Tasigna Kaps 200 Mg 112 Stk

Tasigna Kaps 200 Mg 112 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Nilotinibum ut Nilotinibi hydrochloridum monohydricum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.

Hartkapseln zu 150 mg

Kapselinhalt: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer 188; Silica colloidalis anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.

Kapselhülle: Gelatina; Titanii dioxidum (E 171); Eisenoxid rot (E 172), Eisenoxid gelb (E 172).

Hartkapseln zu 200 mg

Kapselinhalt: Lactosum monohydricum; Crospovidonum; Poloxamer 188; Silica colloidalis anhydrica/Silica colloidalis; Magnesii stearas.

Kapselhülle: Gelatina; Titanii dioxidum (E 171); Eisenoxid gelb (E 172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 150 mg Nilotinib (als Hydrochlorid-Monohydrat):

Weisses bis gelbliches Pulver in roten, undurchsichtigen Hartgelatinekapseln, Grösse 1 mit schwarzem Längsaufdruck «NVR/BCR».

Kapseln zu 200 mg Nilotinib (als Hydrochlorid-Monohydrat):

Weisses bis gelbliches Pulver in hellgelben, undurchsichtigen Hartgelatinekapseln, Grösse 0 mit rotem Längsaufdruck «NVR/TKI».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

  • Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase.
  • Behandlung von Patienten mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen und in der akzelerierten Phase bei Resistenz oder hoher Toxizität unter Vorbehandlung mit Imatinib.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem in der Behandlung von CML-Patienten erfahrenen Arzt begonnen werden.

Tasigna sollte zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden eingenommen werden. Mindestens 2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach einer Dosis sollte keine Mahlzeit eingenommen werden.

Die Kapseln sind mit Wasser ganz zu schlucken ohne zu kauen oder zu lutschen. Sie sollen nicht geöffnet werden.

Für Patienten, die keine Kapseln schlucken können, kann der Inhalt einer Kapsel in einem Teelöffel Apfelkompott (Apfelmus) dispergiert werden und sollte dann sofort eingenommen werden. Es darf nicht mehr als ein Teelöffel Apfelmus und keine andere Nahrung als Apfelmus verwendet werden.

Nach dem Kontakt mit den Kapseln sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den Kapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Wird Pulver aus der Kapsel verschüttet, soll dieses mit Handschuhen und einem feuchten Wegwerf-Tuch aufgenommen und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.

Erstlinienbehandlung Ph+ CML-CP

Die empfohlene Dosis von Tasigna beträgt 300 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange der Patient davon profitiert.

Resistenz oder Intoleranz unter Vorbehandlung mit Imatinib (Ph+ CML-CP und CML-AP)

Die empfohlene Dosis von Tasigna beträgt 400 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange der Patient davon profitiert.

Empfehlungen zur Überwachung

Vor Beginn der Behandlung mit Tasigna wird ein Baseline-EKG empfohlen. Dies sollte nach 7 Tagen und entsprechend klinischer Indikation wiederholt werden. Hypokaliämie und Hypomagnesiämie müssen vor der Verabreichung von Tasigna korrigiert werden. Die Kalium- und Magnesiumspiegel im Blut sollten während der Therapie regelmässig überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Abnormalitäten dieser Elektrolyte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassung infolge Toxizität

Chronische Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <1× 109/l und/oder Plättchenzahl <50× 109/l) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich zu erwägen.

Akzelerierte Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <0.5× 109/l und/oder Plättchenzahl <10× 109/l) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen (Neutrophilenzahl >1.0× 109/l und/oder Plättchenzahl >20× 109/l) mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich zu erwägen.

Bei Entwicklung einer klinisch signifikanten moderaten oder schweren nicht-hämatologischen Toxizität sollte die Behandlung unterbrochen werden und nach Abklingen der Toxizität mit 400 mg einmal täglich wieder aufgenommen werden. Falls klinisch angezeigt, kann die Dosis wieder als 300 mg zweimal täglich (Erstlinienbehandlung Ph+ CML-CP) oder 400 mg zweimal täglich (resistente oder intolerante Ph+ CML-CP und CML-AP) verabreicht werden.

Bei Patienten, die unter Behandlung erhöhte Werte (Grad 3 oder 4) von Bilirubin, hepatischen Transaminasen oder Serumlipase entwickeln, sollte die Dosierung auf 400 mg einmal täglich reduziert oder unterbrochen werden, bis zu einem Rückgang auf Grad 1 oder weniger.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder und Jugendliche:

Sicherheit und Wirksamkeit wurden in Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Die Behandlung von Patienten unter 18 Jahren wird daher nicht empfohlen.

Ältere Patienten:

Ungefähr 12% und 30% der Probanden in klinischen Studien (neu diagnostizierte Ph+ CML-CP und Ph+ CML-CP bzw. CML-AP bei Resistenz oder Intoleranz) waren 65 Jahre alt oder älter. Es sind keine speziellen Dosisanpassungen bei Patienten über 65 Jahre erforderlich.

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Da Nilotinib und seine Metaboliten nur wenig renal ausgeschieden werden, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Abnahme der totalen Körper-Clearance zu erwarten. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich.

Patienten mit Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit leichter bis schwergradiger Leberinsuffizienz sind die pharmakokinetischen Parameter von Nilotinib mässig beeinflusst. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird als nicht notwendig erachtet. Die Patienten sollten jedoch mit Vorsicht behandelt. Eine Behandlung von Patienten mit Transaminasenerhöhung um das 2.5-fache der Norm, oder Bilirubinerhöhung um das 1.5-fache der Norm wird nicht empfohlen.

Serumlipase-Spiegel sollten monatlich oder entsprechend der klinischen Indikation gemessen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Nilotinib oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression

Eine Behandlung mit Tasigna ist oft mit Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (NCI CTC Grad 3/4) assoziiert, häufiger bei Patienten in der akzelerierten Phase als in der chronischen Phase. Während den ersten 2 Behandlungsmonaten soll alle 2 Wochen ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden, anschliessend monatlich oder wenn klinisch angezeigt. Die Myelosuppression kann durch Unterbruch der Therapie beherrscht werden.

Tumorlysesyndrom (TLS)

Fälle von TLS wurden von Patienten, die mit Tasigna behandelt werden, berichtet. Auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet und der Harnsäurespiegel vor der Therapie kontrolliert werden.

Leber und Pankreas

Es sollten monatlich oder häufiger, wenn klinisch indiziert, die hepatische Transaminasen-, Bilirubin-, Serumlipase- und Amylase-Spiegel bestimmt werden.

Eine Erhöhung der Serumlipase wurde beobachtet. Bei Patienten mit vorgängiger Pankreatitis in ihrer Krankheitsgeschichte ist Vorsicht geboten. Falls Erhöhungen der Serumlipase von abdominalen Symptomen begleitet werden, sollte die Behandlung unterbrochen werden, und geeignete diagnostische Massnahmen sollten in Erwägung gezogen werden, um eine Pankreatitis auszuschliessen.

Herzerkrankungen

Patienten mit unkontrollierten oder klinisch signifikanten Herzkrankheiten (z.B. instabile Angina, kongestive Herzinsuffizienz, klinisch signifikante Bradykardie oder kürzlich erlittener Herzinfarkt) waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Somit liegen bei diesen Patienten keine Erfahrungen vor. Eine eventuelle Behandlung von Patienten mit schweren Herzerkrankungen mit Nilotinib sollte nur nach sorgfältiger Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.

