Betaferon Trockensub C Solv Fertigspr 15 Stk

Betaferon Trockensub C Solv Fertigspr 15 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Interferonum beta-1b ADNr.

Hilfsstoffe: Albuminum humanum, Mannitolum.

Lösungsmittel: Natrii chloridum 5,4 mg, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

1 Durchstechflasche (Pulver) zu:

9,6 Millionen IU (300 Mikrogramm) Interferonum beta-1b ADNr bei einer kalkulierten Überfüllung von 20%.

Lösungsmittel

1 Fertigspritze zu 1,2 ml 0,54% (m/V) Natriumchlorid-Lösung.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml 8 Mio. IU (250 Mikrogramm) Interferonum beta-1b ADNr.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Betaferon ist indiziert:

Bei Patienten mit einem ersten klinischen, auf Multiple Sklerose hinweisenden neurologischen Ereignis («Clinically Isolated Syndrome» – isoliertes klinisches Syndrom), wenn andere Diagnosen ausgeschlossen sind und wenn ein hohes Risiko für das Auftreten einer klinisch gesicherten Multiplen Sklerose besteht.

Zur Verminderung der Schubrate und der Schubstärke bei gehfähigen erwachsenen Patienten mit schubförmig-remittierend verlaufender multipler Sklerose (MS). Diese Verlaufsform der MS führt zu wiederholt auftretenden neurologischen Funktionsstörungen mit nachfolgender vollständiger oder teilweiser Remission.

Bei Patienten mit sekundär chronisch-progredienter Multipler Sklerose.

Der Nachweis der Wirksamkeit bei sekundär chronisch-progredienter MS erfolgte bei Patienten, die noch nie mit Interferonen behandelt wurden. Es ist unklar, ob Patienten mit Interferonbehandlungen in der Anamnese von einer erneuten Behandlung ebenfalls profitieren.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Betaferon sollte unter Aufsicht eines Arztes/einer Ärztin erfolgen mit Erfahrung in der Behandlung von MS.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis Betaferon beträgt 8 Millionen IU (250 Mikrogramm), die alle zwei Tage subkutan injiziert werden. 8 Millionen IU sind in 1 ml der rekonstituierten Lösung enthalten.

Grundsätzlich wird empfohlen, die Behandlung mit Dosistitration zu beginnen.

Am Anfang wird ein Viertel der Dosis (d.h. 2 Mio. IU [62,5 Mikrogramm]) verabreicht und über vier Wochen wird die Dosis auf 8 Mio. IU (250 Mikrogramm) erhöht (siehe Tabelle für Dosistitration). Die Titrationsphase kann entsprechend der individuellen Verträglichkeit angepasst werden.

In der Studie an Patienten mit einem einzelnen klinischen Ereignis wurde die Dosierung entsprechend untenstehender Tabelle gesteigert.

Tabelle: Schema für die Dosistitration*

Tag der BehandlungDosisVolumen
1, 3, 562,5 Mikrogramm0,25 ml
7, 9, 11125 Mikrogramm0,5 ml
13, 15, 17187,5 Mikrogramm0,75 ml
>19250 Mikrogramm1,0 ml

* Das in der Studie an Patienten mit einem einzelnen, auf Multiple Sklerose hindeutenden klinischen Ereignis verwendete Titrationsschema. Die Titrationsphase kann entsprechend der individuellen Verträglichkeit angepasst werden.

Dauer der Behandlung

Zurzeit ist noch nicht geklärt, wie lange Patienten behandelt werden sollen. Die Wirksamkeit einer Behandlung von bis zu drei Jahren konnte bei sekundär chronisch-progredienter MS in einer kontrollierten klinischen Studie gezeigt werden (zwei Jahre bei schubförmig-remittierender MS).

Bei Patienten mit einem ersten klinischen, auf MS hinweisenden Ereignis wurde die Wirksamkeit über einen Zeitraum von fünf Jahren belegt.

Die Entscheidung, ob eine Behandlung länger fortgeführt wird, sollte nach umfassender klinischer Beurteilung vom behandelnden Arzt individuell getroffen werden.

Wenn bei einem Patienten der Behandlungserfolg ausbleibt, z.B. bei stetiger Progression in der «Expanded Disability Status» Skala (EDSS) über einen Zeitraum von 6 Monaten oder wenn trotz Betaferon-Behandlung eine Therapie mit ACTH oder Kortikosteroiden mit 3 oder mehr Behandlungszyklen innerhalb eines Jahres erforderlich wird, sollte die Behandlung gestoppt werden.

Kinder und Jugendliche

Daten bei Kindern und Jugendlichen sind limitiert. Es wurden keine klinischen oder pharmakokinetischen Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Es gibt Fallberichte und eine retrospektive Analyse über die subkutane Verabreichung von 8 Millionen IU (250 Mikrogramm) Betaferon alle zwei Tage bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 18 Jahren. Da praktisch keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern <12 Jahren vorliegen, soll Betaferon bei dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.

