Intron A Inj Loes 10 Mio E/ml 5 Durchstf 1 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff

Interferon alfa-2b (gentechnologisch hergestellt mit Hilfe eines rekombinanten E. coli Stammes)

Die Aktivität ist in Internationalen Einheiten I.E. bestimmt (Internationale Referenzzubereitung WHO 69/19). 1 mg entspricht 2,6×108 I.E.

Hilfsstoffe

Natrii phosphates; Natrii edetas; Natrii chloridum; Polysorbatum 80; Conserv.: m-Cresolum 1,5 mg; Aqua ad iniect. q.s. ad sol. pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung

1 Durchstechflasche (Einzeldosis) enthält 10 Millionen I.E. Interferon alfa-2b gelöst in 1 ml.

Pen (vorgefüllter Injektor)

18, 30 oder 60 Millionen I.E. Interferon alfa-2b gelöst in 1,2 ml, d.h. 15, 25 oder 50 Mio. I.E./ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Intron A ist indiziert:

  • bei Patienten mit progredienter Haarzellen-Leukämie, entweder nach Splenektomie oder sogar vorher;
  • bei Kaposi-Sarkom bei Patienten mit Acquired immune deficiency syndrome (Aids);
  • bei chronischer myeloischer Leukämie im chronischen Stadium;
  • als Erhaltungstherapie bei multiplem Myelom nach erfolgter Induktions-Chemotherapie (Monotherapie);
  • bei chronisch aktiver Hepatitis B bei Kaukasiern (Erwachsene und Kinder ab 1 Jahr) zur Erhöhung der Wahrscheinlichkeit einer Serokonversion. Die chronisch aktive Hepatitis B muss durch eine Leberbiopsie, durch eine Transaminasenerhöhung (>6 Monate) und durch Marker der Virusreplikation (HBV-DNA und Hbe-Ag positiv) dokumentiert sein. Ein positiver Einfluss auf die Ausbildung einer Leberzirrhose oder eines hepatozellulären Karzinoms konnte nicht gezeigt werden;
  • bei chronischer Hepatitis C (als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin), welche durch eine Leberbiopsie, durch eine Erhöhung der Transaminasen, durch den Nachweis des Virus (HCV-RNA) und durch Antikörper gegen das Virus (anti-HCV-AK) dokumentiert ist;
  • bei gegenüber anderen, einfacheren Verfahren resistenten Condylomata acuminata, virusinduzierten Wucherungen (Papillombildung), die vorwiegend in der Genital- und/oder Analregion auftreten;
  • bei Basaliom, beschränkt auf Sonderfälle bei Versagen oder Nichtanwendbarkeit der üblichen Therapien;
  • als adjuvante Therapie des malignen Melanoms mit hohem Rezidivrisiko (Breslow-Index >4 mm und/oder positive Lymphknoten) bei Patienten, die nach chirurgischer Entfernung des Melanoms tumorfrei sind. Der Therapiebeginn sollte postoperativ innerhalb von 56 Tagen erfolgen.

Dosierung/Anwendung

Für die Verabreichung von Intron A können entweder sterile Glasspritzen, Einmalspritzen aus Plastik oder der Pen verwendet werden.

Die Lösung kann vom Patienten selbst injiziert werden. Die Beurteilung einer Selbstmedikation sollte vom Arzt entschieden werden. Medizinisches Personal muss den Patienten genau über die geeignete Injektionstechnik informieren.

Die erforderliche Dosierung und die notwendige Behandlungsdauer dürfen nur durch den Arzt bestimmt werden.

Übliche Dosierung

Innere Medizin

Haarzellen-Leukämie: Eine Dosierung von 2 Mio. I.E./m² dreimal wöchentlich subkutan (z.B. Montag, Mittwoch, Freitag) hat sich als wirksam erwiesen. Diese Dosierung sollte als Erhaltungstherapie beibehalten werden, wobei es 6 oder mehr Monate dauern kann, bis sich eine Verbesserung gewisser hämatologischer Parameter (Granulozyten, Plättchen und Hämoglobin) zeigt. Das Dosierungsschema sollte bis zur Manifestation einer raschen Progression des Krankheitsbildes oder einer deutlichen Unverträglichkeit beibehalten werden.

Kaposi-Sarkom bei Aids-Patienten: Die empfohlene Dosierung bei dieser Indikation ist 50 Mio. I.E./m² als Kurzinfusion (30 Min.) an 5 aufeinander folgenden Tagen. Dieser Therapiezyklus ist alle 2 Wochen zu wiederholen. Falls die Verträglichkeit es erlaubt und der Krankheitsverlauf nicht stark progredient wird, sollte dieses Dosierungsschema langfristig beibehalten werden. Unterschiedliche Therapieschemata können auch mit Induktionsphasen bei steigender Dosierung, zur Dauertherapie oder zur Stosstherapie mit höherer Dosierung angewendet werden. In einer kleinen Phase-I-Studie an Aids-Patienten mit Kaposi-Sarkom erwiesen sich folgende Kombinationen bezüglich Nebenwirkungen als akzeptabel:

4,5 Mio I.E./Tag Interferon + 200 mg Zidovudin 4stündlich respektive 18 Mio I.E./Tag Interferon + 100 mg Zidovudin 4stündlich.

Die Resultate dieser Studie lassen allerdings keine gesicherte Aussage über die Wirksamkeit der Kombination zu.

Chronische myeloische Leukämie: Die empfohlene Dosis beträgt 4-5 Mio. I.E./m² pro Tag, verabreicht subkutan. Nach normalisierter Leukozytenzahl kann als Erhaltungsdosis auf 4-5 Mio. I.E., appliziert jeden zweiten Tag, umgestellt werden. 8-12 Wochen nach Beginn der Therapie soll der Arzt entscheiden, ob ein Ansprechen auf die Therapie vorliegt, oder ob die Behandlung abgebrochen werden soll. Die optimale Behandlungsdauer nach erfolgter hämatologischer Remission ist noch nicht bestimmt worden. Bei Patienten, welche über einen HLA-identischen Spender verfügen, sollte eine allogene Knochenmarktransplantation in Betracht gezogen werden.

Multiples Myelom: Initialdosierung: 2 Mio. I.E./m² s.c. 3mal wöchentlich, jeden zweiten Tag. Aufgrund der Toleranz sollte die Dosis sukzessive auf 5-10 Mio. I.E./m² 3× wöchentlich erhöht werden. Dieses Dosierungsschema sollte, falls es die Verträglichkeit erlaubt, beibehalten werden, bis eine Krankheitsprogression eintritt.

