Inegy Tabl 10/10 Mg 98 Stk

Inegy Tabl 10/10 Mg 98 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Ezetimibe und Simvastatin.

Hilfsstoffe: Citronensäure-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Hydroxypropylmethylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesium-stearat, mikrokristalline Cellulose, Antioxidantien: Propylgallat (E310), Butylhydroxyanisol (E320).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 10 mg Ezetimibe und jeweils 10 mg (Inegy 10/10), 20 mg (Inegy 10/20), 40 mg (Inegy 10/40) oder 80 mg (Inegy 10/80) Simvastatin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Primäre Hypercholesterinämie

Inegy senkt begleitend zu einer Diät erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeriden sowie non-HDL-Cholesterin und erhöht HDL-Cholesterin bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie oder gemischter Hyperlipidämie.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Inegy senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie z.B. LDL-Apherese) erhalten.

Dosierung/Anwendung

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, bevor mit der Behandlung mit Inegy begonnen wird, die auch während der Therapie mit Inegy fortgesetzt werden sollte.

Dosierung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie

Die Dosierung sollte aufgrund der Basis-LDL-Cholesterinwerte, der empfohlenen Therapieziele und dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie individuell bestimmt werden.

Inegy sollte als Einzeldosis abends unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Der Dosierungsbereich liegt zwischen 10/10 mg täglich bis 10/80 mg täglich. Die empfohlene Dosis bei Therapiebeginn beträgt 10/10 mg täglich. Nach Therapiebeginn oder erfolgter Titration von Inegy sollen die Lipidwerte nach 2 bis 4 Wochen kontrolliert und die Dosis kann ggf. bei Neueinstellungen auf höchstens 10/40 mg pro Tag angepasst werden. Die 10/80 mg Dosierung bleibt wegen des erhöhten Risikos von Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse den Patienten vorbehalten, welche chronisch die Dosierung von Inegy 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen.

Wegen dieses Risikos sollten Patienten, bei denen eine ausreichende Senkung des LDL-Cholesterin mit 10/40 mg nicht erreicht wird, nicht auf Inegy 10/80 mg, sondern auf eine alternative LDL-Cholesterin-senkende Therapie umgestellt werden, welche eine stärkere Senkung des LDL-Cholesterinwertes bewirkt. Das Myopathie-Risiko ist prinzipiell ein bekannter dosisabhängiger Klasseneffekt aller Statine (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Dosierung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Die empfohlene Dosis für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt Inegy 10/40 mg pro Tag. Inegy sollte als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-Apherese) bei diesen Patienten angewendet werden oder wenn diese Behandlungen nicht verfügbar sind.

Bei Patienten, die gleichzeitig Lomitapid und Inegy einnehmen, sollte die Dosis von Inegy 10/40 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).

Anwendung bei älteren Patienten

Da fortgeschrittenes Alter (≥65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie darstellt, sollte Inegy bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden. In einer klinischen Studie, bei welcher Patienten mit 80 mg Simvastatin pro Tag behandelt wurden, wiesen Patienten im Alter von ≥65 Jahren ein erhöhtes Risiko betreffend Myopathie auf im Vergleich zu Patienten <65 Jahre.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Anwendung von Inegy bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Anwendung bei Leberinsuffizienz

Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberinsuffizienz ist die Behandlung mit Inegy nicht angezeigt (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen).

Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen

Für Patienten mit mässigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Falls eine Behandlung von Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) als notwendig erachtet wird, sollten Dosierungen über 10/10 mg pro Tag mit Vorsicht verordnet werden (siehe «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen).

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

Die Einnahme von Inegy sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen (siehe Interaktionen, Colestyramin).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Inegy mit Verapamil oder Diltiazem darf eine Dosis von Inegy 10/10 mg pro Tag nicht überschritten werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Inegy mit Amiodaron, Amlodipin oder Ranolazin sollte die Dosis von Inegy 10/20 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimibe in Kombination mit Fibraten wurde nicht untersucht (ausser mit Fenofibrat). Die gleichzeitige Anwendung von Inegy und Fibraten wird daher nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder einem der Hilfsstoffe.
  • Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte und persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen.
  • Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
  • Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).
  • Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer verursacht Simvastatin gelegentlich eine Myopathie, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder –empfindlichkeit zusammen mit erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert.

Myopathie kann manchmal als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie auftreten, selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.

In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Inegy 10/20mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/ Rhabdomyolyse unter Inegy bei 0,2% und unter Placebo bei 0,1%.

Die Ärzte sollten Arzneimittel, die Statine enthalten, mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn einer Behandlung mit Arzneimitteln, die Statine enthalten, in den folgenden Situationen bestimmt werden:

  • Einschränkung der Nierenfunktion
  • Nicht-Kontrollierte Hypothyreose
  • Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
  • Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
  • Alkoholabhängigkeit
  • Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.
  • Weibliches Geschlecht

In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden und eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5 mal die obere Normgrenze, ULN), darf die Behandlung nicht eingeleitet werden.