Geeignete Injektionsstellen sind die hinteren Oberarme, die Abdominalregion mit Ausnahme der Umbilicalregion, das Gesäss sowie die vorderen Oberschenkel.

Der Wechsel der Injektionsstellen vermindert lokale Nebenwirkungsreaktionen.

Die Patienteninformation enthält eine detaillierte Anwendungsanweisung zur Selbstinjektion.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber natürlichem oder rekombinantem Interferon beta oder humanem Albumin oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Betaferon ist unter folgenden Bedingungen kontraindiziert:

  • Behandlungsbeginn während der Schwangerschaft (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»);
  • bei Patienten mit schweren depressiven Erkrankungen und/oder Suizidneigung in der Anamnese;
  • bei Leberinsuffizienz;
  • bei Patienten mit einer durch eine Behandlung nicht adäquat kontrollierten Epilepsie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Psychiatrische Störungen

Betaferon sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit vorbestehenden oder aktuellen depressiven Störungen, insbesondere bei Patienten mit früher vorhandener Suizidneigung. Es ist bekannt, dass Depression und Suizidneigung bei Patienten mit MS und Interferonbehandlung vermehrt auftreten. Patienten, die mit Betaferon behandelt werden, sollen angewiesen werden, Symptome einer Depression oder Suizidneigung unmittelbar ihrem behandelnden Arzt zu berichten. Patienten, die an Depression leiden, sollten während der Therapie mit Betaferon engmaschig beobachtet und entsprechend behandelt werden. Gegebenenfalls ist ein Abbruch der Betaferon-Behandlung in Betracht zu ziehen (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Betaferon sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese, bei Patienten, die mit Antiepileptika behandelt werden und besonders bei solchen Patienten, deren Epilepsie nicht adäquat mit Antiepileptika kontrolliert werden kann.

Herz

Vorsicht ist bei vorbestehenden Herzleiden geboten.

Patienten mit vorbestehenden relevanten Herzleiden wie Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit oder Herzrhythmusstörungen sollten insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Betaferon kardial überwacht werden.

Betaferon besitzt zwar keine bekannte direkte kardiotoxische Wirkung, die Symptome des mit Beta-Interferonen einhergehenden Grippe-artigen Syndroms (Fieber, Schüttelfrost, Tachykardie) können sich für Patienten mit vorbestehenden relevanten Herzleiden jedoch als belastend erweisen. Im Rahmen der Postmarketing-Phase gingen sehr selten Berichte über eine Verschlechterung des kardialen Zustands bei Patienten mit vorbestehenden relevanten Herzleiden ein, die in einem zeitlichen Zusammenhang mit dem Beginn einer Betaferon-Therapie standen.

Es wurde über Fälle von Kardiomyopathie berichtet; wird ein Zusammenhang mit Betaferon vermutet, so ist die Behandlung abzubrechen.

Laboruntersuchungen

Zusätzlich zu den normalerweise zur Überwachung von MS-Patienten erforderlichen Laboruntersuchungen wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Betaferon sowie danach regelmässig, auch bei Fehlen von Symptomen, periodisch die folgenden Untersuchungen durchzuführen: grosses Blutbild einschliesslich Differenzialblutbild, Thrombozytenzahl und klinische Chemie einschliesslich Leberfunktionstests wie ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) und gamma-GT (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Bei gestörter Schilddrüsenfunktion in der Anamnese oder bei entsprechender Indikation werden regelmässige Schilddrüsenfunktionstests empfohlen. Anämie, Thrombozytopenie oder Leukopenie (allein oder kombiniert) können eine intensivere Überwachung des grossen Blutbilds einschliesslich Differenzialblutbild und Plättchenzahl erfordern.

Patienten, bei denen sich eine Neutropenie entwickelt, sollten engmaschig hinsichtlich des Auftretens von Fieber oder eines Infektes beobachtet werden.

Hepatobiliäre Störungen

In klinischen Studien kam es unter Behandlung mit Betaferon sehr häufig zum asymptomatischen Anstieg der Serumtransaminasen, der in den meisten Fällen gering und vorübergehend war (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Betaferon kann wie andere Beta-Interferone Fälle von schweren Leberschädigungen verursachen, darunter auch Leberversagen. Die schwersten Fällen traten häufig bei Patienten auf, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt wurden, welche mit Hepatotoxizität assoziiert werden oder bei Patienten mit co-morbiden medizinischen Bedingungen (z.B. metastasierende maligne Krankheiten, ernsthafte Infektionen und Sepsis oder Alkohol Missbrauch).

Patienten sollten in Bezug auf Hinweise auf Leberschäden überwacht werden.

Ein Anstieg der Serumtransaminasen sollte Anlass zu einer engmaschigen Kontrolle und diagnostischen Abklärung sein. Das Absetzen von Betaferon ist bei erheblichem Anstieg der Transaminasen oder Symptomen wie Ikterus in Betracht zu ziehen. Ergeben sich keine klinischen Hinweise für eine Leberschädigung und haben sich die Leberenzyme wieder normalisiert, so ist die Wiederaufnahme der Therapie mit adäquater Kontrolle der Leberfunktion zu erwägen.