Chronische Hepatitis B: Erwachsene: Die empfohlene Dosis beträgt 5-10 Mio. I.E. 3mal wöchentlich (jeden 2. Tag) subkutan appliziert während bis zu 4 Monaten. Falls keine Verbesserung der Serum HBV-DNA nach 3-4monatiger Behandlung (bei einer maximal verträglichen Dosierung) beobachtet wird, soll die Therapie mit Intron A abgebrochen werden. Dies trifft auch für die Kinder zu. Kinder und Jugendliche: Die empfohlene Dosis beträgt 3 Mio. I.E./m² subkutan 3mal in der ersten Behandlungswoche appliziert. Dann wird die Dosis auf 6 Mio. I.E./m² 3mal wöchentlich (bis max. 10 Mio. I.E./m²) erhöht, wobei die Therapiedauer insgesamt 4-6 Monate beträgt. Kinder sollen nicht mit Intron A behandelt werden, wenn der Quickwert unter 50% liegt oder wenn die Ausgangswerte der Thrombozyten ≤150’000/mm³ sind. Die Dosis sollte bei den Kindern um 50% reduziert werden, wenn die Granulozyten <1000/mm³ oder die Thrombozyten <100’000/mm³ sind.

Chronische Hepatitis C Monotherapie: Die empfohlene Dosierung beträgt 3 Mio. I.E. 3mal wöchentlich (jeden 2. Tag) subkutan appliziert. Patienten, die auf eine Intron A-Behandlung ansprechen, zeigen innerhalb von 2 Monaten nach Therapiebeginn eine Normalisierung der Transaminasen und eine Elimination des Virus (HCV-RNA negativ). Bei Patienten, die auf eine Intron A-Behandlung ansprechen, sollte diese für insgesamt 12 Monate bei gleich bleibender Dosierung fortgeführt werden.

Kombinationstherapie mit Ribavirin: Wenn Intron A bei Patienten mit chronischer Hepatitis C in Kombination mit Ribavirin verabreicht wird, sind die für die Kombinationstherapie geltenden Dosierungshinweise, Warnhinweise, Vorsichtsmassnahmen und Kontraindikationen der Arzneimittelfachinformation für Ribavirin zu beachten.

Bei einer Kombinationstherapie mit Ribavirin müssen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Patienten älter als 50 Jahre wegen der Möglichkeit einer Anämie besonders gut überwacht werden.

Dermatologie

Condylomata acuminata: Eine Dosierung von 1 Mio. I.E. pro Läsion dreimal wöchentlich (z.B. Montag, Mittwoch, Freitag), intraläsional verabreicht während 3 Wochen, hat sich als wirksam erwiesen. Bis zu 5 Läsionen können in einer Sitzung gleichzeitig behandelt werden. Die Gesamtdosis von 5 Mio. I.E. pro Sitzung sollte nicht überschritten werden.

Basaliom: Für Läsionen mit einer Fläche von weniger als 2 cm² empfiehlt sich die intraläsionale Injektion von 1,5 Mio. I.E., dreimal wöchentlich, jeden 2. Tag. Für grössere Basaliome (Flächen von 2-10 cm²) ist die empfohlene Dosis 0,5 Mio. I.E./cm², appliziert jeden 2. Tag. Die Minimaldosis sollte in jedem Fall 1,5 Mio. I.E. betragen, und nur eine Läsion sollte jeweils behandelt werden. Das Ansprechen auf die Therapie sollte alle 3 Wochen evaluiert werden. Falls sich der klinische Status nach 6-8 Wochen nicht verbessert hat, muss eine Exzision des Tumors in Betracht gezogen werden.

Malignes Melanom: Als Induktionstherapie sollte Intron A in einer Dosis von 20 Mio. I.E./m² täglich fünfmal in der Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen intravenös verabreicht werden. Die berechnete Intron A Dosis wird dabei zu 100 ml physiologischer Kochsalzlösung gegeben und über die Dauer von 20 Minuten infundiert. Für die Erhaltungstherapie ist die empfohlene Dosis 10 Mio. I.E./m² dreimal in der Woche (jeden 2. Tag) über einen Zeitraum von 48 Wochen subkutan verabreicht. Wenn während der Behandlung mit Intron A schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten, insbesondere bei einem Abfall der Granulozyten unter 500/mm³ oder bei einem ALT/AST-Anstieg von mehr als dem 5fachem des Normalwertes, sollte die Behandlung solange unterbrochen werden, bis diese Nebenwirkungen abgeklungen sind. Die Intron A-Behandlung sollte dann wieder mit der Hälfte der ursprünglichen Dosierung begonnen werden. Hält nach Dosisanpassung die Unverträglichkeit weiter an bzw. fallen die Granulozyten unter 250/mm³ oder steigen die ALT/AST-Werte über das 10fache der Normalwerte, so sollte die Therapie mit Intron A abgebrochen werden.

Die Therapie sollte innerhalb von 56 Tagen nach dem chirurgischen Eingriff begonnen werden und für 1 Jahr fortgeführt werden, es sei denn Krankheitsprogression tritt auf. Obwohl die optimale (minimale) Dosis nicht bekannt ist, sollten Patienten zur Erreichung des vollen klinischen Nutzens mit der empfohlenen Dosis behandelt werden, die nur bei Unverträglichkeit, wie oben beschrieben, modifiziert werden sollte.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Es ist ratsam, die vorgeschlagenen Dosen nicht zu überschreiten und die Dosierungsrichtlinien für die verschiedenen Indikationen einzuhalten.

Wenn bei irgendeiner Indikation im Verlauf der Behandlung mit Intron A mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen (ab Toxizitätsgrad II nach WHO) auftreten, sollte eine Dosismodifikation vorgenommen oder die Behandlung vorübergehend abgesetzt werden, bis sich die unerwünschten Begleiterscheinungen wieder zurückgebildet haben. Im Falle einer länger anhaltenden oder rezidivierend auftretenden Intoleranz gegenüber Intron A auch nach entsprechender Dosismodifikation sollte die Behandlung mit Intron A abgebrochen werden.

Bei Progression der Erkrankung sollte die Behandlung mit Intron A abgebrochen werden.

Kinder und Jugendliche: Intron A darf in dieser Altersgruppe nur zur Behandlung der Hepatitis B verwendet werden.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber rekombinantem Interferon alfa-2b oder einem anderen Bestandteil von Intron A.

  • Vorbestehende schwere Herzkrankheiten.
  • Schwere Funktionsstörungen der Leber oder Nieren, auch wenn sie durch Metastasen verursacht werden.
  • Epilepsie oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Dekompensierte Leberzirrhose bei chronischer Hepatitis.
  • Gleichzeitige oder kurz zuvor beendete immunsuppressive Behandlung bei chronischer Hepatitis. Nicht kontraindiziert ist eine kurzzeitige Steroidvorbehandlung.
  • Autoimmune chronische Hepatitis oder Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (Fälle von Exazerbation unter alfa-Interferonen sind beschrieben worden); immunsupprimierte Patienten nach Transplantation.
  • Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche Therapiemassnahmen beherrschen lässt.
  • Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder mit einer Kreatinin-Clearance <50ml/min dürfen nicht mit Intron A in Kombination mit Ribavirin behandelt werden. (Siehe auch Fachinformation zu Ribavirin).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vorsichtsmassnahmen

Bitte beachten Sie auch die Fachinformation von Ribavirin, wenn Intron A in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden soll.

