Mircera Fsp Inj Loes 150 Mcg/0.3 Ml Fertigspr

Mircera Fsp Inj Loes 150 Mcg/0.3 Ml Fertigspr

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta (gentechnologisch hergestellt in CHO-Zellen).

Hilfsstoffe: natrii dihydrogenophosphas, natrii sulfas, mannitolum, methioninum, poloxamerum 188, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Mircera 30 µg/0,3 ml, Injektionslösung in einer Fertigspritze

1 Fertigspritze enthält 30 µg methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta.

Excip. q.s. ad solutionem 0,3 ml.

Mircera 50 µg/0,3 ml, Injektionslösung in einer Fertigspritze

1 Fertigspritze enthält 50 µg methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta.

Excip. q.s. ad solutionem 0,3 ml.

Mircera 75 µg/0,3 ml, Injektionslösung in einer Fertigspritze

1 Fertigspritze enthält 75 µg methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta.

Excip. q.s. ad solutionem 0,3 ml.

Mircera 100 µg/0,3 ml, Injektionslösung in einer Fertigspritze

1 Fertigspritze enthält 100 µg methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta.

Excip. q.s. ad solutionem 0,3 ml.

Mircera 120 µg/0,3 ml, Injektionslösung in einer Fertigspritze

1 Fertigspritze enthält 120 µg methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta.

Excip. q.s. ad solutionem 0,3 ml.

Mircera 150 µg/0,3 ml, Injektionslösung in einer Fertigspritze

1 Fertigspritze enthält 150 µg methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta.

Excip. q.s. ad solutionem 0,3 ml.

Mircera 200 µg/0,3 ml, Injektionslösung in einer Fertigspritze

1 Fertigspritze enthält 200 µg methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta.

Excip. q.s. ad solutionem 0,3 ml.

Mircera 250 µg/0,3 ml, Injektionslösung in einer Fertigspritze

1 Fertigspritze enthält 250 µg methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta.

Excip. q.s. ad solutionem 0,3 ml.

Mircera 360 µg/0,6 ml, Injektionslösung in einer Fertigspritze

1 Fertigspritze enthält 360 µg methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta.

Excip. q.s. ad solutionem 0,6 ml.

Die Angabe der Dosierungsstärke in µg bezieht sich auf den Proteinanteil des Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin-beta-Moleküls, ohne Berücksichtigung der Glykosylierung.

MIRCERA liegt als klare, farblose bis schwach gelbliche Lösung vor.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der symptomatischen renalen Anämie bei chronischer Nierenerkrankung bei dialysierten und nicht dialysierten erwachsenen Patienten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der MIRCERA Therapie wurde bei anderen Indikationen nicht belegt.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit MIRCERA muss unter Aufsicht eines/einer, in der Behandlung von Patienten mit beeinträchtiger Nierenfunktion, erfahrenen Arztes oder Ärztin eingeleitet werden.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene wirksame Dosis von Mircera angewandt wird um die Symptome der Anämie adäquat zu kontrollieren und dabei einen Hämoglobinwert unter oder gleich 12 g/dl (7.5 mmol/l) einzuhalten. Mircera-Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit schlechtem Ansprechen des Hämoglobinwerts auf Mircera sollten verschiedene Ursachen für das schlechte Ansprechen abgeklärt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Anämiesymptome und ihre Folgeerscheinungen können sich abhängig von Alter, Geschlecht und allgemeinem Schweregrad der Erkrankung unterscheiden; daher ist eine Beurteilung des klinischen Verlaufs und des Zustandes des jeweiligen Patienten durch einen Arzt erforderlich. MIRCERA sollte entweder subkutan oder intravenös verabreicht werden, um das Hämoglobin auf einen Wert von maximal 12 g/dl (7,45 mmol) anzuheben. Bei nicht hämodialysierten Patienten ist die subkutane Anwendung zu bevorzugen, um eine Punktion peripherer Venen zu vermeiden.

MIRCERA kann subkutan in das Abdomen, in den Arm oder Schenkel injiziert werden. Alle drei Injektionsstellen eignen sich gleichermassen für die subkutane Injektion von MIRCERA.