Nephrotisches Syndrom

Fälle von nephrotischem Syndrom mit unterschiedlichen zugrundeliegenden Nephropathien, einschliesslich der kollabierenden Form der fokal segmentalen Glomerulosklerose (FSGS), Minimal-Change-Glomerulonephritis (MCG), membranoproliferativen Glomerulonephritis (MPGN) und membranösen Glomerulopathie (MGN) wurden während der Behandlung mit Interferon-beta Produkten berichtet. Ereignisse wurden zu verschiedenen Zeitpunkten der Behandlung berichtet und können nach mehreren Jahren der Behandlung mit Interferon-beta auftreten. Eine regelmässige Überprüfung auf frühe Anzeichen oder Symptome, wie z.B. Ödeme, Proteinurie und Nierenfunktionsstörungen, besonders bei Patienten mit einem erhöhten Risiko von Nierenerkrankungen, wird empfohlen. Eine sofortige Behandlung des nephrotischen Syndroms ist erforderlich und ein Abbruch der Behandlung mit Betaferon sollte in Erwägung gezogen werden.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

Bei der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimitteln wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie, die sich als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) oder hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) manifestierte, einschliesslich Fälle mit Todesfolge, berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet und können mehrere Wochen bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Interferon-beta auftreten. Zu den frühen klinischen Zeichen gehören Thrombozytopenie, Neuauftreten einer Hypertonie, Fieber, ZNS-Symptome (z.B. Verwirrtheit und Parese) und eingeschränkte Nierenfunktion. Zu den Laborbefunden, die auf TMA hinweisen können, gehören verminderte Thrombozytenzahlen, erhöhter Serum-Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel aufgrund von Hämolyse sowie Schistozyten (fragmentierte Erythrozyten) im Blutausstrich. Daher werden beim Beobachten klinischer Zeichen einer TMA weitere Untersuchungen des Thrombozytenspiegels, der Serum-LDH, des Blutausstriches und der Nierenfunktion empfohlen. Bei Diagnose einer TMA ist eine umgehende Behandlung (ggf. mit Plasmaaustausch) erforderlich und ein sofortiges Absetzen von Betaferon wird empfohlen.

Allgemeine Störungen und Lokalreaktionen

Es können schwere Unverträglichkeitsreaktionen auftreten (akute Reaktionen wie Bronchospasmus, Anaphylaxie und Urtikaria).

Nach Anwendung von Betaferon wurden Fälle von Nekrose an der Injektionsstelle beobachtet. Die Nekrose kann ausgedehnt sein, Muskelfaszie und Fettgewebe erfassen und deshalb zur Narbenbildung führen. Gelegentlich wird ein chirurgisches Débridement oder seltener eine Hauttransplantation erforderlich. Die Heilung kann bis zu 6 Monate beanspruchen.

Die Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Hautläsionen, eventuell mit Schwellung oder Austritt von Flüssigkeit aus der Injektionsstelle, vor weiteren Injektionen von Betaferon den Arzt zu fragen.

Falls bei einem Patienten mehrere Läsionen bestehen, sollte die Behandlung mit Betaferon bis zu deren Abheilung unterbrochen werden.

Patienten mit einzelnen Läsionen können, vorausgesetzt die Nekrose ist nicht zu ausgedehnt, die Behandlung mit Betaferon fortsetzen, da bei einigen Patienten eine Abheilung der Nekrosen während der Behandlung mit Betaferon stattgefunden hat.

Um das Risiko des Entstehens von Nekrosen zu minimieren, sollten die Patienten angewiesen werden:

  • eine aseptische Injektionstechnik anzuwenden;
  • bei jeder Applikation eine neue Injektionsstelle zu verwenden.

Verwendung eines Autoinjektors

Das Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle kann durch den Einsatz eines Autoinjektors verringert werden. In der Pivotal-Studie an Patienten mit einem einzelnen, auf MS hindeutenden klinischen Ereignis wurde bei der Mehrheit der Patienten ein Autoinjektor eingesetzt. In dieser Studie wurden an der Injektionsstelle weniger häufig Reaktionen oder Nekrosen beobachtet als in anderen Pivotal-Studien.

Die Selbstinjektionstechnik sollte regelmässig mit den Patienten überprüft werden, besonders dann, wenn Reaktionen an den Injektionsstellen aufgetreten sind.

Immunogenität

Wie mit allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit der Immunogenität (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen/Immunogenität»). Die Entscheidung zur Fortsetzung oder zum Abbruch der Behandlung sollte auf dem gesamten Krankheitsbild des Patienten, anstatt nur auf dem Status für neutralisierende Antikörper beruhen.

Störungen des Immunsystems

Die Gabe von Zytokinen wurde bei Patienten mit vorbestehender monoklonaler Gammopathie in Zusammenhang gebracht mit der Entwicklung eines Capillary-Leak-Syndroms mit schockähnlichen Symptomen und tödlichem Ausgang.

