Atriance Inf Loes 250 Mg/50ml 6 Vial 50 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Nelarabinum.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung: Durchstechflaschen zu 250 mg/50 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patienten mit akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie und lymphoblastischem T-Zell-Lymphom, die auf Behandlungen mit mindestens zwei Chemotherapieregimes nicht angesprochen haben oder nach der chemotherapeutischen Behandlung ein Rezidiv oder eine Progression entwickelten.

Dosierung/Anwendung

Atriance darf nur unter der Aufsicht eines in der Anwendung von zytotoxischen Substanzen erfahrenen Arztes angewendet werden.

Atriance wird unverdünnt als intravenöse Infusion über zwei Stunden bei Erwachsenen resp. über eine Stunde bei Kindern und Jugendlichen verabreicht. Handhabung der Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Erwachsene (ab 16 Jahre)

Die empfohlene Dosis von Atriance beträgt 1500 mg/m² an den Tagen 1, 3 und 5 mit Wiederholung alle 21 Tage.

Dosismodifikation infolge Toxizität

Die Behandlung mit Atriance muss bei den ersten Anzeichen neurologischer Ereignisse ab Schweregrad 2 der allgemeinen Toxizitätskriterien des NCI (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) abgebrochen werden. Bei sonstigen Toxizitäten, auch bei einer hämatologischen Toxizität, kann der Beginn des nächsten Zyklus verzögert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche (bis 15 Jahre)

Die empfohlene Dosis von Atriance beträgt 650 mg/m² täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit Wiederholung alle 21 Tage.

Ältere Patienten

Es gibt keine speziellen Dosierungsempfehlungen.

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung

Atriance wurde bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung nicht untersucht.

Nelarabin und ara-G werden teilweise renal ausgeschieden. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, die eine Empfehlung zur Dosisanpassung bei Patienten mit einer CLcr unter 50 ml/min stützen würden, daher sollte bei diesen Patienten eine Behandlung nur durchgeführt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung (CLcr über 50 ml/min) müssen unter der Behandlung mit Atriance engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden.

Patienten mit Leberfunktionseinschränkung

Atriance wurde bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung nicht untersucht und sollte hier nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Neurologische Nebenwirkungen

Unter der Anwendung von Nelarabin wurden schwere neurologische Ereignisse berichtet. Diese beinhalteten einen veränderten Mentalstatus wie starke Schläfrigkeit, zentralnervöse Störungen einschliesslich Konvulsionen, Koma oder Status epilepticus, sowie periphere Neuropathien, die von einem Taubheitsgefühl und Parästhesien bis hin zu motorischer Schwäche und Paralyse reichten. Auch liegen Berichte über Ereignisse im Zusammenhang mit einer Demyelinisierung und aufsteigenden peripheren Neuropathien vor, die in ihrem Erscheinungsbild dem Guillain-Barré Syndrom gleichen.

Eine vollständige Erholung von diesen Ereignissen ist auch nach Beendigung der Anwendung von Nelarabin nicht immer eingetreten. Daher wird eine enge Überwachung auf neurologische Ereignisse dringend empfohlen und die Behandlung mit Nelarabin muss bei den ersten Anzeichen neurologischer Ereignisse ab Schweregrad 2 abgebrochen werden.

Die Neurotoxizität ist die dosislimitierende Toxizität von Atriance. Neben den oben erwähnten Ereignissen sind häufige Zeichen und Symptome einer Atriance-bedingten Neurotoxizität Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Ataxie, Parästhesie und Hypästhesie.

Patienten, die eine intrathekale Chemotherapie erhalten haben oder aktuell begleitend erhalten, bzw. Patienten, die zuvor craniospinal bestrahlt wurden, tragen ein potenziell erhöhtes Risiko für neurologische Nebenwirkungen.

Eine eventuelle ZNS-Prophylaxe mit intrathekalen Zytostatika sollte, wenn erforderlich, an therapiefreien Intervallen durchgeführt werden.

