Procoralan Filmtabl 7.5 Mg 56 Stk

Procoralan Filmtabl 7.5 Mg 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ivabradin in Form von Ivabradin Chlorhydrat.

Hilfsstoffe:

Kern: Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Maisstärke, Maltodextrin, hochdisperses Siliziumdioxid.

Tablettenfilm: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 6000, Glycerol, Magnesiumstearat, Eisen(III)-Hydroxid-Oxid × H2O (E 172), Eisen(III)-Oxid (E 172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Procoralan 5 mg: lachsfarbene, oblonge und trennbare Filmtablette, auf deren einer Seite «5» und auf der anderen Seite 28164.png eingraviert ist. Eine Tablette enthält 5,390 mg Ivabradin Chlorhydrat entsprechend 5 mg Basisivabradin.

Procoralan 7,5 mg: lachsfarbene dreieckige Filmtablette, auf deren einer Seite «7,5» und auf der anderen Seite 28165.png eingraviert ist. Eine Tablette enthält 8,085 mg Ivabradin Chlorhydrat entsprechend 7,5 mg Basisivabradin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris

Ivabradin ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit bei Sinusrhythmus und einer Herzfrequenz von ≥70 Schläge pro Minute (bpm). Procoralan ist indiziert:

  • Bei Patienten bei denen Betablocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeit für Betablocker vorliegt,
  • oder in Kombination mit Betablockern bei Patienten, die mit einer optimalen Betablockerdosis unzureichend eingestellt sind.

Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz

Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse (kardiovaskulärer Mortalität oder Hospitalisierung wegen Verschlimmerung der Herzinsuffizienz) bei Erwachsenen im Sinusrhytmus welche eine symptomatische chronische Herzinsuffizienz aufweisen mit einer linksventrikulären Auswurffraktion ≤35% und einer Herzfrequenz grösser oder gleich 70 Schläge pro Minute (bpm), in Kombination mit einer optimalen Standardtherapie entsprechend den aktuellen Empfehlungen.

Dosierung/Anwendung

Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris

Es wird empfohlen, dass die Entscheidung über den Behandlungsbeginn oder eine Dosistitration mit wiederholten Messungen der Herzfrequenz, EKG oder einer ambulanten 24-Stunden-Überwachung durch ein Holter-EKG einhergeht.

Die Anfangsdosis von Ivabradin von 5 mg zweimal täglich sollte bei Patienten unter 75 Jahren nicht überschritten werden.

Nach zwei bis vier Wochen Behandlung, wenn der Patient noch immer symptomatisch ist, wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird und wenn die Herzfrequenz in Ruhe über 60 bpm bleibt, kann die Dosis bei Patienten, die zweimal täglich 2,5 mg oder 5 mg zweimal täglich erhalten, auf die nächsthöhere Dosis erhöht werden. Die Erhaltungsdosis von 7,5 mg zweimal täglich soll nicht überschritten werden. Zeigt sich innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn keine Verbesserung der Angina pectoris-Symptome, sollte die Behandlung abgesetzt werden.

Darüber hinaus sollte ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden bei nur eingeschränkter symptomatischer Verbesserung, und wenn innerhalb von 3 Monaten keine klinisch relevante Reduktion der Herzfrequenz in Ruhe auftritt.

Falls die Herzfrequenz während der Behandlung unter 50 Schläge pro Minute (bpm) in Ruhe sinkt oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, muss die Dosis reduziert werden. Denkbar ist hierbei eine Dosisreduzierung bis auf 2,5 mg zweimal täglich (eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich). Nach Dosisreduktion sollte die Herzfrequenz kontrolliert werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz trotz Dosisreduktion weiterhin unter 50 bpm bleibt oder die Symptome einer Bradykardie weiterhin anhalten (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz

Eine Behandlung darf nur bei Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz begonnen werden.

Die für gewöhnlich empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg zweimal täglich. Falls die Ruheherzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaft höher als 60 bpm ist, kann die Dosis auf 7,5 mg zweimal täglich erhöht werden. Die Dosis kann auf 2,5 mg zweimal täglich (eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich) reduziert werden, falls die Herzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaft unter 50 bpm in Ruhe sinkt, oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt.

Liegt die Herzfrequenz zwischen 50 und 60 bpm, sollte die Dosis von 5 mg zweimal täglich beibehalten werden.

Sollte während der Behandlung die Herzfrequenz dauerhaft unter 50 bpm in Ruhe sinken oder der Patient bradykarde Symptome zeigt, muss die Dosis bei Patienten, welche 7,5 mg zweimal täglich oder 5 mg zweimal täglich erhalten, schrittweise auf die nächst niedrigere Dosis reduziert werden. Falls die Ruheherzfrequenz über 60 bpm steigt und dauerhaft über diesem Wert bleibt, kann die Dosis bei Patienten, welche 2,5 mg zweimal täglich oder 5 mg zweimal täglich erhalten, zur nächst höheren gesteigert werden.

Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz dauerhaft unter 50 bpm bleibt oder die Symptome einer Bradykardie bestehen bleiben (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Tabletten müssen zweimal täglich per os eingenommen werden, d.h. einmal morgens und einmal abends während der Mahlzeiten (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).

Verwendung bei älteren Patienten

Bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter untersucht wurde, sollte eine geringere Anfangsdosis (zweimal täglich 2,5 mg, d.h. eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich) verabreicht und diese dann gegebenenfalls schrittweise erhöht werden.

Verwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Creatinin-Clearance über 15 ml/Min. erforderlich (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).