Aufgrund intraindividueller Schwankungen bei den Patienten können gelegentlich einzelne Hämoglobinwerte beobachtet werden, die über oder unter dem erwünschten Hämoglobinspiegel liegen. Derartige Hämoglobin-Schwankungen sollten mittels Anpassung der Dosis ausgeglichen werden, wobei der Hämoglobin-Zielbereich von 10 g/dl (6,21 mmol/l) bis 12 g/dl (7,45 mmol/l) zu berücksichtigen ist. Ein anhaltender Hämoglobinspiegel über 12 g/dl (7,45 mmol/l) sollte vermieden werden; Leitlinien für die richtige Anpassung der Dosis bei Auftreten von Hämoglobinwerten über 12 g/dl (7,45 mmol/l) werden weiter unten beschrieben.

Ein Hämoglobin-Anstieg um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) innerhalb eines Zeitraums von vier Wochen ist zu vermeiden. Falls es dazu kommt, ist wie vorgesehen eine geeignete Dosisanpassung vorzunehmen.

Die Patienten sind engmaschig zu überwachen, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene Dosis von MIRCERA verwendet wird, bei der eine ausreichende Kontrolle der Anämiesymptome erreicht wird.

Es wird empfohlen, den Hämoglobinspiegel bis zur Stabilisierung alle 2 Wochen und danach in regelmässigen Abständen zu kontrollieren.

Patienten, die derzeit nicht mit einem ESA (erythropoiesis stimulating agent) behandelt werden

Nicht-Dialysepatienten – Zur Anhebung des Hämoglobins auf Werte oberhalb 10 g/dl (6,21 mmol/l) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 1,2 µg/kg Körpergewicht, verabreicht einmal monatlich als subkutane Einzelinjektion. Alternativ kann eine Anfangsdosis von 0,6 µg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als i.v. oder s.c. Einzelinjektion verabreicht werden.

Dialysepatienten – Zur Anhebung des Hämoglobins auf Werte oberhalb 10 g/dl (6,21 mmol/l), kann die empfohlenen Anfangsdosis von 0,6 µg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen in Form einer i.v. oder s.c. Einzelinjektion verabreicht werden.

Falls der Anstieg des Hämoglobinwertes weniger als 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) innerhalb 1 Monat beträgt, kann die Dosis von MIRCERA um etwa 25% der vorigen Dosis erhöht werden. Weitere Dosiserhöhungen um etwa 25% sind in Abständen von 4 Wochen möglich, bis der individuelle Hämoglobin-Zielwert erreicht ist.

Falls der Anstieg des Hämoglobinwerts über 2 g/dl (1,24 mmol/l) innerhalb 1 Monat beträgt oder wenn der Hämoglobinwert ansteigt und sich dem Wert 12 g/dl (7,45 mmol/l) nähert, ist die Dosis um etwa 25% zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinspiegel weiter ansteigt, ist die Therapie zu unterbrechen, bis der Hämoglobinspiegel beginnt abzufallen. An diesem Punkt sollte die Therapie mit einer Dosis, die etwa 25% unter der zuletzt angewendeten Dosis liegt, fortgesetzt werden. Nach der Unterbrechung der Anwendung ist ein Hämoglobinabfall von etwa 0.35 g/dl (0.22 mmol/l) in der Woche zu erwarten. Eine Dosisanpassung sollte nicht häufiger als einmal im Monat vorgenommen werden.

Patienten, die einmal alle zwei Wochen behandelt werden und deren Hämoglobinkonzentration mehr als 10 g/dl (6,21 mmol/l) beträgt, können MIRCERA einmal monatlich erhalten, wobei die Dosis das Zweifache der bisher einmal alle zwei Wochen verabreichten Dosis beträgt.

Patienten, die derzeit mit einem ESA (erythropoiesis stimulating agent) behandelt werden

Bisher mit einem ESA behandelte Patienten können auf MIRCERA umgestellt werden, das 1× pro Monat als einmalige intravenöse oder subkutane Injektion verabreicht wird. Die Anfangsdosis MIRCERA wird auf der Grundlage der vorherigen wöchentlichen Dosis von ESA zum Zeitpunkt der Therapieumstellung berechnet, wie dies in Tabelle 1 beschrieben wird. Die erste Injektion von MIRCERA sollte zum Zeitpunkt der nächsten planmässigen Dosis des bisher verabreichten Darbepoetin alfa oder Epoetin stattfinden.