In einer randomisierten Phase-III Nilotinib Studie in neu diagnostizierten CML Patienten sowie in Postmarketing Studien wurden kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet. Bei einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten in der klinischen Studie traten Grad 3/4 Fälle kardiovaskulärer Ereignisse auf, diese beinhalteten periphere arterielle Verschlusskrankheit (1.4% und 1.1% bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich), ischämische Herzkrankheit (2.2% und 6.1% bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich) und ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse (1.1% und 2.2% bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich).

Wenn akute Anzeichen oder Symptome kardiovaskulärer Ereignisse auftreten, sollten die Patienten angewiesen werden, sofort medizinische Betreuung zu suchen. Der kardiovaskuläre Zustand der Patienten sollte während der Tasigna Behandlung evaluiert werden und der kardiovaskuläre Risikofaktor sollte beobachtet und aktiv geregelt werden gemäss der einheitlichen Richtlinien (s. «Dosierung Anwendung»; «nicht-hämatologische Toxizität»).

In vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass Nilotinib das QT-Intervall verlängern kann. Bei gesunden Probanden betrug die durchschnittliche QTcF-Verlängerung 7 msec. In den klinischen Studien wurden bei Patienten mittlere Verlängerungen des QTcF-Intervalls im Steady-State von 5 msec bis 8 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. In der Phase-II-Studie zu CML in der chronischen und akzelerierten Phase bei Patienten mit Imatinib‑Resistenz und -Unverträglichkeit, die zweimal täglich 400 mg Nilotinib erhielten, wurde ein QTcF-Intervall von >500 msec bei 4 Patienten in einer Studie beobachtet. Es wurden keine Torsade de Pointes beobachtet.

Eine klinisch bedeutsame Verlängerung des QT-Intervalls kann auftreten, wenn Tasigna zusammen mit Nahrung und/oder starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder Arzneimitteln mit bekanntem Potenzial zur QT-Verlängerung eingenommen wird. Deshalb sollte eine gleichzeitige Einnahme vermieden werden.

Bei Auftreten von Hypokaliämie und Hypomagnesiämie besteht für die Patienten das Risiko der Entwicklung einer QT-Verlängerung.

Eine allfällige Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Verabreichung von Tasigna behandelt werden.

Tasigna sollte bei Patienten, die bereits ein verlängertes QTc-Intervall haben oder bei denen das Risiko dafür besteht, mit Vorsicht angewendet werden. Davon betroffen sind Patienten mit Long-QT-Syndrom und mit unkontrollierten oder schweren Herzerkrankungen einschliesslich kürzlich erlittenem Herzinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina oder schwerer Bradykardie. Die gleichzeitige Anwendung antiarrhythmischer Medikation (wie Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin, Sotalol u.a.) und anderer Arzneimittel mit dem Potenzial das QT-Intervall zu verlängern (wie Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol, Moxifloxacin, Methadon, Bepridil, Pimozid u.a.) sollte vermieden werden.

Plötzlicher Herztod

Gelegentliche Fälle (0.1-1%) plötzlichen Herztods wurden bei Patienten in klinischen Studien berichtet, die kardiologische Vorerkrankungen oder signifikante kardiale Risikofaktoren aufwiesen. Komorbiditäten zusätzlich zur eigentlichen Malignität und zusätzliche Medikationen waren auch häufig vorhanden. Ventrikuläre Repolarisation-Abnormalitäten könnten beitragende Faktoren gewesen sein. In der Phase-III-Studie mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP wurden keine Fälle plötzlichen Herztods berichtet. Basierend auf Postmarketing-Erfahrungen wird die Häufigkeit plötzlichen Herztodes auf 0.02% pro Patientenjahr geschätzt.

Flüssigkeitsretention

In einer Phase III Studie bei neu diagnostizierten CML Patienten wurden gelegentlich (0.1 bis 1%) schwere Formen von Flüssigkeitsretention wie Pleuraerguss, Lungenödem und Perikarderguss beobachtet. Über ähnliche Ereignisse wurde nach Markteinführung berichtet. Eine unerwartete, schnelle Gewichtszunahme sollte sorgfältig abgeklärt werden. Falls Anzeichen von schwerer Flüssigkeitsretention während einer Behandlung mit Nilotinib auftreten, sollte die Kausalität evaluiert und die Patienten entsprechend behandelt werden (s. «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung infolge nicht-hämatologischer Toxizität»).

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus

Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B-Viren sind, ist eine Reaktivierung dieses Virus erfolgt, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten vor Beginn einer Behandlung mit Nilotinib auf eine Hepatitis-B-Infektion hin untersucht werden. Patienten, die derzeit mit Nilotinib behandelt werden, sollten einem Baseline-Test für eine Hepatitis-B-Infektion unterzogen werden, um chronische Träger des Virus zu identifizieren. Fachärzte für Lebererkrankungen und für die Behandlung einer Hepatitis B sollten konsultiert werden, bevor die Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich derjenigen mit aktiver Erkrankung) begonnen wird. Dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positive Testergebnisse für Hepatitis-B-Infektion hatten. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Behandlung mit Nilotinib benötigen, sollten engmaschig hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer aktiven Hepatitis-B-Infektion während der Therapie sowie über mehrere Monate nach Beendigung der Therapie überwacht werden.

Blutglukose

Unter Behandlung mit Nilotinib wurden erhöhte Blutglukosespiegel von Grad 3/4 beobachtet. Es wird empfohlen, vor Einleitung einer Behandlung sowie wenn klinisch angezeigt den Blutglukosespiegel zu überprüfen.

Serumlipide

In einer Phase-III-Studie an Patienten mit neu diagnostizierter CML kam es bei Patienten, welche mit Tasigna 300 mg zweimal täglich behandelt wurden nach 12 Monaten zu einer Erhöhung des mittleren Serum-Cholesterinspiegel von 4.6 mmol/L bei Studienbeginn auf 5.8 mmol/L. Bei denjenigen Patienten, welche mit Tasigna 400 mg zweimal täglich behandelt wurden, erhöhte sich der Serum-Cholesterinspiegel von 4.5 mmol/L bei Studienbeginn auf 5.7 mmol/L nach 12 Monaten. Über eine mittlere Expositionsdauer von 48 Monaten wiesen – unabhängig von der Nilotinib-Dosierung – rund 40% der Patienten Cholesterinspiegel >6.46 mmol/L (entsprechend >250 mg/dl) auf.

Bei einzelnen Patienten wurden Serumcholesterinwerte bis 11 mmol/L beobachtet.

Das Lipid-Profil soll vor Beginn der Behandlung bestimmt und während der Behandlung (insbesondere während der ersten Monate) überwacht werden. Gegebenenfalls sollten die Patienten gemäss den jeweils geltenden Richtlinien für die Therapie einer Hypercholesterinämie behandelt werden. Wenn ein HMG-CoA Reduktasehemmer (ein Lipidsenker) benötigt wird, sollte vor Behandlungsbeginn in der Rubrik «Interaktionen» nachgesehen werden, da gewisse HMG-CoA Reduktasehemmer über CYP3A4 metabolisiert werden.

Totale Gastrektomie

Die Bioverfügbarkeit von Nilotinib könnte in Patienten mit totaler Gastrektomie reduziert sein (s. «Pharmakokinetik»). Häufigere Nachuntersuchungen dieser Patienten sollten in Betracht gezogen werden.

