Mittel)90.085.6

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)

1.8

1.5

Unterschied gegenüber Plazebo + Pioglitazon (adjustiertes Mittel)

0.2

«All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).

Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.

§ p<0.001 im Vergleich zu Plazebo + Pioglitazon.

** «All-Patients-as-Treated» - (APaT-)Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.

Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Plazebo + Pioglitazon.

Add-on-Kombinationstherapie mit Glimepirid oder Glimepirid plus Metformin

Insgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Januvia in Kombination mit Glimepirid (≥4 mg täglich) oder Glimepirid mit Metformin (≥1500 mg täglich) beurteilt wurde. Die Patienten wurden einer zusätzlichen Gabe von 100 mg Januvia oder Plazebo einmal täglich zurandomisiert.

Mit Glimepirid oder Glimepirid plus Metformin induzierte Januvia signifikante Verbesserungen von HbA1c und FPG gegenüber Plazebo (Tabelle 6). In der gesamten Studienpopulation wurde im Verhältnis zu Plazebo eine Verminderung des HbA1c von -0.74% und des FPG-Werts von -1.12 mmol/l gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Plazebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren.

Patienten unter Januvia wiesen im Vergleich zu Patienten unter Plazebo eine leichte Gewichtszunahme auf.

Tabelle 6:

Glykämische Parameter* und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) nach Einnahme von Januvia als Add-on-Kombinationstherapie mit Glimepirid oder Glimepirid plus Metformin

Januvia 100 mg+ GlimepiridPlazebo+ GlimepiridJanuvia 100 mg+ Glimepirid+ MetforminPlazebo+ Glimepirid+ Metformin

HbA1c (%)

N = 102

N = 103

N = 115

N = 105

Ausgangswert (Mittel)8.418.468.278.28
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)-0.300.27-0.590.30
Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel)-0.57§-0.89§
Patienten (%) mit HbA1c <7%11 (10.8)9 (8.7)26 (22.6)1 (1.0)

FPG (mmol/l)

N = 104

N = 104

N = 115

N = 109

Ausgangswert (Mittel)10.1910.269.969.94
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)-0.051.02-0.430.72
Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel)-1.07-1.15§

Körpergewicht (kg)**

N = 76

N = 73

N = 102

N = 74

Ausgangswert (Mittel)85.781.586.5

84.6

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)1.10.00.4

-0.7

Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel)1.1#1.1††

* Primäre und sekundäre glykämische Parameter waren HbA1c und Nüchternglucose

«All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).

Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.

§ p<0.001 gegenüber Plazebo.

** «All-Patients-as-Treated» - (APaT-)Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.

p=0.003 gegenüber Plazebo.

# p=0.016 gegenüber Plazebo.

††p=0.007 gegenüber Plazebo.

Add-on-Kombinationstherapie mit Insulin (mit oder ohne Metformin)

Insgesamt 641 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Januvia als add-on Kombinationstherapie mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin) beurteilt wurde. Patienten mit fertig hergestelltem lang oder intermediär wirksamem Insulin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) wurden zusätzlich entweder zu 100 mg Januvia oder Plazebo einmal täglich randomisiert. Gemessene glykämische Endpunkte schlossen HbA1c, Nüchtern-Glucose und 2-Stunden-postprandiale-Glucose (PPG) ein.

In Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin) zeigte sich unter Januvia im Vergleich zu Plazebo eine signifikante Verbesserung des HbA1c, der Nüchtern-Glucose und der 2-Stunden-PPG (Tabelle 7). Die Verbesserung des HbA1c im Vergleich zu Plazebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren. Patienten unter Januvia wiesen im Vergleich zu Patienten unter Plazebo keine signifikante Änderung des Körpergewichts auf.

Tabelle 7:

Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) nach Einnahme von Januvia als Add-on-Kombinationstherapie mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin)

Januvia 100 mg+ Insulin(+/- Metformin)Placebo+ Insulin(+/- Metformin)

HbA1c (%)

N = 305

N = 312

Ausgangswert (Mittel)8.728.64
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)-0.59-0.03
Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel‡,§)-0.56**
Patienten (%) mit HbA1c <7%39 (12.8)16 (5.1)

Nüchtern-Glucose (mmol/l)

N = 310

N = 313

Ausgangswert (Mittel)9.79.8
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)-1.0-0.2
Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel)-0.8**

2-Stunden-PPG (mmol/l)

N = 240

N = 257

Ausgangswert (Mittel)16.016.1
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)-1.70.3
Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel)-2.0**

Körpergewicht (kg)

N = 266

N = 266

Ausgangswert (Mittel)86.687.4
Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)0.10.1
Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel)0.0#

«All-Patients-Treated» Population (eine Intention-to-treat-Analyse).

Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Metformin Behandlung bei Visite 1 (ja/nein), Insulin Behandlung bei Visite 1 (fertig hergestellt vs. nicht fertig hergestellt [intermediär- oder lang-wirksam]) und Ausgangswert.

§ Behandlung nach Stratum Interaktion war nicht signifikant (p>0.10) für Metformin Stratum und Insulin Stratum.

** p<0.001 im Vergleich zu Plazebo.

«All-Patients-as-Treated» (APaT) Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.

# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Plazebo.

In einer anderen 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studie zur Erfassung der Insulin-sparenden Wirkung von Januvia als Add-on-Kombinationstherapie wurden 660 Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Insulin Glargin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) zu entweder 100 mg Januvia (N=330) oder Placebo (N=330) randomisiert. Die Verabreichung erfolgte einmal täglich während einer Intensivierung der Insulin-Therapie. Der HbA1c-Ausgangswert lag bei 8.74% und die Anfangsdosis von Insulin bei 37 IU/Tag. Patienten wurden instruiert ihre Insulin Glargin Dosis auf Grund der durch Fingerpunktion erhaltenen Nüchternblutzuckerwerte zu titrieren. Sekundäre Studien-Endpunkte beinhalteten HbA1c und FPG.

Zu Woche 24 war der Anstieg der täglichen Insulindosis bei mit Januvia behandelten Patienten geringer (19 IU/Tag) als bei Patienten unter Placebo (24 IU/Tag). Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0.009).

Hinsichtlich sekundärer Studienendpunkte kam es zu einer HbA1c-Reduktion bei mit Januvia und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelten Patienten von -1.31% verglichen mit -0.87% bei Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin), einer Differenz von -0.45% entsprechend [95% CI: -0.60, -0.29]. Die FPG-Reduktion bei mit Januvia und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelten Patienten betrug -3.1 mmol/l verglichen mit -2.5 mmol/l bei Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin), einer Differenz von -0.6 mmol/l entsprechend [95% CI: -1.0, -0.2].

TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie

Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14'671 Patienten in der Intention-to-treat Population mit HbA1c-Werten von ≥6.5 bis 8.0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Januvia 100 mg täglich (7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 war) oder Placebo (7339), zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskulären Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) hatten.

Die Patienten in der Sitagliptin-Gruppe erhielten weniger antihyperglykämische Arzneimittel als jene in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0.72; 95% KI, 0.68-0.77; p≤0.001). Zudem war bei Patienten, die bei Studieneintritt nicht unter Insulin waren, das Starten einer chronischen Insulintherapie weniger wahrscheinlich (Hazard-Ratio 0.70; 95% KI, 0.63-0.79; p<0.001).

Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt war eine Zusammensetzung des ersten Auftretens von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkte waren erstes Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall; erstes Auftreten der einzelnen Komponenten der primären Zusammensetzung; Gesamtmortalität; und Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz.

Nach einer medianen Beobachtungszeit von drei Jahren erhöhte sich das Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz nicht, wenn Januvia bei Patienten mit Diabetes Typ 2 zusätzlich zur üblichen Therapie verabreicht wurde (Tabelle 8).

Tabelle 8:

Ergebnisraten für kardiovaskuläre Ereignisse und wichtige sekundäre Ereignisse

Januvia 100 mgPlaceboHazard Ratio(95% KI)p-Wert
N (%)Inzidenz-Rate pro 100 Patienten­jahre*N (%)Inzidenz-Rate pro 100 Patienten­jahre

Analyse der Intention-to-Treat Population

Anzahl Patienten733273390.98 (0.89–1.08)<0.001
Zusammengesetzter primärer Endpunkt(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall, oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris)839 (11.4)4.1851 (11.6)4.2
Zusammengesetzter sekundärer Endpunkt(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, oder nicht-tödlicher Schlaganfall)745 (10.2)3.6746 (10.2)3.60.99 (0.89–1.10)<0.001