Tabelle 1. Anfangsdosen von MIRCERA

Bisherige wöchentliche i.v. oder s.c. Dosis Darbepoetin alfa (µg/Woche)

Bisherige wöchentliche i.v. oder s.c. Dosis Epoetin (IE/Woche)

Monatliche i.v. oder s.c. Dosis MIRCERA (µg/ 1× pro Monat)

<40

<8000

120

40-80

8000-16000

200

>80

>16000

360

Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, um den Hämoglobin-Zielwert über 10 g/dl (6,21 mmol/l) zu halten, kann die Dosis um etwa 25% erhöht werden.

Falls der Anstieg des Hämoglobinwerts über 2 g/dl (1,24 mmol/l) innerhalb 1 Monat beträgt oder wenn der Hämoglobinwert ansteigt und sich dem Wert 12 g/dl (7,45 mmol/l) nähert, ist die Dosis um etwa 25% zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinspiegel weiter ansteigt, ist die Therapie zu unterbrechen, bis der Hämoglobinspiegel beginnt abzufallen. An diesem Punkt sollte die Therapie mit einer Dosis, die etwa 25% unter der zuletzt angewendeten Dosis liegt, fortgesetzt werden. Nach der Unterbrechung der Anwendung ist ein Hämoglobinabfall von etwa 0.35 g/dl (0.22 mmol/l) in der Woche zu erwarten. Eine Dosisanpassung sollte nicht häufiger als einmal im Monat vorgenommen werden.

Vergessene Dosis

Falls eine Dosis von MIRCERA vergessen wurde, ist die vergessene Dosis so bald wie möglich zu verabreichen und die Behandlung mit MIRCERA in der verordneten Dosisfrequenz fortzusetzen.

Anwendung bei Kindern

MIRCERA wird wegen fehlender Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.

Anwendung bei älteren Patienten

In klinischen Studien waren 24% der mit MIRCERA behandelten Patienten 65 bis 74 Jahre alt und 20% waren 75 Jahre alt oder älter. Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung notwendig.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen jeglichen Schweregrads erfordern weder eine Anpassung der Anfangsdosis noch Regeln zur Dosismodifikation (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

MIRCERA darf bei unbehandelter oder schwer kontrollierbarer Hypertonie nicht eingesetzt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hämoglobinzielspiegel über 12 g/dl können mit einem gesteigerten Risiko kardiovaskulärer Ereignisse einschliesslich Tod einhergehen. Kontrollierte klinische Studien zeigten keinen auf eine Anwendung von Epoetinen zurückzuführenden signifikanten Nutzen, wenn die Hämoglobinkonzentration höher ist als das Niveau, welches zur Kontrolle der Anämiesymptome und zur Vermeidung der Bluttransfusion notwendig ist.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Mircera-Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht erfolgen, da hohe kumulative Epoetin-Dosen mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko, schweren kardiovaskulären und cerebrovaskulären Ereignissen assoziiert sein können. Bei Patienten mit schlechtem Ansprechen des Hämoglobinwerts auf Epoetine sollten verschiedene Ursachen für das schlechte Ansprechen abgeklärt werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Eisen-Substitution

Eine Eisen-Substitution wird bei allen Patienten mit Serumferritinwerten unter 100 µg/l oder mit einer Transferrinsättigung unter 20% empfohlen. Um eine effektive Erythropoese sicherzustellen, muss der Eisenstatus bei allen Patienten vor und während der Behandlung kontrolliert werden.

Bei fehlendem Ansprechen auf die MIRCERA Therapie sollte sofort eine Suche nach den Ursachen erfolgen.

Ein Mangel an Eisen, Folsäure oder Vitamin B12 vermindert die Wirkung von Erythropoese-stimulierenden Substanzen und sollte deshalb korrigiert werden. Interkurrente Infektionen, entzündliche oder traumatische Episoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse, schwere Aluminiumtoxizität, grundlegende hämatologische Erkrankungen oder Knochenmarkfibrose können auch das erythropoetische Ansprechen beeinträchtigen. Eine Retikulozytenzählung sollte als Teil der Evaluierung in Betracht gezogen werden.