Es liegen keine Daten über Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 15 ml/Min vor. Ivabradin sollte daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Verwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz erforderlich. Vorsicht ist geboten, wenn Ivabradin von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz eingenommen wird. Ivabradin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, da keine Daten für diese Patientengruppe vorliegen und mit einem starken Anstieg des Wirkstoffspiegels zu rechnen ist (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Da keine Daten über Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vorliegen, wird die Anwendung von Procoralan bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Kontraindikationen

  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ivabradin oder einen der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels (siehe Kapitel «Zusammensetzung»)
  • Herzfrequenz im Ruhezustand unter 70 Schlägen pro Minute vor der Behandlung
  • Kardiogener Schock
  • Akuter Myokardinfarkt
  • Schwere Hypotonie (<90/50 mmHg)
  • Schwere Leberinsuffizienz
  • Sick-Sinus-Syndrom
  • SA Block
  • Patienten mit instabiler oder akuter Herzinsuffizienz
  • Patienten mit Herzschrittmacher
  • Instabile Angina pectoris
  • AV-Block 3. Grades (AVB III)
  • Gleichzeitige Verwendung von starken Cytochrom P450 3A4-Hemmern, wie Antimykotika vom Azoltyp (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) oder Nefazodon (siehe Kapitel «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»)
  • Kombination mit Verapamil oder Diltiazem, moderate CYP3A4-Inhibitoren mit herzfrequenzsenkenden Eigenschaften (siehe Kapitel «Interaktionen»)
  • Schwangerschaft, Stillzeit und Frauen im gebärfähigem Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Warnhinweise

Mangelnder Nutzen hinsichtlich Morbimortalität in chronischer stabiler Angina pectoris

Ivabradin ist nur zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris indiziert, da Ivabradin keinen Nutzen im Hinblick auf eine Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen aufweist (z.B. Herzinfarkt oder kardiovaskulärer Tod) (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»).

Messung der Herzfrequenz

Da die Herzfrequenz im Laufe der Zeit erheblich schwanken kann, sollten wiederholte Messungen der Herzfrequenz, EKG oder eine ambulante 24-Stunden-Überwachung für die Ermittlung der Herzfrequenz in Ruhe sowohl

vor der Behandlung mit Ivabradin, als auch

  • bei bereits behandelten Patienten,
  • bei denen eine Dosistitration beabsichtigt ist,

in Betracht gezogen werden. Dies trifft auch auf Patienten mit einer niedrigen Herzfrequenz zu, insbesondere wenn die Herzfrequenz unter 50 bpm sinkt oder nach einer Dosisreduktion (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).

Herzrhythmusstörungen

Ivabradin ist nicht wirksam bei der Behandlung oder Vorbeugung von Herzrhythmusstörungen und verliert wahrscheinlich seine Wirksamkeit bei Auftreten einer Tachyarrhythmie (z.B.: ventrikuläre oder supraventrikuläre Tachykardie). Ivabradin wird daher nicht empfohlen bei Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen Herzrhythmusstörungen, die die Funktion des Sinusknotens störend beeinflussen.

Bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, ist das Risiko Vorhofflimmern zu entwickeln erhöht (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Vorhofflimmern trat bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron oder potente Klasse I-Antiarrhythmika einnahmen, häufiger auf.

Es wird empfohlen, mit Ivabradin behandelte Patienten regelmässig hinsichtlich des Auftretens von Vorhofflimmern (anhaltend oder paroxysmal) klinisch zu überwachen. Eine solche Überwachung sollte bei gewissen klinischen Anzeichen, wie beispielsweise einer zunehmenden Angina, Palpitationen oder unregelmässigem Puls, eine EKG-Kontrolle beinhalten.

Patienten sollen über Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern aufgeklärt und darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn diese auftreten.

Falls während der Behandlung Vorhofflimmern auftritt, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer fortgesetzten Behandlung mit Ivabradin sorgfältig überdacht werden.

Chronische Herzinsuffizienzpatienten mit intraventrikulärer Erregungsleitungsstörung (Linksschenkelblock, Rechtsschenkelblock) und ventrikulärer Dyssynchronie sollten engmaschig überwacht werden.

Anwendung bei Patienten mit AV-Block zweiten Grades

Ivabradin wird nicht empfohlen bei Patienten mit AV-Block zweiten Grades (AVB II).

Verwendung bei Bradykardie-Patienten

Ivabradin darf nicht eingesetzt werden bei Patienten, die vor dem Beginn der Behandlung eine Herzfrequenz von unter 70 bpm in Ruhestellung haben (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).

Falls die Herzfrequenz in Ruhestellung während der Behandlung unter 50 Herzschläge pro Minute sinkt oder der Patient unter bradykarden Symptomen wie z.B. Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie leidet, muss die Dosis reduziert werden. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn die Herzfrequenz dauerhaft bei unter 50 Schlägen pro Minute bleibt oder die bradykarden Symptome anhalten (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).

Kombination mit Calcium-Antagonisten

Die kombinierte Verwendung von Ivabradin mit herzfrequenzsenkenden Calcium-Antagonisten wie Verapamil oder Diltiazem ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Bei der Kombination von Ivabradin mit Nitratderivaten und Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wie Amlodipin wurden keine Verträglichkeitsprobleme beobachtet. Eine additive Wirksamkeit von Ivabradin in Kombination mit Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wurde nicht belegt.

Chronische Herzinsuffizienz

Eine Herzinsuffizienz muss entsprechend eingestellt sein, bevor eine Behandlung mit Ivabradin in Betracht gezogen werden kann. Ivabradin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV aufgrund der begrenzten Anzahl an vorliegenden Daten.