Alle Patienten, welche eine Behandlung mit Inegy beginnen oder bei denen die Dosis von Inegy erhöht werden soll, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällige auftretende Zeichen wie unklarer Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden.

Die Therapie mit Inegy sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Diese Symptome und ein CK-Wert >10ULN ist ein Hinweis auf eine Myopathie. Bei sofortigem Absetzen der Therapie sind Muskelsymptome und CK-Werte in den meisten Fällen rückläufig (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Periodische CK-Bestimmungen sind bei Patienten, welche eine Behandlung mit Inegy beginnen oder bei denen die Dosis erhöht werden soll, in Betracht zu ziehen. Periodische CK-Bestimmungen werden bei Patienten mit Titration auf die 10/80 mg Dosierung empfohlen. Es gibt allerdings keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.

Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder in Gegenwart irgendeiner anderen plausiblen Ursache für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies die Interpretation der Messresultate erschwert. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5xULN), sollte die Messung innerhalb 5 bis 7 Tage später zur Bestätigung der Resultate wiederholt werden.

Wenn bei Patienten während der Behandlung mit Inegy Muskelschmerzen, -schwäche oder –krämpfe vorkommen, sollten ihre CK-Werte bestimmt werden. Wenn diese Werte signifikant erhöht sind (>5xULN), sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und täglich Unannehmlichkeiten verursachen, selbst wenn die CK-Werte im Bereich ≤5x ULN erhöht sind, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Wenn die Symptome vollständig abklingen und die CK-Werte sich normalisieren, dann kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Inegy oder eine Behandlung mit einem anderen Arzneimittel das ein Statin enthält bei der tiefsten Dosis mit enger Überwachung des Patienten in Betracht gezogen werden.

Viele der Patienten, die unter Simvastatin-Therapie eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten erschwerende Befunde in der Anamnese einschliesslich Niereninsuffizienz, meist als Folge eines langdauernden Diabetes mellitus. Diese Patienten erfordern eine engmaschigere Überwachung. Die Behandlung mit Inegy sollte vorübergehend einige Tage vor einem grösseren chirurgischen Wahleingriff abgesetzt werden, ebenso wenn ein bedeutendes medizinisches oder chirurgisches Leiden auftritt.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig.

In einer klinischen Studien-Datenbasis, bei der 41'413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, wobei 24'747 der Patienten (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen Follow-up von mindestens 4 Jahren eingeschlossen worden sind, lag die Myopathieinzidenz bei ungefähr 0,03% bei 20 mg/Tag, 0,08% bei 40 mg/Tag und 0,61% bei 80 mg/Tag. Die Patienten in diesen Studien wurden sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, bei welcher Patienten mit einer Vorgeschichte eines Myokardinfarktes mit Simvastatin 80 mg pro Tag (mittlerer Follow-up 6,7 Jahre) behandelt wurden, lag die Inzidenz einer Myopathie bei ungefähr 1,0% im Vergleich zu 0,02% bei Patienten mit 20 mg pro Tag. Ungefähr die Hälfte der Fälle mit Myopathie traten während des ersten Behandlungsjahres auf. Die Inzidenz einer Myopathie während jedem folgenden Behandlungsjahr betrug ungefähr 0,1%.

Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 10/80 mg Dosierung von Inegy sollte daher nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch Inegy 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-Ezetimibe basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte bei Patienten mit Inegy 10/80 mg angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen»).

In einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit einem hohen Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung mit Simvastatin 40 mg pro Tag behandelt wurden (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre), lag die Inzidenz einer Myopathie bei ungefähr 0,05% bei nicht chinesischen Patienten (n=7367) im Vergleich zu 0,24% bei chinesischen Patienten (n=5468). Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde, sollte Inegy bei asiatischen Patienten mit Vorsicht verschrieben und die niedrigste notwendige Dosis angewendet werden.

Reduzierte Funktion von Transportproteinen

Die verminderte Funktion des hepatischen OATP-Transportproteins kann die systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z.B. Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1 c.521T>C Genotyps sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1 Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allels (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3% (siehe «Pharmakokinetik»). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen, sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schliesst allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.

Arzneimittelinteraktionen

Da Inegy Simvastatin enthält, kann das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln erhöht sein (siehe «Interaktionen»):

Kontraindizierte Arzneimittel

Potente Hemmer von CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon oder Arzneimittel, die Cobicistat enthalten). Wenn die kurzfristige Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren unvermeidlich ist, sollte die Therapie mit Inegy während der Zeit der Behandlung unterbrochen werden (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).

Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: Die gleichzeitige Anwendung von Inegy mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).

Andere Arzneimittel:

Fusidinsäure: Patienten unter Behandlung mit Fusidinsäure und Simvastatin könnten ein erhöhtes Risiko für Myopathie/Rhabdomyolyse haben (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen). Die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und Inegy wird nicht empfohlen. Bei Patienten, bei denen die Anwendung von systemischer Fusidinsäure als unumgänglich erachtet wird, sollte die Therapie mit Inegy während der Behandlung mit Fusidinsäure unterbrochen werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Anwendung von Inegy und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Fibrate: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Inegy mit Fibraten (ausser Fenofibrat) wurde nicht geprüft. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Inegy mit Fibraten nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Amiodaron: Bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron in einer klinischen Studie erhalten haben, wurde über Myopathie berichtet (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amiodaron sollte eine Dosis von 10/20 mg Inegy pro Tag nicht überschritten werden.

Kalziumkanalblocker:

Verapamil oder Diltiazem. Bei Patienten, die 80 mg Simvastatin und Diltiazem in einer klinischen Studie erhalten haben, bestand ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Verapamil oder Diltiazem sollte die Dosierung von Inegy 10/10 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).

Amlodipin. In einer klinischen Studie hatten Patienten unter Behandlung mit Amlodipin und Simvastatin 80 mg ein leicht erhöhtes Risiko einer Myopathie (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen). Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin sollte die Dosierung von Inegy 10/20 mg pro Tag nicht überschreiten.

Lomitapid: Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln mit Lomitapid, sollte die Dosierung von Inegy 10/40 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen»).

Moderate CYP3A4 Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Inegy, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Inegy, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Eine Dosisanpassung von Inegy könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Inegy mit einem moderaten CYP3A4 Inhibitor notwendig sein.

Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar, Sintrom) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Interaktionen»).

Niacin (≥1 g/Tag): Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer klinischen Studie (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre) wurden Patienten mit einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung eingeschlossen, die einen gut kontrollierten LDL-C Spiegel unter Simvastatin 40 mg pro Tag mit oder ohne Ezetimibe 10 mg erreichten. Die Zugabe von lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin hatte keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse. Der Nutzen einer kombinierten Verabreichung von Simvastatin mit Niacin sollte deshalb im Vergleich zum Risiko einer Kombination vorsichtig abgewogen werden. Zusätzlich lag die Inzidenz einer Myopathie in dieser Studie bei ungefähr 0,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg im Vergleich zu 1,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg mit gleichzeitiger Verabreichung von Niacin/Laropiprant 2 g/40 mg mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde und das Risiko einer Myopathie bei Chinesen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Inegy mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).

Grapefruit-Saft

Patienten sollten instruiert werden wegen möglicher Interaktionen keinen Grapefruit-Saft zu trinken (CYP3A4-Inhibition) (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).

Leberenzyme

In kontrollierten Studien wurden nach Kombination von Ezetimibe mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥3× ULN) beobachtet.

In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Inegy 10/20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3× obere Normbereichsgrenze) unter Inegy bei 0,7% und unter Placebo bei 0,6%.

Leberfunktionsprüfungen werden vor Beginn der Behandlung und danach immer, wenn klinisch angezeigt, empfohlen. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 10/80 mg eingestellt werden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor und 3 Monate nach Dosiserhöhung auf 10/80 mg und danach in regelmässigen Abständen (z.B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte im Serum entwickeln, sollte die Bestimmung sofort und anschliessend in kurzen Abständen wiederholt werden. Sollten Transaminasenerhöhungen fortschreiten, insbesondere wenn sie auf Werte bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskel stammen kann, weshalb eine Erhöhung der ALT zusammen mit der CK auf eine Myopathie hinweisen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Nach Markteinführung wurde selten über letales und nicht-letales Leberversagen bei Patienten unter Statin einschliesslich Simvastatin berichtet. Die Therapie mit Inegy soll umgehend unterbrochen werden, wenn während der Behandlung mit Inegy schwerwiegende Leberschäden mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftreten. Die Therapie mit Inegy soll nicht wieder begonnen werden, wenn keine anderweitige Krankheitsursache festgestellt wird.

Inegy sollte mit Vorsicht bei denjenigen Patienten eingesetzt werden, die im erheblichen Masse Alkohol zu sich nehmen und/oder eine Lebererkrankungen in der Anamnese haben. Akute Lebererkrankungen oder ungeklärte persistierende Transaminasenerhöhungen sind Kontraindikationen.

Leberinsuffizienz

Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Inegy für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik», sowie «Kontraindikationen»).