Sekundäre Ereignisse

Kardiovaskulärer Tod380 (5.2)1.7366 (5.0)1.71.03 (0.89-1.19)0.711
Alle Myokardinfarkte (tödlich und nicht-tödlich)300 (4.1)1.4316 (4.3)1.50.95 (0.81–1.11)0.487
Alle Schlaganfälle (tödlich und nicht-tödlich)178 (2.4)0.8183 (2.5)0.90.97 (0.79–1.19)0.760
Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris116 (1.6)0.5129 (1.8)0.60.90 (0.70–1.16)0.419
Tod jeglicher Ursache547 (7.5)2.5537 (7.3)2.51.01 (0.90–1.14)0.875
Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz228 (3.1)1.1229 (3.1)1.11.00 (0.83–1.20)0.983

* Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre wurde berechnet als 100× (totale Anzahl Patienten mit ≥1 Ereignis während der entscheidenden Expositionsperiode pro Total der Patientenjahre der Beobachtung).

Basierend auf dem Cox-Modell stratifiziert nach Region. Für zusammengesetzte Endpunkte, entsprechen die p-Werte einem Nicht-Unterlegenheits-Test, mit dem Ziel zu zeigen, dass die Hazard Ratio kleiner ist als 1.3. Für alle anderen Endpunkte, entsprechen die p-Werte einem Test der Differenzen der Hazard Rates.

Die Analyse der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde angepasst für Vorgeschichte von Herzinsuffizienz bei Studieneintritt.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde bei gesunden Personen und Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Nach oraler Einnahme einer 100 mg Dosis von Januvia bei gesunden Probanden, wurde Sitagliptin schnell absorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen (mittlere Tmax) 1 bis 4 Stunden nach Einnahme. Die Plasma- AUC von Sitagliptin stieg proportional zur Dosis. Nach oraler Einnahme einer 100 mg Dosis von Januvia bei gesunden Probanden, betrug die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin 8.52 µM•hr, Cmax war 950 nM und die apparente terminale Halbwertszeit (t½) betrug 12.4 Stunden. Im Vergleich zur ersten Dosis stieg die Plasma-AUC von Sitagliptin ca. 14% nach Einnahme von 100 mg Dosen bei Steady-State-Bedingungen. Die intrasubjektiven und intersubjektiven Variationskoeffizienten der Sitagliptin-AUC waren gering (5.8% und 15.1%). Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes Typ 2 ähnlich.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87%. Da die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit zusammen mit Januvia keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik hatte, darf Januvia mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-State-Zustand nach einer einzelnen, intravenösen 100-mg Dosis Sitagliptin bei gesunden Probanden beträgt ca. 198 Liter. Die reversibel an Plasmaproteine gebundene Sitagliptin-Fraktion ist gering (38%).

Metabolismus

Sitagliptin wird in erster Linie unverändert im Urin ausgeschieden und nur zu einem geringen Teil metabolisiert. Ca. 79% des Sitagliptin wird unverändert im Urin ausgeschieden.

Nach einer oral eingenommenen [14C]Sitagliptin Dosis wurden ca. 16% der Radioaktivität in Form von Sitagliptin-Metaboliten ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden als Spuren detektiert und es wird nicht angenommen, dass diese zur Plasma-DPP-4-Inhibitor-Aktivität des Sitagliptin beitragen. Durch in vitro Studien konnte gezeigt werden, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das wichtigste Enzym für den begrenzten Metabolismus von Sitagliptin ist.

Eliminierung

Nach Gabe einer oralen [14C]Sitagliptin Dosis an gesunde Probanden wurde annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit t½ nach einer oral verabreichten 100 mg Dosis betrug ca. 12.4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.

Die Eliminierung von Sitagliptin geschieht hauptsächlich durch die Nieren und involviert aktive tubuläre Sekretion. Sitagliptin ist ein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 des Menschen (hOAT-3), der bei der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein dürfte. Die klinische Relevanz von hOAT-3 für den Sitagliptin- Transport konnte noch nicht gezeigt werden. Sitagliptin ist ebenfalls ein Substrat für p-Glykoprotein, das auch bei der Vermittlung der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Cyclosporin, ein p-Glykoprotein-Inhibitor, konnte jedoch die renale Clearance von Sitagliptin nicht reduzieren.