Herzklappenanomalie, aktive Myokarditis, angeborene Herzfehler

Aufgrund fehlender Daten wird die Anwendung von Ivabradin bei schwerer Aorten- oder Mitralklappenstenose, schwere primäre Mitralklappeninsuffizienz, aktiver Myokarditis oder angeborenen Herzfehlern nicht empfohlen.

Schlaganfall

Die Anwendung von Ivabradin unmittelbar nach einem Schlaganfall wird nicht empfohlen, da für diese Situationen keine Daten zur Verfügung stehen.

Visuelle Funktion

Ivabradin beeinflusst die retinale Funktion. Es gibt keinen Nachweis eines toxischen Effektes der Langzeitbehandlung mit Ivabradin auf die Retina (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»). Ein Therapieabbruch sollte erwogen werden, falls eine unerwartete Verschlechterung der visuellen Funktion auftritt. Die Verabreichung von Ivabradin bei Patienten mit Retinitis pigmentosa erfordert höchste Vorsicht.

Hilfsstoffe

Da die Tabletten Laktose enthalten, sollten Patienten mit angeborener Galaktosämie, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht verabreicht werden.

Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung

Patienten mit Hypotonie

Da für Patienten mit leichter bis mässiger Hypotonie nur begrenzt Studiendaten zur Verfügung stehen, sollte Ivabradin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Ivabradin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg) (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).

Vorhofflimmern - Herzrhythmusstörungen

Wenn bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, eine medikamentöse Kardioversion durchgeführt wird, besteht bei Rückkehr zum Sinusrhythmus kein nachweisliches Risiko einer (ausgeprägten) Bradykardie. Da jedoch keine ausführlichen Studiendaten verfügbar sind, sollte eine nicht dringende elektrische Kardioversion erst 24 Std. nach der letzten Ivabradin Gabe in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit angeborenem langem QT-Syndrom oder in Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln

Die Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder solchen, die mit QT-verlängernden Arzneimitteln behandelt werden, sollte vermieden werden (siehe Kapitel «Interaktionen»). Wenn die Kombination mit solchen Arzneimitteln dennoch notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich.

Eine Reduktion der Herzfrequenz durch Ivabradin kann eine QT-Verlängerung verstärken, was schwere Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, zur Folge haben kann.

Hypertensive Patienten, die eine Änderung der Blutdruckbehandlung benötigen

In der SHIFT Studie traten bei Patienten während der Behandlung mit Ivabradin häufiger Episoden von erhöhtem Blutdruck (7,1%) auf, als bei Patienten unter Placebo (6,1%). Diese Episoden traten am häufigsten kurz nach einer Änderung der Blutdruckbehandlung auf, waren vorübergehend und beeinflussten den Effekt von Ivabradin nicht. Wird bei mit Ivabradin behandelten Herzinsuffizienzpatienten eine Änderung der Blutdruckbehandlung vorgenommen, sollte der Blutdruck in angemessenen Abständen kontrolliert werden (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Anwendung bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz sollte Ivabradin mit Vorsicht angewendet werden (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).

Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/Min.) sollte Ivabradin mit Vorsicht angewendet werden (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Zu vermeidende Kombinationen

QT-verlängernde Arzneimittel:

  • Kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z.B. Chinidin, Disopyramid, Bepridil, Sotalol, Ibutilid, Amiodaron).
  • Nicht kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z.B. Pimozid, Ziprasidon, Sertindol, Mefloquin, Halofantrin, Pentamidin, Cisaprid, Erythromycin i.v.).

Die gleichzeitige Einnahme von kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären QT-verlängernden Arzneimitteln mit Ivabradin sollte vermieden werden, da die QT-Verlängerung durch die Herzfrequenzsenkung verstärkt werden kann. Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmassnahmen

Kaliumspiegel-senkende Diuretika (Thiazid- und Schleifenduiretika): Eine Hypokaliämie kann das Risiko für Arrhythmien erhöhen. Da Ivabradin eine Bradykardie verursachen kann, ist die daraus resultierende Kombination von Hypokaliämie und Bradykardie ein prädisponierender Faktor für das Auftreten von schweren Arrhythmien, insbesondere bei Patienten mit langem QT-Syndrom, unabhängig davon ob dieses erblich bedingt oder Arzneimittel-induziert ist.

Pharmakokinetische Interaktionen

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradin wird ausschliesslich durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein sehr schwacher Hemmstoff dieses Cytochroms.

Es konnte gezeigt werden, dass Ivabradin keinen Einfluss auf den Metabolismus und die Plasmakonzentrationen anderer CYP3A4-Substrate hat (schwache, mässige und starke Inhibitoren). CYP3A4-Hemmer und -Induktoren können jedoch mit Ivabradin interagieren und können dessen Stoffwechsel und Pharmakokinetik in klinisch signifikantem Ausmass beeinflussen.

Interaktionsstudien mit Arzneimitteln haben gezeigt, dass CYP3A4-Hemmer die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erhöhen, während Induktoren sie senken. Erhöhte Ivabradin-Plasmakonzentrationen können möglicherweise von dem Risiko einer übermässigen Bradykardie begleitet sein (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindizierte Kombinationen

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV Protease Hemmer (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»). Die starken CYP3A4-Inhibitoren Ketoconazol (200 mg einmal täglich) und Josamycin (1 g zweimal täglich) bewirken eine 7-8-fach erhöhte durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition.

Mässig starke CYP3A4-Hemmer: Spezifische Interaktions-Studien bei gesunden Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass die Kombination von Ivabradin mit den herzfrequenzsenkenden Wirkstoffen Diltiazem oder Verapamil zu einer Erhöhung der Ivabradin-Exposition (2-3fache Erhöhung der AUC) und einer zusätzlichen Herzfrequenzsenkung von 5 Schlägen pro Minute führte. Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit diesen Arzneimitteln wird ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).