Laktose

Da die Kapseln Laktose enthalten wird Tasigna für Patienten mit einer seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, mit schwerer Laktase-Defizienz oder mit Glukose-Galaktose-Malabsorption nicht empfohlen.

Interaktionen

Arzneimittel, welche die Serumkonzentration von Nilotinib erhöhen können

Nilotinib wird in der Leber über CYP3A4 metabolisiert und ist auch ein Substrat der Multidrug-Efflux-Pumpe P-Glycoprotein (Pgp).

Wenn Nilotinib in Kombination mit einem Substrat und Inhibitor von Pgp und CYP3A4 gegeben wurde, erhöhte sich die AUC von Nilotinib um 18 bis 40%.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol war die Bioverfügbarkeit von Nilotinib bei gesunden Probanden um das 3-fache erhöht. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Ritonavir und weitere Proteasehemmer) sollte daher vermieden werden. Als Alternative sollte eine Co-Medikation mit nicht vorhandener oder schwacher CYP3A4-Hemmung in Betracht gezogen werden. Bei Einnahme von Tasigna mit Grapefruitsaft zeigte sich eine 60%-ige Erhöhung der Cmax und eine 29%-ige Erhöhung der AUC von Nilotinib.

Arzneimittel, welche die Serumkonzentration von Nilotinib senken können

Die gleichzeitige Verabreichung von Tasigna mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) kann die Exposition gegenüber Nilotinib verringern. In Kombination mit Rifampicin verringerte sich die systemische Exposition (AUC) von Nilotinib um das 4.84-fache und die Cmax um das 2.86-fache. Bei Patienten, die Tasigna erhalten und bei denen eine Behandlung mit CYP3A4-Induktoren angezeigt ist, sollten alternative Arzneimittel mit geringerem CYP3A4-Induktions-Potenzial gewählt werden.

Antacida, Protonenpumpenhemmer

Nilotinib weist eine pH-abhängige Löslichkeit mit niedrigerer Löslichkeit bei höheren pH-Werten auf. Nach Verabreichung von Esomeprazol 40 mg 1× täglich für 5 Tage war die Bioverfügbarkeit von Nilotinib (AUC0-∞) um 34% verringert. Tasigna kann falls erforderlich zusammen mit Esomeprazol oder anderen Protonenpumpen-Inhibitoren verwendet werden.

Es wurden keine signifikanten Veränderungen in der Nilotinib Pharmakokinetik gefunden, wenn Tasigna 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach Famotidin und 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach einem Säureblocker (Aluminium Hydroxid/Magnesium Hydroxid/Simethicon) verabreicht wurde.

Arzneimittel, deren Serumkonzentration durch Nilotinib verändert werden kann

In vitro wurde Nilotinib als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und UGT1A1 mit dem kleinstem Ki-Wert für CYP2C9 (Ki=0.13 µM) identifiziert. In gesunden Probanden gab es keine Hinweise darauf, dass Nilotinib bei klinisch relevanten Konzentrationen die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Warfarin, einem sensitiven CYP2C9-Substrat, veränderte. Untersuchungen mit Phenprocoumon oder Acenocoumarol liegen nicht vor. Bei Behandlung mit Coumarinen (Substrate von CYP2C9 und CYP3A4) sollte INR vermehrt kontrolliert werden.

Bei CML Patienten war nach Verabreichung von zweimal täglich 400 mg Nilotinib während 12 Tagen die systemische Exposition von oralem Midazolam (ein Substrat von CYP3A4) um das 2.6-fache erhöht. Nilotinib ist ein mässig starker CYP3A4 Hemmer. Demzufolge kann die systemische Exposition von anderen, hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln (z.B. gewisse HMG-CoA Reduktasehemmer) bei gleichzeitiger Gabe mit Nilotinib erhöht sein. Eine entsprechende Überwachung und Dosisanpassung kann notwendig sein bei Arzneimitteln, die CYP3A4 Substrate sind und einen engen therapeutischen Index aufweisen (einschliesslich aber nicht limitiert auf Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Sirolimus und Tacrolimus), wenn sie zusammen mit Nilotinib verabreicht werden.

Mögliche Interaktionen mit anderen Substraten der CYP-Enzyme (z.B. HMG-COA-Reduktasehemmern) wurden nicht untersucht.

Interaktionen mit Nahrungsmitteln

Mindestens 2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach einer Dosis sollte keine Mahlzeit eingenommen werden.

Die Einnahme von Tasigna mit Grapefruitsaft und ähnlichen Lebensmitteln, welche CYP3A4 hemmen, sollten vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Tasigna bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf Teratogenität, jedoch wurden bei Dosen, welche auch für das Muttertier toxisch waren, Embryo- und Foetotoxizität beobachtet (s. «Präklinische Daten»). Tasigna soll während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn es ist unbedingt erforderlich. Ist eine Anwendung während der Schwangerschaft unumgänglich, muss die Patientin über die möglichen Risiken für den Foetus aufgeklärt werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter sowie Patienten müssen während der Behandlung und noch während 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Tasigna eine zuverlässige Kontrazeption durchführen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nilotinib in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Tierstudien haben gezeigt, dass eine Ausscheidung in die Muttermilch erfolgt (s. «Präklinische Daten»). Frauen, die Tasigna einnehmen, sollen nicht stillen, da ein Risiko für das Kind nicht ausgeschlossen werden kann.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Nilotinib auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Da es bei Behandlungen mit Nilotinib zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Übelkeit und Erbrechen kommen kann, ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Neu diagnostizierte Ph+ CML-CP

Hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen beinhalten Myelosuppression mit Thrombozytopenie (18%), Neutropenie (15%) und Anämie (7%).

Sehr häufig (≥10%) berichtete nicht-hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren Hautausschlag, Juckreiz, Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Alopezie, Myalgie und Oberbauchschmerzen. Die meisten dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad (Grad 1 oder 2). Weniger häufig (< 10% und ≥5%) traten Verstopfung, Durchfall, Hauttrockenheit, Muskelkrämpfe, Arthralgien, Bauchschmerzen, periphere Ödeme, Erbrechen und Asthenie auf. Auch diese unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad, gut behandelbar und bedurften in der Regel keiner Dosisreduktion. Pleura- und Perikardergüsse traten bei <1% der mit Tasigna behandelten Patienten auf, kongestive Herzinsuffizienz bei <1%. Gastrointestinale Blutungen traten bei 3% der Patienten auf.

Bei 10.4% der Patienten wurde die Behandlung auf Grund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen ungeachtet ihrer Kausalität abgebrochen.

Ph+ CML-CP und CML-AP bei Resistenz oder Intoleranz

Die Sicherheit von Tasigna wurde an 458 Patienten mit Ph+ CML-CP (n=321) und CML-AP (n=137) bei Resistenz oder Intoleranz unter Vorbehandlung mit Imatinib mit einer medianen Behandlungsdauer von 561 (CP)-264 (AP) Tagen mit der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich untersucht. Bei 16% der CP- und 10% der AP-Patienten wurde die Behandlung auf Grund von unerwünschten Ereignissen ungeachtet ihrer Kausalität abgebrochen.

Hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen beinhalten Myelosuppression mit Thrombozytopenie (31%), Neutropenie (17%) und Anämie (14%).