Wenn alle genannten Umstände ausgeschlossen werden können und bei dem Patienten ein plötzlicher Abfall des Hämoglobins in Verbindung mit einer Retikulozytopenie und Antikörpern gegen Erythropoetin auftritt, sollte eine Untersuchung des Knochenmarks zur Feststellung einer Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) in Betracht gezogen werden. Wird eine PRCA diagnostiziert, muss die Therapie mit MIRCERA abgebrochen werden, und die Patienten dürfen nicht auf ein anderes EPO-Präparat umgestellt werden.

Erythroblastopenie (PRCA)

Bei Behandlung mit ESAs, einschliesslich MIRCERA, wurde eine Erythroblastopenie (PRCA) aufgrund von Anti-Erythropoietin-Antikörpern angegeben. Diese Antikörper zeigen eine Kreuzreaktion mit allen Epoetin-Präparaten. Patienten mit vermuteten oder nachgewiesenen Antikörpern gegen Erythropoetin dürfen nicht auf MIRCERA umgestellt werden.

Blutdrucküberwachung

Wie bei anderen ESAs kann es auch während einer Behandlung mit MIRCERA zu einem Blutdruckanstieg kommen. Der Blutdruck sollte bei allen Patienten vor, bei Einleitung der Therapie und während der Behandlung mit MIRCERA ausreichend überwacht werden. Bei medikamentös oder diätetisch schwer kontrollierbarem Bluthochdruck muss die MIRCERA-Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Auswirkung auf das Tumorwachstum

MIRCERA ist wie andere Erythropoiese-stimulierende Arzneimittel (ESA) ein Wachstumsfaktor, welcher in erster Linie die Bildung von Erythrozyten stimuliert. Erythropoietin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden. Wie bei allen Wachstumsfaktoren bestehen Bedenken, ob ESA das Wachstum gewisser Malignomtypen stimulieren könnte.

MIRCERA ist nicht zugelassen für die Behandlung einer Anämie bei Krebspatienten.

Anderes

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit MIRCERA wurden bei Patienten mit Hämoglobinopathien, Anfallsleiden, Blutungen oder kürzlich aufgetretenen Blutungen, die Transfusion erfordern, oder Thrombozytenwerten über 500× 109/l nicht untersucht. Bei diesen Patienten ist daher Vorsicht geboten.

Missbrauch

Der Missbrauch durch Gesunde (z.B. für Dopingzwecke) kann zu einem übermässigen Anstieg des Hämoglobinwertes führen. Dies ist mit dem Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen des Herz-Kreislauf-Systems (Thromboserisiko durch Hämokonzentration bei Polyglobulie) verbunden.

Hämoglobinkonzentration

Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sollte die Erhaltungs-Hämoglobinkonzentration die im Kapitel Dosierung/Anwendung empfohlene obere Grenze der Hämoglobin-Zielkonzentration über einen längeren Zeitraum nicht überschreiten. In klinischen Studien wurde bei der Anwendung von Erythropoese stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) zur Erzielung eines Hämoglobin-Zielwerts über 12 g/dl (7,5 mmol/l) ein erhöhtes Risiko für Todesfälle und schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet.

Kontrollierte klinische Studien zeigten keine signifikanten Vorteile, der auf die Verabreichung von Epoetinen zurückzuführen war, wenn die Hämoglobin-Konzentration über das für die Beherrschung der Anämiesymptome und zur Vermeidung einer Bluttransfusion erforderliche Mass hinaus erhöht wurde.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Klinische Studien erbrachten keine Hinweise auf eine Interaktion von MIRCERA mit anderen Arzneimitteln. Der Effekt anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von MIRCERA wurde in einer Populationsanalyse untersucht. Es fanden sich keine Hinweise auf eine Auswirkung auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von MIRCERA.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Verwendung von MIRCERA bei schwangeren Frauen vor.

Tierstudien zeigten keine schädlichen Wirkungen auf Trächtigkeit, embryonale/fetale Entwicklung und Geburtsverlauf (siehe «Präklinische Daten»). Bei der Verordnung von MIRCERA für schwangere Frauen ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Eine Tierstudie zeigte, dass methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta in die Muttermilch übertritt. Bei der Entscheidung, ob das Stillen unter einer Therapie mit MIRCERA abgesetzt oder fortgeführt werden sollte oder die Therapie mit MIRCERA abgesetzt werden sollte, ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der MIRCERA-Therapie für die Frau abzuwägen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

MIRCERA hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Prüfungen

Die Sicherheitsdaten für MIRCERA aus klinischen Studien stammen von 3042 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, darunter 1939 mit MIRCERA und 1103 mit einem anderen ESA behandelten Patienten. Bei etwa 6% der mit MIRCERA behandelten Patienten ist das Auftreten unerwünschter Wirkungen zu erwarten. Die am häufigsten angegebene unerwünschte Wirkung war eine Hypertonie (häufig).