In einer exploratorischen Analyse schien mit zunehmendem Alter, insbesondere ab 65 Jahre, das Risiko für neurologische Nebenwirkungen erhöht zu sein.

Die Wirkung von aktiven Impfungen und die diagnostische Aussagekraft immunologischer Tests können unter und nach Behandlung mit Atriance auf Grund der Immunsuppression beeinträchtigt sein. Die Immunisierung mit einem Lebendimpfstoff wird wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.

Auf Grund der Hämatotoxizität ist unter der Therapie mit Atriance das Blutbild regelmässig zu kontrollieren.

Entsprechend der medizinischen Standardpraxis für die Hyperurikämie-Behandlung wird vor Behandlungsbeginn mit Atriance eine intravenöse Hydratation und während der Behandlung eine Prophylaxe mit Allopurinol empfohlen.

Die Wirksamkeit von Atriance in Kombination mit anderen Zytostatika ist bisher nicht untersucht. In einer Phase-I-Studie wurde bei Kombination von Atriance mit Fludarabin vermehrt Neurotoxizität berichtet.

Interaktionen

Interaktionsstudien wurden nicht durchgeführt.

Nelarabin und ara-G zeigten in vitro keine signifikante Hemmung der Aktivität der wichtigsten hepatischen Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4.

Inhibitoren der Adenosindesaminase können die Umwandlung von Nelarabin in ara-G beeinträchtigen, daher wird die Verabreichung von Nelarabin in Kombination mit Adenosindesaminasehemmern nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es gibt keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Atriance bei schwangeren Frauen. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Atriance darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Sowohl Frauen im gebärfähigen Alter als auch Männer müssen während der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nelarabin oder ara-G beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Bei einer Therapie mit Atriance soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unter Atriance kann es zu unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Erbrechen oder Übelkeit kommen. Beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen ist deshalb Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Das bei den empfohlenen Dosen von Nelarabin bei Erwachsenen (1500 mg/m² 3 mal pro Woche an alternierenden Tagen) und Kindern (650 mg/m² täglich über 5 Tage) erhobene Sicherheitsprofil basiert auf Daten von 103 erwachsenen und 84 pädiatrischen Patienten. Insgesamt gibt es Daten zur Sicherheit bei 522 Patienten.

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind Myelosuppression, Neurotoxizität (dosislimitierend), Abgeschlagenheit, gastrointestinale Störungen, Funktionsstörungen der Atmungsorgane sowie Fieber.

Die beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nachfolgend nach der MEDDRA-Klassifizierung von Organklasse und Häufigkeit wiedergegeben. Als Häufigkeitskategorien dienten:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <100), selten (≥10’000 und <1000), sehr selten (<10’000).

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Infektionen einschliesslich Sepsis, Bakteriämie, Pneumonie, Pilzinfektion (Erwachsene 39%, Kinder 15%).

Einzelberichte von tödlich verlaufenden opportunistischen Infektionen, progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie.

Neoplasmen

Häufig: Tumorlysesyndrom (Erwachsene).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (Erwachsene 81%, Kinder 94%), Anämie (Erwachsene 99%, Kinder 95%), Thrombozytopenie (Erwachsene 86%, Kinder 88%), Febrile Neutropenie (Erwachsene 12%), Leukopenie (Kinder 38%).

Häufig: Febrile Neutropenie (Kinder 1%), Leukopenie (Erwachsene 3%).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie (Erwachsene 11%).

Häufig: Hypoglykämie (Kinder), Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie (Kinder), Anorexie (Erwachsene).

Psychiatrische Störungen

Häufig: Verwirrtheitszustand, Amnesie (Erwachsene).

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schläfrigkeit (Erwachsene 23%), periphere neurologische Erkrankungen (sensorisch und motorisch) (Erwachsene 21%, Kinder 12%), Hypästhesie (Erwachsene 17%), Parästhesie (Erwachsene 15%), Kopfschmerzen (Erwachsene 15%, Kinder 17%), Schwindel (Erwachsene 21%).