Sehr häufig (≥10% in den kombinierten CML-CP und CML-AP Patientenpopulationen) berichtete nicht-hämalogisch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (>10% in der kombinierten CML-CP und CML-AP Patientenpopulation) sind Hautausschlag, Pruritus, Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Obstipation, Durchfall, Erbrechen und Myalgie. Die meisten dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind von mildem bis mässigem Schweregrad.

Alopezie, Muskelkrämpfe, Anorexie, Arthralgie, Knochenschmerzen Bauchschmerzen, periphere Ödeme und Asthenie wurden weniger häufig (< 10% und ≥5%) beobachtet und waren von mildem bis mässigem Schweregrad (Grad 1 oder 2). Pleura- und Perikardergüsse sowie Komplikationen einer Flüssigkeitsretention traten, ungeachtet der Ursache, jeweils bei <1% der mit Tasigna behandelten Patienten auf. Eine kongestive Herzinsuffizienz trat bei <1% der Patienten auf. Gastrointestinale und zerebrale Blutungen traten ungeachtet der Ursache, jeweils bei 1% respektive <1% der Patienten auf.

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden bei Patienten in klinischen Studien mit Tasigna mit der empfohlenen Dosierung (Häufigkeiten: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000 und Einzelfälle)) beobachtet.

Infektionen und Infestationen

Häufig: Follikulitis, Infektionen der oberen Atemwege (einschliesslich Pharyngitis, Nasopharyngitis, Rhinitis).

Gelegentlich: Pneumonie, Bronchitis, Herpesvirusinfektion, Candidiasis (einschliesslich orale Candidiasis), Harnwegsinfektionen, Gastroenteritis.

Sehr selten: Sepsis, subkutane Abszesse, Analabszess, Infektionen der Atemwege, Nasopharyngitis, Rhinitis, Furunkel, Tinea pedis.

Nicht bekannt: Hepatitis B Reaktivierung.

Neoplasmen, gutartige, bösartige und nicht spezifizierte (einschliesslich Zysten und Polypen)

Häufig: Papillome der Haut.

Sehr selten: Orale Papillome, Paraproteinämie.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Fiebrige Neutropenie, Panzytopenie, Lymphopenie. Leukopenie, Eosinophilie, Vermindertes Hämoglobin, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhtes Blutbilirubin.

Sehr selten: Thrombozythämie, Leukozytose.

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeit.

Endokrine Störungen

Häufig: Erniedrigtes oder erhöhtes Körpergewicht, erhöhtes Insulin.

Gelegentlich: Hyperthyreoidismus, Hypothyreose.

Sehr selten: Sekundärer Hyperparathyreoidismus, Thyreoiditis, erhöhtes Troponin, vermindertes Blutinsulin, vermindertes Insulin C-Peptid, erhöhtes Parathormon.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypophosphatämie (11.8%), einschliesslich erniedrigte Phosphorwerte im Blut), erhöhtes Lipoprotein (einschliesslich very low density und high density), totales Cholesterin erhöht, Hypertriglyceridämie.

Häufig: Elektrolytungleichgewicht (einschliesslich Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie), Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Gewichtszunahme, verminderter Appetit, erhöhte Kreatininphosphokinase, erhöhte Blutglucose.

Gelegentlich: Dehydratation, verstärkter Appetit, Dyslipidämie, Gicht, erniedrigte Blutglucose.

Sehr selten: Hyperurikämie, Hypoglykämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depression, Schlaflosigkeit, Angst.

Sehr selten: Desorientierung, Konfusion, Amnesie, Dysphorie.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (16%).

Häufig: Schwindel, periphere Neuropathie, Hypoästhesie, Parästhesie.

Gelegentlich: Intrakraniale Blutung, ischämischer Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Hirninfarkt, Bewusstseinsverlust (einschliesslich Synkope), Migräne, Tremor, Aufmerksamkeitsstörung, Hyperästhesie.

Sehr selten: Hirnödem, Optikusneuritis, Lethargie, Dysästhesie, Restless-Legs-Syndrom.

Augenleiden

Häufig: Augenblutung, periorbitales Ödem, Juckreiz der Augen, Konjunktivitis, trockene Augen (einschliesslich Xerophtalmie).

Gelegentlich: Sehstörung, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe, Lidödem, Photopsie, Hyperämie (sklerale, konjunktivale, okuläre), Augenreizung, konjunktivale Blutung.

Sehr selten: Papillenödem, Diplopie, Photophobie, Schwellung des Auges, Blepharitis, Augenschmerz, Chorioretinopathie, allergische Konjunktivitis, Erkrankung der Augenoberfläche.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Häufig: Vertigo.

Sehr selten: Beeinträchtigte Hörschärfe, Ohrenschmerzen, Tinnitus.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Angina pectoris, Arrhythmie (einschliesslich AV Block, Herzflattern, Extrasystolen, Vorhofflimmern, Tachykardie, Bradykardie), Palpitationen, QT-Verlängerung.

Gelegentlich: Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, koronararterielle Erkrankungen, Herzgeräusche, Perikarderguss, Zyanose.

Sehr selten: ventrikuläre Dysfunktion, Perikarditis, Abnahme der Ejektionsfraktion.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypertonie, Flush.

Gelegentlich: Hypertensive Krisen, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Claudicatio intermittens, Hämatom, Arteriosklerose.

Sehr selten: Hämorrhagischer Schock, Hypotonie, Venenthrombose.

Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Epistaxis, Husten, Dysphonie.

Gelegentlich: Lungenödem, Pleuraerguss, interstitielle Lungenkrankheit, Pleuraschmerz, Pleuritis, Rachen- und Halsschmerzen, Irritation des Rachens.

Sehr selten: Pulmonale Hypertonie, Keuchen.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (25%), Obstipation (13%), Erbrechen (13%), Lipaseerhöhung (11%), Diarrhoe (12%).

Häufig: Pankreatitis, Bauchbeschwerden, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Geschmacksstörungen, Flatulenz.

Gelegentlich: gastrointestinale Blutungen, Melaena, Refluxbeschwerden, Stomatitis, Ösophagusschmerzen, Mundtrockenheit, Gastritis, Empfindlichkeit der Zähne, Ulzeration im Mund, Amylaseerhöhung.

Sehr selten: Ulkusperforation, retroperitonale Blutungen, Hämatemesis, Magengeschwür, ulzerative Oesophagitis, Subileus, Enterokolitis, Hämorrhoiden, Hiatushernie, rektale Blutung, Zahnfleischentzündung.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (16%), Alaninaminotransferase erhöht (24%), Aspartataminotransferase erhöht (12%).

Häufig: Leberfunktionsstörung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.

Gelegentlich: Hepatotoxizität, toxische Hepatitis, Gelbsucht, verminderte Globuline.

Sehr selten: Cholestase, Hepatomegalie, erhöhtes unkonjungiertes Bilirubin.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (33%), Pruritus (26%), Alopezie (10%), trockene Haut (10%).

Häufig: Nachtschweiss, Ekzem, Urtikaria, Hyperhidrose, Kontusion, Akne, Dermatitis (einschliesslich allergische, exfoliative und akneiforme).

Gelegentlich: Exfoliativer Hautausschlag, Arzneimittelexanthem, Schmerzen der Haut, Ekchymose, Gesichtsschwellung.