Gastrointestinale Störungen

Unter der Behandlung mit Betaferon wurden Fälle von Pankreatitis beobachtet, die oft mit einer Hypertriglyceridämie verbunden waren.

Interaktionen

Mit Betaferon wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Die Auswirkung von Betaferon auf den Arzneimittelstoffwechsel anderer Medikamente ist nicht bekannt. Die gleichzeitige Behandlung von Rezidiven mit Kortikosteroiden oder ACTH über Zeiträume von bis zu 28 Tagen wurde von Patienten, die Betaferon in unkontrollierten klinischen Studien erhielten, gut vertragen.

Der Gebrauch von Betaferon mit anderen Immunmodulatoren als ACTH oder Cortikoiden wurde nicht untersucht.

Es ist berichtet worden, dass Interferone die Aktivität der Zytochrom-P450-abhängigen hepatischen Enzyme bei Menschen und Tieren verringern können. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Substanzen, die eine geringe therapeutische Breite besitzen und deren Clearance stark abhängig vom Zytochrom-P450-System ist, soll Betaferon mit Vorsicht angewendet werden. Zusätzliche Vorsicht ist geboten bei jeder Co-Medikation, die einen Effekt auf das hämatopoetische System hat.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine angemessene Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Wenn die Patientin unter der Betaferon Therapie schwanger wird, oder eine Schwangerschaft plant, während sie mit Betaferon behandelt wird, sollte sie über die potentiellen Risiken informiert werden und ein Abbruch der Therapie sollte in Betracht gezogen werden (siehe «Präklinische Daten»).

Bei Patientinnen mit einer hohen Schubrate vor Behandlungsbeginn muss das Risiko eines schweren Rezidivs nach Absetzen von Betaferon im Falle einer Schwangerschaft gegen das möglicherweise erhöhte Risiko eines Spontanaborts abgewogen werden.

Schwangerschaft

Über die Verabreichung von Betaferon an schwangere Frauen liegen keine kontrollierten Studien vor.

Es ist nicht bekannt, ob Betaferon bei Verabreichung während der Schwangerschaft eine Schädigung des Fötus verursachen, oder die menschliche Reproduktionsfähigkeit beeinflussen kann.

Während kontrollierter klinischer Studien mit Betaferon wurde bei MS-Patientinnen jedoch eine nummerisch erhöhte Anzahl an Spontanaborten im Vergleich zu Placebo beobachtet. Der Effekt war dosisabhängig. In Studien mit Rhesusaffen zeigte rekombinantes humanes Interferon 1b embryotoxische Wirkung die sich bei höherer Dosierung in einer erhöhten Abortrate zeigte (siehe dazu «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf die Behandlung mit Betaferon nicht initiiert werden (siehe «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Interferon beta-1b in die Muttermilch übertritt. Da bei Säuglingen während der Stillzeit schwere Nebenwirkungen durch Betaferon nicht ausgeschlossen werden können, sollte entweder das Stillen oder die Behandlung mit dem Arzneimittel abgebrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Durch Betaferon bedingte unerwünschte zentralnervöse Wirkungen können bei empfindlichen Patienten die Fähigkeit beeinflussen, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Grippeartige Symptome mit Fieber, Schüttelfrost, Arthralgie, Kopfschmerz, Myalgie, Unwohlsein oder Schwitzen wurden häufig beobachtet. Die Inzidenz der Symptome nahm im Laufe der Zeit ab. Grippeähnliche Symptome können mit NSAIDs reduziert werden.

Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Rötung, Schwellung, Verfärbung, Entzündung, Schmerz, Überempfindlichkeit, Nekrose und nicht spezifische Reaktionen) traten nach Applikation von Betaferon häufig auf. Die Inzidenz der Reaktionen am Injektionsort nahm gewöhnlich im Laufe der Zeit ab.

Betaferon enthält als Hilfsstoff Humanalbumin, extrahiert aus menschlichem Plasma. Eine Übertragung bekannter und unbekannter Erreger kann nicht völlig ausgeschlossen werden.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche unter Behandlung mit Betaferon aufgetreten sind, aufgeführt. Eine unerwünschte Wirkung ist als solche definiert wenn die Inzidenz in klinischen Studien mindestens 2% höher war als bei Placebo-behandelten Patienten. Der zu einer bestimmten unerwünschten Wirkung am besten passenden MedDRA (Vers. 9.1) Ausdruck ist aufgelistet.

Die Häufigkeitsangaben basieren auf klinischen Studien und sind wie folgt definiert

Sehr häufig: ≥1/10, Häufigkeit angegeben in %; häufig: ≥1/100 bis ≤1/10.

Für unerwünschte Wirkungen, welche nur nach der Markteinführung beobachtet wurden kann keine zuverlässige Häufigkeitsangabe gemacht werden. Diese werden deswegen ohne Häufigkeit angegeben.

Blut und Lymphsystem

Sehr häufig: Lymphozyten <1500/mm³ (86%)¹, Neutrophile <1500/mm³ (13%)¹, Leukozyten <3000/mm³ (13%)¹.