Niereninsuffizienz

Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Creatinine Clearance [CrCl] 50 bis <80 ml/min) zeigten keine klinisch signifikante Erhöhung der Sitagliptin-Plasmakonzentration (ca. 1.1 bis 1.6fache Erhöhung der Plasma AUC) im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden. Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Creatinine Clearance [CrCl] 30 bis <50 ml/min), wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatinine Clearance [CrCl] <30 ml/min) sowie bei Patienten mit ESRD (terminale Niereninsuffizienz), die eine Hämodialyse erhalten, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung, im Vergleich zu den gesunden Kontrollprobanden, beobachtet. Sitagliptin konnte durch Hämodialyse nur im beschränkten Umfang entfernt werden (13.5% bei einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse, die 4 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels gestartet wurde). Um Sitagliptin-Plasmakonzentrationen zu erreichen, die denjenigen der Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich sind, werden für Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz sowie für ESRD-Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, tiefere Dosierungen empfohlen (Siehe «Dosierung/Anwendung», Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz).

Leberinsuffizienz

Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Januvia stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21% beziehungsweise 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet. Eine Dosisanpassung von Januvia ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht nötig.

Es existieren keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score >9). Da jedoch Sitagliptin vor allem durch die Niere ausgeschieden wird, dürfte eine schwere Leberinsuffizienz die Pharmakokinetik von Sitagliptin kaum beeinflussen.

Verwendung bei älteren Personen

Eine altersspezifische Dosisanpassung ist nicht nötig. Gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, hat das Alter keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.

Verwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Verwendung von Januvia bei Kindern und Jugendlichen wurde noch in keiner Studie untersucht.

Geschlecht

Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist nicht notwendig. Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten hat das Geschlecht keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sitagliptin-Pharmakokinetik.

Rasse

Eine rassenspezifische Dosisanpassung ist nicht notwendig. Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, unter Einschluss von Weissen, Lateinamerikanern, Schwarzen, Asiaten und Angehörigen anderer Rassen, hat die Rasse keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sitagliptin-Pharmakokinetik.

Body-Mass-Index (BMI)

Eine Dosisanpassung entsprechend dem BMI ist nicht notwendig. Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten hat der Body-Mass-Index keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Diabetes Typ 2

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 ist im Allgemeinen ähnlich wie diejenige gesunder Probanden.

Präklinische Daten

Studien mit Sitagliptin

In nicht-klinischen Studien mit Ratten wurden Wirkungen von Sitagliptin nur bei Expositionen beobachtet, die weit über der Humandosis lagen, sodass sie für die normale Verwendung beim Menschen nicht in Betracht gezogen werden müssen. In präklinischen Sicherheitsstudien erwies sich Sitagliptin weder als genotoxisch noch als mutagen.

In einer Serie von Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe des Arzneimittels an Hunde, wurden Dosen von 2, 10 und 50 mg/kg/Tag während bis zu 53 Wochen untersucht. Nach 53 Wochen Behandlung mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag, was etwa dem 6-fachen der empfohlenen Dosis für den erwachsenen Menschen von 100 mg/Tag entspricht, wurden keine toxischen Wirkungen festgestellt. Bei Hunden, die mit 50 mg/kg/Tag Sitagliptin (ca. das 26fache der Humandosis) behandelt worden waren, traten im Zusammenhang mit der Therapie vorübergehend körperliche Symptome auf, beispielsweise Atmen mit geöffnetem Mund, Speichelfluss, weisslich-schaumartiges Erbrechen, Ataxie, Zittern, verringerte Aktivität und/oder gekrümmte Körperhaltung. Bei den 14- und 27-wöchigen Toxizitätsstudien mit einer Dosis von 50 mg/kg/Tag war zudem histologisch eine sehr schwache bis leichte Degeneration der Skelettmuskeln beobachtbar. In der 53-wöchigen Toxizitätsstudie wurde jedoch keine Degeneration der Skelettmuskeln mehr festgestellt, was darauf hindeutet, dass dies eine nicht reproduzierbare Wirkung war, oder dass diese Veränderung bei längerer Dauer der Behandlung nicht mehr auftrat. Die systemische Exposition im NOEL Bereich lag in der 27-Wochenstudie (2 mg/kg/Tag) im Bereich der Humanexposition bei der empfohlenen Dosis von 100 mg/Tag. Pharmakokinetische Daten aus der 53-Wochen-Studie liegen nicht vor.