Nicht empfohlene Kombinationen

Grapefruitsaft: Bei gleichzeitiger Einnahme mit Grapefruitsaft wurde die Ivabradin-Exposition um das zweifache erhöht. Daher sollte der Genuss von Grapefruitsaft vermieden werden.

Besondere Vorsichtsmassnahmen erfordernde Kombinationen

  • Mässig starke CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit anderen mässig starken CYP3A4-Hemmern (z.B. Fluconazol) kann, bei einer Anfangsdosierung von 2,5 mg zweimal täglich (d.h. eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich) und einer Ruheherzfrequenz von über 70 Schlägen pro Minute, unter Überwachung der Herzfrequenz in Betracht gezogen werden.
  • CYP3A4-Induktoren: CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Hypericum perforatum (Johanniskraut)) können die Exposition und Wirksamkeit von Ivabradin herabsetzen. Die gleichzeitige Einnahme von CYP3A4-induzierenden Arzneimitteln kann möglicherweise eine Anpassung der Ivabradin-Dosis erforderlich machen. Die Kombination von Ivabradin 10 mg zweimal täglich mit Johanniskraut bewirkt nachweislich eine Verringerung der Ivabradin-AUC um die Hälfte. Die Einnahme von Johanniskraut muss deshalb während der Behandlung mit Ivabradin eingeschränkt werden.

Sonstige Kombinationen

Spezifische Arzneimittel-Interaktionsstudien haben keine klinisch relevante Auswirkung der folgenden Arzneimittel auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ivabradin gezeigt: Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Lansoprazol), Sildenafil, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Simvastatin), Dihydropyridin-Kalziumantagonisten (Amlodipin, Lacidipin), Digoxin und Warfarin. Weiterhin zeigten sich keine klinisch relevanten Effekte von Ivabradin auf die Pharmakokinetik von Simvastatin, Amlodipin, Lacidipin, auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Digoxin und Warfarin sowie auf die Pharmakodynamik von Aspirin.

In pivotalen klinischen Studien der Phase III wurden folgende Arzneimittel mit Ivabradin kombiniert, ohne dass hierbei Probleme in der Anwendung aufgetreten wären: ACE-Hemmer, Angiotensin II Antagonisten, Betablocker, Diuretika, Aldosteronantagonisten, kurz- und langwirksame Nitrate, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Fibrate, Protonenpumpenhemmer, orale Antidiabetika, Aspirin und sonstige Plättchen-Aggregationshemmer.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung angemessene Verhütungsmittel anwenden (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten über eine Einnahme von Ivabradin während der Schwangerschaft vor. Reproduktionstoxizitätsstudien bei Tieren haben embryotoxische und teratogene Wirkungen aufgezeigt (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Das potentielle klinische Risiko ist nicht bekannt. Deshalb ist Ivabradin während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Tierstudien zeigen, dass Ivabradin in die Muttermilch übergeht. Daher ist Ivabradin während der Stillzeit kontraindiziert. Frauen, bei denen eine Behandlung mit Ivabradin erforderlich ist, sollten abstillen und eine alternative Ernährungsmethode für ihr Kind wählen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Eine spezifische Studie zur Untersuchung eines möglichen Einflusses von Ivabradin auf die Fahrtüchtigkeit bei gesunden Freiwilligen ergab keine Veränderung der Fahrtüchtigkeit.

Nach Markteinführung von Ivabradin wurde jedoch von Fällen beeinträchtigter Verkehrstüchtigkeit aufgrund visueller Symptome berichtet. Ivabradin kann jedoch vorübergehende lichtbedingte visuelle Symptome, grösstenteils Phosphene (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen») verursachen. Das mögliche Auftreten dieser lichtbedingten Symptome sollte beim Fahren oder Bedienen von Maschinen in Situationen, in denen plötzliche Veränderungen der Lichtstärke auftreten können, speziell bei Nachtfahrten, berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die klinischen Studien zu Procoralan wurden mit nahezu 45'000 Patienten durchgeführt.

Die häufigsten mit Ivabradin festgestellten Nebenwirkungen sind dosisabhängig und sind auf die pharmakologische Wirkung des Arzneimittels zurückzuführen.

Die folgenden Nebenwirkungen oder Ereignisse wurden in klinischen Studien beobachtet:

sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Eosinophilie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyperurikämie.

Erkrankung des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen, in der Regel während des ersten Behandlungsmonats, Schwindel, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie.

Gelegentlich: Synkope, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*.

Augenerkrankungen:

Sehr häufig: Lichtbedingte visuelle Phänomene (Phosphene): Diese von 14,5% der Patienten beobachtete Störung wird als eine vorübergehend erhöhte Lichtintensität in einem beschränkten Sehfeld beschrieben. Sie werden gewöhnlich durch plötzliche Lichstärkenveränderungen ausgelöst. Phosphene können auch als Lichtkranz um eine Lichtquelle, Bildauflösung (stroboskopische oder kaleidoskopische Effekte), farbige, helle Lichter oder Mehrfachbilder (retinale Persistenz) beschrieben werden. Phosphene treten in der Regel währen der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Danach können sie wiederholt auftreten. Phosphene sind in der Regel leicht bis mässig stark ausgeprägt. In den meisten Fällen verschwinden sie im Laufe der Behandlung (77,5% der Fälle) oder nach dem Abbrechen der Behandlung. Weniger als 1% der betroffenen Patienten haben aufgrund von Phosphenen ihre alltäglichen Gewohnheiten geändert oder die Behandlung abgebrochen.

Häufig: Verschwommenes Sehen.

Gelegentlich: Diplopie, vermindertes Sehvermögen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Schwindel.