Häufig: Lymphknotenschwellung.

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, thrombotische Mikroangiopathie, einschliesslich der thrombotischen thrombozytopenischen Purpura/dem hämolytisch-urämischen Syndrom.

Immunsystem

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Anaphylaktische Reaktion, Entwicklung eines Capillary-Leak-Syndrom bei vorbestehender monoklonaler Gammopathie.

Endokrine Störungen

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Hyperthyreose, Hypothyreose, Schilddrüsenfunktionsstörung.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Erhöhte Triglyzeride, Anorexie, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme.

Psychiatrische Störungen

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Depression, Verwirrung, Angst, Stimmungslabilität, Suizidversuch.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (50%), Schlaflosigkeit (21%), Koordinationsstörungen (17%).

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Epileptische Anfälle, Schwindel.

Herz

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Kardiomyopathie, Tachykardie, Palpitationen.

Gefässe

Häufig: Hypertonie.

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Vasodilatation.

Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe.

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Bronchospasmus.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Abdominalschmerzen (16%).

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis, Diarrhö.

Leber und Galle

Sehr häufig: Erhöhte ALAT (12%)1.

Häufig: Erhöhte ASAT1.

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Erhöhte Bilirubin, erhöhte Gamma-GT, Hepatitis, Leberversagen.

Haut

Sehr häufig: Exanthem (21%), Dermatose (10%).

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Haarausfall, Urtikaria, Pruritus, Hautverfärbung.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Erhöhter Muskeltonus (40%), Myalgie (23%).

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Arthralgie, Arzneimittel-induzierter Lupus erythematodes.

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Harndrang (11%).

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Nephrotisches Syndrom, Glomerulosklerose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Metrorrhagie², Impotenz³.

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Menstruationsstörung², Menorrhagie².

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Reaktionen am Injektionsort (diverse) (85%)*, grippeartiger Symptomenkomplex (60%)**, Schüttelfrost (25%), Fieber (36%), Entzündung (52,5%), Schmerz am Injektionsort (18%), peripheres Ödem (15%), Asthenie (60%).

Häufig: Nekrose, Unwohlsein, Schmerz in der Brust.

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Schwitzen.

¹ Abweichende Laborwerte.

² Prä-menopausale Frauen.

³ Männer.

* «Reaktionen am Injektionsort (diverse)» umfasst alle unerwünschte Reaktionen am Injektionsort (ausgenommen Nekrosen), z.B. folgende Ausdrucke: Reaktion, Blutung, Überempfindlichkeitsreaktion, Entzündung, Geschwollenheit, Schmerz, Ödem und Atrophie.

** «Grippeartiger Symptomenkomplex» bezeichnet Grippesyndrom und/oder eine Kombination von mindestens zwei folgender unerwünschten Wirkungen: Fieber, Schüttelfrost, Myalgie, Unwohlsein, Schwitzen.

Immunogenität

Wie mit allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit der Immunogenität. In kontrollierten klinischen Studien untersuchte man alle 3 Monate Serumproben, um die Entwicklung von Antikörpern gegen Betaferon zu überwachen. In den verschiedenen kontrollierten klinischen Prüfungen entwickelten 23–41% der Patienten eine durch mindestens zwei aufeinander folgende positive Titer bestätigte neutralisierende Aktivität im Serum gegen Interferon beta-1b; 43–55% dieser Patienten konvertierten in der nachfolgenden Beobachtungsphase der betreffenden Studie zu einem stabilen Antikörper-negativen Status (basierend auf zwei aufeinander folgenden negativen Titern).

Die Entwicklung einer neutralisierenden Aktivität ist assoziiert mit einem Rückgang der klinischen Wirksamkeit, jedoch ausschliesslich in Bezug auf die Schubhäufigkeit. Einige Analysen lassen vermuten, dass dieser Effekt bei Patienten mit höheren Titern von neutralisierender Aktivität stärker ausgeprägt sein könnte.

In der Studie an Patienten mit erstmaligem auf eine MS hinweisenden klinischen Ereignis wurde im Rahmen der alle 6 Monate vorgenommenen Bestimmungen eine neutralisierende Aktivität bei 32% der mit Betaferon früh behandelten Patienten beobachtet. Von diesen kehrten 60% während eines Zeitraums von 5 Jahren auf einen negativen Status zurück. Während dieses Zeitraums war das Auftreten einer neutralisierenden Aktivität nicht mit einer Verminderung der klinischen Wirksamkeit verbunden. Diese schliesst ein die Zeit bis zu einer klinisch gesicherten MS (CDMS – clinically definite multiple sclerosis), die Zeit bis zur bestätigten EDSS Progression und die Schubrate).

Neue unerwünschte Ereignisse wurden nicht mit dem Auftreten neutralisierender Aktivität in Verbindung gebracht.

In-vitro-Untersuchungen haben Kreuzreaktionen von Betaferon mit natürlichem Interferon beta gezeigt. Jedoch wurde dies nicht in vivo untersucht, und die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist ungewiss. Die wenigen nicht schlüssigen Daten von Patienten mit beendeter Betaferon-Behandlung, bei denen sich eine neutralisierende Aktivität entwickelt hat, lassen keine Schlussfolgerungen zu.