Die Behandlung von Patienten mit Intron A sollte nur durch einen erfahrenen Arzt indiziert und begonnen werden.

Für alle Patienten

Besondere Vorsicht sollte geübt werden bei der Verabreichung von Intron A an Patienten mit schwerer Funktionsstörung des Knochenmarks, schwerer Knochenmarksaplasie oder schwerer Myelosuppression.

Akute, schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) wurden bei einer Behandlung mit Intron A selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion auf, sollte Intron A sofort abgesetzt und geeignete therapeutische Massnahmen ergriffen werden. Vorübergehende Hautausschläge erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.

Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen können bei dem betreffenden Patienten eine Modifikation des Dosierungsschemas und in manchen Fällen ein Absetzen der Intron A Therapie erforderlich machen.

Jeder Patient, der während der Behandlung mit Intron A Leberfunktionsabnormalitäten entwickelt, sollte engmaschig kontrolliert werden und die Behandlung abbrechen, wenn die Symptome bestehen bleiben. In einzelnen Fällen wurden schwere Störungen der Leberfunktion und Leberversagen mit tödlichem Ausgang nach der Behandlung mit Interferon alfa beobachtet.

Die Leberfunktion ist anhand der Werte von Serumbilirubin, ALT (Alanin-Aminotransferase), AST (Aspartat-Aminotransferase), alkalische Phosphatase und LDH (Lactatdehydrogenase) zumindest in Woche 2, 8 und 12 nach Beginn der Behandlung mit Intron A zu überwachen und danach alle 6 Monate während der Behandlung mit Intron A. Bei Nachweis eines schweren (Grad 3) Leberschadens oder hepatischer Dekompensation (Child-Pugh score >6 [Klasse B und C]) ist Intron A dauerhaft abzusetzen.

Während der Gabe von Intron A und bis zu zwei Tage danach kann es zu einem Blutdruckabfall kommen, der gegebenenfalls supportiver Massnahmen bedarf.

Es sollte ständig auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden, da bei manchen Patienten ein Blutdruckabfall infolge eines Flüssigkeitsverlustes beobachtet wurde. Gegebenenfalls sollte man eine Volumensubstitutionstherapie vornehmen.

Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion sollen engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden. In Kombination mit Ribavirin sollte besonders auf die Entwicklung einer Anämie geachtet werden.

Während Fieber, das häufig durch eine Interferon-Therapie induziert wird und mit grippeähnlichen Symptomen einhergehen kann, vor allem zu Behandlungsbeginn auftreten kann, sollten andere Ursachen bei anhaltendem Fieber ausgeschlossen werden.

Intron A sollte bei Patienten mit geschwächtem Zustand, wie z.B bei Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung (z.B. eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung) oder ein zur Ketoazidose neigender Diabetes mellitus bekannt ist, vorsichtig angewendet werden.

Vorsicht sollte auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen (z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie oder schwerer Myelosuppression) geübt werden.

In einzelnen Fällen hat man bei Patienten, die mit Intron A behandelt wurden, eine Hyperglykämie beobachtet. Bei symptomatischen Patienten sollten die Blutzuckerwerte bestimmt und entsprechend überwacht werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus ist eventuell eine Anpassung der Diabetestherapie erforderlich.

Über Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, einschliesslich Todesfälle, wurde bei Patienten, die mit Interferon alpha einschliesslich Intron A behandelt wurden, selten berichtet. Die Ätiologie ist unbekannt. Diese Symptome wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Shosaikoto, einer chinesischen Heilpflanze. Bei jedem Patient, der Fieber, Husten, Dyspnoe oder andere respiratorische Symptome entwickelt, sollte eine Thoraxröntgenuntersuchung veranlasst werden. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung Lungeninfiltrate zeigt, oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient sorgfältig überwacht werden, und, wenn erforderlich, die Behandlung mit Interferon alfa abgebrochen werden. Während o.g. Befunde zwar häufiger bei Patienten auftraten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa behandelt wurden, ist dies jedoch auch bei Patienten beobachtet worden, die wegen onkologischer Erkrankungen mit Interferon alfa behandelt wurden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alfa Behandlung und eine Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit dem Verschwinden der pulmonalen Nebenwirkungen einherzugehen.

Ophthalmologische Störungen wie Netzhautblutungen, Cotton-Wool-Spots und Verschluss der Netzhautarterien oder -venen wurden in seltenen Fällen nach der Behandlung mit alfa-Interferonen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Augenuntersuchung vor Beginn der Behandlung ist empfehlenswert. Jeder Patient mit Augenbeschwerden, einschliesslich Verlust der Sehschärfe oder Gesichtsfeldausfall muss sich sofort einer gründlichen Augenuntersuchung unterziehen. Da diese Augenbeschwerden auch im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen auftreten können, werden periodische Augenuntersuchungen während der Intron A Behandlung vor allem für jene Patienten empfohlen, die Erkrankungen haben, die mit einer Retinopathie einhergehen können, wie z.B. Diabetes mellitus oder Hypertonie. Ein Absetzen der Intron A Behandlung sollte bei denjenigen Patienten erwogen werden, bei denen sich ophthalmische Störungen entwickeln bzw. verschlechtern.

Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen wie vor allem Depressionen, fremdaggressive Tendenzen (Mordgedanken), Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Peginterferon alfa-2b oder Intron A-Behandlung bei einigen Patienten beobachtet worden. Andere zentralnervöse Auswirkungen wie aggressives Verhalten, manchmal gegen andere Personen gerichtet, Konfusion und Veränderungen des mentalen Status sind mit alfa-Interferon beobachtet worden. Patienten, die psychiatrische oder zentralnervöse Störungen, einschliesslich klinischer Depressionen, entwickeln, müssen während der Behandlung und in den folgenden 6 Monaten nach Beendigung der Therapie sorgfältig überwacht werden (einschliesslich regelmässiger sorgfältiger diagnostischer Abklärung, inkl. Feststellung des psychopathologischen Befundes).

Die Behandlung mit Interferonen kann bei HCV-infizierten Patienten mit psychiatrischen Störungen oder Suchterkrankung mit einer Verschlechterung der Symptome psychiatrischer Erkrankungen verbunden sein. Falls eine Behandlung mit Interferonen bei Patienten mit einer Vorgeschichte/dem Vorliegen psychiatrischer Störungen oder Suchterkrankungen angezeigt ist, müssen folgende Massnahmen getroffen werden, um ein adäquates Management der psychiatrischen Symptome und des Substanzgebrauchs sowie eine erfolgreiche Adhärenz gegenüber der Behandlung mit Interferonen zu erreichen:

  • Sorgfältige diagnostische Abklärung
  • eine individuell angepasste Untersuchungs- und Behandlungsstrategie
  • die häufige Beurteilung psychiatrischer Symptome (sorgfältige, engmaschige Überwachung).