Diabetes mellitus

Es gibt einige Hinweise, dass Statine als Klasseneffekt den Blutzuckerspiegel erhöhen. Bei einigen Patienten, die ein hohes Risiko für einen zukünftigen Diabetes aufweisen, kann dies zu einem Grad an Hyperglykämie führen, der eine angemessene Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dies sollte jedoch kein Grund sein die Behandlung mit Statinen zu beenden, da die Reduktion des vaskulären Risikos unter Statinen das Risiko für Diabetes überwiegt. Risikopatienten (Nüchternglucosewert 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie) sollten klinisch als auch biochemisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Augen

Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Linsentrübungen erwartet werden. Gegenwärtige Daten aus kontrollierten klinischen Langzeituntersuchungen mit Simvastatin geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Simvastatin auf die menschliche Linse.

Interaktionen

Kontraindizierte Arzneimittel:

Die gleichzeitige Verabreichung der nachfolgenden Arzneimittel ist kontraindiziert:

Potente Hemmer von CYP3A4

Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keinen inhibitorischen Effekt auf CYP3A4. Deshalb wird auch nicht erwartet, dass es die Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die über CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst. Die folgenden starken Inhibitoren von CYP3A4 können das Risiko für eine Myopathie wegen einer reduzierten Elimination des Simvastatin-Anteils von Inegy erhöhen: Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon, Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, «Pharmakokinetik»).

Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, «Pharmakokinetik».

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der untenstehenden Tabelle zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert, siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mit einem erhöhten Risiko für Myopathie/Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimittelwechselwirkungen

Interagierende Stoffe

Verordnungsempfehlungen

Potente CYP-3A4-Inhibitoren, z.B.:

  Itraconazol

  Ketoconazol

  Posaconazol

  Voriconazol

  Erythromycin

  Clarithromycin

  Telithromycin

  HIV-Protease-Inhibitoren

  Boceprevir

  Telaprevir

  Nefazodon

  Cobicistat

Cyclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Gleichzeitige Anwendung mit Inegy ist kontraindiziert

Andere Fibrate

Fusidinsäure

Nicht empfohlen zusammen mit Inegy

Niacin (≥1 g/Tag)

Bei asiatischen Patienten nicht empfohlen zusammen mit Inegy

Verapamil

Diltiazem

Eine Dosis von 10/10 mg Inegy pro Tag nicht überschreiten

Amiodaron

Amlodipin

Eine Dosis von 10/20 mg Inegy pro Tag nicht überschreiten

Lomitapid

Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie eine Dosis von 10/40 mg Inegy pro Tag nicht überschreiten

Grapefruitsaft

Während der Behandlung mit Inegy Grapefruitsaft vermeiden

Weitere Interaktionen

Fibrate (siehe auch Kontraindizierte Arzneimittel in dieser Rubrik):

Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimibe auf das ca. 1,5Fache. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inegy bei gleichzeitiger Anwendung mit Fibraten wurde nicht untersucht. Die gemeinsame Gabe von Inegy mit Fibraten wird nicht empfohlen.

Fusidinsäure:

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Amiodaron:

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gemeinsamer Therapie von Amiodaron mit Inegy erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer klinischen Studie wurde bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Inegy sollte daher 10/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.

Kalziumkanalblocker:

Verapamil: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil mit Inegy 10/40 mg oder 10/80 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Inegy sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.

Diltiazem: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem mit Inegy 10/80 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Inegy sollte daher 10/10 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.

Amlodipin: Patienten, welche gleichzeitig mit Amlodipin und Inegy 10/80 behandelt werden, haben ein erhöhtes Myopathierisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse). Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer 1,6fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Inegy sollte daher 10/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.

Lomitapid: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid möglicherweise erhöht sein (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Inegy, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Inegy, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1: Simvastatinsäure ist ein Substrat des Transportproteins OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1 sind (z.B. Ciclosporin), kann möglicherweise zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatinsäure und zu einem möglicherweise erhöhten Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse führen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Colestyramin:

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimibe (Ezetimibe und glukuronidiertes Ezetimibe) um ca. 55% (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Colchicin:

Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin, wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Es wird eine engmaschige Überwachung dieser Patienten empfohlen, die die Kombination Colchicin und Simvastatin einnehmen.

Grapefruitsaft:

Grapefruitsaft hemmt CYP3A4. Der Genuss grosser Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Inegy vermieden werden.

