Revatio Filmtabletten 20mg 90 Stück

Revatio Filmtabletten 20mg 90 Stück

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff

Sildenafilum ut Sildenafili citras.

Hilfsstoffe

Filmtabletten

Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas.

Filmüberzug: Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Lactosum monohydricum, Glycerolum triacetas.

Injektionslösung

Glucosum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten: 20 mg.

Weisse, runde, bikonvexe Filmtabletten mit den Bezeichnungen «PFIZER» auf der einen und «RVT 20» auf der anderen Seite.

Injektionslösung: Durchstechflaschen zu 10 mg/12.5 ml (Konzentration 0.8 mg/ml).

Klare, farblose, sterile Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (primäre pulmonale Hypertonie sowie mit Bindegewebserkrankung assoziierte PAH) der WHO-Funktionsklassen II und III, zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.

Dosierung/Anwendung

Die Injektionslösung wird für die Weiterführung der Therapie bei Patienten angewendet, welche die Filmtabletten vorübergehend nicht einnehmen können, ansonsten aber klinisch und hämodynamisch stabil sind.

Die Injektionslösung soll als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden.

Anwendung bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosis bei oraler Anwendung beträgt 20 mg dreimal täglich. Die Tabletten sollten in Abständen von ca. 6 bis 8 Stunden mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Die empfohlene Dosis bei intravenöser Anwendung beträgt 10 mg (12.5 ml Injektionslösung) dreimal täglich als Bolusinjektion.

Es wird davon ausgegangen, dass eine 10 mg intravenös verabreichte Dosis vergleichbar ist mit einer 20 mg oral verabreichten Dosis in Bezug auf die Exposition von Sildenafil und dessen N-Desmethyl-Metaboliten sowie hinsichtlich pharmakologischer Effekte.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Da die Clearance von Sildenafil bei älteren Patienten reduziert ist, hat die Anwendung mit Vorsicht zu erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit soll Revatio bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert ist, hat die Anwendung mit Vorsicht zu erfolgen. Es existieren keine Erfahrungen in der Behandlung der PAH mit Sildenafil bei schweren Nierenfunktionsstörungen (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung (d.h. Child-Pugh Klassen A und B) reduziert ist, hat die Anwendung mit Vorsicht zu erfolgen. Es existieren keine Erfahrungen in der Behandlung der PAH mit Sildenafil bei schweren Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh Klasse C).

Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren

Die Gabe starker CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir) zusammen mit Sildenafil ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).

Die gemeinsame Gabe von Sildenafil mit den moderaten CYP3A4-Inhibitoren Erythromycin oder Saquinavir erhöhte die systemische Exposition von Sildenafil. Die gemeinsame Anwendung von Sildenafil mit diesen Substanzen hat daher mit Vorsicht zu erfolgen (siehe «Interaktionen»).

Eine Verringerung der Dosis auf zweimal täglich 20 mg (10 mg bei intravenöser Injektion) sollte erwogen werden bei gleichzeitiger Verabreichung an Patienten, die bereits CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten. Bei Anwendung zusammen mit stärkeren CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) wird eine Verringerung der Dosis auf einmal täglich 20 mg (10 mg bei intravenöser Injektion) empfohlen.

Komedikation mit CYP3A4-Induktoren

Bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Induktoren könnten Anpassungen der Sildenafildosis erforderlich werden (siehe «Interaktionen»).

Komedikation mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der PAH

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der PAH (z.B. Ambrisentan, Iloprost, andere PDE5-Inhibitoren) wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel Vorsicht geboten.

Komedikation mit Alphablockern

Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, vor Beginn der Sildenafil-Behandlung stabil eingestellt sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Kontraindikationen

Entsprechend seiner bekannten pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid/cGMP-Stoffwechselweg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Daher ist die Verabreichung an Patienten, die Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Molsidomin, andere Koronarvasodilatatoren mit Nitroverbindungen bzw. Nitrat in jeglicher Form) anwenden, absolut kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Patienten sind zudem ausdrücklich zu informieren, dass sie illegal vertriebene Nitrate, sog. «Poppers» (Amylnitrit), oder andere Nitrate auf keinen Fall während der Therapie mit Revatio anwenden dürfen.

Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Guanylatcyclase-Stimulatoren wie z.B. Riociguat ist aufgrund einer additiven hypotonen Wirkung kontraindiziert.

Revatio ist kontraindiziert in Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir; siehe «Interaktionen»).

Die Sicherheit von Sildenafil wurde bei folgenden Patientengruppen nicht untersucht, und seine Anwendung bei diesen Gruppen ist daher kontraindiziert: bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (d.h. Child-Pugh Klasse C), bei Patienten mit einem kürzlich zurückliegenden Schlaganfall oder Herzinfarkt und bei Patienten mit ausgeprägter Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg) bei Behandlungsbeginn.

Revatio ist kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vasodilatatoren können den kardiovaskulären Status von Patienten mit pulmonaler Venenverschlusskrankheit signifikant verschlechtern. Die Gabe von Revatio an Patienten mit pulmonaler Venenverschlusskrankheit wird daher nicht empfohlen, da diesbezüglich keine klinischen Daten vorliegen.

Zur intravenösen Applikation von Sildenafil bei klinisch oder hämodynamisch instabilen Patienten stehen keine klinischen Daten zur Verfügung. Eine Anwendung bei solchen Patienten wird daher nicht empfohlen.

Da die Sicherheit von Sildenafil in den folgenden Patientengruppen nicht untersucht wurde, wird die Anwendung von Sildenafil bei diesen Patienten nicht empfohlen: Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung wie zum Beispiel schwerer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen (für kardiovaskuläre Effekte von Sildenafil siehe «Eigenschaften/Wirkungen») sowie mit bekannter erblich bedingter degenerativer Retinaerkrankung wie beispielsweise Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat eine genetisch bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen).

Nitrate

Revatio potenziert die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Patienten, die akute kardiovaskuläre Ereignisse erleiden, dürfen nicht mit Nitraten behandelt werden, wenn sie Sildenafil eingenommen haben oder eingenommen haben könnten, da schwere lebensbedrohliche Hypotonien auftreten können. Der Patient ist vom verschreibenden Arzt entsprechend zu informieren (siehe «Interaktionen»).

Vasodilatatorische Wirkung

Sildenafil besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einer vorübergehenden, leichten Blutdrucksenkung führen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Vor der Verschreibung von Sildenafil sollten Ärzte daher sorgfältig abwägen, ob Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durch diese vasodilatatorische Wirkung beeinträchtigt werden könnten, z.B. Patienten mit Hypotonie im Ruhezustand (Blutdruck <90/50 mmHg), Dehydratation, schwerer linksventrikulärer Abflussbehinderung (z.B. Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie) oder autonomer Dysfunktion.

Interaktion mit Stimulatoren der Guanylatcyclase

Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie Riociguat) bewirken ebenso wie PDE5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination der beiden Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch «Interaktionen»). Revatio darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden.

Alphablocker

Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil und Alphablockern kann bei einigen empfindlichen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Interaktionen»). Um das Potenzial für eine orthostatische Hypotonie zu minimieren, sollten Patienten, die eine Alphablocker-Therapie erhalten, vor Beginn einer Behandlung mit Sildenafil hämodynamisch stabil sein. Der Arzt sollte den Patienten erläutern, wie sie sich bei Auftreten von Symptomen einer orthostatischen Hypotonie zu verhalten haben.

Kardiovaskuläre Risiken

Im Rahmen der Marktüberwachung von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wurde in zeitlicher Verbindung mit der Anwendung von Sildenafil von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen berichtet, wie Herzinfarkt, instabiler Angina pectoris, plötzlichem Herztod, ventrikulärer Arrhythmie, zerebrovaskulärer Blutung, transitorischer ischämischer Attacke, Hypertonie und Hypotonie. Die meisten – aber nicht alle – der betroffenen Patienten wiesen vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren auf. Viele Ereignisse traten den Berichten zufolge während des Geschlechtsverkehrs oder kurz danach auf, einige wenige kurz nach der Einnahme von Sildenafil, aber ohne dass der Patient sexuell aktiv wurde. Andere Ereignisse traten erst Stunden oder Tage nach der Einnahme von Sildenafil und sexueller Aktivität auf. Es ist nicht möglich, zu beurteilen, ob diese Ereignisse in direktem Zusammenhang mit Sildenafil, sexueller Aktivität, der zugrunde liegenden kardiovaskulären Erkrankung des Patienten, einer Kombination dieser Faktoren oder mit anderen Faktoren stehen.