Beim Wiederauftreten oder der Entwicklung neuropsychiatrischer Symptome/einer Suchterkrankung wird eine frühe Intervention empfohlen.

Wenn die psychiatrischen Störungen andauern oder sich verschlechtern, Suizid- oder Mordgedanken bzw. aggressives Verhalten gegenüber sich selbst oder anderen Personen festgestellt werden, wird empfohlen, die Behandlung mit Ribavirin und Peginterferon alfa-2b oder Intron A abzusetzen und den Patienten entsprechend psychiatrisch zu behandeln.

Diese unerwünschten Wirkungen traten bei Patienten auf, die mit den empfohlenen Dosen, aber auch bei Patienten, die mit höheren Dosen von Intron A behandelt wurden. Stärkere Bewusstseinsstörungen und Koma wurden bei einigen, meist älteren Patienten mit höheren Dosierungen beobachtet. In der Regel sind diese Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu 3 Wochen bis zur völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach der Gabe hoher Dosen von Intron A Krampfanfälle auf (siehe auch unter «Kontraindikationen»).

Patienten mit aus der Vorgeschichte bekannten Herzerkrankungen (z.B. Stauungsinsuffizienz und/oder Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankung) oder AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom, die eine Intron A Therapie benötigen, sollten engmaschig überwacht werden. Eine vorübergehende reversible Kardiomyopathie wurde unter der Intron A Behandlung von Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi Sarkom selten mitgeteilt. Bei Patienten mit kardialen Begleiterkrankungen und/oder Karzinomen im fortgeschrittenen Stadium sollte man vor und während der Behandlung wiederholt ein EKG anfertigen. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) traten selten auf und schienen mit bereits bestehenden Erkrankungen und der vorhergegangenen Behandlung mit kardiotoxischen Wirkstoffen in Zusammenhang zu stehen. Diese unerwünschten Wirkungen sprechen in der Regel auf konventionelle Therapiemassnahmen an, können aber auch eine Dosismodifikation erfordern oder zu einem Abbruch der Behandlung mit Intron A zwingen.

Da bei Psoriasis und Sarkoidose von Verschlimmerungen berichtet wurde, sollte Intron A bei Patienten mit Psoriasis oder Sarkoidose nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

Vorläufige Daten zeigen, dass eine Therapie mit Interferon alfa zu einer erhöhten Rate von Nierentransplantatabstossungen führen kann. Eine Lebertransplantatabstossung wurde ebenfalls berichtet; ein Kausalzusammenhang mit der Interferon alfa Therapie wurde jedoch nicht nachgewiesen.

Autoimmunerkrankung: Während der Behandlung mit alfa-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern und autoimmunen Störungen berichtet. Eingeschlossen sind Störungen der Schilddrüse, systemischer Lupus erythemoides, rheumatoide Arthritis (neu aufgetreten oder Verschlechterung), idiopathische und thrombotische thrombozytopenische Purpura, Vaskulitis und Neuropathien einschliesslich Mononeuropathien. Bei mit Interferon behandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C wurden Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) Syndromen berichtet. Dieses Syndrom ist eine granulomatöse entzündliche Erkrankung, die Augen, das Gehörsystem, die Meningen und die Haut betrifft. Falls ein Verdacht auf ein VKH-Syndrom besteht, sollte die antivirale Behandlung abgesetzt und eine Therapie mit Kortikosteroiden erwogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In seltenen Fällen wurde eine Hepatotoxizität mit tödlichem Ausgang beobachtet. Jeder Patient, bei dem während der Intron A Behandlung Anormalitäten der Leberfunktion auftreten, muss deshalb engmaschig überwacht werden, und die Therapie ist bei Voranschreiten der Anzeichen und Symptome abzusetzen.

Patienten mit chronischer Hepatitis B und nachgewiesenen Abnehmen der hepatischen Synthesefunktion (z.B. Abfall der Albuminwerte oder Verlängerung der Prothrombinzeit), die dennoch den Therapiekriterien entsprechen, können einem erhöhten Risiko einer klinischen Dekompensation ausgesetzt sein, falls es unter der Intron A Therapie zu einem plötzlichen Anstieg der Aminotransferasen kommt (siehe Abschnitt Labortests). Werden diese Patienten für die Intron A Therapie in Betracht gezogen, muss der zu erwartende Nutzen gegen das potentielle Risiko abgewogen werden.

Die Wirksamkeit von Intron A bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C bei gleichzeitiger HIV-Infektion oder bei Patienten, die eine Hämodialyse bekommen, wurde noch nicht nachgewiesen.

Patienten mit einer Plättchenzahl von unter 50’000/mm³ sollte Intron A nicht i.m., sondern stattdessen nur s.c. verabreicht werden.

Chronische Hepatitis C

Vereinzelt kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit Intron A behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypo- oder Hyperthyreose manifestierten. Bei klinischen Studien, bei denen Intron A angewendet wurde, entwickelten 2,8% aller Patienten Schilddrüsenveränderungen. Diese liessen sich durch herkömmliche Massnahmen zur Behandlung von Dysfunktionen der Schilddrüse beheben. Der genaue Wirkmechanismus von Intron A, der den Schilddrüsenveränderungen zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C sollte vor Beginn der Behandlung mit Intron A der Thyreotropin (TSH)-Spiegel im Serum bestimmt werden. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung sollte zunächst der üblichen Therapie zugeführt werden. Die Behandlung mit Intron A kann dann eingeleitet werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich einstellen lässt. Wenn ein Patient im Verlauf der Behandlung mit Intron A Symptome entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, sollte man den TSH-Spiegel bestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit Intron A unter der Bedingung fortgesetzt werden, dass man durch medikamentöse Therapie konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Durch Absetzen von Intron A kann eine unter der Therapie aufgetretene Schilddrüsendysfunktion nicht rückgängig gemacht werden.

Begleitende Chemotherapie

Die gleichzeitige Verabreichung von Intron A mit anderen Chemotherapeutika kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko in Bezug auf Schweregrad und Dauer führen, das sich lebensbedrohlich oder tödlich auswirken kann. Zu den am häufigsten beobachteten potentiell lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignissen oder unerwünschten Ereignissen mit Todesfolge zählen Mukositis, Diarrhoe, Neutropenie, Nierenschädigung und Serumelektrolytstörung. Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos sollten vorsichtige Dosisanpassungen für Intron A und für die begleitende Chemotherapie vorgenommen werden. Wird Intron A zusammen mit Hydroxyurea verabreicht (nicht zugelassen), können vermehrt kutane Gefässentzündungen auftreten.