Herzerkrankungen:

Häufig: Bradykardie: bei 3,3% der Patienten insbesondere innerhalb der ersten 2 bis 3 Monate nach Behandlungsbeginn. Bei 0,5% der Patienten trat eine schwere Bradykardie mit nicht mehr als 40 Herzschlägen pro Minute auf, AV-Block ersten Grades (AVB I) (Verlängerung des PQ-Intervalls im EKG) Ventrikuläre Extrasystolen, Vorhofflimmern.

Gelegentlich: Palpitationen, supraventrikuläre Extrasystolen.

Sehr selten: AV-Block 2. und 3. Grades, Sick-Sinus-Syndrom.

Die folgenden Ereignisse wurden während klinischer Studien in ähnlicher Häufigkeit wie bei Vergleichspräparaten berichtet und/oder standen in möglichem Zusammenhang mit der Grunderkrankung: Sinusarrhythmien, instabile Angina pectoris, zunehmende Angina pectoris, Vorhofflimmern, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt und ventrikuläre Tachykardie.

Gefässerkrankungen:

Häufig: Unkontrollierter Blutdruck.

Gelegentlich: Hypotonie, zusammenhängend mit einer Bradykardie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Gelegentlich: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Gelegentlich: Übelkeit, Verstopfung, Diarrhoe, Bauchschmerzen*.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Angioödem*, Ausschlag*.

Selten: Erythem*, Pruritus*, Urtikaria*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Erschöpfung, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*, Asthenie, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*.

Selten: Unwohlsein, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*.

Untersuchungen

Gelegentlich: Erhöhte Kreatininwerte im Blut, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG.

* Die Häufigkeit wurde anhand von Daten aus klinischen Studien für unerwünschte Ereignisse aus Spontanberichten berechnet.

Ivabradin in Kombination mit Betablockern

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit Patienten unter Betablockern ist das Profil der beschriebenen Nebenwirkungen ähnlich wie das vorherige. Dennoch betrug die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei der Kombination Ivabradin-Betablocker 9,1% im Vergleich zu 2,7% für die Kombination Placebo-Betablocker. Dieser Unterschied ist zurückzuführen auf eine erhöhte Inzidenz der Bradykardien (von 4,2% ggü. 0,5%), die am häufigsten asymptomatisch (3.1% ggü. 0.5%) sind.

In der SIGNIFY Studie wurde Vorhofflimmern bei 5,3% der Patienten, die Ivabradin einnahmen, beobachtet im Vergleich zu 3,8% in der Placebo-Gruppe. In einer gepoolten Analyse aller doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien der Phasen II/III mit einer Mindestdauer von 3 Monaten, die insgesamt mehr als 40'000 Patienten einschliesst, betrug die Inzidenz von Vorhofflimmern 4,86% bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt wurden, im Vergleich zu 4,08% in den Kontrollgruppen (HR 1,26 95% CI [1.15-1.39]).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, schwerwiegende oder neue Nebenwirkungen an das Pharmacovigilance-Zentrum ihrer Region zu melden.

Überdosierung

Eine Überdosierung kann zu einer schlecht tolerierten Bradykardie (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen») führen.

Eine schwere Bradykardie sollte symptomatisch in einer spezialisierten Einheit behandelt werden. Im Falle einer Bradykardie mit unzureichender hämodynamischer Toleranz kann eine symptomatische Behandlung mit intravenösen betastimulierenden Wirkstoffen wie Isoprenalin in Betracht gezogen werden. Gegebenenfalls kann vorübergehend ein kardialer elektrischer Schrittmacher verwendet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C01EB17 andere Herzmittel.

Wirkungsmechanismus

Ivabradin ist ein rein herzfrequenzsenkender Wirkstoff, der eine selektive und spezifische Hemmung des If-Stromes bewirkt, welcher die spontane diastolische Depolarisation im Sinusknoten kontrolliert und die Herzfrequenz reguliert.

Die kardialen Wirkungen sind spezifisch für den Sinus-Knoten und haben weder Einfluss auf intra-atriale, atrioventrikuläre oder intraventrikuläre Überleitungszeiten noch auf die myokardiale Kontraktilität oder die ventrikuläre Repolarisation. In Modellversuchen bleibt die Anpassung der myokardialen Kontraktilität, des Herzensvolumen, der durchschnittlichen Koronarperfusion und der unter Belastung beobachteten Gefässwiderstände erhalten.

In Tierversuchsmodellen der Belastungsischämie, einer der Ursachen für Angor beim Menschen, konnten mit Ivabradin die Myokardischämie sowie die Störungen der myokardialen Kontraktilität signifikant verringert werden. Die myokardiale Kontraktilität wird mit Ivabradin schneller wieder hergestellt als bei der Behandlung mit Betablockern.

Pharmakodynamik

Die hauptsächliche pharmakodynamische Eigenschaft von Ivabradin beim Menschen ist eine spezifische Herzfrequenzsenkung. Bei den gewöhnlich empfohlenen Dosierungen sinkt die Herzfrequenz sowohl in der Ruhestellung als auch unter Belastung um rund 10 Schläge pro Minute (bpm). Dies führt zu einer Verringerung der Herzarbeit und des myokardialen Sauerstoffverbrauchs. Eine durchschnittliche Reduzierung der Herzfrequenz um 20 ppm wurde mit einer Dosierung von 20 mg zweimal täglich erzielt, ohne dass hierbei Verträglichkeitsprobleme beobachtet wurden. Die Analyse der Herzfrequenzsenkung zeigt eine Tendenz zum Plateaueffekt bei hohen Dosierungen. Das Risiko einer schweren oder schlecht tolerierten Bradykardie ist somit sehr gering. Ivabradin hat keinen Einfluss auf die intrakardiale Erregungsleitung, die Kontraktilität (keine negativ inotrope Wirkung) oder die ventrikuläre Repolarisation:

  • In klinischen elektrophysiologischen Studien hatte Ivabradin keinen Einfluss auf atrioventrikuläre oder intraventrikuläre Erregungsleitungszeiten oder korrigierte QT-Intervalle;
  • Spezifische Studien an über hundert Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion ergaben, dass unter Ivabradin die myokardiale Kontraktilität aufrecht erhalten bleibt.