Die Entscheidung zur Fortsetzung oder zum Abbruch der Behandlung sollte auf dem gesamten Krankheitsbild des Patienten, anstatt nur auf dem Status für neutralisierende Antikörper beruhen.

Überdosierung

Bei Krebspatienten im Erwachsenenalter wurden dreimal wöchentlich bis zu 5,5 mg (176 Millionen IU) Interferon beta-1b ADNr intravenös injiziert, ohne dass es zu schwerwiegenden, lebenswichtige Funktionen beeinträchtigenden Nebenwirkungen kam. Bei anderen Patienten, insbesondere MS-Patienten, liegen keine Erfahrungen mit Überdosierung vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AB08

Interferon beta-1b ADNr ist ein gereinigtes, steriles, Iyophilisiertes Protein, das durch rekombinante Techniken aus einem Escherichia-coli-Stamm gewonnen wird, der ein gentechnisch hergestelltes Plasmid mit einem modifizierten humanen Interferon-betaser17-Gen enthält.

Interferone gehören zu den Zytokinen, natürlich vorkom­menden Proteinen. Die Molekulargewichte von Interferonen liegen im Bereich von 15'000 bis 21'000 Dalton. Es wurden drei Hauptklassen von Interferonen identifiziert: Alpha-, Beta- und Gamma-lnterferone. Die biologischen Wirkungen von Alpha-, Beta- und Gamma-lnterferonen überlappen sich zwar, sind jedoch unterschiedlich. Die Wirkungen von Interferon beta-1b ADNr sind spezies-spezifisch, so dass die wichtigsten pharmakologischen Informationen über Interferon beta-1b ADNr aus Untersuchungen an menschlichen Zellkulturen oder aus In-vivo-Studien am Menschen stammen.

Für Interferon beta-1b ADNr konnten in-vitro sowohl antivirale als auch immunregulatorische Wirkungen nachgewiesen werden. Die Wirkungsweise von Interferon beta-1b ADNr bei MS ist nicht genau geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass die biologischen Eigenschaften von Interferon beta-1b ADNr, welche die Immun­antwort beeinflussen, durch Wechselwirkungen mit spezifischen Zellrezeptoren auf der Oberfläche menschlicher Zellen vermittelt werden. Die Bindung von Interferon beta-1b ADNr an diese Rezeptoren führt zur Bildung einer Reihe von Genprodukten, die als Vermittler der biologischen Wirkungen von Interferon beta-1b ADNr betrachtet werden. Eine Reihe dieser Produkte wurde im Serum und in Zellfraktionen im Blut von Patienten nachgewiesen, die mit Interferon beta-1b ADNr behandelt wurden. Interferon beta-1b ADNr führt sowohl zu einer Verminderung der Bindungsaffinität als auch zu einer Verstärkung von Internalisierung und Abbau des Interferon-γ-Rezeptors. Ausserdem verstärkt Interferon beta-1b ADNr die Suppressoraktivität peripherer Lymphozyten (mononukleäre Zellen).

Es wurde nicht untersucht inwieweit Betaferon einen Einfluss auf das kardiovaskuläre System, auf das respiratorische System oder auf die Funktion endokriner Organe hat.

Klinische Daten

Sekundär chronisch-progrediente MS

Patienten mit sekundär chronisch-progredienter Verlaufsform zeigten unter der Behandlung mit Betaferon eine Verzögerung des Voranschreitens der Behinderung von bis zu 12 Monaten. Dies traf auch auf die Zeitspanne bis zum Erreichen eines fortgeschrittenen Behinderungsgrades, d.h. Rollstuhlabhängigkeit, zu. Diese Verzögerung der Behinderung wurde sowohl bei Patienten mit als auch ohne überlagernde Schübe und auf allen untersuchten Stufen der Behinderungsskala («Expanded Disability Status Skala» [EDSS] 3–6,5) nachgewiesen.

Schubförmig-remittierende MS

Bei Patienten mit schubförmig-remittierender MS wie auch bei Patienten mit sekundär chronisch-progredienter MS wurde unter der Behandlung mit Betaferon eine Verminderung der Schubrate (30%), der Schubstärke und eine Verlängerung der schubfreien Intervalle nachgewiesen. Die Anzahl Hospitalisierungen und der Gebrauch von Steroiden im Zusammenhang mit der Erkrankung waren vermindert.

Im Weiteren stabilisierte Betaferon sowohl bei der schubförmig-remittierenden wie auch bei der sekundär chronisch-progredienten MS das Gesamtläsionsvolumen, das mit T2-gewichteten MRI-Aufnahmen gemessen wurde. Den gleichen Effekt hat Betaferon bei der sekundär chronisch-progredienten MS auch auf die Aktivität der Läsionen, die in einer Patienten-Untergruppe mit kontrastmittelverstärkten (Gd-DTPA) T1-gewichteten MRI-Aufnahmen monatlich gemessen wurde.