Niacin (Nicotinsäure):

In einer Studie mit 15 gesunden Erwachsenen ergab die gleichzeitige Anwendung von Inegy (10/20 mg täglich während 7 Tagen) und retardiertem Niacin (1000 mg für 2 Tage und 2000 mg für 5 Tage, jeweils gefolgt von einem kalorienreduzierten Frühstück) eine geringe Vergrösserung der mittleren Fläche unter der Kurve (AUC) von Niacin (22%) und Nicotinursäure (19%). In derselben Studie ergab die gleichzeitige Anwendung von Niacin eine leicht vergrösserte mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Ezetimibe (9%), Gesamt-Ezetimibe (26%), Simvastatin (20%) und Simvastatinsäure (35%). Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Cumarin-Derivate

Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin mit Cumarinantikoagulantien in klinischen Studien war die INR leicht erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe (10 mg täglich) hatte in einer Studie mit 12 erwachsenen männlichen Probanden keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Hingegen gab es Postmarketing Berichte über erhöhte INR bei Patienten, die Ezetimibe und Warfarin erhielten. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Inegy und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu erfassen. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschliessend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Inegy geändert oder Inegy abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Bei nicht-antikoagulierten Patienten ist die Behandlung mit Simvastatin nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht worden.

Antazida:

Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimibe, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimibe. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.

Digoxin:

Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Digoxin bei gesunden Freiwilligen resultierte in einer geringen Erhöhung des Digoxin-Spiegels (weniger als 0,3 ng/ml, gemessen im Radio-Immuno-Assay), während dies bei gleichzeitiger Anwendung von Plazebo und Digoxin nicht beobachtet wurde.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft:

Inegy ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Inegy darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Inegy muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe «Kontraindikationen»).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimibe mit Simvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte gegenüber der Gesamtpopulation kein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien.

Stillzeit:

Inegy ist während der Stillzeit kontraindiziert. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimibe in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe von Inegy in die menschliche Muttermilch übergehen; deshalb dürfen stillende Frauen Inegy nicht einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse wurden häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10’000) unter Inegy (n=2404) und mit einer höheren Inzidenz als unter Plazebo (n=1340) beobachtet, und/oder unter Inegy (n=9595) und mit einer höheren Inzidenz als unter Statinen alleine (n=8883) beobachtet:

OrgansystemklasseUnerwünschte ReaktionHäufigkeit
Infektionen und InfestationenNasopharyngitisselten
Störungen des ImmunsystemsHypersensitivitätselten
Stoffwechsel und ErnährungsstörungenAnorexie, verminderter Appetitselten
Psychiatrische StörungenSchlafstörungen, Insomniegelegentlich
Angst, Depression, verminderte Libidoselten
Störungen des NervensystemsSchwindel, Kopfschmerzen, Parästhesiegelegentlich
Lethargieselten
Funktionsstörungen des Herzens oder der GefässeFlushing, erhöhter Blutdruckselten
Respiratorische, thorakale und mediastinale FunktionsstörungenDyspnoe, Nasenblutenselten
Gastrointestinale StörungenAbdominale Schmerzen, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Flatulenz, Nausea, Erbrechen, geblähtes Abdomen, Diarrhoe, Mundtrockenheit, gastroösophageale Refluxkrankheitgelegentlich
Gastritisselten
Funktionsstörungen der Haut und des UnterhautzellgewebesPruritus, Ausschlag, Urticariagelegentlich
Akne, Alopezie, Hyperhidrosis, Psoriasisselten
Funktionsstörungen des Bewegungsapparats, des Bindegewebes und der KnochenMyalgiehäufig
Arthralgie, Muskelspasmen, Muskelschwäche, muskuloskelettale Beschwerden, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzengelegentlich

Flankenschmerz, Gelenkschwellung, Myopathie

selten

Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden HarnwegePollakisurieselten
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der BrustErektile Dysfunktionselten

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Asthenie, Müdigkeit, Malaise, Ödeme (inkl. periphere Ödeme und Gesichtsödeme), Schmerzen (inkl. Thoraxschmerzen)

gelegentlich

Durst

 selten

Untersuchungen

Erhöhte ALT und/oder AST, CK im Blut erhöht

häufig

Bilirubin im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, INR erhöht, Vorhandensein von Protein im Urin, Gewichtsabnahme, alkalische Phosphatase im Blut erhöht

gelegentlich

Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff im Blut erhöht, Hämoglobin vermindert

 selten

Laborwerte:

In Koadministrationsstudien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥3xULN in Folge) 1,7% unter Inegy. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Klinisch bedeutende Erhöhungen der CK (≥10×ULN) wurden bei 0,2% der mit Inegy behandelten Patienten beobachtet.

Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von den bestehenden oder nicht bestehenden Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥5.6 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie in der Vorgeschichte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Postmarketing Erfahrung:

Die unerwünschten Wirkungen unter Inegy entsprechen bisher den bereits bekannten unter Ezetimibe und/oder Simvastatin.

Weitere Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen: Ausser den oben genannten Nebenwirkungen des Kombinationsproduktes können andere, bereits in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung berichtete Nebenwirkungen der einzelnen Bestandteile auch unter Inegy auftreten.