Häufig: Schläfrigkeit (Kinder), Hypästhesie (Kinder), Parästhesie (Kinder), Krampfanfälle inkl. Grand-Mal-Anfälle, Status epilepticus, Ataxie, auffälliges Gangbild, Gleichgewichtsstörungen, Tremor, Dysgeusie.

Einzelberichte von Demyelinisierung und aufsteigenden peripheren Neuropathien, die in ihrem Erscheinungsbild mit dem Guillain-Barré Syndrom vergleichbar waren.

Eine Überdosierung kann möglicherweise zu Koma führen.

In der paediatrischen Studie verstarb ein Proband im Status epilepticus.

Augenleiden

Häufig: Verschwommensehen (Erwachsene).

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypotonie (Erwachsene).

Atmungsorgane

Sehr häufig: Dyspnoe (Erwachsene 20%), Husten (Erwachsene 25%), Pleuraerguss (Erwachsene 10%).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhö (Erwachsene 22%), Verstopfung (Erwachsene 21%), Erbrechen (Erwachsene 22%, Kinder 10%), Übelkeit (Erwachsene 41%).

Häufig: Diarrhö (Kinder), Verstopfung (Kinder), Übelkeit (Kinder), Stomatitis, Bauchschmerzen.

Funktionsstörungen der Leber und Galle

Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (Kinder 10%), Transaminasenerhöhung (Kinder 12%).

Häufig: Hyperbilirubinämie (Erwachsene).

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Myalgie (Erwachsene 13%).

Häufig: Muskelschwäche (Erwachsene), Arthralgie, Rückenschmerzen (Erwachsene), Schmerzen in den Extremitäten.

Selten: Rhabdomyolyse.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Serumkreatinin erhöht.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Abgeschlagenheit (Erwachsene 50%), Fieber (Erwachsene 23%), peripheres Ödem (Erwachsene 15%), Ödem (Erwachsene 11%), Schmerzen (Erwachsene 11%), Asthenie (Erwachsene 17%).

Häufig: Abgeschlagenheit (Kinder), Fieber (Kinder), Asthenie (Kinder).

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eine Überdosierung von Atriance kann zu einer schweren Neurotoxizität (einschliesslich Paralyse bzw. Koma), Myelosuppression und potentiell auch zum Tode führen.

Behandlung

Es gibt kein Antidot gegen eine Überdosierung von Atriance.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BB07

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Nelarabin ist ein Prodrug, das 6-Methoxyderivat von 9-(β-D-Arabinofuranosyl)guanin (ara-G). Nelarabin wird rasch durch die Adenosindesaminase (ADA) zu ara-G demethyliert und dann intrazellulär durch die Desoxyguanosinkinase resp. Desoxycytidinkinase zu seinem 5’-Monophosphat phosphoryliert. Das Monophosphat wird anschliessend in das aktive 5’-Triphosphat, ara-GTP, umgewandelt. Durch Hemmung der DNS-Synthese und andere zytotoxische Wirkungen kommt es zum Zelltod. In vitro reagieren T-Zellen auf die zytotoxischen Wirkungen von Nelarabin empfindlicher als B-Zellen.

Klinische Wirksamkeit

Studien bei Erwachsenen

In einer von der «Cancer and Leukaemia Group B» (CALGB) und der «Southwest Oncology Group» durchgeführten offenen Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Nelarabin bei 39 Erwachsenen mit akuter T-Zell-Leukämie oder lymphoblastischem T-Zell-Lymphom untersucht. 28 Patienten hatten ein Rezidiv oder auf mindestens zwei frühere Induktionsregimes nicht angesprochen. Nelarabin in einer Dosis von 1500 mg/m²/Tag wurde intravenös über zwei Stunden an den Tagen 1, 3 und 5 eines 21-tägigen Zyklus verabreicht. Fünf der mit Nelarabin behandelten 28 Patienten (18%) [95% KI 6%, 37%] erreichten ein vollständiges Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens lag im Bereich zwischen 15 und 195 Wochen und die mediane Gesamtüberlebenszeit belief sich auf 20,6 Wochen [95% KI 10,4, 36,4]. Die Überlebensrate nach einem Jahr betrug 29% [95% KI 12%, 45%].