Kaposi-Sarkom bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS)

Intron A sollte nicht bei Patienten mit rasch wachsendem viszeralen Tumor eingesetzt werden. Abgesehen von Zidovudin liegen keine Sicherheitsdaten über die gleichzeitige Anwendung von Intron A und Reverse Transkriptase Inhibitoren vor. Patienten, die eine gleichzeitige Anwendung mit Zidovudin erhielten, hatten eine höhere Inzidenz an Neutropenie als sie unter der Zidovudin Monotherapie erwartet würde. Die Auswirkungen einer Kombination von Intron A mit anderen Medikamenten, die zur Behandlung von AIDS-assoziierten Erkrankungen verwendet werden, sind nicht bekannt. An Serumproben von Patienten, die in klinischen Studien Intron A erhielten, wurden Essays zur Bestimmung von Interferon neutralisierenden Faktoren durchgeführt. Interferon neutralisierende Faktoren sind Antikörper, die die antivirale Aktivität von Interferon neutralisieren. Die klinische Inzidenz von neutralisierender Aktivität bei systemisch behandelten Karzinompatienten beträgt 2,9% und bei Patienten mit chronischer Hepatitis C 6,2% ohne einen durch niedrige Titer bedingten Verlust des Ansprechens. Die Titer waren in fast allen Fällen niedrig und gingen nicht regelmässig mit einem Verlust des Ansprechens oder einem anderen Autoimmunphänomen einher. Serum-Interferon neutralisierende Antikörper wurden bei 9% der pädiatrischen Patienten nachgewiesen, die wegen einer chronischen Hepatitis B dreimal pro Woche mit 6 Mio. IE/m2 Intron A behandelt wurden. Die nachgewiesenen Titer waren niedrig, und das Auftreten der Serum-Interferon neutralisierenden Aktivität schien keinen nachteiligen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Intron A zu haben.

HCV/HIV Ko-Infektion 

Patienten mit chronischer Hepatitis C, die mit HIV koinfiziert sind und eine hochaktive, antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, können ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen aufweisen (z.B. Laktatazidose, periphere Neuropathie, Pankreatitis, Leberdekompensation bei Patienten mit HIV/HCV und Zirrhose, die zum Tod führen können). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn alfa-Interferone und Ribavirin zusätzlich zu einer HAART-Therapie verabreicht werden (siehe «Interaktionen»). Dabei ist zu beachten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin im Vergleich zu der gleichzeitigen Gabe von Ribavirin und anderen Nukleosid Reverse Transkriptase Hemmern mit einem stark erhöhten Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen verbunden zu sein scheint.

Dentale- und periodentale Störungen

Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, die zum Verlust der Zähne führen können, sind bei Patienten berichtet worden, die eine Kombinationstherapie aus Ribavirin und Peginterferon alfa-2b oder Intron A erhielten. Zusätzlich könnte während einer langfristigen Behandlung mit der Kombination von Ribavirin und Peginterferon alfa-2b oder Intron A ein trockener Mund einen schädigenden Effekt auf die Zähne und die Mundschleimhaut haben. Die Patienten sollen ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmässig zahnärztliche Untersuchungen durchführen lassen. Zusätzlich können einige Patienten an Erbrechen leiden. Wenn dies auftritt, sollte ihnen geraten werden, danach den Mund gründlich auszuspülen.

Labortests

Die üblichen hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchungen (komplettes Blutbild und Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Leberenzyme, einschliesslich Serum ALT, Serumbilirubin und Albumin, Serumprotein, und Serumkreatinin) sollten bei allen Patienten sowohl vor als auch in regelmässigen Abständen während jeder systemischen Behandlung mit Intron A durchgeführt werden.

Die Thyreotropinspiegel (TSH) müssen vor Behandlungsbeginn mit Intron A im Normalbereich liegen. Bei jedem Patienten, der während der Intron A Therapie Symptome entwickelt, die auf eine mögliche Schilddrüsenfunktionsstörung hinweisen, sollte eine Untersuchung der Schilddrüsenfunktion durchgeführt werden.

Während der Behandlung der Hepatitis B oder C wird empfohlen, diese Untersuchungen in der 1., 2., 4., 8., 12. und 16. Woche und danach jeden 2. Monat während des Behandlungszeitraumes vorzunehmen.

Bei einem plötzlichen ALT Anstieg (>2-fache des Ausgangswertes) unter der Intron A Therapie kann die Behandlung mit Intron A fortgesetzt werden, es sei denn Anzeichen oder Symptome eines Leberversagens werden beobachtet. Während des plötzlichen ALT-Anstiegs sollten in Abständen von zwei Wochen Leberfunktionstests auf Prothrombinzeit, ALT, alkalische Phosphatase, Albumin- und Bilirubinspiegel durchgeführt werden.

Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms mit Intron A behandelt werden, sollte während der Induktionsphase wöchentlich, während der Erhaltungsphase monatlich, die Leberfunktion und das Blutbild (Leukozyten und Differentialblutbild) kontrolliert werden.

Bei entsprechender Disposition (s. auch unter «Vorsichtsmassnahmen für alle Patienten») empfehlen sich zusätzlich EKG-Kontrollen und Thoraxröntgenuntersuchungen.

Störungen des Metabolismus: Hypertriglyceridämie und eine Verschlechterung einer Hypertriglyceridämie, manchmal schwerwiegend, wurden beobachtet. Eine Überwachung der Lipidspiegel wird daher empfohlen.

Einsatz in der Pädiatrie

Intron A ist zur Anwendung bei Kindern ab 1 Jahr mit chronischer Hepatitis B indiziert (s. «Dosierung/Anwendung: Chronische Hepatitis B»).

Bei allen anderen Indikationen ist Intron A bei Patienten unter 18 Jahren nicht anzuwenden.

Interaktionen

Betäubungsmittel, Schlafmittel oder Sedativa sollten nur mit Vorsicht gleichzeitig mit Intron A verabreicht werden.

Die Untersuchungen zu Wechselwirkungen zwischen Intron A und anderen Arzneimitteln sind noch nicht evaluiert. Es sollte Vorsicht angewandt werden, wenn Intron A gleichzeitig mit anderen potentiell myelosuppressiven Substanzen verabreicht wird (s. dazu auch unter «Vorsichtsmassnahmen bei begleitender Chemotherapie»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Zidovudin und Intron A erhöht die Häufigkeit einer Neutropenie. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Intron A mit Zidovudin kann es zu einer synergistischen Beeinträchtigung des weissen Blutbilds kommen. Patienten, die gleichzeitig mit beiden Wirkstoffen behandelt wurden, hatten eine dosisabhängige höhere Inzidenz an Neutropenie als unter der Zidovudin Monotherapie erwartet würde.