Klinische Wirksamkeit

Die antianginöse und antiischämische Wirksamkeit von Procoralan wurde in fünf doppelblinden, randomisierten Studien (drei Studien im Vergleich zu Placebo und jeweils eine im Vergleich zu Atenolol und Amlodipin) untersucht. An diesen Studien nahmen insgesamt 4111 Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris teil. 2617 von ihnen wurden mit Ivabradin behandelt.

Die Wirksamkeit von Ivabradin 5 mg zweimal täglich wurde bei allen Belastungstest-Parametern innerhalb von 2–4 Wochen nach Behandlungsbeginn gezeigt. Diese Wirksamkeit wurde mit 7,5 mg zweimal täglich bestätigt. Insbesondere wurde der zusätzliche Effekt gegenüber 5 mg zweimal täglich in einer Referenz-kontrollierten Studie im Vergleich zu Atenolol festgestellt: Die Gesamt-Belastungsdauer bei den niedrigsten Plasmaspiegeln stieg nach einer einmonatigen Behandlung mit Ivabradin 5 mg zweimal täglich um rund eine Minute an und verlängerte sich um nahezu 25 Sekunden nach einer zusätzlichen dreimonatigen Behandlung mit Ivabradin bei einer Dosierung von 7,5 mg zweimal täglich. In dieser Studie wurde der antianginöse und antiischämische Nutzen von Ivabradin bei Patienten im Alter von 65 Jahren und mehr bestätigt. Die Wirksamkeitsergebnisse der Dosierungen von 5 und 7,5 mg Ivabradin zweimal täglich waren in allen Studien und unter Berücksichtigung aller Parameter der Belastungstests (gesamte Belastungsdauer, Zeit bis zu limitierender Angina, Zeit bis zum Beginn der Angina und Zeit bis zur 1 mm ST-Streckensenkung) konsistent und gehen mit einer Senkung von rund 70% der Häufigkeit von Angina-Pectoris-Anfällen einher. Die zweimal tägliche Gabe von Ivabradin ergab eine durchgängige Wirksamkeit über 24 Stunden.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an 889 Patienten zeigte Ivabradin bei zusätzlicher Gabe zu Atenolol zusätzliche Wirksamkeit bei allen Belastungstestparametern zum Zeitpunkt der Talspiegelkonzentration (12 Stunden nach der Einnahme).

Die Wirksamkeit von Ivabradin blieb während der 3 oder 4 Behandlungsmonate der Wirksamkeitsstudien aufrecht erhalten. Es gab keinen Hinweis auf eine pharmakologische Toleranzentwicklung (Wirkverlust) während der Behandlung oder auf ein so genanntes Rebound-Phänomen bei abruptem Absetzen der Behandlung. Die langfristige Wirksamkeit von Ivabradin bei der Behandlung von Angorsymptomen hat sich in einer einjährigen Studie an über 1000 Patienten, die jeweils mit 5 oder 7,5 mg Ivabradin zweimal täglich behandelt wurden, bestätigt. Die antianginöse und antiischämische Wirkung von Ivabradin lässt sich auf eine dosisabhängige Herzfrequenzsenkung und eine signifikante Senkung des «Rate Pressure Product» (Herzfrequenz × systolischer Blutdruck) in Ruhe und unter Belastung zurückführen. Auswirkungen auf den Blutdruck wurden nicht beobachtet.

Eine Studie, BEAUTIFUL, wurde an 10917 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF <40%) zusätzlich zu optimaler Basistherapie durchgeführt, wobei 86,9% der Patienten Betablocker erhielten. Primäres Studienziel war der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes oder Hospitalisierung wegen neu auftretender oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz.

Die Studie zeigte keinen Unterschied in der Ivabradingruppe gegenüber Placebo im primären kombinierten Endpunkt (Relatives Risiko Ivabradin: Placebo 1,00, p=0,945).

In einer post hoc definierten Subgruppe von Patienten mit symptomatischer Angina pectoris zum Zeitpunkt der Randomisierung (n = 1507) wurde kein Sicherheitssignal hinsichtlich kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes oder Herzinsuffizienz identifiziert (Ivabradin 12,0% versus Plazebo 15,5%, p=0,05).

Eine grosse Studie, SIGNIFY, wurde bei 19102 Patienten mit koronarer Herzerkrankung und ohne klinische Herzinsuffizienz (LVEF >40%) zusätzlich zu einer optimalen Basistherapie durchgeführt. Es wurde ein Therapieschema, das höher als die zugelassene Dosierung war, gewählt: Startdosis 7,5 mg zweimal täglich (5 mg zweimal täglich bei einem Alter ≥75 Jahre) und auf 10 mg zweimal täglich auftitriert. Das Hauptwirksamkeitskriterium war die Kombination aus kardiovaskulärem Tod oder nicht-tödlichem Herzinfarkt. Die Studie zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des primären zusammengesetzten Endpunktes (PCE) in der Ivabradin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,08, p=0,197). Bradykardie wurde bei 17,9% der Patienten in der Ivabradin-Gruppe (2,1% in der Placebo-Gruppe) berichtet. 7,1% der Patienten erhielten während der Studie Verapamil, Diltiazem oder starke CYP3A4-Inhibitoren.