Studien bei Kindern

In einer von der «Childrens Oncology Group» (COG) durchgeführten offenen multizentrischen Studie wurde Nelarabin 650 mg/m²/Tag intravenös über 1 Stunde 5 Tage lang alle 21 Tage 151 Patienten im Alter von bis zu 21 Jahren verabreicht. 149 Patienten hatten ein Rezidiv oder eine behandlungsrefraktäre akute T-Zell-Leukämie oder ein lymphoblastisches T-Zell-Lymphom. Von 39 Patienten, die zuvor zwei oder mehr Induktionsregimes erhalten hatten, erreichten 5 (13%) [95% KI 4%, 27%] ein vollständiges Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens lag zwischen 4,7 und 36,4 Wochen und die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 13,1 Wochen [95% KI 8,7, 17,4]. Die Überlebensrate nach einem Jahr lag bei 14% [95% KI 3%, 26%]. 13 (42%) von den 31 zuvor mit einem Induktionsregime behandelten Patienten erreichten insgesamt ein vollständiges Ansprechen. 9 von diesen 31 Patienten sprachen nicht auf die vorherige Induktion an (behandlungsrefraktäre Patienten). 4 (44%) der 9 behandlungsrefraktären Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen auf Nelarabin.

Pharmakokinetik

Nach der Infusion von 1500 mg/m² Nelarabin über zwei Stunden bei erwachsenen Patienten betrugen die mittleren Cmax-Plasmawerte für Nelarabin 13,9 µM und für ara-G 115 µM und die mittleren AUC-Plasmawerte für Nelarabin 13,5 µMxh und für ara-G 571 µMxh. Der intrazelluläre Cmax-Wert für ara-GTP wurde an Tag 1 innerhalb von 3 bis 25 Stunden erreicht und betrug im Mittel 95,6 µM. Der mittlere intrazelluläre AUC-Wert von ara-GTP betrug 2214 µMxh.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Nelarabin beträgt 115 l/m² bei erwachsenen und 89,4 l/m² bei pädiatrischen Patienten, dasjenige von ara-G 44,8 l/m² bei erwachsenen und 32,1 l/m² bei pädiatrischen Patienten. Nelarabin und ara-G werden in vitro zu weniger als 25% an humane Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Nelarabin wird rasch über eine O-Demethylierung durch die Adenosindesaminase zu ara-G metabolisiert. Dieses wird zu Guanin hydrolysiert resp. zu ara-GTP aktiviert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Ausserdem wird ein gewisser Teil von Nelarabin zu Methylguanin hydrolysiert, welches dann zu Guanin O-demethyliert wird. Guanin wird zu Xanthin metabolisiert, das weiter zu Harnsäure oxidiert wird.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt für Nelarabin etwa 30 Minuten und für ara-G etwa 3 Stunden. Nelarabin und die Metaboliten werden im Wesentlichen über die Nieren eliminiert (Nelarabin 5,3% und ara-G 23,2% der verabreichten Dosis).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Parameter von Nelarabin und von ara-G sind bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten vergleichbar.

Ältere Patienten

Eine eingeschränkte Nierenfunktion, wie sie bei älteren Patienten häufiger vorkommt, kann die Clearance von Nelarabin und ara-G herabsetzen.

Geschlecht

Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nelarabin oder ara-G. Die intrazellulären Cmax- und AUC-Werte von ara-GTP sind im Durchschnitt bei Patientinnen 2- bis 3-mal höher als bei Patienten.