Ezetimibe

Störungen des Blut- und Lymphsystems:

Sehr selten: Thrombozytopenie.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen):

Unbekannt: Husten.

Gastrointestinale Störungen:

Sehr selten: Pankreatitis.

Unbekannt: Obstipation.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle:

Selten: Hepatitis.

Sehr selten: Cholelithiasis, Cholezystitis, Ikterus.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Hautausschlag, Urtikaria und sehr selten Anaphylaxie und Angioödem.

Sehr selten: Erythema multiforme.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparats, des Bindegewebes und der Knochen:

Sehr selten: Rhabdomyolyse, Myositis.

Gefässerkrankungen:

Gelegentlich: Hitzewallungen.

Simvastatin

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Anämie

Störungen des Immunsystems:

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: periphere Neuropathie.

Sehr selten: Einschränkung des Erinnerungsvermögens.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen:

Einzelfälle: interstitielle Lungenerkrankung.

Gastrointestinale Störungen:

Selten: Obstipation, Pankreatitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle:

Selten: Hepatitis/Ikterus.

Sehr selten: letales und nicht-letales Leberversagen.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparats, des Bindegewebes und der Knochen:

Selten: Rhabdomyolyse.

Isolierte Fälle von Beschwerden der Achillessehne, selten verbunden mit Achillessehnenruptur.

Unerwünschte Wirkungen mit Statinen:

Es wurde sehr selten über immunvermittelte, nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmune Myopathie, unter Therapie mit Statinen berichtet. Die IMNM ist durch proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinasespiegel charakterisiert, die trotz Absetzen des Statins bestehen bleiben. Muskeluntersuchungen zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung und immunsuppressive Arzneimittel führen zu einer Verbesserung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Nach Markteinführung wurde selten über kognitive Beeinträchtigung (z.B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Einschränkung des Erinnerungsvermögens, Verwirrtheit) unter Therapie mit Statinen, berichtet. Es wurde bei allen Statinen über diese kognitiven Beeinträchtigungen berichtet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und reversibel nach Absetzen des Statins, wobei die Zeitspanne in Bezug auf Beginn (1 Tag bis Jahre) und Ende (Median von 3 Wochen) der Symptome unterschiedlich ist.

Überdosierung

Es gibt keine besondere Behandlungsempfehlung bei einer Ueberdosierung mit Inegy. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10BA02

Wirkungsmechanismus

Inegy

Das Cholesterin im Plasma stammt aus der intestinalen Resorption und der endogenen Synthese. Inegy enthält Ezetimibe und Simvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären Wirkmechanismen. Inegy senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden, non-HDL-Cholesterin und erhöht den HDL-Cholesterinwert durch die duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.

Ezetimibe

Ezetimibe hemmt die intestinale Cholesterinresorption. Ezetimibe ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von den anderen Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimibe bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), das für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.

Ezetimibe lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung.

Simvastatin

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden aktiven Betahydroxysäure hydrolysiert, welche die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-CoA)-Reduktase hemmt. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einem frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.

Klinische Wirksamkeit

In kontrollierten klinischen Studien führte Inegy zu einer signifikanten Reduktion der Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und Non-HDL-Cholesterin und einer Erhöhung von HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.

Primäre Hypercholesterinämie

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erreichten bei Studienende unter Ezetimibe mit Simvastatin signifikant mehr hypercholesterinämische Patienten den NCEP (National Cholesterol Education Program) LDL-Cholesterin-Zielwert (2,6 -4,1 mmol/l) (76%) im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo mit Simvastatin (21,5%). Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (27% vs. 3%). Ausserdem senkte Ezetimibe zusätzlich zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden.

In einer multizentrischen, doppelblinden Studie wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus eingeschlossen; sie wurden mit Thiazolidindionen für mindestens 3 Monate und mit 20 mg Simvastatin mindestens 6 Wochen behandelt und ihr LDL-Cholesterinwert lag im Mittel bei 93 mg/dl. Inegy 10/20 war signifikant wirksamer als die Verdopplung der Simvastatindosis auf 40 mg bei der weiteren Senkung der Werte von LDL-Cholesterin (-21% vs. 0), Gesamtcholesterin (-14% vs. -1%), Apolipoprotein B (-14% vs. –2%) und non-HDL-Cholesterin (-20% vs. –2%) über die bereits mit 20 mg Simvastatin erreichten Senkungen hinaus. Die Ergebnisse hinsichtlich der Werte von HDL-Cholesterin und Triglyzeriden unterschieden sich nicht signifikant zwischen beiden Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse wurden nicht durch die Wahl des Thiazolidindions beeinflusst.