Es wurde ein kleiner, statistisch signifikanter Anstieg des PCE in einer vorab festgelegten Subgruppe von Patienten mit Angina pectoris beobachtet, die zu Behandlungsbeginn in CCS-Grad II oder höher waren (n = 12049) (jährliche Inzidenzrate 3,4% versus 2,9%, relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,18, p=0,018), jedoch nicht in der Subgruppe der Gesamtpopulation von Angina-Patienten mit CCS-Grad ≥ I (n = 14286) (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,11, p=0,110).

Diese Ergebnisse sind nicht vollständig auf die in der Studie verwendete höhere Dosierung zurückzuführen, die über der zugelassenen Dosierung liegt.

Eine Morbi-mortalitäts-Studie, SHIFT, wurde an 6'505 Erwachsenen mit mittleren bis schweren Symptomen stabiler chronischer Herzinsuffizienz, mit reduzierter linksventrikulärer Auswurfleistung (LVEF ≤35%) durchgeführt.

Die SHIFT Studie war eine multi-zentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte Studie.

Die Population dieser Studie litt unter einer systolischen, chronischen Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II (48,7% der Population), III (49,5%) und IV (1,7%), stabil seit mindestens 4 Wochen, einer dokumentierten Hospitalisierung wegen Verschlimmerung der Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 12 Monate und mit Sinusrhytmus bei der Selektion mit einer Ruhe-Herzfrequenz ≥70 bpm. Die Patienten erhielten Standardtherapie, inklusive Betablocker (89%), ACE-Hemmer und/oder Angiotensin-II-Antagonisten (91%), Diuretika (83%), Aldosteron-Antagonisten (60%) und Digitalis-Präparate (22%). In der Ivabradin-Gruppe lag die durchschnittliche Dosis bei 6,4 ± 1,4 mg zweimal täglich. Die mediane Follow-up Zeit betrug 22,9 Monate.

Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt von kardiovaskulärer Mortalität (inklusive unbekannte Todesursache) und Hospitalisierung wegen Verschlimmerung der Herzinsuffizienz. Die Studie zeigte eine klinisch und statistisch signifikante relative Risikoreduktion von 18% im primären kombinierten Endpunkt (Hazard ratio: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001). Die absolute Risikoreduktion betrug 4,2%. Die Wirkung der Behandlung tritt 3 Monaten nach Beginn der Behandlung und war signifikant 6 Monaten nach Beginn der Behandlung.

Die Reduktion des Auftretens des primären Endpunktes wurde gleichermassen beobachtet, unabhängig von Geschlecht, der NYHA-Klasse, der Einnahme oder nicht von Betablockern, der ischämischer Ätiologie oder nicht der Herzinsuffizienz und der vorgeschichtlichen Diabetes oder Hypertension.

Behandlungseffekt auf den primären kombinierten Endpunkt, seine Komponenten und die sekundären Endpunkte

Ivabradin(N=3241)n (%)

Placebo(N=3264)n (%)

Hazard ratio[95% CI]

p-Wert

Primärer, kombinierter Endpunkt793 (24,47)937 (28,71)0,82 [0,75; 0,90]<0,0001
bestehend aus:
  • kardiovaskulärer Mortalität
449 (13,85)491 (15,04)0,91 [0,80; 1,03]0,128
  • Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz
514 (15,86)672 (20,59)0,74 [0,66; 0,83]<0,0001

Andere sekundäre Endpunkte:

  • Gesamtmortalität

503 (15,52)

552 (16,91)

0,90 [0,80; 1,02]

0,092

  • Tod aufgrund von Herzinsuffizienz

113 (3,49)

151 (4,63)

0,74 [0,58; 0,94]

0,014

  • Hospitalisierung aus jeglichen Gründen

1231 (37,98)

1356 (41,54)

0,89 [0,82; 0,96]

0,003

  • Hospitalisierung aus kardiovaskulären Gründen

977 (30,15)

1122 (34,38)

0,85 [0,78; 0,92]

0,0002

  • kardiovaskulärer Mortalität/Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder nicht-tödlicher Myokard-Infarkt

825 (25.46)

979 (29.99)

0.82 [0.74; 0.89]

<0.0001

Eine Verbesserung der NYHA-Klasse wurde in der letzten Beurteilung beobachtet, 887 Patienten (28%) unter Ivabradin wiesen eine Verbesserung auf, gegen 776 (24%) in der Placebo-Guppe (p=0.001).

Die Behandlung mit Ivabradin wurde mit einer durchschnittlichen Reduktion der Herzfrequenz von 11 bpm im Vergleich zur Placebo-Gruppe (Referenzwert 80 bpm) verbunden, welche während der gesamten Dauer der Studie erhalten blieb.

In einer randomisierten placebokontrollierten Studie mit 725 Patienten zeigte Ivabradin keine zusätzliche Wirksamkeit in Kombination mit Amlodipin zum Zeitpunkt des Wirkminimums (12 Stunden nach der Einnahme), wohingegen zum Zeitpunkt des Wirkmaximums (3-4 Stunden nach der Einnahme) eine zusätzliche Wirkung nachgewiesen werden konnte.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 97 Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris, die 3 Jahre mit Ivabradin behandelt wurden, zeigten spezifische ophthalmologische Untersuchungen, mit dem Ziel die Funktion des Zapfen- und Stäbchensystems und des aufsteigenden visuellen Signalwegs zu dokumentieren (u.a. Elektroretinogramm, statische und kinetische Perimetrie, Farbsehvermögen, Sehschärfe), keine retinale Toxizität.