Auswirkungen auf das Sehvermögen

Der Patient ist anzuweisen, bei einem plötzlichen Sehverlust auf einem oder beiden Augen alle PDE5-Inhibitoren, einschliesslich Revatio, sofort abzusetzen und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben. Ein solches Ereignis kann ein Zeichen für eine nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) sein, die eine Verminderung der Sehkraft bis hin zu einem permanenten Verlust des Sehvermögens zur Folge haben kann. Gemäss Literatur beträgt die jährliche Inzidenz einer NAION in der Allgemeinbevölkerung 2.5-11.8 Fälle pro 100'000 Männer im Alter ≥50 pro Jahr.

NAION wurde nach Markteinführung in seltenen Fällen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Inhibitoren wie Sildenafil beobachtet. Die meisten der betroffenen Patienten zeigten vorbestehende Risikofaktoren für die Entwicklung einer NAION wie tiefer Cup/Disc-Ratio («crowded disc»), Diabetes, arterielle Hypertonie, Alter >50 Jahre, Koronarangiopathien, Hyperlipidämie oder Rauchen.

In einer Beobachtungsstudie wurde untersucht, ob eine kürzlich erfolgte episodische Anwendung von PDE5-Inhibitoren (als Klasse), typischerweise zur Behandlung von Erektionsstörungen, mit dem akuten Auftreten von NAION in Zusammenhang steht. Die Ergebnisse zeigten eine zweifache Erhöhung des NAION-Risikos innerhalb von 5 Halbwertzeiten nach Einnahme des PDE5-Inhibitors. Personen, bei denen bereits eine NAION aufgetreten ist, haben ein erhöhtes Risiko für NAION-Rezidive bzw. eine NAION am anderen Auge. PDE5-Inhibitoren wie Sildenafil sollten bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden und nur, wenn der erwartete Nutzen die Risiken überwiegt. Ärzte sollten dieses Risiko mit ihren Patienten besprechen. Zudem ist zu erörtern, inwiefern die Anwendung von PDE5-Inhibitoren auch zu anderen unerwünschten Wirkungen führen könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hämostase

In-vitro-Studien an menschlichen Thrombozyten haben Hinweise dafür erbracht, dass Sildenafil die antiaggregatorische Wirkung von Nitroprussid-Natrium, einem Stickstoffmonoxid-Donator, verstärkt. Hinsichtlich der Verabreichung von Sildenafil an Patienten mit Blutgerinnungsstörungen oder aktiven peptischen Ulzera liegen keine Sicherheitsdaten vor. Die Gabe von Sildenafil an diese Patienten sollte daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Bei Patienten, deren pulmonale arterielle Hypertonie als Folge einer Bindegewebserkrankung auftrat, war die Inzidenz einer Epistaxis höher (Sildenafil 12.9%, Placebo 0%) als bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie (Sildenafil 3.0%, Placebo 2.4%). Ebenfalls eine höhere Epistaxisinzidenz zeigte sich zudem bei Patienten unter Sildenafil, die begleitend mit einem oralen Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden (8.8% vs. 1.7% bei nicht mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelten Patienten).

Priapismus und anatomische Penismissbildungen

Prolongierte Erektionen und Priapismus wurden aus der Marktüberwachung von Sildenafil gemeldet. Patienten sollen angewiesen werden, bei Erektionen, die länger als 4 h andauern, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Ein Priapismus stellt einen urologischen Notfall dar. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, kann es zu Gewebeschäden am Penis sowie zum dauerhaften Verlust der Potenz kommen.

Bei Patienten mit anatomischen Penismissbildungen (z.B. Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa, Induratio penis plastica) sowie bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen wie Sichelzellanämie, multiplem Myelom oder Leukämie sollte Sildenafil mit entsprechender Vorsicht angewendet werden.

Gleichzeitige Anwendung mit Bosentan

In einer Studie an 103 PAH-Patienten (primäre PAH und sekundäre PAH assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung) mit Bosentan-Grundbehandlung konnte im 6-Minuten-Gehtest kein zusätzlicher Benefit für Sildenafil als Komedikation von Bosentan im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Bosentan gezeigt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen PDE5-Inhibitoren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen PDE5-Inhibitoren (einschliesslich Viagra) wurde nicht untersucht. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit soll Revatio bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. In einer klinischen Langzeitstudie bei pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurde unter höheren Dosen eine erhöhte Mortalität beobachtet.

Hinweise zu den Hilfsstoffen

Revatio Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Interaktionsstudien wurden, falls nicht anders bezeichnet, an gesunden männlichen Erwachsenen und mit oraler Sildenafilgabe durchgeführt. Diese Ergebnisse sind übertragbar auf andere Patientengruppen und Verabreichungswege.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sildenafil

In-vitro-Studien

Der Sildenafil-Metabolismus wird durch die Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sildenafil-Clearance kann folglich durch Inhibitoren dieser Isoenzyme herab- und durch Induktoren dieser Isoenzyme heraufgesetzt werden.

In-vivo-Studien

Enzyminduktoren

Die Komedikation von Sildenafil im Steady State (80 mg oral dreimal täglich) mit dem Endothelin-Rezeptorantagonisten Bosentan, einem moderaten CYP3A4-, CYP2C9- und möglicherweise auch CYP2C19-Induktor, im Steady State (125 mg zweimal täglich) führte zu einer Verminderung der AUC sowie der Cmax von Sildenafil um 62.6% bzw. 55.4%. Die Kombination beider Arzneimittel bewirkte keine klinisch relevanten Blutdruckveränderungen (stehend und liegend) und wurde von gesunden Probanden gut vertragen.

Eine populationskinetische Analyse an den Daten von 3 Studien bei Patienten mit PAH (einschliesslich einer 12-wöchigen Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von oral appliziertem Sildenafil als Zusatz zu einer Bosentan-Therapie) zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit Bosentan eine vergleichbare Reduktion der Sildenafil-Exposition, wie sie in der Studie an gesunden Probanden beobachtet worden war (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).

Bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit schwachen CYP3A4-Induktoren zeigte die populationskinetische Analyse eine rund dreifach erhöhte Sildenafil-Clearance, was konsistent ist zu den Befunden der Interaktionsstudie mit Bosentan. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Induktoren zusammen mit Sildenafil zu einer substanziellen Reduktion der Sildenafil-Plasmakonzentrationen führt.

Starke CYP3A4-Inhibitoren

Die Komedikation des HIV-Protease-Inhibitors Ritonavir, einem hoch wirksamen Cytochrom-P450-Inhibitor, im Steady State (500 mg zweimal täglich) mit Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) bewirkte einen Anstieg der Cmax von Sildenafil um das 4-Fache (300%) sowie der Plasma-AUC von Sildenafil um das 11-Fache (1000%). Nach 24 Stunden lagen die Plasmakonzentrationen von Sildenafil immer noch bei ungefähr 200 ng/ml, verglichen mit rund 5 ng/ml bei alleiniger Verabreichung von Sildenafil. Diese Beobachtung steht in Einklang mit der ausgeprägten Wirkung von Ritonavir auf eine breite Palette von Cytochrom-P450-Substraten. Angesichts dieser pharmakokinetischen Ergebnisse ist die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und Ritonavir kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Bei anderen starken CYP3A4-Inhibitoren wie beispielsweise Itraconazol oder Voriconazol dürften ähnliche Effekte wie bei Ritonavir zu erwarten sein (siehe «Kontraindikationen»).

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

Die Komedikation des HIV-Protease-Inhibitors Saquinavir, einem CYP3A4-Inhibitor, im Steady State (1200 mg dreimal täglich) mit Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) bewirkte einen 2.4-fachen Anstieg der Cmax und einen 3.1-fachen Anstieg der AUC von Sildenafil.

Bei Patienten, die über fünf Tage mit zweimal täglich 500 mg Erythromycin, einem moderaten CYP3A4-Inhibitor, behandelt worden waren (Steady State), kam es nach einmaliger oraler Einnahme von 100 mg Sildenafil zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Sildenafil (AUC) um 182%.

Eine populationskinetische Analyse an den Daten von 2 klinischen Studien zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit schwachen oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren eine Reduktion der Sildenafil-Clearance um rund 30%.

Bei anderen CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon wird erwartet, dass der Effekt zwischen jenem von Ritonavir und jenem von Saquinavir oder Erythromycin liegt, d.h. man vermutet eine ungefähr 6-fach erhöhte Exposition. Daher wird bei der Anwendung dieser CYP3A4-Inhibitoren eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Grapefruitsaft kann, als schwacher Inhibitor des CYP3A4-Stoffwechsels in der Darmwand, ebenfalls einen leichten Anstieg der Konzentration von oral verabreichtem Sildenafil im Plasma hervorrufen.

Andere Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil (50 mg oral) und Cimetidin (800 mg), einem Cytochrom-P450- und unspezifischen CYP3A4-Inhibitor, bewirkte eine Erhöhung der Sildenafilkonzentration im Plasma um 56%.

Es fand sich kein signifikanter Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf AUC, Cmax, tmax, Eliminationsrate oder Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten.

Eine populationskinetische Analyse an den Daten von 2 klinischen Studien zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit Betablockern eine Reduktion der Sildenafil-Clearance um ca. 34%.

Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Sildenafil wurde durch einzelne Dosen eines Antazidums (Magnesium­hydroxid/Aluminium­hydroxid) nicht beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Sildenafil wurde durch die gleichzeitige Einnahme eines oralen Kontrazeptivums (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel) nicht beeinflusst.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von intravenös appliziertem Sildenafil

Die populationskinetischen Modelle deuten darauf hin, dass die Interaktionen mit Sildenafil bei intravenöser Applikation geringer sind als bei oraler Gabe. Dies wird darauf zurückgeführt, dass zumindest ein Teil der bei oraler Verabreichung beobachteten Interaktionen auf Effekte auf den First pass-Metabolismus zurückzuführen sind.

Einfluss von Sildenafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In-vitro-Studien

Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50 >150 µM). Es wird erwartet, dass Sildenafil die Pharmakokinetik von Substraten dieser CYP-Enzyme bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht beeinflusst.

In-vivo-Studien

Sildenafil bewirkte im Steady State (80 mg oral dreimal täglich) einen Anstieg der AUC und der Cmax von Bosentan (125 mg zweimal täglich) um 49.8% bzw. 42%.

Bei Komedikation von Sildenafil (50 mg oral) mit den CYP2C9-Substraten Tolbutamid (250 mg) und Warfarin (40 mg) zeigten sich keine signifikanten Interaktionen.

Zwischen Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) und Acenocoumarol wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet. Eine Beeinflussung der Antikoagulation kann für die in der Schweiz vertriebenen Vitamin K-Antagonisten (Phenprocoumon, Acenocoumarol) jedoch nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Die Antikoagulation sollte daher bei Komedikation mit Revatio engmaschig überwacht werden.

Sildenafil hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel eines oralen Kontrazeptivums (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel).

Zu Interaktionen zwischen Sildenafil und unspezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Theophyllin oder Dipyridamol liegen keine Daten vor.

Pharmakodynamische Interaktionen

Nitrate

Entsprechend seiner bekannten pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid-/cGMP-Stoffwechselweg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Sildenafil mit jeglichen Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Nicorandil ist eine Mischung aus Kaliumkanalöffner und Nitrat. Aufgrund der Nitratkomponente besteht bei diesem Arzneimittel die Gefahr schwerwiegender Interaktionen mit Sildenafil.

Stimulatoren der Guanylatcyclase

In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn der Guanylatcyclase-Stimulator Riociguat mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil oder Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Auch in klinischen Studien wurden additive hämodynamische Effekte beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Revatio mit Stimulatoren der Guanylatcyclase ist daher kontraindiziert.