Tabelle 2. Auf die Behandlung mit MIRCERA zurückgeführte unerwünschte Wirkungen in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Organklasse

Häufigkeit

Unerwünschte Reaktion

Gefässe

Häufig

Hypertonie

Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich

Thrombose am Gefässzugang

Nervensystem

Gelegentlich

Kopfschmerzen

Selten

Hypertensive Enzephalopathie

Haut

Selten

Exanthem (makulo-papulös, schwerwiegend)

Immunsystem

Selten

Überempfindlichkeit

Alle anderen auf MIRCERA zurückgeführten Reaktionen waren selten und in der Mehrzahl von leichter bis mässiger Intensität. Diese Reaktionen liessen sich durch die in der Population bekannten Begleiterkrankungen erklären.

In klinischen Studien wurde während der Behandlung mit MIRCERA eine geringfügige Abnahme der Thrombozytenzahl beobachtet, die jedoch im Normbereich blieb.

Bei 7.5% der mit MIRCERA und 4.4% der mit ESAs behandelten Patienten wurden Thrombozytenzahlen unter 100× 109/l festgestellt.

Post Marketing Phase

In Zusammenhang mit der Behandlung mit MIRCERA wurde aus der Erfahrung nach Markteinführung über das Auftreten einer durch neutralisierende Anti-Erythropoietin-Antikörper vermittelten Erythroblastopenie (AEAB-PRCA) berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Stevens-Johnson Syndrom/Toxische Epidermale Nekrolyse wurde gemeldet.

Überdosierung

MIRCERA hat einen breiten therapeutischen Bereich. Bei Einleitung einer Behandlung mit MIRCERA muss das individuelle Ansprechen berücksichtigt werden. Eine Überdosis kann zu einer Verstärkung des pharmakodynamischen Effekts führen, z.B. zu einer übermässigen Erythropoese. Bei zu hohen Hämoglobinspiegeln sollte die Behandlung mit MIRCERA zeitweilig unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei entsprechender klinischer Indikation kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B03XA03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta, der Wirkstoff von MIRCERA, ist ein kontinuierlicher Erythropoetinrezeptoraktivator, der im Unterschied zu Erythropoietin auf Rezeptorebene eine andersartige Aktivität zeigt. Diese ist gekennzeichnet durch eine langsamere Assoziation zum und eine schnellere Dissoziation vom Rezeptor, eine verringerte spezifische Aktivität in vitro und eine grössere Aktivität in vivo sowie durch eine verlängerte Halbwertszeit. Das durchschnittliche Molekulargewicht beträgt etwa 60 kDa, wobei der Proteinanteil zusammen mit dem Kohlenhydratanteil etwa 30 kDa ausmacht.

MIRCERA stimuliert die Erythropoese durch Interaktion mit dem Erythropoetinrezeptor auf Vorläuferzellen im Knochenmark. Das natürliche Hormon Erythropoetin wird als primärer Wachstumsfaktor für die Entwicklung der roten Blutkörperchen von der Niere gebildet und entsprechend dem Grad der Sauerstoffsättigung der Gewebe in die Blutbahn abgegeben. In Reaktion auf eine Hypoxie kommt es zu einer Interaktion des natürlichen Hormons Erythropoetin mit erythroiden Vorläuferzellen, deren Bildung daraufhin gesteigert wird.

In zwei randomisierten kontrollierten Studien bei nicht dialysierten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, BA16738 und NH20052 wurde mit MIRCERA bei 97,5% bzw. 94.1% der Patienten eine Korrektur der Anämie erreicht. Während der ersten 8 Behandlungswochen betrug in der Studie BA16738 der Anteil der Patienten mit einem Hämoglobinwert über 13 g/dl in der MIRCERA-Gruppe 11,4% und 34% in der Darboetin alfa-Gruppe. In der Studie NH20052 betrugen die entsprechenden Anteile der Patienten, die Hämoglobinkonzentrationen über 12 g/dl erreichten, 25,8% in der MIRCERA-Gruppe und 47,7% in der Darbepoetin alfa-Gruppe. In einer randomisierten kontrollierten Studie bei chronischer Niereninsuffizienz unter Dialyse erzielte man mit MIRCERA bei 93,3% der Patienten eine Korrektur ihrer Anämie.