Sehr selten: Erythema multiforme, Erythema nodosum, Hautgeschwür, Erythrodysästhesie-Syndrom, Petechien, Photosensibilisierung, Blasenbildung, Hautzysten, Talgdüsenhyperplasie, Hautatrophie, Hautverfärbungen, Exfoliation der Haut, Hyperpigmentation der Haut, Hypertrophie der Haut, Psoriasis, Hyperkeratose.

Muskelskelettsystem

Sehr Häufig: Myalgie (10%).

Häufig: Muskuloskelettaler Brustschmerz, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettaler Schmerz, Arthralgie, Muskelkrämpfe, Knochenschmerz, Flankenschmerzen, Muskelschwäche.

Gelegentlich: Muskuloskeletale Steifigkeit, Gelenkschwellung.

Sehr selten: Arthritis.

Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege

Häufig: Pollakisurie.

Gelegentlich: Dysurie, Harndrangsymptomatik, Nykturie.

Sehr selten: Nierenversagen, Hämaturie, Harninkontinenz, Chromaturie.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Brustschmerz, Gynäkomastie, erektile Dysfunktion.

Sehr selten: Induration der Brust, Menorrhagie, Schwellung der Brustwarzen.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Müdigkeit (20%).

Häufig: Fieber, Thoraxschmerzen (einschliesslich nicht-kardiale Thoraxschmerzen), Schmerz (einschliesslich Nacken- und Rückenschmerz), thorakale Beschwerden, Unwohlsein, periphere Ödeme.

Gelegentlich: Gesichtsödem, Ödem in den unteren Extremitäten, grippeähnliche Symptome, Schüttelfrost, Gefühl von Körpertemperaturwechsel (einschliesslich Hitzegefühl, Kältegefühl), Asthenie.

Sehr selten: Lokalisierte Ödeme.

Postmarketing-Erfahrungen

Unbekannte Häufigkeit: Fälle von Tumorlysesyndrom wurden von Patienten, die mit Tasigna behandelt werden, berichtet.

Hepatitis B Reaktivierung

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Es wurden Einzelfälle von Überdosierung mit Nilotinib berichtet, bei denen eine nicht genau angegebene Anzahl von Tasigna-Kapseln in Kombination mit Alkohol und anderen Drogen eingenommen wurde. Die Ereignisse umfassten Neutropenie, Erbrechen und Benommenheit. Über EKG-Veränderungen oder Hepatotoxizität wurde nicht berichtet. Schliesslich kam es zur Erholung. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet werden und angemessene unterstützende Behandlung gewährleistet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE08

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Nilotinib bindet selektiv und mit hoher Affinität an die ATP-Bindungsstelle der BCR-ABL-Kinase, inhibiert die Zellproliferation sowohl von Zelllinien als auch von primären Ph+ CML Leukämiezellen und verlängert die Ueberlebenszeit in murinen CML-Tiermodellen. Nilotinib ist aktiv gegenüber Imatinib-resistenten mutierten Formen von BCR-ABL. Nilotinib inhibiert weiterhin die PDGFR-, c-Kit-, CSF-1R- und DDR-Kinase in therapeutischen Dosen.

Klinische Wirksamkeit

Neu diagnostizierte Ph+ CML-CP

Eine offene, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit von Tasigna gegenüber Imatinib bei erwachsenen Patienten mit einer zytogenetisch bestätigten neu diagnostizierten Ph+ CML-CP zu überprüfen. Die Patienten wurden anhand des Sokal Risiko Scores zum Zeitpunkt der Diagnose stratifiziert. Insgesamt wurden 846 Patienten in drei Behandlungsgruppen stratifiziert: 283 Patienten in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich, 282 Patienten in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich, 281 Patienten in der Gruppe mit Nilotinib 400 mg zweimal täglich. Aussagen zur Wirksamkeit basieren auf insgesamt 565 Patienten (283 Patienten in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich und 282 Patienten in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich).

Die primäre Datenanalyse wurde durchgeführt, als alle Patienten 12 Monate behandelt worden waren oder die Behandlung vorzeitig beendet hatten. Nachfolgende Analysen reflektieren die Daten zu dem Zeitpunkt, an dem die Patienten 24, 36, 48 und 60 Monate Behandlung abgeschlossen haben (oder die Behandlung früher abgebrochen haben). Die mediane Behandlungsdauer in beiden Behandlungsgruppen betrug ungefähr 60 Monate. Die mediane tatsächliche Dosierungsstärke war 400 mg/Tag in der Gruppe mit Imatinib einmal täglich und 593 mg/Tag in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das gute molekulare Ansprechen (MMR=Major Molecular Response) 12 Monate nach Behandlungsbeginn. MMR wurde definiert als ≤0.1% BCR-ABL/ABL% nach internationaler Skala, gemessen mit RQ- PCR was einer Log‑Reduktion der BCR‑Abl Transkripte von ≥3 im Vergleich zu den standardisierten Ausgangswerten entspricht. Die MMR-Rate nach 12 Monaten war in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich statistisch signifikant höher als in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich (44.3% vs. 22.3%, p<0.0001).

Eine nach einer Behandlungszeit von 48 und 60 Monaten durchgeführte Analyse bestätigte den positiven Behandlungserfolg mit Tasigna (Tabelle 1). Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten die einen BCR-Abl-Wert von 0.01% (Reduktion um 4-Log Stufen) und 0.0032% (Reduktion um 4.5 Log Stufen) erreicht hatten, war für Nilotinib 300 mg zweimal täglich (11.7% bzw. 4.3%) höher im Vergleich zu 400 mg Imatinib einmal täglich (3.9% bzw. 0.4%). Der Anteil von Patienten, die diese Ansprechraten zum Zeitpunkt von 60 Monaten erreichten, war in beiden Nilotinib-Gruppen höher (4-Log/4.5-Log Reduktion: 47.9%/32.3% bzw. 43.4%/29.5%), als in der Imatinib-Gruppe (31.1%/19.8%).

Ausserdem sind die verschiedenen MMR-Raten (einschliesslich der Patienten, welche eine MMR vor oder zum Zeitpunkt als Responder erreicht haben) zu den verschiedenen Zeitpunkten auch in Tabelle 1 zu finden. Der Anteil der Patienten der eine kumulative Inzidenz der molekularen Antwort von ≤0.01% und ≤0.0032% nach internationaler Skala zu verschiedenen Zeitpunkten zeigten, ist Tabelle 1 zusammengefasst. Die kumulative Inzidenz der molekulare Antwort entspricht einer Reduktion der Log Stufen der BCR-Abl Transkripte von ≥4 und respektive ≥4.5 im Vergleich zu den standardisierten Ausgangswerten.