Antihypertensiva

In einer spezifischen Interaktionsstudie, in der Hypertoniker Sildenafil (100 mg oral) zusammen mit Amlodipin erhielten, zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um systolisch 8 mmHg und diastolisch 7 mmHg. Das Ausmass dieser zusätzlichen Blutdrucksenkung entsprach ungefähr der Blutdrucksenkung, die nach alleiniger Gabe von Sildenafil bei gesunden Probanden beobachtet wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil und Alphablockern kann bei einzelnen empfindlichen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In drei Interaktionsstudien wurde der Alphablocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) zusammen mit Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) an stabil mit Doxazosin-eingestellte Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) verabreicht. Bei dieser Studienpopulation wurde ein zusätzlicher mittlerer Blutdruckabfall von jeweils 7/7 mmHg, 9/5 mmHg und 8/4 mmHg im Liegen und 6/6 mmHg, 11/4 mmHg und 4/5 mmHg im Stehen beobachtet. Gelegentlich wurde über eine symptomatische orthostatische Hypotonie berichtet. Gemeldet wurden dabei Schwindelgefühle und Benommenheit, jedoch keine Synkopen.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol bei gesunden Probanden mit maximalen Blutalkoholspiegeln von durchschnittlich 0.08% (80 mg/dl) wurde durch Sildenafil (50 mg oral) nicht verstärkt.

Sildenafil (50 mg oral) verstärkte die durch Aspirin (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit nicht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sildenafil bei Schwangeren vor. In Tierstudien haben sich in Bezug auf Trächtigkeit und embryonale/fötale Entwicklung keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen ergeben. Untersuchungen an Tieren zeigten jedoch eine Toxizität hinsichtlich der postnatalen Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).

Aufgrund fehlender Daten sollte Revatio bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden, es sei denn eine Anwendung ist dringend erforderlich.

Stillzeit

Ob Sildenafil in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. Revatio sollte deshalb stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da in klinischen Studien unter Sildenafil gelegentlich Schwindel und teilweise längerdauernde Sehstörungen aufgetreten sind, sollten die Patienten wissen, wie sie auf Revatio reagieren, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen. Dies ist auch bei Tätigkeiten zu berücksichtigen, die eine präzise Farbenunterscheidung erfordern.

Unerwünschte Wirkungen

Orale Anwendung

Die am häufigsten in der gemeinsamen Auswertung zweier placebokontrollierter Studien berichteten unerwünschten Wirkungen (Häufigkeit ≥10%) unter oral verabreichtem Revatio im Vergleich zu Placebo waren Kopfschmerzen, Diarrhoe, Flushing, Schmerzen in den Extremitäten und Dyspepsie.

In der folgenden Auflistung sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die unter oraler Anwendung von Revatio (20 mg, 40 mg oder 80 mg dreimal täglich) in den beiden placebokontrollierten Studien bei pulmonaler arterieller Hypertonie bei ≥1% der Patienten und häufiger als unter Placebo auftraten (>1% Differenz). Angaben zur Sicherheit der intravenösen Anwendung siehe weiter unten.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definition: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit geordnet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Cellulitis, Influenza, Sinusitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Angst.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (50.4%).

Häufig: Migräne, Tremor, Parästhesie, Gefühl des Brennens, Hypästhesie.

Augenerkrankungen

Häufig: reduzierte Sehschärfe, Retinablutungen, Sehstörungen, Photophobie, Diplopie, Chromatopsie, Zyanopsie, abnormales Gefühl im Auge, Augenreizungen, Verschwommensehen.

Nicht bekannt: Gesichtsfeld-Defekte, nicht arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Verschluss von Netzhautgefässen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo.

Es liegen Einzelmeldungen über ein- oder beidseitige Hörminderungen bis hin zur (irreversiblen) Taubheit vor, teilweise zusammen mit Tinnitus und/oder Schwindel. Ob diese in einem kausalen Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Inhibitoren einschliesslich Sildenafil stehen, ist nicht geklärt.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Flushing (14.7%).