Interferone können oxidative Stoffwechselprozesse beeinträchtigen. Dies sollte bei einer Begleittherapie mit Medikamenten, die einem solchen Metabolisierungsweg unterliegen, berücksichtigt werden, wie z.B. bei den Xanthinderivaten Theophyllin und Aminophyllin. Während einer zusätzlichen Therapie mit Xanthinen sollte daher der Xanthin-Blutspiegel kontrolliert und gegebenenfalls angepasst werden.

Man hat beobachtet, dass die neurotoxischen, hämatotoxischen und kardiotoxischen Wirkungen vorher oder gleichzeitig verabreichter Medikamente durch Interferone verstärkt werden können.

Patienten, die zusätzlich eine HIV-Infektion haben und eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, können unter Umständen ein erhöhtes Risiko haben, eine Laktatazidose zu entwickeln. Vorsicht ist angebracht, wenn Intron A und Ribavirin zur HAART-Therapie hinzugefügt werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen. Es wurden Fälle von mitochondrialer Toxizität berichtet, insbesondere von Laktatazidose und Pankreatitis, die in einigen Fällen tödlich verliefen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine adäquaten und kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Intron A darf während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Intron A ist bei fertilen Männern mit Vorsicht einzusetzen. Bei Frauen, die mit humanem Leukozyten-Interferon behandelt wurden, wurden verminderte Östradiol- und Progesteronspiegel im Serum beschrieben.

Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile des Arzneimittels beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Wegen des Auftretens möglicher Nebenwirkungen beim gestillten Säugling sollte vor Beginn der Behandlung abgestillt werden.

Kombinationstherapie mit Ribavirin

Ribavirin verursacht schwerwiegende Geburtsschäden, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Die Therapie mit Ribavirin ist kontraindiziert bei schwangeren Frauen. Es muss besondere Vorsorge dafür getragen werden, eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten oder bei Partnerinnen von männlichen Patienten, die Intron A in Kombination mit Ribavirin erhalten, zu vermeiden. Weibliche Patienten in gebärfähigem Alter und ihre Partner müssen beide während der Behandlung und für weitere 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Männliche Patienten und ihre Partnerinnen müssen beide während der Behandlung und für weitere 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Bitte beachten Sie auch die Fachinformation von Ribavirin.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Intron A kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Allgemeine Symptome

Bei klinischen Studien, die in vielen unterschiedlichen Anwendungsgebieten und mit vielen verschiedenen Dosierungen durchgeführt wurde, litt die Mehrheit der Patienten (50-100% der Patienten je nach Dosis) unter grippeähnlichen Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie und Appetitlosigkeit. Häufigkeit und Schweregrad dieser Symptome sind abhängig von Dosis und Dosierschema. Mit fortschreitender Therapie nehmen sie häufig ab. Fieber und Müdigkeit waren innerhalb von 72 Stunden nach Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung reversibel und waren dosisabhängig. Während Fieber mit den grippeähnlichen Symptomen in Zusammenhang stehen kann, die häufig von Patienten unter einer Interferon Therapie mitgeteilt werden, sollten andere Ursachen von anhaltendem Fieber ausgeschlossen werden.

Bei Patienten, die wegen einer Hepatitis behandelt wurden, waren diese grippeartigen Symptome leicht bis mässig ausgeprägt.

Bei den behandelten Kindern waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen grippeähnliche Symptome (100%), gastrointestinale Störungen (46%), Infektionen (43%, zumeist viral), Nausea und Erbrechen (40%), Neutropenie (13%), Thrombozytopenie (3%), Störungen des Nervensystems mit Reizbarkeit und Schlaflosigkeit.

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren, die mit Intron A behandelt wurden, stellte man eine vorübergehend reduzierte Wachstumsgeschwindigkeit fest. Nach Absetzen der Behandlung wurde wieder ein normaler Wachstumsverlauf aufgenommen.

Langzeit-Daten deuten darauf hin, dass dies bei einigen Patienten zu einer reduzierten Körperendgrösse führt.

Unerwünschte Wirkungen, über die während klinischer Studien oder nach Markteinführung von Intron A berichtet wurde:

Kategorien: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000)

Infektionen und Infestationen

Selten: Pharyngitis, Sinusitis, Rhinitis, Pneumonie, Exazerbation von Herpes simplex, Herpes simplex, Virusinfektionen, veränderte Infektionsresistenz.

Sehr selten: Pilzinfektion, bakterielle Infektion (einschliesslich Sepsis).

Störungen des Blut- und Lymphsystems*

Häufig/gelegentlich: dosisabhängige Neutropenie, Leukopenie, Thrombopenie, Hämoglobin erniedrigt (bei mehrfacher hochdosierter Applikation >10 Mio IE täglich traten diese Veränderungen in bis zu 60% der Patienten auf).

Sehr selten: Aplastische Anämie, Pure red cell aplasia, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Lymphadenitis, Lymphadenopathie.

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: Sarkoidose, Verschlimmerung einer Sarkoidose, Anaphylaxie, Autoimmunkrankheiten (Vaskulitis, rheumatoide Arthritis, haemolytische Anämie, Lupus erythematodes Syndrom) bei Patienten mit Prädisposition für Autoimmunkrankheiten, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Endokrine Störungen

Gelegentlich: Veränderungen der Schilddrüse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Thyreoidea stimulierendes Hormon im Blut erhöht.

Selten: Hyperthyroidismus, Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig/gelegentlich: LDH erhöht (dosisabhängig).

Häufig: Appetitverlust (dosisabhängig).

Selten: Hyperurikämie.

Sehr selten: Hypertriglyzeridämie, Diabetes mellitus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyperglykämie, Hyperkalzämie.

Psychiatrische Störungen**

Gelegentlich: Depression, Suizidversuch, Suizidgedanken, Schlaflosigkeit, Verwirrung.

Selten: Nervosität, Angst, Suizid, Halluzinationen, Psychosen, aggressives Verhalten (manchmal gegen andere gerichtet), verminderte Libido, Agitiertheit.

Sehr selten: Mordgedanken.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: Dysgeusia, Somnolenz, Schwindelgefühl, Konzentrationsstörung, Tremor.

Selten: Bewusstseinstrübung, Koma, Hypoästhesie, Neuropathie, Polyneuropathie, Parästhesie, emotionale Labilität, Konvulsionen, Migräne, Geschmacksperversion, beeinträchtigtes Bewusstsein, Benommenheit.

Sehr selten: Krampfanfälle (Epilepsie).

Augenleiden

Selten: Konjunktivitis, Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Erkrankung der Tränendrüse, Augenschmerzen, Netzhautblutung, Retinopathien (einschliesslich Makulaödem), Verschluss der Netzhautarterien oder –venen, Optikusneuritis, Papillenödem, Verlust der Sehschärfe oder Gesichtsfeldausfall, Augenhintergrundveränderungen (Cotton-Wool-Spots).