Weitere 3-monatige orale Toxizitätsstudien wurden bei Rhesus- und Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die 3-Monatsstudie bei Rhesusaffen untersuchte das Potential von Sitagliptin für Hautläsionen oder Nierentoxizität, die Beurteilung beschränkte sich auf Haut und Niere. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 28fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.

In der 3-monatigen oralen Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurden die vollständigen Routineevaluationen durchgeführt. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 27fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.

Sitagliptin erwies sich bei Mäusen als nicht karzinogen, wenn 2 Jahre lang die maximal verträgliche Dosis von 500 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde mit männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, denen orale Dosen von 50, 150, und 500 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht wurde. Es wurde ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen und Karzinomen bei den männlichen Ratten mit hoher Dosis sowie von Leberkarzinomen bei den weiblichen Ratten mit hoher Dosis beobachtet. Basierend auf der empfohlenen täglichen Humandosis von 100 mg/Tag entsprach diese Dosis bei Ratten ca. dem 58fachen der Humanexposition. Diese Dosis war bei den Rattenversuchen mit Hepatotoxizität assoziiert. Der No-observed-Effect-Level für die Induktion einer hepatischen Neoplasie betrug 150 mg/kg/Tag, das heisst, ca. das 19-fache der Humanexposition bei der empfohlenen 100 mg Dosis. Da gezeigt werden konnte, dass die Hepatotoxizität mit der Induktion einer hepatischen Neoplasie bei Ratten korreliert, ist anzunehmen, dass die grössere Häufigkeit von Lebertumoren bei Ratten die Folge der chronischen hepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis war. Die klinische Signifikanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.

Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von männlichen und weiblichen Ratten beobachtet, denen Sitagliptin vor oder während der Paarung oral mit Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entsprechend ca. dem 100fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen).

Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, die mit oralen Dosen von 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden, ergaben im Zusammenhang mit der Behandlung eine leicht gestiegene Häufigkeit foetaler Rippenmissbildungen (fehlende Rippen, Hypoplasie und verbogene Rippen) in der Nachkommenschaft. In der Nachkommenschaft von Ratten, denen eine orale Dosis von 1000 mg/kg/Tag verabreicht worden war, wurde eine leichte Verminderung des mittleren Körpergewichts vor dem Abstillen bei beiden Geschlechtern und eine leichte Verminderung der Körpergewichtzunahme nach dem Abstillen beim männlichen Geschlecht beobachtet. Der No-observed-Effect-Level für Entwicklungsstörungen betrug 250 mg/kg/Tag (entsprechend dem 32fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen). Sitagliptin wird in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden.

Studien mit Sitagliptin und Metformin

In einer sechzehnwöchigen Studie zur oralen Toxizität erhielten Hündinnen 20 mg/kg/Tag Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit 2, 10 bzw. 50 mg/kg/Tag Sitagliptin. In der Kombinationsbehandlungsgruppe mit hoher Dosierung kam es zu vorübergehender Ataxie und/oder Tremor. Diese Zeichen wurden der Wirkung von Sitagliptin zugeschrieben, da diese Zeichen bereits in früheren Untersuchungen an Hunden mit ausschliesslich 50 mg/kg/Tag Sitagliptin aufgetreten waren. Der No-Effect-Level für behandlungsbedingte Veränderungen lag in dieser Studie bei 10 mg/kg/Tag Sitagliptin plus 20 mg/kg/Tag Metformin, was einer systemischen Exposition gegenüber Sitagliptin von ungefähr dem Sechsfachen der Humanexposition nach Gabe von 100 mg/Tag Sitagliptin bzw. einer systemischen Exposition gegenüber Metformin von etwa dem 2,5fachen der Humanexposition nach Gabe von 2000 mg/Tag Metformin entspricht.

Es wurden keine Studien mit Sitagliptin, Metformin und einem Sulfonylharnstoff durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel muss ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Lagerung nicht über 30 °C.

Darf nur bis zu dem auf der Packung aufgedruckten Ablaufdatum «EXP» verwendet werden.

Zulassungsnummer

57863 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Juni 2016.

WPC-MK0431-T-102015/0431-CHE-2016-012629

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