Bei derzeit mit ESA behandelten Dialysepatienten wurden vier randomisierte kontrollierte Studien durchgeführt. Die Patienten wurden randomisiert einer Fortsetzung ihrer bisherigen Behandlung oder einer Umstellung auf MIRCERA zugeteilt, um stabile Hämoglobinspiegel zu erreichen. In der Evaluationsphase (Woche 29-36) war der mittlere und mediane Hämoglobinspiegel bei den mit MIRCERA behandelten Patienten ungefähr mit ihrem Hämoglobinausgangswert identisch.

In einer randomisierten Studie mit Epoetin beta bei Prädialyse-Patienten (CREATE), in der 603 Patienten mit renaler Anämie in einer Gruppe mit hohem (13-15 g/dl) bzw. tiefem (10,5-11,5 g/dl) Hämoglobin-Zielwert zugeteilt wurden, betrug die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse in der Gruppe mit höheren Hämoglobinwerten 19% gegenüber 16% in der Gruppe mit tieferen Hämoglobin-Zielwerten (58 bzw. 47 Fälle; p = 0,20). Die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse betrug in dieser Studie 11% in der Gruppe mit hohem Hämoglobin-Zielwert und 7% in derjenigen mit tieferem Hämoglobin-Zielwert als Behandlungsziel (p = 0,06). Wie früher berichtet, war die Häufigkeit von Thrombosen im Gefässzugang bei den zur Dialyse überwiesenen Patienten bei denjenigen mit einem höheren Hämoglobin-Behandlungsziel ebenfalls höher (4% gegenüber 3%) (p = 0,42).

In einer randomisierten Studie mit Epoetin alpha bei Prädialyse-Patienten (CHOIR), in der 1'432 Patienten einem Studienarm mit hohem Hämoglobin-Zielwert von 13,5 g/dl oder einem solchen mit tiefem Hämoglobin-Zielwert von 11,5 g/dl zugeteilt wurden, gab es in der Gruppe mit höheren Hämoglobinwerten signifikant mehr kardiovaskuläre Ereignisse als in derjenigen mit tieferen Hämoglobin-Zielwerten (17% gegenüber 14%; 125 bzw. 97 Fälle; p = 0,03). Die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse betrug im Studienarm mit hohem Hämoglobin 18% und in demjenigen mit tiefem Hämoglobin 17% (p = 0,65).

Im MIRCERA-Entwicklungsprogramm wurde keine Studie zum Vergleich von hohen und tiefen Hämoglobin-Zielwerten in einer ähnlichen Patientenpopulation durchgeführt.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen und pharmakologischen Eigenschaften von MIRCERA erlauben wegen der langen Eliminationshalbwertszeit eine 1× monatliche Behandlung der Patienten. Die Eliminationshalbwertszeit von MIRCERA nach intravenöser Verabreichung ist 15– bis 20-mal länger als die von rekombinantem humanem Erythropoetin.

Die Pharmakokinetik von MIRCERA wurde bei gesunden Probanden sowie bei dialysierten und nicht dialysierten Patienten mit renaler Anämie bei chronischer Nierenerkrankung untersucht.

Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung waren die Clearance und das Verteilungsvolumen von MIRCERA nicht dosisabhängig.

Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung wurde die Pharmakokinetik von MIRCERA nach der ersten Dosis und nach Verabreichung in Woche 9 und in Woche 19 oder 21 untersucht. Die wiederholte Gabe hatte keine Auswirkungen auf die Clearance, das Verteilungsvolumen und die Bioverfügbarkeit von MIRCERA. Nach Verabreichung von MIRCERA alle 4 Wochen an Patienten mit chronischer Nierenerkrankung kam es praktisch zu keiner Kumulation von MIRCERA, wie der Kumulationsquotient von 1,03 zeigte. Nach Verabreichung alle 2 Wochen betrug der Kumulationsquotient 1,12.

Ein Vergleich der Serumkonzentrationen von MIRCERA vor und nach einer Hämodialyse bei 41 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zeigte, dass die Hämodialyse keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von MIRCERA hat.