Tabelle 1: Wirksamkeit (MMR und CcyR**) von Tasigna im Vergleich zu Imatinib-Einnahme bei neu diagnostizierten Ph+CML-CP

Nilotinib 300 mg zweimal täglichn=282Imatinib 400 mg einmal täglichn=283
MMR zum Zeitpunkt von 12 Monaten (95% CI)*44% (38.4, 50.3)22% (17.6, 27.6)
CCyR** nach 12 Monaten (95% CI)*80% (75.0, 84.6)65% (59.2, 70.6)
MMR zum Zeitpunkt von 24 Monaten (95% CI)*62% (55.8, 67.4)38% (31.8, 43.4)
CCyR** nach 24 Monaten (95% CI)****87% (82.4, 90.6)77% (71.7, 90.6)
MMR zum Zeitpunkt von 48 Monaten (95% CI)*60% (54.0, 65.7)44% (38.0, 49.8)
CCyR** nach 48 Monaten (95% CI)****99.1% (97.1-100)97% (94.7-99.4)
1 MMR zum Zeitpunkt von 60 Monaten (95% CI)*63% (56.8, 68.4)49% (43.2, 55.1)
CCyR** nach 60 Monaten (95% CI)****99.1% (97.1-100)97% (94.7-99.4)

* CMH Test p- Wert für Ansprechrate (versus Imatinib 400 mg einmal täglich), p-value <0.0001

** Die komplette zytogenetische Remission (CCyR) war definiert als 0% Ph‑positiver Metaphasen im Knochenmark auf Basis von wenigstens 20 beurteilten Metaphasen

*** einschliesslich Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine MMR erreicht hatten

**** CMH Test p- Wert für Ansprechrate (versus Imatinib 400 mg einmal täglich), p-value <0.0018

1 Nur Patienten, welche in MMR an einem bestimmten Zeitpunkt als Responder eingeschlossen waren. 199 von allen Patienten (35.2%) waren für MMR nach 36 Monaten nicht evaluierbar, aufgrund fehlender PCR Untersuchungen (n=17), atypischen Transkripten zum Zeitpunkt Null (n=7) oder Unterbrechung Molekularen Monitorings vor der Beendigung der 36 Monaten (n=175).

Für alle Sokal-Risikogruppen war die MMR-Ansprechrate in der Gruppe mit Nilotinib (300 mg zweimal täglich) höher als in der Gruppe mit Imatinib (400 mg einmal täglich)

In einer retrospektiven Analyse haben 91% (234/258) der Patienten mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich im Vergleich zu 67% (176/264) der Patienten mit Imatinib 400 mg einmal täglich einen BCR-ABL level ≤10% nach 3 Monaten Behandlung erreicht. Patienten mit BCR-ABL level ≤10% nach 3 Monaten Behandlung zeigen nach 60 Monaten eine grössere Gesamtüberlebensrate, wenn mit denjenigen verglichen, welche diese Molekulare Antwort nicht erreicht hatten (97% vs. 82% (p=0.0116)).

Basierend auf den Kaplan-Meier-Schätzungen waren die Anteile der Patienten, die eine MMR erreichten und die Antwort nach 60 Monaten aufrecht erhielten 93.4% in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich und 89.1% in der Gruppe mit 400 mg Imatinib einmal täglich.

Während der Behandlung wurden bis zum Zeitpunkt der 24 Monatsanalysen bei 2 Patienten (0.7%) in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich und 12 Patienten (4.2%) in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich eine Progression zur AP oder BC beobachtet. Keine neuen Progressionen zur AP/BC wurden seit der 2 Jahres Analyse berichtet. Die Zeit bis zur Progression zur AP oder BC war in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich signifikant länger als in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich. Die geschätzten Raten von Patienten, welche nach 60 Monaten keine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise hatten, betrugen 98.7% und 93.2% für Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib 400 mg einmal täglich. (HR=0.1626 und p=0.0009 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib, HR=0.2848 und p=0.0085 zwischen Nilotinib 400 mg und Imatinib.)

Ph+ CML-CP und CML-AP nach Resistenz oder Intoleranz

Die bisherigen Erfahrungen beziehen sich auf eine nicht verblindete, unkontrollierte, Phase-II-Studie bei welcher die Wirksamkeit von Tasigna bei CML und Imatinib-Resistenz oder – Intoleranz untersucht wurde (in getrennten Studienarmen für chronische und akzelerierte Phase).

Tasigna wurde dauerhaft über 561 (CP) bzw. 264 (AP) Tage eingenommen (Median). Die Dosis betrug 400 mg zweimal täglich und eine Dosiserhöhung auf 600 mg zweimal täglich war erlaubt. Die Patientenpopulation sah wie folgt aus:

Patientenpopulation:Ph+CML CP(n=321)Ph+CML AP(n=137***)
Imatinib-Resistenz* (bei 73% der Patienten)n=226n=109
Imatinib-Intoleranz ohne MCyR** (bei 27% der Patienten)n=95n=27

* Imatinib-Resistenz lag vor, wenn kein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) (nach 3 Monaten), kein zytogenetisches Ansprechen (nach 6 Monaten), kein gutes zytogenetisches Ansprechen (nach 12 Monaten) vorlag, oder bei Progression der Erkrankung nach vorhergehendem zytogenetischem oder hämatologischem Ansprechen, oder durch das Auftreten einer resistenten Mutation der BCR-ABL-Kinase.

** Imatinib-Intoleranz lag bei Patienten vor, die die Imatinib-Behandlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen hatten und zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie kein gutes zytogenetisches Ansprechen zeigten.

*** Bei einem Patient ist keine Information bezüglich Imatinib-Resistenz oder – Intoleranz vorhanden.

Die Mehrheit dieser Patienten mit Imatinib-Resistenz oder - Intoleranz hatten bereits eine lange Vorgeschichte von CML. Der Median der höchsten vorausgegangenen Imatinib-Dosis betrug 600 mg/d für CP- und AP-Patienten. Die höchste vorausgegangene Imatinib-Dosis überschritt bei 74% aller Patienten 600 mg/d, wobei 40% der Patienten Imatinib-Dosen von über 800 mg/d erhalten hatten.

Ansprechen auf die Tasigna-Therapie bei CML-CP Patienten:

Als primärer Endpunkt bei den CP-Patienten galt das gute zytogenetische Ansprechen (MCyR: Major Cytogenetic Response), definiert als Elimination (CCyR: Complete Cytogenetic Response) oder signifikante Reduktion der Ph-positive Metaphasen >35% (partielles zytogenetisches Ansprechen) der Ph-positiven hämatopoetischen Zellen. Das komplette hämatologische Ansprechen (CHR: Complete Haematological Response) bei den CP-Patienten wurde als sekundärer Endpunkt betrachtet.

Die MCyR Rate betrug bei den 321 CP Patienten 59%, welche die meisten der ansprechenden Patienten innerhalb von 3 Monaten (median: 2.8 Monate) nach Beginn der Tasigna-Therapie erreichten. Bei 77% der Patienten, die eine MCyR erreichten, war ein Ansprechen auch noch nach 24 Monaten vorhanden. Die mediane Dauer der MCyR wurde noch nicht erreicht.

44% der Patienten erreichten eine CCyR und 84% der Patienten hielten die Antwort bei 24 Monaten aufrecht. Die mediane Dauer, um ein CCyR zu erreichen, betrug etwas mehr als 3 Monate (median 3.3 Monate). Die mediane Dauer von CCyR wurde noch nicht erreicht.

Patienten mit einer CHR (complete heamatological response) erreichten schneller eine MCyR (1.4 Monate versus 2.8 Monate) Die geschätzte Gesamtüberlebensrate über 24 Monate bei CML-CP-Patienten war 87%.

Ansprechen auf die Tasigna-Therapie bei CML-AP Patienten

Der primäre Endpunkt bei den AP-Patienten war das gesicherte Hämatologische Gesamt-Ansprechen (HR: heamatological response), definiert als entweder komplette hämatologische Remission, keine Anzeichen von Leukämie oder Rückkehr in die chronische Phase). Der Anteil des gesicherten Gesamt-HR beträgt für die AP-Patienten 55%. Die meisten dieser Patienten erreichten die HR unter Tasigna rasch (Median 1.0 Monat) und nachhaltig (der Median der bestätigten HR betrug 21.5 Monate).

Die MCyR betrug 32% und von den Patienten, die MCyR erreichten, hielten 66% die Antwort bei 24 Monaten aufrecht. Die mediane Dauer von MCyR wurde nicht erreicht.

Die geschätzte Gesamtüberlebensrate über 24 Monate bei CML-AP-Patienten war 70%.

Tasigna zeigte Wirksamkeit bei Patienten mit BCR-ABL-Mutationen, ausser T315I, als auch bei Patienten mit anderen Resistenzmechanismen unabhängig von BCR-ABL-Mutationen.

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt. Berechnet man bei oraler Gabe von C14-markiertem Nilotinib an Hand der fäkal ausgeschiedenen Radioaktivität die Bioverfügbarkeit, ergibt sich ein Wert von etwa 30%. Verglichen mit einer oralen Lösung (pH 1.2-1.3) ist die relative Bioverfügbarkeit der Nilotinib Kapseln ungefähr 50%. Tmax beträgt 3 Stunden. Bei Verabreichung von Tasigna mit Nahrung sind Cmax bzw. die AUC im Vergleich zum nüchternen Zustand um 112% bzw. 82% erhöht. Die Verabreichung von Tasigna 30 Minuten bzw. 2 Stunden nach Nahrungsaufnahme erhöhte die Bioverfügbarkeit von Nilotinib um 29% bzw. 15%. Die Absorption von Nilotinib ist sättigbar. Die Nilotinib-Absorption (relative Bioverfügbarkeit) könnte bei Patienten mit totaler bzw. partieller Gastrektomie um ca. 48% bzw. 22% reduziert sein. Die Verabreichung von 400 mg Einzeldosen Nilotinib durch zwei 200 mg Kapseln, wobei der Inhalt jeder Kapsel in eine Teelöffel Apfelkompott dispergiert wurde, war nachgewiesener Massen bioäquivalent mit einer Verabreichung einer Einzeldosis in Form von zwei intakten 200 mg Kapseln.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Nilotinib (an Albumin und α1-saures Glykoprotein) beträgt ca. 98%. Das Blut/Plasma-Verhältnis von Nilotinib beträgt 0.68. Das geschätzte Verteilungsvolumen beträgt 174 l. Untersuchungen zur Liquorgängigkeit liegen nicht vor.

Metabolismus

Nilotinib wird in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metabolisierungswege sind Demethylierung und Hydroxylierung über CYP3A4. Nilotinib ist mit 87.5% der hauptsächlich zirkulierende Stoff im Serum. Keiner der Metaboliten trägt signifikant zur pharmakologischen Aktivität von Nilotinib bei.

Elimination

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Nilotinib an gesunde Probanden wurde über 90% der Dosis innerhalb von 7 Tagen hauptsächlich im Stuhl ausgeschieden. Der Anteil an unverändertem Wirkstoff betrug 68.5%, die Ausscheidung in Form von Metaboliten 21.4%. Die Ausscheidung im Urin beträgt 4.5% der Dosis (in Form von Glukuroniden). Die Eliminationshalbwertszeit, abgeleitet von der Pharmakokinetik bei mehrfacher täglicher Dosierung, beträgt ca. 17 Stunden.

Nichtlinearität

Die Pharmakokinetik von Nilotinib ist nicht dosisproportional. Ein Steady-State wird im Allgemeinen bis zum 8. Tag erreicht. Die Zunahme der Serum-Exposition von Nilotinib zwischen der ersten Dosis und dem Steady-State beträgt ungefähr das 2-fache bei 1× täglicher Dosierung und das 3.8-fache bei 2× täglicher Dosierung. Die systemische Exposition (AUC) von Nilotinib im Steady-State war bei Verabreichung von 400 mg zweimal täglich um ungefähr 13.4% höher als bei Verabreichung von 300 mg zweimal täglich. Die durchschnittlichen Tal- und Spitzenkonzentrationen über 12 Monate waren bei Verabreichung von 400 mg zweimal täglich um ungefähr 15.7% bzw. 14.8% höher als bei Verabreichung von 300 mg zweimal täglich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz und bei pädiatrischen Patienten wurden nicht durchgeführt.

Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerwiegender Leberinsuffizienz resultierte die Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Nilotinib in einer um 35% bzw. 19% grösseren AUC als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die geschätzte steady-state Cmax von Nilotinib zeigte einen Anstieg von 29%, 18% bzw. 22%.

Präklinische Daten

Nilotinib zeigte keine Auswirkungen auf das ZNS oder die Atemfunktionen. In vitro Studien an isolierten Kaninchenherzen zur kardiologischen Sicherheit zeigten ein präklinisches Signal für eine QT-Verlängerung (IC50: 0.13 µM oder 68.8 ng/ml, entsprechend dem 0.03-fachen Cmax bei wiederholter Gabe von 800 mg/Tag beim Menschen). In einem Drittel dieser Studien zeigte sich eine Abnahme der koronaren Perfusionsrate ab Konzentrationen ≥265 ng/ml. Ausser einer Verlängerung der Dauer des Aktionspotentiales und Änderungen im Verlauf des Aktionspotentials (Triangularisierung) sowie Kammerflimmern in einem von sechs untersuchten Herzen bei Konzentrationen ≥3 µM (1588 ng/ml, entsprechend dem 0.8-fachen Cmax bei wiederholter Gabe von 800 mg/Tag beim Menschen) wurden keine weiteren signifikant veränderten elektrophysiologischen Parameter beobachtet. Der no-observed-effect level wurde mit 0.3 µM (158.8 ng/ml) bestimmt. Bis zu einer Konzentration von 0.5 µM (264.75 ng/mL) bewirkte Nilotinib keine signifikanten Veränderungen im Aktionspotential, die auf eine proarrhythmische Wirkung hinweisen. Dies gilt auch in Bezug auf die ektopische Aktivität oder auf den ventrikulären Repolarisationsprozess.

In zusätzlichen in vitro Studien führten therapeutisch relevante Konzentrationen von 1-10 µg/ml Nilotinib zu einer mässigen, aber signifikanten Thrombozytenaktivierung. Biomarker für die Blutgerinnung und Fibrinolyse waren nicht verändert. In menschlichen subkutanen Arterien rief Nilotinib (1-10 µM (529.5 bis 5295 ng/ml) einen schwach kontraktilen Effekt hervor. Dieser zeigte keine klare Dosis-Wirkungskurve in Koronararterien.

Die klinische Relevanz der in den in vitro Studien beobachteten Änderungen ist unklar.

Es wurden jedoch keine Auswirkungen im EKG in Hunden bei einer Behandlungsdauer bis zu 4 Wochen oder Affen bei einer Behandlungsdauer bis zu 39 Wochen gefunden. Ebenso wurden keine Effekte auf die Elektrophysiologie des Herzens in einer speziellen Telemetriestudie in Hunden festgestellt. Ferner wurden in den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe keine histopathologischen Veränderungen am Herzen von Ratten, Hunden oder Affen beobachtet. (Behandlungsdauer 2 Jahre, 4 Wochen, 39 Wochen, respektive).