Pharmakokinetik

Unter physiologischen Bedingungen wird Ivabradin schnell aus den Tabletten freigesetzt und ist hoch wasserlöslich (>10 mg/ml). Ivabradin ist das S-Enantiomer ohne Biokonversion, wie in vivo gezeigt wurde. Das N-demethylierte Derivat von Ivabradin wurde als aktiver Hauptmetabolit beim Menschen identifiziert.

Resorption

Ivabradin wird schnell und fast vollständig nach oraler Einnahme resorbiert. Der maximale Plasmaspiegel ist nach ca. 1,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Ivabradin-Tabletten liegt aufgrund des First-Pass-Effekts bei nahezu 40%.

Durch die Nahrungsaufnahme wird die Resorption um rund 1 Stunde verzögert und die Plasmaexposition um 20 bis 30% erhöht. Es wird empfohlen, die Tabletten während des Essens einzunehmen, um intra-individuelle Unterschiede in der Exposition zu verringern (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).

Verteilung

Ivabradin wird zu ca. 70% an Plasmaprotein gebunden und hat ein Verteilungsvolumen bei Patienten im «Steady-State» von ca. 100 l. Die maximale Plasmakonzentration nach einer chronischen Einnahme der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich liegt bei ungefähr 20 ng/ml. Die durchschnittliche Plasmakonzentration im «Steady-State» beträgt 10 ng/ml.

Metabolismus

Ivabradin wird weitgehend in der Leber und im Darm durch ausschliessliche Oxidation über das Cytochrom P 450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist das N-demethylierte (S18982) Derivat, dessen Plasmaspiegel bei rund 40% bezogen auf den Hauptbestandteil bei ähnlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften liegt. Der Metabolismus dieses aktiven Metaboliten erfolgt ebenso über CYP3A4. Ivabradin hat nur eine geringe Affinität zu CYP3A4 und zeigt keine signifikante Hemmung oder enzymatische Induktion dieses Cytochroms. Daher ist eine Veränderung des CYP3A4-Substrat-Metabolismus oder der Plasmakonzentrationen unwahrscheinlich. Umgekehrt können starke Hemmer und Induktoren von CYP3A4 die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erheblich beeinflussen (siehe Kapitel «Interaktionen»).

Elimination

Ivabradin wird mit einer Haupt-Halbwertszeit von 2 Stunden eliminiert. Die gesamte Clearance beträgt ca. 400 ml/min und die renale Clearance ca. 70 ml/min. Die Ausscheidung von Metaboliten und geringer Mengen von Ivabradin in unveränderter Form erfolgt in gleichem Masse über Faeces und Urin.

Linearität/Nonlinearität

Die Kinetik von Ivabradin ist linear und zeitunabhängig.

Kinetik spezifischer Patientengruppen

  • Ältere Patienten: Es sind zwischen älteren (≥65 Jahre) oder sehr alten Patienten (≥75 Jahre) und der Gesamtpopulation keine pharmakokinetischen Unterschiede (AUC und Cmax) festgestellt worden (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
  • Niereninsuffizienz: Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance zwischen 15 und 60 ml/Min) auf die Pharmakokinetik von Ivabradin ist minimal, in Bezug auf den geringen Beitrag der renalen Clearance (ca. 20%) zur kompletten Elimination sowohl von Ivabradin als auch dessen Hauptmetaboliten S18982 (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
  • Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit einer leichten Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassifikation bis zu 7) war der Satz ungebundenes Ivabradin und des aktiven Hauptmetaboliten um etwa 20% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es stehen nicht ausreichend Daten zur Verfügung, um Rückschlüsse bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz zu ziehen. Es stehen keine Daten zur Verfügung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Pharmakokinetisches/pharmakodynamisches (PK/PD) Verhältnis

Eine Analyse des Zusammenhanges zwischen PK/PD ergibt, dass die Herzfrequenzsenkung nahezu linear zur steigenden Ivabradin- und S 18982 Plasmakonzentration bei Dosen von bis zu 15-20 mg zweimal täglich ist. Bei höheren Dosen ist die Herzfrequenzsenkung nicht mehr proportional zu den Ivabradin Plasmakonzentrationen und scheint ein Plateau zu erreichen. Eine hohe Exposition von Ivabradin, die im Zusammenhang mit einer Ivabradin-Gabe in Kombination mit starken CYP3A4- Hemmern auftreten kann, könnte zu einer übermässigen Herzfrequenzsenkung führen, wohingegen dieses Risiko mit mässigen CYP3A4-Hemmern geringer ist (siehe Kapitel «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).

Präklinische Daten

Reproduktionstoxizitätsstudien zeigten keine Effekte von Ivabradin auf die Fertilität von Ratten beider Geschlechter. Bei der Behandlung von trächtigen Tieren während der Organogenese mit Expositionswerten, die der therapeutischen Dosis weitgehend entsprachen, gab es ein erhöhtes Auftreten von Föten mit Herzfehlern bei der Ratte und eine geringe Anzahl von Föten mit Ectrodactylie beim Kaninchen.

Sonstige Langzeitstudien mit wiederholter Gabe und zur Karzinogenität zeigten keine klinisch relevanten Veränderungen.

Die vorschriftsgemäss durchgeführten tiefgreifenden Analysen der in-vivo und in-vitro Testergebnisse zur Genotoxizität ergaben keinen signifikanten Hinweis auf eine mutagene oder klastogene Wirkung des Produkts.

Sonstige Hinweise

Stabilität

Dauer der Haltbarkeit: 3 Jahre.

Hinweise zur Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

57371 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A., Satigny GE.

Stand der Information

Juli 2016.

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