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden Patienten mit bekannter KHK oder entsprechenden KHK-Risiken sowie einem LDL-Cholesterinwert ≥130 mg/dl untersucht. Nach 5 Wochen waren die Senkungen der Werte von LDL-Cholesterin unter Inegy 10/10 (-47%), 10/20 (-53%) oder 10/40 (-59%) signifikant grösser als unter 20 mg Simvastatin (-38%). Ausserdem erreichten nach 5 Wochen signifikant mehr Patienten unter Inegy 10/10 (75%), 10/20 (83%) oder 10/40 (88%) den angestrebten LDL-Cholesterin-Zielwert als unter 20 mg Simvastatin (46%). Die Ergebnisse am Ende der Studie (Woche 23) entsprachen denen nach 5 Wochen hinsichtlich der Senkung des LDL-Cholesterinwerts und dem Anteil an Patienten, die den angestrebten LDL-Cholesterin-Zielwert erreichten.

In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten hypercholesterinämische Patienten Inegy (10/10, 10/20, 10/40 und 10/80) oder Simvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg). Inegy senkte im Vergleich zu Simvastatin folgende Werte signifikant stärker (gepoolten Daten aller Inegy-Dosen vs. aller Simvastatin-Dosen): Gesamtcholesterin (-38% vs. –26%), LDL-Cholesterin (-53% vs. –38%), Apolipoprotein B (-42% vs. –29%), Triglyzeride (-28% vs. –15%), non-HDL-Cholesterin (-49% vs. –34%) und C-reaktives Protein (-33% vs. –9%). Die Wirkungen von Inegy auf die Werte von HDL-Cholesterin waren mit den unter Simvastatin beobachteten Werten vergleichbar (+8,2% vs. +7,6%). Eine weitere Analyse zeigte, dass Inegy die Werte von HDL-Cholesterin im Vergleich zu Plazebo signifikant erhöhte.

In zwei doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimibe 10 mg senkte im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (-13%), LDL-Cholesterin (-19%), Apolipoprotein B (-14%) und Triglyzeriden (-8%) und erhöhte die Werte von HDL-Cholesterin (+3%). Ausserdem hatte Ezetimibe keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, und hatte wie andere lipidsenkende Arzneimittel keine Beeinträchtigung der Produktion von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde zur Folge.

In zwei grossen, plazeobokontrollierten klinischen Studien wurde die Wirkung von Simvastatin bei kardiovaskulären Risiko-Patienten (KHK, Diabetes, peripheren Gefässerkrankungen oder Anamnese von Schlaganfall oder einem anderen zerebrovaskulären Ereignis) untersucht. Simvastatin führte nachweislich zu einer Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos aufgrund der Reduktion KHK bedingter Todesfälle; nicht letaler Myokardinfarkte und Schlaganfälle; sowie der Notwendigkeit koronarer und nicht koronarer revaskularisierender Eingriffe.

Studien zum Nachweis der Wirksamkeit von Inegy bei der Prävention von Komplikationen einer Atherosklerose laufen derzeit noch.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

In einer doppelblinden, randomisierten Studie wurden Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie untersucht. Daten einer Subgruppe mit Patienten (N=14), die zu Studienbeginn 40 mg Simvastatin erhielten, wurden analysiert. Eine Dosiserhöhung von 40 mg auf 80 mg Simvastatin (N=5) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 13% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Eine Koadministration von Ezetimibe und Simvastatin entsprechend Inegy (10/40 und 10/80 gepoolt, N=9) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 23% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Bei jenen Patienten, die Ezetimibe und Simvastatin entsprechend Inegy (10/80, N=5) erhielten, führte dies zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 29% im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin.

Pharmakokinetik

Absorption:

Ezetimibe

Nach oraler Gabe wird Ezetimibe rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimibe-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimibe-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimibe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimibe kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimibe, wenn es in der Form von 10-mg-Tabletten angewendet wurde.

Simvastatin

Weniger als 5% der verabreichten Dosis ist als Betahydroxysäure (Metabolit) nach oraler Gabe systemisch verfügbar, was mit dem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber übereinstimmt. Im menschlichen Plasma sind der Betahydroxysäure-Metabolit und 4 weitere aktive Metaboliten als Hauptmetaboliten von Simvastatin zu finden.

Die Ergebnisse pharmakokinetischer Studien bei einmaliger und multipler Gabe von Simvastatin zeigten, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt. In den genannten pharmakokinetischen Studien traten die maximalen Inhibitorkonzentrationen im Plasma zwischen 1,3 und 2,4 Stunden nach der Einnahme auf.

Das Plasmaprofil der aktiven als auch gesamten Inhibitoren wurde im Vergleich zum Nüchternzustand nicht beeinflusst, wenn Simvastatin unmittelbar vor einer Testmahlzeit eingenommen wurde.

Distribution:

Ezetimibe

Ezetimibe ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimibe-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.