Bei Mäusen und Ratten, die 13 bis 26 Wochen lang behandelt wurden, waren geringfügige, reversible Leberveränderungen inklusive erhöhter Cholesterinspiegel zu beobachten. In Toxizitätsstudien bei wiederholter Dosierung an Hunden (bis zu 4 Wochen) und Affen (bis zu 9 Monaten) erwies sich die Leber als primäres Zielorgan von Nilotinib. Beobachtete klinisch-chemische Veränderungen (erhöhte Enzymwerte sowie Cholesterinspiegel) waren nach einer 4-wöchigen Erholungszeit vollständig reversibel. Histopathologische Veränderungen (Hyperplasien / Hypertrophie von Sinusoidalzellen und des Gallenganges, Kupffer'schen Zellen und Periportalfibrosen) zeigten eine Tendenz zur Reversibilität. Die systemische Exposition bei der niedrigsten beim Tier zu Leberveränderungen führenden Dosis (30 mg/kg/Tag; AUC 10.7 μg/ml*h) war tiefer als die beim Menschen erreichte Exposition nach wiederholter Gabe von 800 mg Nilotinib pro Tag.

Genotoxizitätsstudien mit bakteriellen in vitro-Systemen und Säugetier-Systemen, in vitro und in vivo, mit und ohne metabolische Aktivierung erbrachten keine Hinweise auf potenzielle Mutagenität von Nilotinib.

In der zweijährigen Karzinogenitätsstudie mit täglicher oraler Gabe von bis zu 40 mg/kg/Tag an Ratten war das Zielorgan für nicht-neoplastische Läsionen der Uterus (Dilatation, Gefässerweiterung, Hyperplasie der Endothelzellen, Entzündung und/oder epitheliale Hyperplasie). Diese Effekte zeigten sich nach einem bzw. zwei Jahren bei weiblichen Tieren, die mit Dosierungen von ≥5 (AUC 6.6 μg/ml*h), ≥15 (AUC 32 μg/ml*h) und ≥40 mg/kg/Tag (AUC 113 μg/ml*h) behandelt wurden. Nicht-neoplastische Erythrozytose/Erythrophagozytose wurde in Mesenteriallymphknoten männlicher und weiblicher Tieren bei einer Dosierung von 40 mg/kg/Tag (AUC 90.6 μg/ml*h nachgewiesen.

Bei einer Verabreichung von bis zu 40 mg/kg/Tag Nilotinib gab es in der zweijährigen Karzinogenitätsstudie mit Ratten keinen Hinweis auf Karzinogenität. Die systemischen Expositionen (steady state AUC) bei der höchsten Dosierung entsprachen ca. dem 2 bis 3-fachen der Nilotinib-Exposition beim Menschen (tägliche Dosis von 800 mg/Tag).

In der 26-wöchigen Karzinogenitätstudie an Tg-rasH2-Mäusen, in welcher Nilotinib zu 30, 100 und 300 mg/kg/Tag verabreicht wurde, wurden Papillome/Karzinome bei 300 mg/kg festgestellt, was ungefähr 30 bis 40 Mal (auf Grundlage der AUC) der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht. Der No-Observed-Effect-Level [Höchstdosis ohne Behandlungseffekt] für neoplastische Läsionen der Haut lag bei 100 mg/kg/Tag, was ungefähr 10 bis 20 Mal der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht. Die zentralen Zielorgane für nicht-neoplastische Läsionen waren die Haut (epidermale Hyperplasie), die wachsenden Zähne (Degeneration/Atrophie des Schmelzorgans der oberen Schneidezähne und Entzündung des Gingiva-/odontogenen Epithels der Schneidezähne) und der Thymus (erhöhte Inzidenz und/oder Schwere von verringerten Lymphozyten). Die nicht–neoplastische Läsionen wurden bei einer Exposition beobachtet, die ungefähr 3 bis 4-fach (auf Grundlage der AUC) der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht.

Es wurden keine Effekte auf die Anzahl und Beweglichkeit der Spermien oder auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bis zur höchsten gegebenen Tagesdosis von 180 mg/kg/Tag Nilotinib festgestellt. Diese Dosis entspricht, etwa dem 5-fachen der empfohlenen Dosierung (= 800 mg/Tag) für den Menschen, basierend auf der klinischen steady state Exposition. Nilotinib induzierte keine Teratogenität, führte aber zu Embryo- und Foetotoxizität bei Dosierungen, welche auch beim Muttertier toxisch wirkten. Eine Zunahme an Postimplantationsverlusten wurde sowohl in der Fertilitätsstudie als auch in der Embryotoxizitätsstudie bei Ratten beobachtet. In den Embryotoxizitätsstudien traten Embryoletalität und foetale Effekte (hauptsächlich erniedrigtes Gewicht der Foeten, viszerale und skelettale Veränderungen inklusive vorzeitiges Verschmelzen der Schädelknochen) bei Ratten und eine erhöhte Resorption von Foeten und Veränderungen am Skelett bei Kaninchen auf. Die Nilotinib-Exposition, bei welcher keine unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden, war im Allgemeinen geringer oder gleich der beim Menschen nach wiederholter Gabe von 800 mg/Tag erzielten.

In einer prä- und postnatalen Studie führte die orale Verabreichung von 60 mg/kg Nilotinib an weibliche Ratten vom 6. Tag der Trächtigkeit bis zum 21. oder 22. Tag nach der Geburt zu maternalen Effekten (reduzierte Nahrungsaufnahme und niedrigere Körpergewichtszunahme) und zu einer verlängerten Tragezeit. Die maternale Dosis von 60 mg/kg war mit einem verringerten Gewicht der Jungtiere und Veränderungen einiger körperlicher Entwicklungsparameter verbunden. Ohrmuschelentfaltung, Dentition und das Öffnen der Augen traten durchschnittlich einen Tag früher auf (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

In dieser Studie traten bei einer Dosis von 20 mg/kg keine unerwünschten Wirkungen bei Muttertieren und Nachkommen auf. Die systemische Exposition bei 20 mg/kg entspricht ungefähr der bei Patienten erzielten, die pro Tag 800 mg Nilotinib erhielten.

Basierend auf einer Verringerung des Körpergewichtes bei beiden Geschlechtern und einer eventuell damit im Zusammenhang stehenden verzögerten präputialen Separation bei männlichen Tieren wurde der NOEL (no observed effect level) in juvenilen Ratten mit 6 mg/kg/Tag (entsprechend AUC: Männchen = 7.3 ug/ml*h und Weibchen = 18.3 ug/ml*h am Ende der Behandlung) angenommen. Insgesamt gesehen war das Toxizitätsprofil in juvenilen Ratten mit dem in adulten Ratten beobachteten vergleichbar und die juvenilen Tiere zeigten keine höhere Empfindlichkeit. Die bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag festgestellte Verminderung von Körpergewichtsentwicklung und Nahrungsaufnahme erholte sich nach Beendigung der Gabe von Nilotinib.

Es wurde gezeigt, dass Nilotinib Licht im UV-B- und UV-A-Bereich absorbiert, in der Haut verteilt wird und in vitro ein phototoxisches Potenzial besitzt. In präklinischen in vivo Studien wurde jedoch keine Phototoxizität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerhinweise

In der Originalpackung nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Beim Umgang mit Tasigna und bei der Entsorgung sollen die Vorschriften für Zytostatika befolgt werden (s. auch «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

58007 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2016.

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