Sehr selten: Seröse Netzhautablösung.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Vertigo.

Selten: Hörstörungen.

Sehr selten: Hörverlust, Ohrenschmerz, Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens

Selten: Tachykardie, Bradykardie, Arrhythmie, Kardiomyopathie (vorübergehend, reversibel).

Sehr selten: Kardiale Ischämie, akuter Myokardinfarkt, Palpitationen.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich: Hypotonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Hypertonie, periphere Ischämie.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Selten: Husten, Verstopfung der Nase, Lungeninfiltrat, Dyspnoe, Pneumonitis, Epistaxis (dosisabhängig), Atemwegserkrankungen.

Sehr selten: Pulmonale Fibrose.

Gastrointestinale Störungen§

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Diarrhoe, Erbrechen, Mundtrockenheit.

Selten: Bauchschmerzen, Schmerzen im rechten oberen Quadranten, Gewichtsabnahme, Dyspepsie, gesteigerter Appetit, dünnflüssiger Stuhl, Obstipation, Glossitis, Stomatitis. Dosisanhängig: Zahnfleischbluten und Reaktivierung von Magengeschwüren.

Sehr selten: Kolitis, Pankreatitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig/gelegentlich: dosisabhängige Erhöhung der Leberenzyme (ALT/AST, Alkalische Phosphatase) und Bilirubin (siehe Dosierung beim malignen Melanom).

Selten: Lebertoxizität/Leberversagen (inkl. letale Fälle, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Alopezie, Hyperhidrose.

Selten: Ausschlag, Pruritus, trockene Haut, Erythem, Exazerbation von Psoriasis.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Erythema multiforme, Urtikaria, Angioödem, Psoriasis.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Gelegentlich: Myalgie, muskuloskeletale Schmerzen, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Gelenkschmerzen.

Selten: Beinkrämpfe.

Sehr selten: Rhabdomyolyse (in einigen Fällen schwerwiegend), Myositis.

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege

Selten: Proteinurie, Hämaturie, Niereninsuffizienz.

Sehr selten: nephrotisches Syndrom, Nierenversagen.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Selten: Vorübergehende Impotenz, Menstruationsstörungen (z.B. Amenorrhö, Menorrhagie).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: Reizbarkeit, Asthenie, grippeähnliche Symptome, Malaise, Schmerzen.

Selten: Gesichtsödem, Thoraxschmerz, Veränderungen an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle.

Sehr selten: Nekrosen an der Injektionsstelle.

Untersuchungen 

Selten: Erhöhter Kreatinin- und Harnstoffgehalt im Blut.

* Es werden - besonders bei hochdosierter Intron-A-Therapie und bei Patienten mit vorgeschädigtem Knochenmark - regelmässige Blutbildkontrollen empfohlen und ab einem Toxizitätsgrad II nach WHO (Leukozyten <2000, Thrombozyten <50’000) eine Dosismodifikation oder ein vorübergehendes Aussetzen der Intron A-Behandlung (s. dazu auch «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Dosierung bei malignem Melanom»).

** Psychiatrische Erkrankungen – siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Erkrankungen des Nervensystems – siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen, bestand meist eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen oder zu früherer Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).

§ Betreffend Dehydration siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Bei Therapie des malignen Melanoms

Mit höheren Dosen werden im Allgemeinen auch schwerere Nebenwirkungen beobachtet, die für den Patienten schlecht verträglich sein können. In der klinischen Studie wurde die Dosis aufgrund unerwünschter Wirkungen in 65% der Patienten modifiziert. Die Intron A Behandlung wurde aufgrund unerwünschter Wirkungen bei 8% der Patienten in der Induktionsphase und bei 18% der Patienten während der Erhaltungsphase abgebrochen. Unerwünschte Wirkungen, die als schwerwiegend (Grad 3) oder lebensbedrohlich (Grad 4) eingestuft wurden, traten in 67% (Grad 3) bzw. 9% (Grad 4) der mit Intron A behandelten Patienten auf. Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms mit Intron A behandelt werden, sollte während der Induktionsphase wöchentlich, während der Erhaltungsphase monatlich, die Leberfunktion und das Blutbild kontrolliert werden.

Neutralisierende Intron A-Antikörper

Solche sind bei 2,9% der untersuchten Krebspatienten und bei 6,9% der Hepatitis-Patienten festgestellt worden. Die Titer waren in fast allen Fällen sehr tief, wobei in sehr seltenen Fällen ein klinischer Wirkverlust festgestellt wurde.

Überdosierung

Überdosierungen von Intron A bei Menschen sind nicht bekannt. In allen Fällen waren schwere Nebenwirkungen innerhalb von 3 Tagen nach Unterbruch oder Absetzen der Therapie reversibel.

Wie bei jeder anderen Behandlung mit einem pharmakologisch aktiven Wirkstoff ist die häufige Überwachung des Patienten indiziert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: L03AB05

Wirkungsmechanismus

Interferon alfa-2b ist ein humanspezifisches Protein, das gentechnologisch mit Hilfe eines rekombinanten E.coli Stammes hergestellt wird. Rekombinantes Interferon alfa-2b hat in präklinischen Studien, bei denen sowohl Zellkultursysteme als auch humane Tumor-Xenotransplantate im Tiermodell eingesetzt wurden, antiproliferative Aktivität gezeigt. Ausserdem wurde in vitro eine signifikante immunmodulierende Aktivität nachgewiesen. Zudem wird durch rekombinantes Interferon alfa-2b die virale Replikation in vitro und in vivo gehemmt. Interferone üben Ihre zellulären Aktivitäten an spezifische Membran Rezeptoren auf der Zelloberfläche aus.

Pharmakodynamik

Die Ergebnisse mehrerer Studien legen nahe, dass nach der Bindung an die Zellmembran durch Interferon eine komplexe Abfolge intrazellulärer Ereignisse in Gang gesetzt wird, zu denen die Induktion bestimmter Enzyme zählt. Es wird davon ausgegangen, dass dieser Prozess – zumindest teilweise – für die unterschiedlichen zellulären Antworten auf Interferon verantwortlich ist, einschliesslich der Inhibierung der Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, Unterdrückung der Zellproliferation sowie solcher immunmodulierender Aktivitäten wie Verbesserung der phagozytischen Aktivität der Makrophagen und Zunahme der spezifischen Zytotoxizität der Lymphozyten für Zielzellen. Jede einzelne oder alle dieser Aktivitäten können zu den therapeutischen Wirkungen von Interferon beitragen. Die antivirale in vitro Aktivität von Interferon alfa gegen Hepatitisviren wurde durch seine Inhibierung der viralen Hepatitis B-DNA an einer humanen Hepatoblastom-Zell-Linie (HB 611) ebenso wie anhand seiner Fähigkeit aufgezeigt, in humanen Embryo-Fibroblast-Zellkulturen (Lunge) eine persistierende Hepatitis A Infektion zu eliminieren. Interferone sind spezies-spezifisch.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Untersuchungen an gesunden Probanden und an Tumorpatienten ergaben ähnliche, aber individuell recht unterschiedliche pharmakokinetische Parameter. Bei 12 gesunden Probanden erzeugten 5 Mio. I.E./m² Intron A, verabreicht subkutan oder intramuskulär, maximale Plasmakonzentrationen zwischen 18 und 116 I.E./ml, 3-12 Std. nach Injektion. Die Plasmahalbwertszeiten betrugen 2-3 Std. und waren unabhängig von der Applikationsart. Nach 16 Std. waren die Plasmakonzentrationen auf weniger als 10 I.E./ml abgesunken. Nach einer 30-minütigen Infusion der gleichen Dosis wurden Plasmakonzentrationen von 135-273 I.E./ml gemessen, die nach 4 Std. auf weniger als 10 I.E./ml abgesunken waren. Im Urin waren die Interferon-Konzentrationen immer unterhalb der Erfassungsgrenze von 10 I.E./ml nach den 3 Applikationsarten.

In einer anderen Studie wurde der Verlauf der Serumkonzentration nach einmaliger intramuskulärer oder subkutaner Verabreichung von 10 Mio. I.E. bei 12 Freiwilligen untersucht. Spitzenkonzentrationen von 150-180 I.E./ml wurden nach 6-8 Stunden gemessen, und die Eliminations-Halbwertszeiten betrugen 6-7 Stunden. Nach 24 Stunden waren die Serumkonzentrationen unterhalb des messbaren Grenzwertes von 25 I.E./ml. Nach intravenöser Gabe von 10 Millionen I.E. wurde eine durchschnittliche Spitzenkonzentration von 546 I.E./ml am Ende der Infusionszeit (30 Minuten) gemessen. Die Ausscheidung erfolgte rasch, und nach 4 Stunden waren keine messbaren Serumkonzentrationen vorhanden. Auch in dieser Untersuchung konnten im Harn keine messbaren Interferon-Konzentrationen festgestellt werden.

Bei intraläsionaler Injektion wird ein hoher Wirkstoffspiegel am Applikationsort erreicht. Die systemische Resorption ist dosisabhängig und vergleichbar mit dem s.c. verabreichten Intron A.

In einer Bioverfügbarkeitsstudie, in welcher 12 Probanden je mit rekonstituierter und mit gebrauchsfertiger Interferon-alfa-2b-Lösung behandelt wurden, waren in Bezug auf die Pharmakokinetik keine Unterschiede festzustellen.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten in besonderen klinischen Situationen vor (Nieren-, Leberinsuffizienz, ältere Patienten über 65 Jahre, Patienten unter 18 Jahre).

Präklinische Daten

Obwohl Interferon im Allgemeinen als spezies-spezifisch betrachtet wird, wurden Toxizitätsstudien am Tier durchgeführt. Injektionen mit humanem, rekombinantem Interferon alfa-2b für bis zu 3 Monate ergaben keinen Hinweis auf Toxizität bei Mäusen, Ratten und Kaninchen. Die tägliche Verabreichung von 20×106 I.E./kg/Tag über 3 Monate verursachte bei Cynomolgus-Affen keine merkliche Toxizität. Toxizität wurde bei Affen gezeigt, die 100×106 I.E./kg/Tag über 3 Monate erhielten.

Reproduktionsstudien am Tiermodell ergaben, dass das rekombinante Interferon alfa-2b bei Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen besass und keinen nachteiligen Effekt auf die Schwangerschaft, die fetale Entwicklung und die Reproduktionsfähigkeit bei den Nachkommen der behandelten Ratten ausübte. Bei Macaca mulatta (Rhesus-Affen) konnte man für Interferon alfa-2b nach Gabe des 90- und 180fachen der empfohlenen intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m2 abortive Wirkung nachweisen. Fehlgeburten wurden bei allen Dosisgruppen (7,5 Millionen, 15 Millionen und 30 Millionen I.E./kg) beobachtet und waren statistisch signifikant zur Kontrollgruppe bei der mittleren und hohen Dosisgruppe (die dem 90- und 180fachen der empfohlenen intramuskulären oder subkutanen Dosis von 2 Millionen I.E./m2 entsprachen). Von hohen Dosen anderer Formen von Interferonen der alfa- und beta-Klasse ist jedoch bekannt, dass sie bei Rhesusaffen dosisabhängige anovulatorische und abortive Wirkungen hervorrufen.

Bei Studien mit Interferon an nicht-humanen Primaten wurden Unregelmässigkeiten im Menstruationszyklus beobachtet.

Studien zur Mutagenität von Interferonen alfa-2b liessen diesbezüglich keine negativen Ereignisse erkennen.

Es wurden keine Studien bei jungen Tieren durchgeführt, um die Auswirkungen der Behandlung auf das Wachstum, die Entwicklung, Geschlechtsreife und das Verhalten zu untersuchen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Intron A darf nicht mit anderen Substanzen oder Lösungen versetzt bzw. gemischt werden.

Intron A darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln infundiert werden.

Besondere Lagerungshinweise

Haltbarkeit

Intron A darf nur bis zu dem auf der Packung und der Durchstechflasche/Pen mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagervermerk

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren. Alle Intron A Produkte sind im Kühlschrank zwischen 2-8 °C zu lagern. Allfällige Reste der Injektionslösung sind nach Anbruch der Durchstechflasche zu verwerfen.

Pen (vorgefüllter Injektor)

Der Pen mit Intron A Injektionslösung muss bei 2-8 °C (Kühlschrank) aufbewahrt werden und sollte nicht eingefroren werden. Jeder Pen ist für eine maximale Verwendungsdauer von 4 Wochen vorgesehen und muss danach ersetzt werden. Falls das Präparat nach dem ersten Öffnen versehentlich bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde (unter 30 °C), sollte es so schnell wie möglich in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Während der 4-wöchigen Verwendungsdauer darf der Pen nicht länger als gesamthaft 48 Stunden (2 Tage) bei Raumtemperatur (unter 30 °C) gelagert werden.

Hinweise zur Handhabung

Herstellung von Infusionslösungen

Zur Herstellung der Kurzinfusion wird das benötigte Volumen an Injektionslösung unmittelbar vor der Anwendung in 50-100 ml NaCl Lösung gegeben. Die zubereitete Lösung ist für 24 Std. bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank haltbar.

Zulassungsnummer

54011 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Dezember 2014.

S-CCDS-MK2958-MTL-082014/2958-CHE-2015-010354

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