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung

Die Pharmakokinetik von Nelarabin und ara-G wurde bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung inkl. hämodialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.

Patienten mit Leberfunktionseinschränkung

Pharmakokinetische Daten bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung liegen nicht vor.

Präklinische Daten

In einer 30-Tage-Affenstudie mit Dosen von 10, 20 und 40 mg/kg (120, 240, 480 mg/m²) musste die Behandlung in der obersten Dosisgruppe wegen neurotoxischen Effekten frühzeitig abgebrochen werden. Die dosisabhängigen neurologischen Effekte waren innerhalb einer Ruhephase von 60 Tagen nicht reversibel. Degeneration der weissen Zonen und Vakuolisierungen wurden in Rückenmark und Gehirn in der Histopathologie diagnostiziert.

Karzinogenität

Die Karzinogenität von Nelarabin wurde nicht getestet.

Mutagenität

Nelarabin hatte eine mutagene Wirkung auf L5178Y/TK-Lymphomzellen der Maus mit und ohne metabolischer Aktivierung.

Reproduktionstoxikologie

Im Vergleich zu den Kontrollen führte Nelarabin bei Kaninchen zu einer erhöhten Inzidenz von fötalen Missbildungen, Anomalien und Variationen, wenn es als 8-stündige intravenöse Infusion in Dosen von ≥354 mg/m²/Tag (circa 24% der Dosis für Erwachsene auf mg/m²-Basis) während den Tagen 7 bis 19 der Trächtigkeit verabreicht wurde. Gaumenspalten wurden bei Kaninchen beobachtet, die 3540 mg/m²/Tag (circa das Doppelte der Dosis für Erwachsene) erhalten hatten, sowie fehlende Pollices bei Kaninchen, die Dosen ≥1180 mg/m²/Tag (circa 79% der Dosis für Erwachsene) erhalten hatten, wohingegen fehlende Anlagen für Gallenblase, fehlende akzessorische Lungenlappen, verwachsene oder zusätzliche Sternebrae (Endochondralossifikationszentren) und eine verzögerte Ossifizierung bei allen Dosen beobachtet wurden. Die Gewichtszunahme des Muttertiers und das Gewicht der Föten waren bei mit 3540 mg/m²/Tag (circa das Doppelte der Dosis für Erwachsene) behandelten Kaninchen reduziert. Die Zahl der Corpora lutea, Implantationsstellen, lebenden Föten, toten Föten, das Geschlechterverhältnis und die Verluste vor der Implantation wurden durch die Gabe von Nelarabin nicht beeinflusst.

Fertilität

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Wirkung von Nelarabin auf die Fertilität durchgeführt. Jedoch wurden in den Hoden oder Eierstöcken von Affen, die Nelarabin intravenös in Dosen von bis zu 480 mg/m²/Tag (circa 32% der Dosis für Erwachsene auf mg/m²-Basis) über 30 Tage in Folge erhalten hatten, keine Nebenwirkungen beobachtet. Die Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Atriance nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung nicht über 30 °C lagern.

Nicht im Kühlschrank aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Verabreichung von Atriance

Atriance wird unverdünnt als intravenöse Infusion über zwei Stunden bei Erwachsenen resp. über eine Stunde bei Kindern und Jugendlichen verabreicht.

Die benötigte Dosis Atriance muss von den Stechampullen in leere Infusionsbeutel oder Infusionsflaschen transferiert werden (1’500 mg/m² entsprechen 6 Durchstechflaschen). Atriance Infusionslösung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen sollte nach Anbruch der Durchstechflasche der Inhalt sofort verwendet werden.

Atriance Infusionslösung ist in Ethinylvinylacetat (EVA)- und Polyvinylchlorid (PVC)-Infusionsbeuteln und Glasbehältnissen bis zu 8 Stunden lang bei 15–30 °C chemisch und physikalisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden.

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung und der Entsorgung von Atriance sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

57899 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

November 2011.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten.