Cubicin Trockensub 350 Mg Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Daptomycin.

Hilfsstoff: Natriumhydroxid.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (i.v.) oder Infusionslösung (i.v.).

Blassgelbes bis hellbraunes Lyophilisat.

Eine Durchstechflasche Cubicin enthält 350 mg Daptomycin.

Injektion (i.v.) oder Infusion (i.v.)

Bei Cubicin 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.

Eine Durchstechflasche Cubicin enthält 500 mg Daptomycin.

Injektion (i.v.) oder Infusion (i.v.)

Bei Cubicin 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cubicin ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit folgenden Infektionen durch Gram-positive Bakterien geeignet, sofern die verursachenden Bakterien gegen Cubicin empfindlich sind (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI) verursacht durch folgende empfindliche Gram-positive Mikroorganismen: Staphylococcus aureus (inkl. methicillinresistente Keime), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae susp. equisimilis und Enterococcus faecalis.

Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB).

Rechtsseitige infektiöse Endokarditis (RIE) verursacht durch methicillinempfindliche und methicillinresistente Keime. Die Wirksamkeit von Cubicin bei Patienten mit linksseitiger Endokarditis aufgrund von S. aureus wurde nicht nachgewiesen.

Daptomycin ist ausschliesslich gegen Gram-positive Bakterien aktiv (s. «Eigen­schaften/Wirkungen»). Im Fall von Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf Gram-negative und/oder bestimmte Arten anaerober Bakterien besteht, sollte Cubicin gemeinsam mit (einem) geeigneten antibakteriellen Wirkstoff(en) angewendet werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenz.

Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Daptomycin im Spital unter Anleitung eines Spezialisten erfolgen.

Es liegt keine Erfahrung vor bei Patienten mit Kunst­klappen­endo­karditis, mit Protheseninfektionen, Infektionen des ZNS, Osteomyelitis und Verbrennungen.

Dosierung/Anwendung

Dosierung bei Erwachsenen

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)

Cubicin 4 mg/kg wird intravenös in 0.9% NaCl-Lösung einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 7-14 Tagen oder bis zum Abklingen der Infektion entweder als Injektion über 2 Minuten oder als Infusion über 30 Minuten verabreicht. Cubicin darf nicht öfter als einmal täglich verabreicht werden, und der Kreatin-Phosphokinase (CPK)-Spiegel ist zum Baseline-Zeitpunkt und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens einmal pro Woche) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB) und Rechtsseitige infektiöse Endokarditis (RIE)

Cubicin 6 mg/kg wird intravenös in 0.9%igem Natriumchlorid einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 2 bis 6 Wochen lang appliziert, entweder als Injektion über 2 Minuten oder durch Infusion über 30 Minuten. Die Therapiedauer richtet sich nach der Arbeitsdiagnose des behandelnden Arztes. Cubicin darf nicht öfter als einmal täglich dosiert werden, und der CPK-Spiegel ist zum Baseline-Zeitpunkt und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens wöchentlich) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Daptomycin wird vorwiegend renal eliminiert. Deshalb sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) <30 ml/min, einschliesslich von Patienten unter Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD), eine Dosisintervallanpassung vorgenommen werden. Bei einer Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min ist keine Dosis­intervall­anpassung erforderlich.

Angesichts der begrenzten klinischen Erfahrung sollten das Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion bei allen Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) jedoch engmaschig beobachtet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichts­mass­nahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die empfohlene Dosierung für Patienten mit CrCl <30 ml/min, beträgt 4 mg/kg (cSSTI) oder 6 mg/kg (Blutinfektionen mit S. aureus) einmal alle 48 Stunden. Bei Hämodialysepatienten kann die Dosisgabe alternativ dreimal wöchentlich erfolgen.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind sowohl die Nierenfunktion als auch der CPK-Spiegel häufiger als nur einmal wöchentlich zu kontrollieren.

Cubicin sollte möglichst immer an Dialysetagen nach Abschluss der Dialyse angewendet werden (s. «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der unten dargestellten Anleitung für die Anpassung des Dosisintervalls wurden nicht klinisch evaluiert und basieren auf Daten aus pharmakokinetischer Modellbildung. Cubicin sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Leberinsuffizienz

Eine Dosisanpassung bei der Anwendung von Cubicin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Klasse B nach Child-Pugh) ist nicht angezeigt. Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wurde nicht untersucht. Entsprechend sollte die Anwendung von Cubicin bei solchen Patienten vorsichtig erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cubicin bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht ausreichend untersucht. Deshalb wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre alt) nicht empfohlen (s. «Präklinische Daten»).

Bei Kindern unter 1 Jahr sollte Cubicin nicht angewendet werden, da das Risiko besteht, dass es möglicherweise zu Auswirkungen auf die Muskulatur, das neuromuskuläre System und/oder Nervensystem (peripher und/oder zentral) kommen kann, wie Untersuchungen an juvenilen Hunden gezeigt haben (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichts­mass­nahmen» sowie «Präklinische Daten»).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung von Cubicin bei älteren Patienten mit CrCl ≥30 ml/min ist nicht angezeigt. Allerdings stehen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei Patienten im Alter von >65 Jahren nur begrenzt Daten zur Verfügung. Cubicin sollte bei solchen Patienten vorsichtig eingesetzt werden.

Geschlecht/Übergewicht

Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts bzw. bei übergewichtigen Patienten ist nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Cubicin wird als intravenöse (i.v.) Verabreichung entweder als Injektion über 2 Minuten oder als Infusion über 30 Minuten angewendet (s. «Sonstige Hinweise, Handhabung und Entsorgung»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Daptomycin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wenn nach Beginn einer Cubicin-Behandlung keine SAB vorliegt oder kein Staphylococcus aureus Infektionsherd wie cSSTI oder RIE identifiziert wird, sollte eine alternative antibakterielle Therapie erwogen werden, deren Wirksamkeit bei der Behandlung der vorliegenden spezifischen Infektion nachgewiesen wurde.

Über die mögliche klinische Wirksamkeit von Cubicin bei Infektionen durch Enterokokken, einschliesslich Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium können angesichts unzureichender Datenlage keinerlei Schlüsse gezogen werden. Ausserdem gibt es kein etabliertes Dosisregime für Daptomycin zur Behandlung von Enterokokken-Infektionen mit oder ohne Bakteriämie. Es wurde über ein fehlendes Ansprechen der Therapie mit Daptomycin hauptsächlich bei Enterokokken-Infektionen im Zusammenhang mit Bakteriämie berichtet. In manchen Fällen wurde das fehlende Ansprechen der Behandlung mit bestimmten Organismen mit reduzierter Empfindlichkeit oder Resistenz auf Daptomycin assoziiert.

Um den Therapieerfolg nicht zu gefährden, sollten bei Patienten mit einer tiefen Infektion alle erforderlichen chirurgischen Massnahmen (z.B. Wundausschneidung, Entfernung von Prothesen, Klappen­ersatz­operation) unverzüglich durchgeführt werden.

Anaphylaxie/Überempfindlichkeitsreaktionen

Anaphylaxie/Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei der Anwendung fast aller antibakterieller Substanzen einschliesslich Cubicin berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Falls eine allergische Reaktion gegen Cubicin auftritt, ist das Arzneimittel abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Pneumonie

Cubicin ist nicht indiziert für die Behandlung von Pneumonie. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Cubicin in der Behandlung von ambulant erworbener Pneumonie (inhalatorisch oder durch Tröpfcheninfektion übertragene Pneumonie) nicht wirksam ist auf Grund von Bindung an Surfactant in der Lunge und nachfolgender Inaktivierung.

Auswirkungen auf die Skelettmuskeln

Während der Therapie mit Cubicin wurde über Anstiege der Kreatinphosphokinase-Werte im Plasma (CPK; MM-Isoenzym), Muskelschmerzen, Muskelschwäche und/oder Rhabdo­myolyse berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ausgeprägte Plasma-CPK-Erhöhungen auf über das Fünffache der oberen Normalgrenze (ULN) ohne Muskelsymptome waren innerhalb klinischer Studien bei Patienten unter Cubicin gegenüber Patienten unter Vergleichspräparaten häufiger zu verzeichnen (1.9% vs. 0.5%). Es wird daher Folgendes empfohlen:

  • Während der Behandlung mit Cubicin sollten die Patienten auf das Auftreten von Muskelschmerzen oder -Schwäche vor allem in den distalen Extremitäten überwacht werden.
  • Bei allen Patienten, die Cubicin erhalten, sollten die CPK-Werte zu Behandlungsbeginn und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens wöchentlich) und häufiger bei Patienten, die gleichzeitig oder kurz vorher mit einem HMG-CoA Reduktasehemmer behandelt wurde, gemessen werden.
  • Patienten, die während der Behandlung mit Cubicin Erhöhungen der CPK Werte entwickeln, sollten häufiger als einmal wöchentlich kontrolliert werden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten mit CPK-Ausgangswerten oberhalb des Fünffachen der oberen Normalgrenze ein erhöhtes Risiko weiterer CPK-Anstiege während der Daptomycin-Therapie besteht. Dies sollte beachtet werden, wenn bei solchen Patienten eine Daptomycin-Therapie eingeleitet wird. In diesem Fall sollte das Monitoring der Patienten häufiger als einmal pro Woche erfolgen.
  • Bei Patienten mit einem höheren Myopathie-Risiko sollten die CPK-Messungen häufiger als einmal wöchentlich erfolgen. Zu diesen Patienten zählen solche mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sowie Patienten unter Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich mit Myopathie assoziiert sind (z.B. HMG-CoA-Reduktasehemmer, Fibrate und Ciclosporin).
  • Cubicin sollte abgesetzt werden bei Patienten mit unerklärlichen Anzeichen und Symptomen von Myopathie in Verbindung mit erhöhten CPK Werten auf mehr als 1'000 U/l (etwa das 5-Fache des oberen Normalwertes [ULN = upper limit of normal] und bei Patienten ohne gemeldete Symptome, die deutlich erhöhte CPK-Werte grösser als 2'000 U/l (≥10× ULN) haben.
  • Cubicin sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere, mit Myopathie assoziierte Arzneimittel erhalten, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt voraussichtlich das entsprechende Risiko.
  • Bei Patienten unter einer Behandlung mit Cubicin sollte ein vorübergehendes Absetzen von in Verbindung mit Rhabdomyolyse stehenden Arzneimitteln wie HMG-CoA Reduktasehemmer in Betracht gezogen werden.

Periphere Neuropathie

Im Fall von Patienten, bei denen es während der Therapie mit Cubicin zu Zeichen und Symptomen kommt, die auf eine periphere Neuropathie hindeuten könnten, sollte eine Untersuchung erfolgen und ein Absetzen von Daptomycin erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).

Bei Kindern unter 1 Jahr sollte Cubicin nicht angewendet werden, da das Risiko besteht, dass es möglicherweise zu Auswirkungen auf die Muskulatur, das neuromuskuläre System und/oder Nervensystem (peripher und/oder zentral) kommen kann, wie Untersuchungen an juvenilen Hunden gezeigt haben (s. «Präklinische Daten»).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollte die Nierenfunktion und der CPK-Wert mehr als einmal wöchentlich überprüft werden.

Im Fall von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/min ist eine Dosis­inter­vall­anpassung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetische Eigen­schaften»). Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in der Rubrik Dosierung/Anwendung dargestellten Anleitung zur Anpassung des Dosisintervalls gründen auf pharmakokinetischer Modellbildung und wurden nicht klinisch evaluiert. Cubicin sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn damit gerechnet werden kann, dass der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Die Verabreichung von Cubicin an Patienten mit einer vor Beginn der Therapie mit Cubicin bereits bestehenden Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) erfordert Vorsicht. Eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen (s. «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion wird ausserdem empfohlen, wenn gleich­zeitig potenziell nephrotoxische Wirkstoffe angewendet werden − unabhängig von der Nierenfunktion des Patienten vor Therapiebeginn (s. «Interaktionen»).

Übergewicht

Bei Übergewicht mit einem Körpermasseindex (body mass index; BMI) >40 kg/m2, aber einer Kreatinin-Clearance >70 ml/min, war die AUC0-∞ von Daptomycin gegenüber nicht-übergewichtigen gemachten Kontrollen signifikant erhöht (im Mittel 42% höher). Die Informationen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei stark übergewichtigen Personen sind begrenzt; daher ist Vorsicht geboten. Gegenwärtig deutet jedoch nichts darauf hin, dass eine Dosisreduktion erforderlich ist (s. «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Eosinophile Pneumonie

Während der Behandlung mit Cubicin wurde über Fälle von Eosinophiler Pneumonie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). In diesen Fällen entwickelten die Patienten Fieber, Dyspnoe mit hypoxischer respiratorischer Insuffizienz und diffusen pulmonaren Infiltraten. Im Allgemeinen beginnt die Erkrankung 2 bis 4 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Cubicin und bessert sich, wenn Cubicin abgesetzt und eine Steroidtherapie eingeleitet wird. Erneutes Auftreten der Eosinophilen Pneumonie nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Cubicin wurde berichtet. Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Eosinophilen Pneumonie zeigen, müssen unverzüglich medizinisch untersucht werden, einschliesslich einer bronchoalveolären Lavage, um alternative Ursachen einer Erkrankung auszuschliessen. Die Therapie mit Cubicin ist sofort zu beenden und eine Reexposition sollte vermieden werden. Die Behandlung mit systemischen Steroiden ist empfohlen.

Clostridium difficile-assoziierte Diarrhöe (CDAD)

Über Clostridium difficile-assoziierte Diarrhöe (CDAD) wurde in Verbindung mit praktisch allen antibakteriellen Wirkstoffen, inkl. Cubicin, berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Falls Hinweise auf CDAD vorliegen, kann es nötig sein Cubicin abzusetzen und je nach klinischer Indikation eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Antiperistaltische Medi­kamente sollten in dieser Situation vermieden werden.

Patienten mit persistierender oder rezidivierender S. aureus-Bakteriämie/Endokarditis

Bei Patienten mit persistierender oder rezidivierender S. aureus-Bakteriämie/Endokarditis oder unzureichendem klinischen Ansprechen sollten wiederholt Blutkulturen angelegt werden. Ist eine Blutkultur positiv auf S. aureus, sollten anhand eines standardisierten Verfahrens eine Empfindlichkeitstestung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Isolats durchgeführt werden und eine diagnostische Untersuchung des Patienten erfolgen, um sequestrierte Infektionsherde auszuschliessen. Geeignete chirurgische Massnahmen (z.B. Wundausschneidung, Entfernung von Prothesen, Klappen­ersatz­operation) und/oder das Erwägen einer Änderung des antibakteriellen Behandlungsschemas kann erforderlich sein.

Arzneimittel/Labortestinteraktionen

Bei der Anwendung bestimmter rekombinanter Thromboplastinreagenzien in dem Assay wurden eine fälschliche Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und eine Erhöhung des INR-Wertes (International Normalized Ratio, Quickwert) festgestellt (s. «Interaktionen, Arznei­mittel-/Labortests»).

Nicht-empfindliche Mikroorganismen

Der Gebrauch von antibakteriell-wirkenden Arzneimitteln könnte ein übermässiges Wachs­tum nicht-empfindlicher Mikroorganismen fördern. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion, so sollten geeignete Massnahmen getroffen werden.

Interaktionen

Daptomycin durchläuft einen nur geringen bzw. keinen über das Cytochrom-P450-System (CYP450) vermittelten Metabolismus. Es ist unwahrscheinlich, dass Daptomycin den Metabolismus von Wirkstoffen, die über das P450-System umgesetzt werden, hemmt oder anregt.

Cubicin wurde in humanen Arzneimittelinteraktionsstudien mit Aztreonam, Tobramycin, Warfarin, Simvastatin und Probenezid untersucht. Daptomycin hatte weder einen Effekt auf die Pharmakokinetik von Warfarin oder Probenecid, noch haben diese Arzneimittel die Pharmakokinetik von Daptomycin verändert. Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde nicht signifikant verändert durch Aztreonam.

Obwohl kleine Veränderungen der Pharmakokinetik von Daptomycin und Tobramycin während der Co-Administration in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion und einer Dosis Cubicin von 2 mg/kg beobachtet wurden, waren die Veränderungen statistisch nicht signifikant. Eine Interaktion zwischen Daptomycin und Tobramycin unter Anwendung einer klinischen Dosis von Cubicin ist nicht bekannt. Vorsicht ist angezeigt, wenn Cubicin zusammen mit Tobramycin angewendet wird.

Die Erfahrung mit der gleichzeitigen Anwendung von Cubicin und Warfarin ist begrenzt. Untersuchungen von Cubicin mit Antikoagulantien ausser Warfarin wurden nicht durchgeführt. Die antikoagulatorische Aktivität ist während den ersten paar Tagen nach Einleitung der Behandlung mit Cubicin bei den Patienten, die Cubicin und Warfarin erhalten, zu überwachen.

Die Erfahrung mit der gleichzeitigen Verabreichung von HMG-CoA Reduktasehemmern und Cubicin bei Patienten ist begrenzt. Deshalb ist ein vorübergehendes Absetzen von HMG-CoA Reduktasehemmern bei Patienten, die Cubicin erhalten, in Betracht zu ziehen.

Über eine simultane Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die Myopathie auslösen können, liegen nur begrenzt Erfahrungen vor. Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit einer dieser Medikationen und Cubicin ist es allerdings in einigen Fällen zu deutlich erhöhten CPK-Werten und zu Fällen von Rhabdomyolyse gekommen. Es wird daher empfohlen, andere, mit Myopathie assoziierte Medikationen während der Behandlung mit Cubicin möglichst vorübergehend abzusetzen, sofern der Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung das entsprechende Risiko nicht überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden, so sollten die CPK-Werte häufiger als einmal wöchentlich gemessen und die Patienten sorgfältig auf Zeichen und Symptome beobachtet werden, die auf Myopathie hindeuten könnten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).

Daptomycin wird vorwiegend durch renale Filtration eliminiert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die die renale Filtration vermindern (z.B. NSAIDs und COX-2-Hemmer), können die Plasmaspiegel daher erhöht sein. Während einer gleichzeitigen Gabe besteht ausserdem die Möglichkeit von pharmakodynamischen Wechselwirkungen wegen additiver renaler Wirkungen. Im Fall einer parallelen Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich die renale Filtration vermindern, ist entsprechend vorsichtig vorzugehen.

Labortests

Es wurde festgestellt, dass klinisch relevante Konzentrationen von Daptomycin eine beträchtliche, konzentrationsabhängige fälschliche Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und eine Erhöhung des INR-Wertes (International Normalized Ratio, Quickwert) verursachen, wenn in dem Assay bestimmte rekombinante Thromboplastinreagenzien verwendet werden. Die Möglichkeit eines fälschlicherweise erhöhten PT/INR Resultates aufgrund einer Interaktion mit rekombinanten Thromboplastin Reagens lässt sich vermindern, indem die Proben für PT- oder INR-Untersuchungen etwa zum Zeitpunkt der niedrigsten Konzentration von Daptomycin im Plasma entnommen werden. Jedoch können auch die Daptomycin-Konzentrationen bei Talspiegeln ausreichend sein, um eine Wechselwirkung zu verursachen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Werden bei einem mit Cubicin behandelten Patienten auffällig hohe PT/INR-Werte erhalten, sollte der Arzt folgenderweise vorgehen:

  1. Die Bestimmung des PT/INR-Werts ist zu wiederholen. Die dafür verwendete Probe muss kurz vor der Gabe der nächsten Cubicindosis (d.h. bei Vorhandensein eines Talspiegels) entnommen werden. Ist auch der bei Vorhandensein eines Talspiegels erhaltene PT/INR-Wert gegenüber dem Erwartungswert deutlich erhöht, sollte in Betracht gezogen werden, den PT/INR-Wert auf andere Weise zu bestimmen.
  2. Andere Ursachen für auffällig erhöhte PT/INR-Werte abklären.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien zur Embryo-foetalen Entwicklung und Teratogenität durchgeführt bei Ratten und Kaninchen lassen nicht auf eine schädliche Auswirkung auf Foeten aufgrund von Daptomycin schliessen (s. «Präklinische Daten»). Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

Cubicin darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

In einer humanen Einzelfallstudie wurde Cubicin an eine stillende Mutter täglich während 28 Tagen in einer Dosierung von 500 mg/Tag intravenös verabreicht, und Proben der Muttermilch der Patientin wurden am Tag 27 während einer Zeitdauer von 24 Stunden gesammelt. Die höchste gemessene Konzentration von Daptomycin in der Brustmilch betrug 0.045 µg/ml, welches eine tiefe Konzentration ist. Da nicht bekannt ist, ob Daptomycin generell beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird, muss das Stillen während der Behandlung mit Cubicin unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Auf Grundlage der gemeldeten unerwünschten Wirkungen (z.B. Schwindel) kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Über 1'500 Personen wurden innerhalb klinischer Studien mit Cubicin behandelt, von denen die Mehrzahl eine Therapie über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tagen erhielt. Unerwünschte Wirkungen (d.h. Reaktionen, deren Zusammenhang mit dem Arzneimittel vom Prüfer als möglich, wahrscheinlich oder eindeutig eingestuft wurde) waren bei den Probanden in den Cubicin-Gruppen und bei Probanden unter Vergleichsregimen vergleichbar häufig zu dokumentieren.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Probanden in den Cubicin-Gruppen während der Therapie sowie während der Nachbeobachtung am häufigsten gemeldet: Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Pilzinfektionen, Ausschlag, Reaktion an der Infusionsstelle, erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (CPK) und abnormale Leber­enzym­werte, Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase.

Die nachstehend aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurden während der Therapie sowie während der Nachbeobachtung mit einer Häufigkeit von «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000) berichtet.

Die unerwünschten Wirkungen sind innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppierungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Infektionen und Infestationen

Häufig: Pilzinfektionen, Harnwegsinfektionen, Candida-Infektionen.

Gelegentlich: Fungämie.

Nicht bekannt*: Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozythämie, Eosinophilie.

Immunsystem

Nicht bekannt*: Überempfindlichkeitsreaktionen, manifestiert durch vereinzelte Spontan­berichte über u.a. pulmonale Eosinophilie, vesikulobullösen Ausschlag mit oder ohne Beteiligung der Schleimhaut sowie Gefühl einer oropharyngealen Schwellung.

Nicht bekannt*: Anaphylaxie.

Nicht bekannt*: Reaktionen auf die Infusion mit Symptomen wie: Tachykardie, pfeifendes Atemgeräusch, Pyrexie, Rigor, Hitzewallungen, Vertigo, Synkope und metallischer Geschmack.

Nicht bekannt*: Angioödem, arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Verminderter Appetit, Hyperglykämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Angst, Insomnie.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Parästhesie, Geschmacksstörung, Tremor.

Nicht bekannt*: periphere Neuropathie.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Vertigo.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystole.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypertonie, Hypotonie.

Gelegentlich: Gesichtsrötungen (Flushes).

Atmungsorgane

Sehr selten: Eosinophile Pneumonie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht bekannt*: Husten.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Magen- und Darmschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Durchfall, Flatulenz, Völlegefühl und Distension (Blähbauch).

Gelegentlich: Dyspepsie, Glossitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Selten: Ikterus.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Ausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria.

Muskelskelettsystem

Häufig: Gliederschmerzen.

Gelegentlich: Myositis, Muskelschwäche, Muskelschmerzen, Arthralgie.

Nicht bekannt*: Rhabdomyolyse.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: Niereninsuffizienz einschliesslich beeinträchtigter Nierenfunktion und Nierenversagen.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Vaginitis.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle, Pyrexie, Asthenie.

Gelegentlich: Erschöpfung, Schmerzen.

Untersuchungen

Häufig: abnormale Leberfunktionswerte (erhöhte AST, ALT oder alkalische Phosphatase (ALP)), erhöhte Serum-Kreatin-Phosphokinase (CPK).

Gelegentlich: Störung des Elektrolythaushalts, erhöhtes Serumkreatinin, erhöhtes Myoglobin, INR-Erhöhung (INR: International Normalised Ratio), Laktatdehydrogenase (LDH) erhöht.

Selten: Verlängerte Prothrombinzeit.

* Basierend auf Berichten nach Markteinführung. Da diese Berichte aus einer Population unbekannter Grösse stammen und Störfaktoren unterliegen, ist eine zuverlässige Schätzung der Häufigkeit oder das Herstellen eines kausalen Zusammenhangs mit der Anwendung des Arzneimittels nicht möglich.

Daten zur Sicherheit der Verabreichung von Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion stammen aus 2 pharmakokinetischen Studien, die mit gesunden Probanden durchgeführt wurden. Ausgehend von diesen Studienergebnissen hat man bei beiden Verab­reichungs­arten, der 2-minütigen intra­venösen Injektion und der 30-minütigen intravenösen Infusion, ein ähnliches Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil gefunden. Es gab keinen relevanten Unterschied bei der lokalen Verträglichkeit oder in der Art und Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen.

Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung sollte eine unterstützende Versorgung erfolgen. Daptomycin wird durch Hämodialyse (ungefähr 15% der verabreichten Dosis werden über 4 Stunden ausgeschieden) und Peritonealdialyse (ungefähr 11% der verabreichten Dosis werden über 48 Stunden ausgeschieden) langsam aus dem Körper entfernt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01XX09

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Daptomycin gehört zur Klasse der antibakteriell-wirkenden Arzneimittel, den sogenannten natürlichen zyklischen Lipopeptide. Daptopmycin dient zur Behandlung von, durch aerobe, Gram-positive Bakterien verursachte Infektionen. Das in-vitro Wirkungs­spektrum von Daptomycin schliesst die meisten klinisch relevanten Gram-positiven pathogenen Bakterien ein. Daptomycin ist nicht wirksam gegen Gram-negative Bakterien.

Der Wirkmechanismus umfasst eine Bindung (in Gegenwart von Calciumionen) an bakterielle Zellmembranen, was eine Depolarisation bewirkt und zu einer raschen Hemmung der DNA-, RNA- und Protein-Synthese führt, welches wiederum im bakteriellen Zelltod resultiert.

PK/PD-Verhältnis

Daptomycin zeigt in vitro und in in vivo-Tiermodellen eine rasche, konzentrationsabhängige bakterizide Aktivität gegen grampositive Organismen. In Tiermodellen hat sich gezeigt, dass AUC/MHK und Cmax/MHK bei Anwendung von Einzeldosen, die Humandosen von 4 mg/kg und 6 mg/kg einmal täglich entsprechen, mit der Wirksamkeit und der erwarteten Abtötungsrate in vivo korrelieren.

Interaktionen mit anderen antibakteriell-wirkenden Arzneimittel

Die Wechselwirkung zwischen Daptomycin und anderen Antibiotika wurde in in-vitro-Studien untersucht. Killing-Kurven ergaben keinen Hinweis auf Vorhandensein eines Antagonismus. In-vitro wurden synergistische Wechselwirkungen zwischen Daptomycin und Amino­glyko­siden, β-Lactam-Antibiotika und Rifampin gegen einige Isolate von Staphylokokkus (darunter einige Methicillin-resistente Isolate) und Enterokokkus (darunter einige Vancomycin-resistente Isolate) festgestellt.

Resistenzmechanismen

Der Mechanismus der Daptomycin-Resistenz ist nicht vollständig verstanden.

Es gibt keine Kreuz-Resistenz aufgrund von Resistenzmechanismen, die spezifisch sind für andere Klassen antibakteriell-wirkender Arzneimittel.

Resistenz ist selten in Beobachtungstudien in Europa mit <0.1% von Staphylococcus aureus Isolaten mit MIC >1 mg/l.

Sporadische Fälle von reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin wurde auch nach klinischer Verwendung von Cubicin berichtet. Daptomycin behält seine Wirksamkeit gegenüber Antibiotika-resistenten Gram-positiven Bakterien, einschliesslich Isolaten resistent gegenüber Oxacillin, Glycopeptiden und Linezolid.

Wie auch mit anderen Antibiotika bei Patienten mit schwer behandelbaren Infektionen und/oder bei Anwendung über längere Zeiträume dokumentiert, war auch im Fall von Daptomycin die Entwicklung einer verminderten Empfindlichkeit zu beobachten. Es sind über 31 Staphylococcus aureus, 3 Enterococcus faecium und 2 Enterococcus faecalis Fälle von Unempfindlichkeit auf Daptomycin in den USA seit Vermarktung November 2003 berichtet worden. Diese Keime stammten von einer Population von 160'000 behandelten Patienten (Status 2007). In einer klinischen Studie mit Daptomycin bei Endokarditis und komplizierter Bakteriämie konnte bei sechs Patienten nicht geklärt werden, ob die beobachtete verminderte Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin zum fehlenden Ansprechen auf die Therapie beigetragen haben mag oder nicht.

Grenzwerte (Breakpoints)

Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) für Staphylokokken und Streptokokken (mit Ausnahme von S. pneumoniae) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) entsprechen: empfindlich ≤1 mg/l und resistent >1 mg/l.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Örtliche Informationen zur Resistenzsituation sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz dafür spricht, dass der Nutzen des Wirkstoffs bei zumindest einigen Infektionstypen fraglich ist, sollte erforderlichenfalls qualifizierte Beratung in Anspruch genommen werden.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Koagulasenegative Staphylokokken

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium

Streptokokken der Gruppe G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Von Natur aus resistente Organismen

Gram-negative Organismen

* Kennzeichnet Spezies, gegen die sich im Rahmen klinischer Studien in zufrieden stellender Weise Aktivität gezeigt hat.

Klinische Wirksamkeit

Über die mögliche klinische Wirksamkeit von Daptomycin gegen Enterococcus faecium können angesichts unzureichender Evidenz aus den klinischen Untersuchungen bei einer cSSTI keinerlei Schlüsse gezogen werden.

Klinische Studien

Komplizierte Infektionen von Haut und Weichteilen

Erwachsene Patienten mit klinisch dokumentierten komplizierten Infektionen von Haut und Weichteilen (cSSSI) (Tabelle 1) wurden in zwei randomisierte, multinationale, multi­zentrische, für die Prüfärzte verblindete Studien eingeschlossen, in welchen Cubicin (4 mg/kg i.v. einmal täglich) entweder mit Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder mit einem halb-synthetischen Penicillin (d.h. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin; 4 bis 12 g i.v. pro Tag) verglichen wurde. Patienten mit bekannter Bakteriämie bei Studienbeginn wurden ausgeschlossen. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) zwischen 30 und 70 ml/min. war wie im Protokoll spezifiziert eine niedrigere Dosis von Cubicin vorgesehen; allerdings wurde bei der Mehrheit der Patienten in dieser Subpopulation die Dosis von Cubicin nicht angepasst. Die Patienten konnten nach einer mindestens viertägigen i.v.-Behandlung – falls eine klinische Verbesserung festgestellt wurde – auf eine orale Therapie wechseln.

Eine Studie (Studie 9801) wurde vornehmlich in den Vereinigten Staaten und in Südafrika durchgeführt, während die zweite (Studie 9901) nur in nicht-US-Zentren durchgeführt wurde. Beide Studien hatten ein ähnliches Design, unterschieden sich aber in den Patientencharakteristika, einschliesslich der Anamnese bezüglich Diabetes und peripherer vaskulärer Erkrankungen. Insgesamt wurden in den beiden Studien 534 Patienten mit Cubicin und 558 mit einem Vergleichspräparat behandelt. Die Mehrheit (89.7%) der Patienten erhielten ausschliesslich i.v.-Medikation.

Die Endpunkte bezüglich der Wirksamkeit waren in beiden Studien die klinischen Erfolgsraten in der Intent-to-treat-(ITT)-Population und in der klinisch auswertbaren (CE)-Population. In der Studie 9801 betrug die klinische Erfolgsrate in der ITT-Population 62.5% (165/264) bei den mit Cubicin behandelten Patienten und 60.9% (162/266) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten. Die klinische Erfolgsrate in der CE-Population betrug 76.0% (158/208) bei den mit Cubicin behandelten Patienten und 76.7% (158/206) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten. In der Studie 9901 betrug die klinische Erfolgsrate in der ITT-Population 80.4% (217/270) bei den mit Daptomycin behandelten Patienten und 80.5% (235/292) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten. Die klinische Erfolgsrate in der CE-Population betrug 89.9% (214/238) bei den mit Cubicin behandelten Patienten und 90.4% (226/250) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten.

Die nach Pathogen aufgeschlüsselten Erfolgsraten für mikrobiologisch auswertbare Patienten sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2. Primäre Diagnose der Studienärzte in den cSSTI-Studien (Population: ITT)

Primäre DiagnoseStudie 9801Cubicin/Vergleichs­präparataN=264/N=266Studie 9901Cubicin/Vergleichs­präparataN=270/N=292kombiniertCubicin/Vergleichs­präparataN=534/N=558
Wundinfektion99(37.5%)/116 (43.6%)102(37.8%)/108 (37.0%)201(37.6%)/224 (40.1%)
Grösserer Abszess55(20.8%)/43 (16.2%)59(21.9%)/65 (22.3%)114(21.3%)/108 (19.4%)
Ulkusinfektion71(26.9%)/75 (28.2%)53(19.6%)/68 (23.3%)124(23.2%)/143 (25.6%)
Andere Infektionb39(14.8%)/32 (12.0%)56(20.7%)/51 (17.5%)95(17.8%)/83 (14.9%)

a Vancomycin oder halb-synthetische Penicilline

b die Mehrheit dieser Fälle wurde anschliessend als komplizierte Zellulitis, grössere Abszesse oder traumatische Wundinfektionen kategorisiert

Tabelle 3. Klinische Erfolgsraten nach infizierendem Pathogen, primäre vergleichende cSSTI-Studien (Population: mikrobiologisch auswertbar)

PathogenErfolgsrate
Cubicinn/N (%)Vergleichs­präparatan/N (%)
Methicillin-empfindlicher Staphylococcus aureus (MSSA)b170/198(85.9)180/207(87.0)
Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA)b21/28(75.0)25/36(69.4)
Streptococcus pyogenes79/84(94.0)80/88(90.9)
Streptococcus agalactiae23/27(85.2)22/29(75.9)
Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis8/8(100)9/11(81.8)
Enterococcus faecalis (nur Vancomycin-empfindliche)27/37(73.0)40/53(75.5)

a Vancomycin oder halb-synthetische Penicilline

b gemäss Bestimmung durch das zentrale Laboratorium

S. aureus-Bakteriämie/infektiöse Endokarditis (SAB/SAIE)

Die Wirksamkeit von Cubicin bei Behandlung von Patienten mit einer S. aureus-Bakteriämie wurde in einer randomisierten, kontrollierten, multinationalen, offenen Multizenterstudie untersucht. In diese Studie wurden erwachsene Patienten aufgenommen, bei denen mindestens eine hinsichtlich S. aureus positive Blutkultur im Zeitraum von 2 Kalendertagen vor der ersten Dosierung mit der Studiensubstanz nachweisbar war. Die Studienaufnahme erfolgte unabhängig von der Infektionsquelle. Die Teilnehmer wurden in zwei Gruppen randomisiert: Entweder erhielten sie Cubicin (6 mg/kg i.v. einmal täglich) oder eine Standardversorgung (2 g semi-synthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin [Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin] i.v. alle 4 h oder aber Vancomycin 1 g i.v. zweimal täglich, beide Behandlungen mit initialer Gabe von Gentamicin 1 mg/kg i.v. alle 8 h während der ersten 4 Tage). Von den Patienten der Vergleichsgruppe erhielten 93% für die mittlere Dauer von 4 Tagen initial Gentamicin im Vergleich zu 1 Patient (<1%) in der Cubicin-Gruppe. Ausgeschlossen wurden Patienten mit Herzklappenersatz, intravaskulärem Fremdmaterial, dessen Entfernung nicht innerhalb von 4 Tagen nach der ersten Gabe der Studiensubstanz vorgesehen war, schwerer Neutropenie, bekannter Osteomyelitis, polymikrobiellen Blutstrominfektionen, einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sowie mit einer Pneumonie.

Nach Studienaufnahme klassifizierte man die Patienten hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit, an Endokarditis erkrankt zu sein. Hierzu wurden die modifizierten Duke-Kriterien verwendet (mögliche, gesicherte oder nicht nachweisbare Endokarditis). Innerhalb der ersten 5 Tage nach Studienaufnahme wurde eine Echokardiographie durchgeführt, einschliesslich eines transösophagealen Echokardiogramms (TEE). Die Wahl des Vergleichsmedikaments basierte auf der Oxacillin-Empfindlichkeit des S. aureus-Isolates. Die Dauer der Studientherapie stützte sich auf die klinische Diagnose des Prüfarztes. Die Abschluss­diagnosen sowie die Outcome-Überprüfungen zum Zeitpunkt des Test of Cure (6 Wochen nach der letzten Therapiedosis) wurden von einem «Therapie-blinden» Prüfungskomitee durchgeführt indem zur Beurteilung der Test of Cure-Visite Protokoll-spezifische klinische Definitionen sowie ein zusammengesetzter primärer Wirksam­keits­endpunkt (klinischer und mikrobiologischer Erfolg) verwendet wurden.

Insgesamt wurden 246 Patienten im Alter von ≥18 Jahren (124 Cubicin, 122 Vergleichs­medikation) mit einer S. aureus-Bakteriämie aus 48 Zentren in den USA und Europa randomisiert. In der ITT-Population erhielten 120 Patienten Cubicin und 115 das Vergleichspräparat (62 semi-synthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin und 53 Vancomycin). 35 Patienten, die mit semi-synthetischen Anti-Staphylokokken-Penicillinen behandelt wurden, erhielten initial für 1 bis 3 Tage Vancomycin, bis zu den abschliessenden Empfindlichkeitsergebnissen der S. aureus-Isolate. Das mittlere Alter der 235 Patienten der ITT-Population lag bei 53 Jahren (Bereich: 21 bis 91 Jahre); 30/120 (25%) Patienten in der Cubicin-Gruppe und 37/115 (32%) Patienten in der Vergleichsgruppe waren ≥65 Jahre alt. Von den 235 ITT-Patienten waren über die beiden Therapiegruppen verteilt 141 (60%) Männer und 156 (66%) Weisse. 176 (75%) Patienten der ITT-Population litten zusätzlich unter einem systemischen inflammatorischen Response-Syndrom (SIRS). 85 (36%) Patienten der ITT-Population wurden in den 30 Tagen vor Beginn der S. aureus-Bakteriämie operiert. 88 Patienten (38%) litten an einer durch MRSA-verursachten Bakteriämie. Die Eingangsdiagnose basierte auf den modifizierten Duke-Kriterien. Sie schloss 37 (16%) gesicherte, 144 (61%) mögliche sowie 54 (23%) nicht nachweisbare Endokarditis-Fälle ein. Bei allen (100%) 37 Patienten mit Eingangsdiagnose gesicherte Endokarditis wurde die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis gestellt. Ausserdem hatten von den 144 Patienten mit der Eingangsdiagnose mögliche Endokarditis gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee 15 Patienten (10%) die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis. Von den 54 Patienten mit der Eingangsdiagnose nicht nachweisbare Endokarditis wurde gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee bei 1 Patienten (2%) die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis gestellt.

Gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee litten in der ITT-Population 182 Patienten an Bakteriämie sowie 53 Patienten an infektiöser Endokarditis, einschliesslich der 35 Patienten mit einer rechtsseitigen und 18 Patienten mit einer linksseitigen Endokarditis. Die Gruppe der 182 Bakteriämiepatienten beinhaltete 121 Patienten mit einer komplizierten und 61 Patienten mit einer unkomplizierten S. aureus-Bakteriämie.

Eine komplizierte Bakteriämie wurde gemäss folgenden Kriterien definiert: Nachweis von S. aureus, die aus Blutkulturen isoliert wurden, die man an mindestens 2 verschiedenen Kalendertagen angelegt hatte und/oder bei metastasierenden Infektionsfoki (Beteiligung von tiefem Gewebe) sowie Klassifizierung des Patienten, der gemäss modifizierten Duke-Kriterien nicht unter nachweisbarer Endokarditis litt. Eine unkomplizierte Bakteriämie wurde anhand der folgenden Kriterien definiert: Nachweis von S. aureus, die aus einer/mehreren Blutkultur(en) stammten, die man an einem einzelnen Kalendertag angelegt hatte, Fehlen von metastasierenden Infektionsfoki, Fehlen von Infektionen prothetischen Materials sowie Klassifizierung des Patienten, der gemäss modifizierten Duke-Kriterien nicht unter nachweisbarer Endokarditis litt. Die in der klinischen Studie verwendete Definition einer rechtsseitigen Endokarditis (RIE) entsprach gemäss modifizierten Duke-Kriterien einer gesicherten oder möglichen Endokarditis. Dabei lag gleichzeitig keine echokardiografische Evidenz für eine prädisponierende Pathologie oder eine aktive Beteiligung der Mitral- oder Aortenklappe vor. Eine komplizierte RIE schloss Patienten ein, die keine intravenösen Medikamente erhielten, eine positive MRSA-Blutkultur zeigten, deren Serumkreatinin bei ≥220 µmol/l lag oder bei denen die Evidenz für extrapulmonale Infektionen vorlag. Patienten, welche intravenösen Suchtmittel Abusus betrieben, eine MSSA-positive Blutkultur zeigten, einen Serumkreatininwert von <220 µmol/l hatten und bei denen keine Evidenz für extrapulmonale Infektionen vorlag, wurden als Patienten mit einer unkomplizierten RIE definiert.

Als co-primäre Wirksamkeits-Endpunkte wurden in der Studie die vom Prüfungskomitee zum Zeitpunkt der Test of Cure-Visite (6 Wochen nach der letzten Behandlungsdosis) in den ITT- und Per Protokoll (PP)-Populationen ermittelten Erfolgsraten festgelegt. Die Gesamt-Erfolgsraten entsprechend der Beurteilung durch das Prüfungskomitee lagen in der ITT-Population bei Patienten, die mit Cubicin behandelt wurden, bei 44.2% (53/120) und bei Patienten, die mit dem Vergleichspräparat therapiert wurden, bei 41.7% (48/115) (Differenz = 2.4% [95% CI −10.2, 15.1]). Die Erfolgsraten wurden in der PP-Population mit 54.4% (43/79) bei mit Cubicin-behandelten Patienten und mit 53.3% (32/60) bei Patienten, die mit dem Vergleichspräparat behandelt wurden, angegeben (Differenz = 1.1% [95% CI −15.6, 17.8]).

Die Erfolgsraten des Prüfungskomitees sind in Tabelle 3 dargestellt.

Während der Studie verstarben 18/120 (15.0%) der Patienten des Cubicinarms und 19/116 (16.4%) Patienten des Vergleichsarms. Hier wurden bereits 3/28 (10.7%) Cubicin-behandelte sowie 8/26 (30.8%) mit dem Vergleichspräparat behandelte Endokarditispatienten berücksichtigt. Ebenso gehören zu diesen verstorbenen Patienten 15/92 (16.3%) Cubicin-behandelte und 11/90 (12.2%) mit dem Vergleichspräparat behandelte Bakteriämiepatienten. In der Gruppe der Patienten mit persistierenden oder wiederkehrenden S. aureus-Infektionen starben 8/19 (42.1%) Cubicin-behandelte sowie 7/11 (63.6%) mit dem Vergleichspräparat behandelte Patienten.

Insgesamt war zwischen Cubicin und dem Vergleichspräparat keine Differenz hinsichtlich der Clearancezeit der S. aureus-Bakteriämie nachweisbar. Die für die Clearance erforderliche mediane Zeit betrug bei Patienten mit einer MSSA 4 Tage und bei Patienten mit einer MRSA 8 Tage.

Ein Therapieversagen aufgrund persistierender oder wiederkehrender S. aureus-Infektionen stellte das Prüfungskomitee bei 19/120 (15.8%) der Cubicin-behandelten Patienten (12 mit MRSA und 7 mit MSSA) sowie bei 11/115 (9.6%) der mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten (9 mit MRSA und mit Vancomycin Behandelten und 2 mit MSSA und mit semi-synthetischem Anti-Staphylokokken-Penicillin Behandelten) fest. Unter allen Therapieversagern entwickelten Isolate von 6 Cubicin-behandelten Patienten und 1 Vancomycin-behandelter Patient eine steigende MICs (reduzierte Empfindlichkeit). Diese wurde durch die zentrale Laboruntersuchung während oder nach der Therapie nachgewiesen. Die meisten der Patienten, die ein Therapieversagen aufgrund einer persistierenden oder wiederkehrenden S. aureus Infektion zeigten, litten unter einer tiefen Infektion und wurden auch keiner indizierten operativen Intervention unterzogen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 4. Durch das Prüfungskomitee ermittelte Erfolgsraten zum Zeitpunkt des Test-of-Cure (ITT)

PopulationCubicin6 mg/kgn/N (%)Vergleichspräparatan/N (%)Differenz:Cubicin − Vergleichs­präparat(Konfidenzintervall)
Insgesamt53/120(44.2%)48/115(41.7%)2.4%(−10.2, 15.1)c

Baseline-Pathogen

MSSA33/74(44.6%)34/70(48.6%)−4.0%(−22.6, 14.6)d
MRSA20/45(44.4%)14/44(31.8%)12.6%(−10.2, 35.5)d

Eingangsdiagnoseb

Gesicherte oder mögliche infektiöse Endokarditis41/90(45.6%)37/91(40.7%)4.9%(−11.6, 21.4)d
Nicht nachweisbare infektiöse Endokarditis12/30(40.0%)11/24(45.8%)−5.8%(−36.2, 24.5)d

Abschlussdiagnose

Unkomplizierte Bakteriämie18/32(56.3%)16/29(55.2%)1.1%(−31.7, 33.9)e
Komplizierte Bakteriämie26/60(43.3%)23/61(37.7%)5.6%(−17.3, 28.6)e
Rechtsseitige infektiöse Endokarditis8/19(42.1%)7/16(43.8%)−1.6%(−44.9, 41.6)e
Unkomplizierte rechtsseitige infektiöse Endokarditis3/6(50.0%)1/4(25.0%)25.0%(−51.6, 100.0)e
Komplizierte rechtsseitige infektiöse Endokarditis5/13(38.5%)6/12(50.0%)−11.5%(−62.4, 39.4)e
Linksseitige infektiöse Endokarditis1/9(11.1%)2/9(22.2%)−11.1%(−55.9, 33.6)e

a Vergleichspräparat: Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder semi-synthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin (i.e. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin, Flucloxacillin; 2 g i.v. alle 4 h), jeweils initial mit gering dosiertem Gentamicin

b gemäss modifizierten Duke-Kriterien

c 95% Konfidenzintervall

d 97.5% Konfidenzintervall (hinsichtlich Multiplizität korrigiert)

e 99% Konfidenzintervall (hinsichtlich Multiplizität korrigiert)

Pharmakokinetik

Absorption

Bei Cubicin in Dosen von 4 bis 12 mg/kg als tägliche Einzeldosis in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen ist die Pharmakokinetik von Daptomycin in gesunden Probanden allgemein linear (Dosis-proportional) und zeit­unab­hängig. Steady-State-Konzentrationen stellen sich nach der dritten täglichen Dosis ein.

Bei einer Verabreichung als 2-minütige intravenöse Injektion im zugelassenen Dosierungsbereich von 4 bis 6 mg/kg zeigte Daptomycin bei gesunden Probanden eine Pharmakokinetik, die zur Dosis proportional war.

Die mittlere maximale Konzentration (Cmax), die nach einer Einzeldosis von 6 mg/kg Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion erreicht wurde, betrug 94.7 (±22.6) µg/ml, während die mittlere maximale Konzentration (Cmax) nach einer Einzeldosis von 6 mg/kg Daptomycin als 30-minütige Infusion 88.4 (±12.4) µg/ml betrug. Bei gesunden Probanden wurden nach der Gabe von Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion oder als 30-minütige intravenöse Infusion vergleichbare Werte (AUC und Cmax) ermittelt.

Tierversuche haben gezeigt, dass Daptomycin nach oraler Anwendung nicht in signifikantem Ausmass resorbiert wird.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Daptomycin im Steady-state bei gesunden erwachsenen Probanden betrug ungefähr 0.1 l/kg und war Dosis-unabhängig. Tierversuchsstudien zur Gewebeverteilung bei Ratten haben ergeben, dass sich Daptomycin nach Einzel- und Mehrfachgabe in geringerem Mass die Bluthirnschranke sowie die Plazentaschranke passiert.

Daptomycin wird konzentrationsunabhängig und reversibel an menschliche Plasmaproteine (mittlerer Bindungsbereich von 90 bis 93%) gebunden. Die Bindung an Serumproteine hatte einen Trend zu tieferen Werten (mittlerer Bindungsbereich von 84 bis 88%) bei Probanden mit signifikanter Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min oder unter Dialyse).

Die Proteinbindung von Daptomycin bei Probanden mit leichter bis mässig starker Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B) war ähnlich mit derjenigen bei gesunden erwachsenen Probanden.

Metabolismus

In in-vitro-Studien wurde Daptomycin nicht über menschliche Lebermikrosomen metabolisiert.

In-vitro Studien mit humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass Daptomycin die Aktivität der folgenden humanen Cytochrom P450 Isoformen weder hemmt noch induziert: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Es ist unwahrscheinlich, dass Daptomycin den Metabolismus der Arzneimittel hemmt oder induziert, die durch das P450 System metabolisiert werden.

Nach Infusion von 14C-Daptomycin in gesunden Erwachsenen war die Radioaktivität im Plasma ähnlich der mittels mikrobiologischen Tests bestimmten Konzentration. Inaktive Metaboliten wurden im Urin gefunden, bestimmt mittels der Differenz in den Konzentrationen der totalen Radioaktivität und den mikrobiologisch aktiven Konzentrationen. In einer separaten Studie wurden keine Metaboliten im Plasma gefunden, und geringfügige Mengen von drei oxidativen Metaboliten und von einem nicht-identifizierten Stoff wurden im Urin gefunden. Der Ort dieser Metabolisierung wurde nicht ermittelt.

Elimination

Daptomycin wird vorwiegend renal ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Daptomycin besitzt keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Daptomycin beim Menschen. Entsprechend scheint eine nur minimale bis keine aktive tubuläre Sekretion von Daptomycin zu erfolgen.

Nach intravenöser Anwendung liegt die Plasma-Clearance von Daptomycin bei ungefähr 7 bis 9 ml/h/kg, die renale Clearance bei 4 bis 7 ml/h/kg.

In einer Massenbilanzuntersuchung mit radioaktiv markiertem Daptomycin lag die Widerfindung im Urin hinsichtlich der Gesamtradioaktivität bei 78% der verabreichten Dosis, während die Widerfindung von unverändertem Daptomycin im Urin etwa 52% der Dosis betrug. Ungefähr 6% der Dosis bezogen auf die Gesamtradioaktivität wurde mit den Fäzes ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 12 gesunden älteren Probanden (≥75 Jahre alt) und 11 gesunden jungen Kontrollen (18-30 Jahre alt) evaluiert.

Nach der Verabreichung einer einzigen Dosis von 4 mg/kg Cubicin in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion war die mittlere totale Clearance von Daptomycin bei älteren Probanden ungefähr 35% tiefer und die mittlere AUC war ungefähr 58% höher im Vergleich zu denjenigen Werten bei den gesunden jungen Probanden. Es gab keine Unterschiede bei Cmax.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Daptomycin nach einer Einmaldosis von 4 mg/kg Cubicin wurde an drei Gruppen von pädiatrischen Patienten mit Gram-positiven Infektionen evaluiert. Das pharmakokinetische Profil in Jugendlichen (12-17 Jahre) war ähnlich demjenigen von gesunden Erwachsenen, obwohl die Exposition tiefer war. In den zwei jüngeren Altersgruppen (7-11 Jahre und 2-6 Jahre) war die Gesamtclearance höher im Vergleich zu derjenigen bei Jugendlichen, was zu einer tieferen Exposition (AUC und Cmax) und Eliminationshalbwertszeit führte. Die Wirksamkeit wurde in dieser Studie nicht geprüft.

Niereninsuffiziente Patienten

Nach Anwendung einer Einzeldosis von 4 mg/kg oder 6 mg/kg Cubicin in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion bei Probanden mit Nierenfunktionsstörungen verschiedener Ausprägungsgrade verminderte sich die Gesamtclearance (CL) von Daptomycin und die systemische Exposition (AUC) erhöhte sich. Bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min und bei Patienten unter Dialyse (CAPD und Hämodialyse, verabreicht nach der Dialyse) war die mittlere Exposition (AUC) gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion um das Zwei- bis Dreifache erhöht. Zur Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patienten s. «Dosierung/Anwendung».

Leberinsuffiziente Patienten

Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 10 Probanden mit mässig starker Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) geprüft und, abgeglichen auf das Geschlecht, Alter und Gewicht, verglichen mit derjenigen von gesunden Freiwilligen (n=9). Die Pharmakokinetik von Daptomycin war bei Probanden mit mittelschwerer Leber­funktions­störung nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) wurde nicht evaluiert.

Übergewicht

Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 6 moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-39.9 kg/m2) und in 6 stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von ≥40 kg/m2) geprüft. Im Vergleich zu nicht-übergewichtigen Probanden ist die anhand der AUC gemessene systemische Exposition gegenüber Daptomycin bei moderat über­gewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-40 kg/m2) um 28% und bei stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von ≥40 kg/m2) um 42% erhöht. Eine Dosisanpassung einzig auf Grundlage von Übergewicht wird jedoch nicht für erforderlich gehalten.

Geschlecht

Es wurden keine klinisch signifikanten geschlechtsbedingten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Daptomycin dokumentiert.

Präklinische Daten

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur standen bei Ratten und Hunden primär mit dem Zeitraum zwischen den Anwendungen und sekundär mit der AUC in Zusammenhang und gingen in der Regel mit Erhöhungen der CPK-Werte einher. Die mikroskopischen Veränderungen waren in der Skelettmuskulatur nur sehr gering ausgeprägt (annähernd 0.05% der Muskelfasern waren betroffen). Fibrose oder Rhabdomyolyse war nicht zu beobachten. In Abhängigkeit von der Studiendauer erwiesen sich sämtliche muskelspezifischen Wirkungen einschliesslich mikroskopischer Veränderungen innerhalb von 1-3 Monaten nach Beendigung der Anwendung als vollständig reversibel (CPK stellte sich innerhalb weniger Tage wieder auf den Baselinewert ein). Funktionelle oder pathologische Veränderungen der glatten Muskulatur oder der Herzmuskulatur waren nicht erkennbar.

Die Sicherheitsspanne für Skelettmuskeleffekte bei einer Dosierung von 6 mg/kg täglich wurde von den Werten der No Observed Adverse Effect (NOAEL)-Dosis nach i.v.-Gabe unter Verwendung eines standardisierten AUC-Vergleichs abgeleitet. In den 1-Monatsversuchen lagen die Sicherheitsspannen für Wirkungen auf die Muskeln bei Ratten und Hunden bei Werten, die dem 0.6- bis 1.5-Fachen der mittleren AUC (Tag 7) von gesunden Probanden nach 2-minütiger intravenöser Injektion und dem 0.8- bis 2.3-Fachen der mittleren AUC (Tag 7) von Patienten mit normaler Nierenfunktion nach 30-minütiger kontinuierlicher Infusion mit jeweils einer Dosis von 6 mg/kg entsprachen. In den 3- bis 6-Monatsversuchen ergaben sich bei den AUC-Vergleichen zwischen Tier und Mensch keine Sicherheitsspanne. Dabei sollte darauf hingewiesen werden, dass es sich hierbei um eine konservative Schätzung handelt, bei der die Zeit zwischen den Dosierungen nicht berücksichtigt wird, die eine Patch-Reparatur der Myozytenplasmamembran erlaubt. Weiterhin zeigen simulierte Plasmakonzentrationsprofile für infizierte Patienten unter einer Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden, dass sich Daptomycin rasch verteilt. Dadurch sinken die Plasmakonzentrationen innerhalb von etwa 8 Stunden auf weniger als 20 mcg/ml. Danach bleiben die Plasmakonzentrationen bis zur nächsten Dosierung auf diesem niedrigen Wert. Die verlängerte Zeit mit niedrigen Plasmakonzentrationen könnte die geringe Skelettmyopathie-Inzidenz erklären, die in der Klinik angesichts der Sicherheitsspannen, die ausschliesslich auf der AUC basierten, beobachtet wurde.

In erwachsenen Ratten und Hunden wurden bei höheren Daptomycin-Dosen, als der mit Skelettmyopathie-assozierten Dosis, Läsionen der peripheren Nerven beobachtet.

Diese Wirkungen waren in erster Linie auf die Plasma-Cmax zurückzuführen. Die Veränderungen hinsichtlich peripherer Nerven waren durch minimale bis leichte axonale Degeneration gekennzeichnet und häufig mit funktionellen Veränderungen verknüpft. Die mikroskopischen und funktionellen Wirkungen bildeten sich im 6-Monatsversuch innerhalb von 3 Monaten nach der Behandlung nicht vollständig zurück. In einer separaten 2-Wochen-Studie waren 6 Monate nach der Behandlung keine funktionellen und nur minimale mikroskopische Veränderungen evident. Die Sicherheitsspannen für Wirkungen auf periphere Nerven lagen bei Ratten bzw. Hunden 9.3 bzw. 6.9-fach höher, wenn man die Cmax-Werte beim No Observed Effect Level (NOEL) mit der Cmax (Tag 7), die nach 2-minütiger intravenöser Injektion von 6 mg/kg einmal täglich bei gesunden Probanden erreicht wurde, verglich und 8- bzw. 2-fach höher, wenn man die Cmax-Werte beim No Observed Effect Level (NOEL) mit der Cmax, die bei einer klinischen Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden erreicht wurde, verglich.

Wie bei den erwachsenen Hunden, waren in juvenilen Hunden (7 Wochen) die Skelettmuskulatur und die Nerven von Daptomycin-verursachten Läsionen betroffen. Nach einer 28-tägigen Daptomycin-Behandlung, wurden in juvenilen Hunden Läsionen der Nerven bereits bei kleineren Daptomycin-Blutkonzentrationen als bei erwachsenen Hunden beobachtet. Im Gegensatz zu erwachsenen Hunden, zeigten juvenile Hunde nach der Behandlung Hinweise auf Läsionen sowohl der Spinalnerven wie auch der peripheren Nerven. Nach einer 28-tägigen Erholungsphase zeigte die mikroskopische Untersuchung die vollständige Erholung der Skelettmuskulatur und des Ellennervs und die teilweise Erholung des Ischiasnervs und der Spinalnerven. In juvenilen Hunden wurden nach einer 14-tägigen Behandlungsphase keine Läsionen der Nerven beobachtet.

Die Auswirkungen von Daptomycin wurden bei juvenilen Hunden untersucht, denen zwischen den postnatalen Tagen (PNT) 4 und 31 insgesamt 28 Tage lang einmal täglich nominale Dosierungen von 10 [No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)], 25, 50 und 50/75 mg/kg/Tag i.v. verabreicht wurden.

Bei Dosen von 50 und 75 mg/kg/Tag und assoziierten Cmax- und AUCinf-Werten von ≥321 Mikrogramm/ml bzw. ≥1470 μg•h/ml waren deutliche klinische Anzeichen in Form von Zuckungen, Muskelsteifheit in den Gliedmassen und eine beeinträchtige Nutzung der Gliedmassen zu beobachten. Bei Dosen von ≥50 mg/kg/Tag erforderte die sich hieraus resultierende Körpergewichtsabnahme und Verschlechterung der allgemeinen körperlichen Verfassung einen frühzeitigen Abbruch am PNT19. Bei Dosen von 25 mg/kg/Tag und assoziierten Cmax- und AUCinf-Werten von 147 Mikrogramm/ml bzw. 717 μg•h/ml waren leichte klinische Anzeichen in Form von Zuckungen und in einem Fall das Auftreten von Muskelsteifheit zu beobachten, ohne dass es zu Auswirkungen auf das Körpergewicht kam, und diese verschwanden in einem Erholungszeitraum von 28 Tagen wieder. Diese Daten deuten auf einen engen Spielraum zwischen Dosen hin, die entweder zu leichten oder deutlichen unerwünschten klinischen Anzeichen führen. Eine histopathologische Untersuchung zeigte bei keinen Dosen mit Daptomycin in Zusammenhang stehende Veränderungen sowohl im Gewebe des peripheren und Zentralnervensystems als auch bei untersuchten Skelettmuskeln und Geweben. Bei Hunden, die Daptomycin in Dosen von 10 mg/kg/Tag, der NOAEL, erhielten, wurden keine unerwünschten klinischen Anzeichen einer Toxizität in diesen Zielorganen beobachtet, wobei die assoziierten Cmax- und AUCinf-Werte bei 62 Mikrogramm/ml bzw. 247 μg•h/ml lagen.

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und zur Teratogenität bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 75 mg/kg (2- bzw. 4-mal der humanen Dosis von 6 mg/kg auf der Basis der Körperoberfläche) zeigten keine Wirkung auf die Fruchtbarkeit oder die Reproduktionsleistung sowie keine Hinweise auf eine Schädigung des Foeten. Allerdings kann Daptomycin bei trächtigen Ratten die Plazenta passieren (s. «Pharmakokinetik»).

Die Ausscheidung von Daptomycin in die Milch laktierender Tiere wurde nicht untersucht.

Langzeitstudien zur Karzinogenität in Nagern wurden nicht durchgeführt. In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zur Gentoxizität hat sich Daptomycin weder als mutagen noch als klastogen erwiesen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Cubicin ist mit glucosehaltigen Lösungen weder physikalisch noch chemisch kompatibel.

Andere als die unten unter «Kompatible intravenöse Lösungen und andere Arzneimittel» aufgelisteten neun Arzneimittel sollten nicht Cubicin-Durchstechflaschen zum einmaligen Gebrauch oder Infusionsbeuteln zugegeben werden oder gleichzeitig mit Cubicin durch die selbe i.v.-Infusionsleitung infundiert werden, da nur begrenzte Daten zur Kompatibilität verfügbar sind. Falls die gleiche i.v.-Leitung für eine sequentielle Infusion von verschiedenen Arzneimitteln eingesetzt wird, ist die Leitung vor und nach der Infusion mit Cubicin mit einer kompatiblen intravenösen Lösung durchzuspülen.

Kompatible intravenöse Lösungen und andere Arzneimittel

Cubicin ist kompatibel mit 0.9% Natriumchlorid und Ringerlaktat Lösung.

Bei den folgenden Substanzen wurde gezeigt, dass sie kompatibel sind, wenn sie zusammen mit Cubicin aus verschiedenen Infusionsbeuteln durch die gleiche i.v.-Leitung verabreicht werden: Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Gentamicin, Fluconazol, Levofloxacin, Dopamin, Heparin und Lidocain.

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unten unter Abschnitt «Handhabung und Entsorgung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Injektion (i.v.)

Nach der Rekonstitution: Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) bzw. bis zu 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) nachgewiesen. Die Aufbewahrungsdauer der rekonstituierten Lösung in der Durch­stech­flasche darf 12 Stunden bei 25 °C bzw. 48 Stunden bei 2-8 °C nicht über­schreiten.

Infusion (i.v.)

Nach der Rekonstitution: Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) bzw. bis zu 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität von verdünnten Lösungen in Infusionsbeuteln wurde für eine Dauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) bzw. 24 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) belegt. Die kombinierte Aufbewahrungsdauer (rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche und verdünnte Lösung im Infusionsbeutel; s. «Handhabung und Entsorgung») darf 12 Stunden bei 25 °C bzw. 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten.

Jedoch aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegt die Aufbewahrungsdauer der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders und sollte normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten verdünnten Arzneimittels s. «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Verabreichung von Cubicin als intravenöse Injektion über 2 Minuten.

Cubicin sollte nur mit 0.9%-iger Natriumchlorid-Injektionslösung rekonstituiert werden.

Bei Cubicin 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.

Bei Cubicin 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.

Lyophilisiertes Cubicin sollte mittels aseptischer Technik rekonstituiert werden.

Hinweis: Zur Minimierung der Schaumbildung starkes Bewegen oder Schütteln der Durchstechflasche während oder nach der Rekonstitution VERMEIDEN.

  1. Die Polypropylenkappe von der Durchstechflasche mit Cubicin entfernen, damit der mittlere Teil des Kautschukstopfens sichtbar wird.
  2. Die Oberseite des Kautschukstopfens mit einem Alkoholtupfer oder einer anderen antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach dem Säubern den Kautschukstopfen nicht mehr berühren oder mit anderen Oberflächen in Kontakt kommen lassen.
  3. Das korrekte Volumen einer 0.9%igen Natriumchloridlösung (7 ml bei einer Durchstechflasche mit 350 mg bzw. 10 ml für eine Durchstechflasche mit 500 mg) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam durch die Mitte des Kautschukstopfens in die Durchstechflasche mit Cubicin injizieren, dabei die Lösung an der Innenseite der Durchstechflaschenwand herunterlaufen lassen.
  4. Durch vorsichtiges Drehen der Durchstechflasche sicherstellen, dass das Cubicin-Pulver vollständig benässt wird.
  5. Das benässte Produkt 10 Minuten ungestört stehen lassen.
  6. Den Inhalt der Durchstechflasche einige Minuten lang je nach Bedarf vorsichtig drehen oder schwenken, um eine vollständig rekonstituierte Lösung zu erhalten.
  7. Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.

Parenteral zu applizierende Arzneimittel vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Feststoffe unterziehen.

Die Farbe von rekonstituierten Cubicin-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen.

Cubicin verabreicht als 30-Minuten dauernde Infusion

Bei Cubicin 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.

Bei Cubicin 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.

Lyophilisiertes Cubicin sollte mittels aseptischer Technik rekonstituiert werden.

Hinweis: Zur Minimierung der Schaumbildung starkes Bewegen oder Schütteln der Durchstechflasche während oder nach der Rekonstitution VERMEIDEN.

  1. Die Polypropylenkappe von der Durchstechflasche mit Cubicin entfernen, damit der mittlere Teil des Kautschukstopfens sichtbar wird.
  2. Die Oberseite des Kautschukstopfens mit einem Alkoholtupfer oder einer anderen antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach dem Säubern den Kautschukstopfen nicht mehr berühren oder mit anderen Oberflächen in Kontakt kommen lassen.
  3. Das korrekte Volumen einer 0.9%igen Natriumchloridlösung (7 ml bei einer Durchstechflasche mit 350 mg bzw. 10 ml für eine Durchstechflasche mit 500 mg) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam durch die Mitte des Kautschukstopfens in die Durchstechflasche mit Cubicin injizieren, dabei die Lösung an der Innenseite der Durchstechflaschenwand herunterlaufen lassen.
  4. Durch vorsichtiges Drehen der Durchstechflasche sicherstellen, dass das Cubicin-Pulver vollständig benässt wird.
  5. Das benässte Produkt 10 Minuten ungestört stehen lassen.
  6. Den Inhalt der Durchstechflasche einige Minuten lang je nach Bedarf vorsichtig drehen oder schwenken, um eine vollständig rekonstituierte Lösung zu erhalten.
  7. Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.
  8. Das rekonstituierte Cubicin wird unter aseptischen Kautelen mit 0.9%igem Natriumchlorid weiter verdünnt (übliches Volumen: 50 ml).

Parenteral zu applizierende Arzneimittel vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Feststoffe unterziehen.

Die Farbe von rekonstituierten Cubicin-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen.

Durchstechflaschen mit Cubicin sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verbrauchte Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

57870 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Juli 2015.

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