Erstmaliges, auf eine MS hinweisendes demyelinisierendes Ereignis

Diese Studie bestand aus zwei Phasen: einer Placebo-kontrollierten Phase mit anschliessender, vorgeplanter Follow-up-Phase. Die Placebo-kontrollierte Phase dauerte 2 Jahre oder bis zur Entwicklung einer klinisch gesicherten MS (clinically definite multiple sclerosis, CDMS), je nachdem, welches Ereignis früher eintrat.

In der Placebo-kontrollierten Phase verzögerte Betaferon das Fortschreiten vom ersten klinischen Ereignis hin zu einer CDMS in statistisch signifikanter und klinisch relevanter Weise, entsprechend einer Risikoreduktion von 47%. Eine post-hoc Analyse (korrigiert für Standard Baseline-Kovariaten) ergab eine Risikoreduktion von 50%. Innerhalb von zwei Jahren kam es bei 45% der Patienten der Placebogruppe gegenüber 28% der Patienten der Betaferon-Gruppe zu einer CDMS (Kaplan-Meier-Analyse). Betaferon verlängerte die Zeit bis zu einer CDMS um 363 Tage, und zwar von 255 Tagen in der Placebogruppe auf 618 Tage in der Betaferon-Gruppe (basierend auf der 25. Perzentile).

Die Robustheit des Behandlungseffekts zeigte sich auch in der Verzögerung des Fortschreitens der Erkrankung hin zu einer MS gemäss den Kriteren nach McDonald, entsprechend einer Risikoreduktion von 43% bzw. 46% basierend auf einer post-hoc Analyse korrigiert für Standard Baseline-Kovariaten.

Subgruppenanalysen nach Baseline-Faktoren erbrachten in allen untersuchten Subgruppen den Nachweis einer Wirksamkeit. Eine signifikante Wirkung wurde speziell bei Patienten mit weniger disseminierter und weniger aktiver Erkrankung zum Zeitpunkt des ersten Ereignisses erzielt: das Risiko für eine Progredienz zu einer CDMS betrug 55%–60% (bei Patienten mit monofokalem Beginn 55%, ohne Gadolinium-(Gd-)-Anreicherung 57%, und bei Patienten mit weniger als 9 T2-Läsionen 60%.

Nach der Placebo-kontrollierten Phase nahmen die Patienten an einer vorher geplanten Follow-Up-Phase mit Betaferon teil. So konnte der Effekt einer frühen Betaferon-Behandlung im Vergleich zu einem verzögerten Beginn untersucht werden. Dabei wurden Patienten verglichen, die zu Studienbeginn randomisiert Betaferon (Gruppe mit sofortiger Behandlung) oder Placebo (Gruppe mit verzögerter Behandlung) erhielten. Patienten und Prüfer blieben bezüglich der Zuteilung der Erstbehandlung weiterhin verblindet. Zwei im Voraus geplante Analysen beinhalteten integrierte Studienergebnisse aus der Placebo-kontrollierten Phase so wie aus der Follow-up-Phase nach drei bzw. fünf Jahren.

Der Behandlungseffekt auf Progredienz hin zu einer CDMS war auch nach der vollen Follow-up-Zeit messbar. Über drei Jahre betrug die Risikoreduktion für die Gruppe mit früh behandelten Patienten 41% und über fünf Jahre 37%. Nach drei Jahren entwickelten 51% der Patienten der Gruppe mit verzögerter Behandlung gegenüber 37% der Patienten der Gruppe mit früher Behandlung eine CDMS (Kaplan-Meier-Analyse). Dieser Effekt war auch nach fünf Jahren nachweisbar: Bei 57% der Patienten der Gruppe mit verzögerter Behandlung und bei 46% der Patienten der Gruppe mit früher Behandlung wurde eine CDMS diagnostiziert. Obwohl die Mehrheit der Patienten der Placebogruppe ab dem dritten Studienjahr mit Betaferon behandelt wurden, konnte ein anhaltender Behandlungseffekt beobachtet werden.

Nach 3 Jahren zeigte die im Voraus geplante Zwischenanalyse, dass eine Behinderungsprogression (bestätigter Anstieg des EDSS-Wertes grösser oder gleich 1,0 verglichen mit dem Ausgangswert) bei 24% der Patienten mit verzögerter Behandlung verglichen mit 16% in der früh behandelten Gruppe auftrat. Dies entspricht eine Risikoreduktion von 40%. Über fünf Jahre war die Risikoreduktion nicht mehr statistisch signifikant (24%). Bei 29% der Patienten mit verzögerter Behandlung gegenüber 25% der Patienten mit früher Behandlung zeigte sich eine Progression der Behinderung.

Es ergab sich kein auf Betaferon zurückzuführender Vorteil hinsichtlich Lebensqualität (gemessen durch FAM – Functional Assessment of MS: Behandlungsergebnis-Index). Über fünf Jahre blieben die von den Patienten abgegebenen Punktzahl hoch und stabil.