Simvastatin

Simvastatin und die Betahydroxysäure sind beim Menschen an Plasmaproteine gebunden (95%).

Metabolismus:

Ezetimibe

Ezetimibe wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimibe ca. 10-20 % und Ezetimibe-Glukuronid ca. 80-90 % der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen.

Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.

Simvastatin

Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keine inhibitorische CYP3A4-Aktivität. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst werden. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können das Myopathierisiko durch Verminderung der Elimination von Simvastatin erhöhen.

Simvastatin ist ein inaktives Lacton, das in vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure, einem wirksamen Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert wird.

Elimination:

Ezetimibe

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]Ezetimibe an Probanden finden sich ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimibe. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

Simvastatin

Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13% der Radioaktivität im Urin und 60% in den Fäzes wiedergefunden. Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht resorbierte Substanz. Nur durchschnittlich 0,3% einer i.v. Dosis wurden nach intravenöser Injektion des Betahydroxysäure-Metaboliten im Urin als Inhibitoren ausgeschieden. Die Halbwertszeit des Betahydroxysäure-Metaboliten beträgt nach intravenöser Injektion durchschnittlich 1,9 Stunden.

Simvastatinsäure wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten aufgenommen.

Kinetik spezieller Patientengruppen:

Pädiatrische Patienten

Ezetimibe

Resorption und Metabolismus von Ezetimibe sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibes bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (9-17 Jahre) sind auf Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie begrenzt.

Simvastatin

Es liegen keine klinischen Daten bei Kindern unter 10 Jahren vor.

Ältere Patienten

Ezetimibe

Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimibe sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimibe behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei älteren Patienten mit Leber– oder Niereninsuffizienz durchgeführt.

Simvastatin

Eine pharmakokinetische Studie zeigte bei älteren Patienten (70-78 Jahre) ca. 45% höhere mittlere Plasmaspiegel der Statinaktivität verglichen mit 18-30 Jahre alten Patienten.

Leberinsuffizienz

Ezetimibe

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am 1. und am 14. Tag ca. 4mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Simvastatin

Es gibt keine pharmakokinetische Information zu Simvastatin bei Patienten mit Leberinsuffizienz.

Niereninsuffizienz

Ezetimibe

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten (N = 8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimibe im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (N = 9) um das ca. 1,5fache vergrössert.

Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimibe.

Simvastatin

In einer klinischen Studie zeigte sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), dass nach Einmalgabe eines verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors die Plasmaspiegel der Gesamtinhibitoren etwa zweimal höher waren als bei gesunden Probanden.

Geschlecht

Ezetimibe

Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimibe ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimibe sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.

Rasse

Ezetimibe

Die Metaanalyse der pharmakokinetischen Studien ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.

SLCO1B1 Polymorphismus

Simvastatin

Träger des c.521T>C Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure, beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels und 221% bei homozygoten Trägern (CC), bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat eine Häufigkeit von 18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Exposition von Simvastatinsäure, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).

Präklinische Daten

In Koadministrationsstudien mit Ezetimibe und Simvastatin wurden im Wesentlichen die toxischen Effekte beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Effekte waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Interaktionen bei Koadministrationsbehandlung zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf.

Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20fache AUC-Konzentration für Simvastatin und 1800fache AUC-Konzentration für den aktiven Metaboliten). Es fanden sich keine Hinweise auf einen Einfluss der gemeinsamen Gabe von Ezetimibe auf das myotoxische Potenzial von Simvastatin.

Die gleichzeitige Gabe von Ezetimibe und Simvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (fusionierte Sternebrae, Blockwirbelbildung im Bereich der Schwanzwirbel, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimibe (1000 mg/kg; ≥146fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24 h für Gesamt-Ezetimibe) mit Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg).

In einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Assays zeigte Ezetimibe allein oder zusammen mit Simvastatin kein genotoxisches Potenzial.

Ezetimibe

Ezetimibe wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden. Ezetimibe zeigte kein teratogenes, genotoxisches oder kanzerogenes Potential in einer Reihe von in-vivo und in-vitro Untersuchungen.

Simvastatin

Basierend auf konventionellen Tierstudien bezüglich Pharmakodynamik, Toxikologie bei Mehrfachdosierungen, Genotoxizität und Karzinogenität wurden für die Patienten keine weiteren Risiken beobachtet, ausser denjenigen, die aufgrund der pharmakologischen Mechanismen erwartet wurden. Bei den verträglichen Maximaldosen in Ratten und Kaninchen führte Simvastatin zu keinen fetalen Missbildungen und hatte keinen Effekt auf die Fruchtbarkeit, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung nicht über 30 °C und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Zulassungsnummer

56953 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

November 2014.

S-WPC-MK0653A-T-072014/0653A-CHE-2015-010340

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.