Eine Analyse bei 126 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ergab keinen pharmakokinetischen Unterschied zwischen dialysierten und nicht dialysierten Patienten.

Absorption

Nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit chronischer Nierenerkrankung wurde die Serummaximalkonzentration von methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta bei Dialysepatienten 72 Stunden nach der Injektion erreicht (Medianwert) und bei Patienten, die keine Dialyse erhielten, 95 Stunden nach der Verabreichung festgestellt.

Die absolute Bioverfügbarkeit von methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta nach subkutaner Verabreichung betrug bei dialysierten Patienten 62% und bei nicht dialysierten Patienten 54%.

Distribution

Eine Studie bei 400 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung hat ergeben, dass das Verteilungsvolumen von MIRCERA zirka 5 l beträgt.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung an Patienten mit chronischer Nierenerkrankung betrug die Halbwertszeit von MIRCERA 134 Stunden (5,6 Tage) und die systemische Gesamtclearance 0,494 ml/h pro kg. Nach subkutaner Verabreichung betrug die terminale Halbwertszeit bei Dialysepatienten mit chronischer Nierenerkrankung 139 Stunden (5,8 Tage) und bei Patienten, die keine Dialyse erhielten, 142 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Mircera ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ähnlich wie bei Gesunden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Zusammenfassende Post-hoc-Analysen von klinischen Sudien mit Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) wurden bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtigen Patienten, Diabetikern und nicht-Diabetikern) durchgeführt. Mit höheren kumulativen ESA-Dosen wurde, unabhängig vom Diabetes- oder Dialyse-Status, ein Trend zu erhöhten Risikoereigniswahrscheinlichkeiten für Gesamtmortalität, kardiovaskuläre und cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere Spezialpopulationen

Populationsanalysen ergaben keine Hinweise auf eine relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik durch Alter, Geschlecht oder ethnische Zugehörigkeit. Auch eine populationsbasierte pharmakokinetische Analyse zeigte keinen relevanten Unterschied der Pharmakokinetik zwischen Dialysepatienten und Patienten, die keine Dialyse erhalten.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur kardiovaskulären Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Das kanzerogene Potenzial von MIRCERA wurde nicht in tierexperimentellen Langzeitstudien unersucht. MIRCERA induzierte in vitro keine proliferative Reaktion in nicht-hämatologischen Tumorzelllinien. In einer 6-monatigen Toxizitätsstudie bei Ratten wurden in nicht-hämatologischen Geweben keine tumorigenen oder mitogenen Reaktionen festgestellt. Zudem wurde in einem Panel humaner Gewebe nur in Zielzellen (Knochenmarkvorläuferzellen) eine In-vitro-Bindung von MIRCERA beobachtet.

Tierstudien erbrachten keinen Hinweis auf schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung und Geburtsverlauf. In peri-postnatalen Untersuchungen wurde eine verminderte Gewichtszunahme in Neugeborenen beobachtet. Nach subkutaner Verabreichung von MIRCERA an männliche und weibliche Ratten vor und während der Paarung wurden weder Reproduktionsfähigkeit, Fruchtbarkeit noch die untersuchten Spermienparameter beeinflusst.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf MIRCERA nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2-8 °C).

Nicht einfrieren.

Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Fertigspritze

Der Patient kann die Fertigspritze einmalig für einen Zeitraum von 1 Monat ausserhalb des Kühlschranks bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) aufbewahren. Ab erstmaliger Entnahme aus dem Kühlschrank muss das Präparat innerhalb von 1 Monat verbraucht werden.

Hinweise für die Handhabung

Die MIRCERA-Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Die sterile Fertigspritze enthält keine Konservierungsmittel und ist nur für eine einmalige Injektion bestimmt. Pro Spritze darf nur eine Dosis verabreicht werden. Es dürfen nur Lösungen injiziert werden, die klar, farblos bis leicht gelblich und frei von sichtbaren Partikeln sind.

Nicht schütteln.

Die Fertigspritze soll vor der Injektion Raumtemperatur erreicht haben.

Alle nicht verbrauchten Präparate oder Abfälle entsprechend den örtlichen Bestimmungen entsorgen.

Zulassungsnummer

57860 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Mai 2016.

Verwendung dieser Informationen

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