Wie die hohe Rate von Studienabschlüssen zeigt (92,8% in der Betaferon-Gruppe) wurde die Behandlung mit Betaferon in dieser Studie von Patienten mit einem erstmaligen klinischen Ereignis gut angenommen. Um die Verträglichkeit von Betaferon in der Studie an Patienten mit einem ersten klinischen Ereignis zu verbessern, wurde eine Auftitrierung der Dosis vorgenommen und es wurden zu Beginn der Behandlung nicht-steroidale Antirheumatika verabreicht. Darüber hinaus wurde von der Mehrzahl der Patienten über den gesamten Studienzeitraum ein Autoinjektor verwendet.

Betaferon erwies sich in allen MS-Studien bei der Reduktion des aktiven Krankheitsgeschehens (akutes entzündliches Geschehen im zentralen Nervensystem und bleibende Gewebeveränderungen) als wirksam, wie Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchungen zeigten. Das Verhältnis zwischen akutem Krankheitsgeschehen bei der MS, wie es im MRT erfasst werden kann, und dem klinischen Outcome wird zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht vollständig verstanden.

Pharmakokinetik

Wirkstoff-Serumspiegel wurden in Patienten und freiwilligen Versuchspersonen mit Hilfe eines nicht vollständig spezifischen Bioassays verfolgt.

Absorption

Maximale Serumkonzentrationen von etwa 40 lU/ml wurden 1–8 Stunden nach subkutaner Injektion von 16 Millionen IU (500 Mikrogramm) Interferon beta-1b ADNr gefunden.

Distribution

Das mittlere Steady-state-Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe von 16 Millionen IU (500 Mikrogramm) Interferon beta-1b ADNr wurde mit 2,9 l/kg berechnet.

Wirkstoffinjektionen im Abstand von zwei Tagen führen nicht zur Kumulation des Wirkstoffs im Serum, und die Pharmakokinetik scheint sich unter Therapie nicht zu verändern.

Metabolismus

Spezifische Studien zum Metabolismus von Betaferon wurden nicht durchgeführt. Betaferon ist ein Protein mit sehr hoher Strukturhomologie zum natürlichen β-lnterferon. Damit ist mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit davon auszugehen, dass Betaferon über die gleichen enzymatischen Wege wie das natürliche β-lnterferon inaktiviert und metabolisiert wird. Zur Geschwindigkeit des Abbaus der Substanz siehe unter «Elimination».

Elimination

In verschiedenen Studien wurde eine mittlere systemische Clearance von bis zu 30 ml/min/kg gefunden. Die apparente terminale Halbwertszeit von Interferon beta-1b ADNr aus Serum beträgt im Mittel bis zu 5 Stunden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Die Pharmakokinetik von Interferon beta-1b ADNr bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurde bislang nicht untersucht.

Präklinische Daten

Es wurden keine Studien zur akuten Toxizität durchgeführt. Da die Spezifität von humanem Interferon-beta auf Menschen und nicht-menschliche Primaten begrenzt ist, beruht die Risikoabschätzung auf Untersuchungen mit wiederholter Gabe an Rhesusaffen. Man beobachtete eine vorübergehende Hyperthermie sowie einen signifikanten vorübergehenden Lymphozytenanstieg und eine signifikante vorübergehende Abnahme der Thrombozyten und segmentkernigen Neutrophilen. Es wurden keine Langzeitstudien durchgeführt. Reproduktionsstudien an Rhesusaffen zeigten eine maternale Toxizität und erhöhte Abortraten beim 3-Fachen (bezogen auf die Körperoberfläche) der humanen Dosis von 0,25 mg. An den überlebenden Tieren wurden keine Missbildungen beobachtet. Untersuchungen zur Fertilität wurden nicht durchgeführt. Es zeigte sich kein Einfluss auf den östrogenen Zyklus des Affen.

In einer einzigen genetischen Toxizitätsuntersuchung (Ames-Test) zeigte sich keine mutagene Wirkung. Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt. Ein In-vitro-Zelltransformationstest ergab keinen Hinweis auf ein onkogenes Potenzial.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern, nicht einfrieren.

In der Originalpackung aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Rekonstitution darf nur mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (Fertigspritze mit NaCI-Lösung 0,54% m/V) erfolgen.

Zur Rekonstitution des Iyophilisierten Interferon beta-1b ADNr werden die 1,2 ml des mitgelieferten Lösungsmittels (Natriumchlorid-Lösung, 0,54% m/V) aus der Fertigspritze mittels eines Adapters in die Betaferon-Durchstechflasche überführt, was eine Konzentration von 8 Mio. IU/ml ergibt. Das Arzneimittel ist ohne Schütteln vollständig zu lösen. Vor der Verwendung ist die rekonstituierte Lösung visuell zu prüfen. Sie ist zu verwerfen, wenn sie Partikel enthält oder verfärbt ist.

Nach Rekonstitution gemäss Anweisung bis zu 3 Stunden bei 2–8 °C haltbar.

Zulassungsnummer

53225 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Januar 2016.

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