Unbekannt: Hypotonie, verschiedene Hämorrhagien (z.B. Augen-, Hirn-, Lungenblutung).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Bronchitis, Epistaxis, Rhinitis, Husten, Nasenschleimhautschwellung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (17.0%), Dyspepsie (13.2%).

Häufig: Gastritis, Gastroenteritis, gastroösophagealer Reflux, Hämorrhoiden, abdominelles Spannungsgefühl, Mundtrockenheit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Alopezie, Erythem.

Unbekannt: Hautausschlag.

Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig Schmerzen in den Extremitäten (13.5%).

Häufig: Myalgie, Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Gynäkomastie.

Unbekannt: prolongierte Erektion, Priapismus.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Pyrexie, Nachtschweiss.

Intravenöse Anwendung

In einer placebokontrollierten Studie wurden 66 Patienten mit PAH intravenös mit Revatio behandelt. Häufig gemeldete unerwünschte Wirkungen mit wahrscheinlichem Kausalzusammenhang waren in der PAH-Gruppe Vasodilatation und Übelkeit (jeweils Inzidenz zwischen 1% und <10%).

Insgesamt deuten die vorhandenen Sicherheitsdaten sowie die pharmakokinetischen Modellierungen darauf hin, dass das Sicherheitsprofil bei intravenöser Applikation von 10 mg Sildenafil jenem bei oraler Gabe von 20 mg entspricht.

Überdosierung

In Studien erhielten gesunde Probanden orale Einmaldosen bis zu 800 mg Sildenafil. Die Art der hierbei beobachteten unerwünschten Wirkungen war ähnlich jener unter niedrigeren Dosierungen, während Inzidenz und Schweregrad erhöht waren. Dosierungen von 200 mg führten nicht zu einer stärkeren Wirksamkeit, jedoch zu einem Anstieg der Inzidenz unerwünschter Wirkungen (Kopfschmerzen, Flushing, Schwindel, Dyspepsie, verstopfte Nase, Sehstörungen).

Im Falle einer Überdosierung sollten je nach Bedarf standardmässige supportive Massnahmen eingeleitet werden. Da Sildenafil in hohem Mass proteingebunden vorliegt und kaum renal eliminiert wird, ist von einer Dialyse keine Beschleunigung der Clearance zu erwarten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G04BE03

Pharmakodynamik/Wirkungsmechanismus

Sildenafil ist ein wirksamer und selektiver Hemmstoff der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) in der glatten Muskulatur des Lungengefässsystems, wo die PDE5 für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Sildenafil bewirkt eine Erhöhung des cGMP in den Zellen der glatten Muskulatur, was zu einer Relaxation führt. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie kann dies eine selektive Vasodilatation des pulmonalen Gefässbetts und, in geringerem Ausmass, eine Vasodilatation im Körperkreislauf bewirken.

Der in Revatio enthaltene Wirkstoff Sildenafil ist derselbe wie der bei Viagra® zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Männern eingesetzte. Bei Männern ist unter Behandlung mit Revatio nach sexueller Stimulation das Auftreten von Erektionen daher theoretisch denkbar.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Sildenafil ein selektiver PDE5-Inhibitor ist. Es wirkt stärker auf PDE5 als auf andere bekannte Phosphodiesterasen. Im Vergleich zu PDE6, die am Phototransduktionsprozess in der Retina beteiligt ist, beträgt die Selektivität das 10-Fache, im Vergleich zu PDE1 das 80-Fache und im Vergleich zu PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11 das 700-Fache. Die Selektivität für PDE5 ist mehr als 4000-fach höher als für PDE3, dem an der Steuerung der kardialen Kontraktilität beteiligten cAMP-spezifischen Phosphodiesterase-Isoenzym.

Sicherheitspharmakodynamik

Herz-Kreislauf-System

Sildenafil bewirkt eine leichte und vorübergehende Reduktion des systemischen Blutdrucks, die in den meisten Fällen keine klinisch relevanten Folgen hat. Nach Gabe einer oralen Sildenafildosis von 100 mg betrug die maximale Senkung des Blutdrucks im Liegen systolisch 8.3 mmHg und diastolisch 5.3 mmHg. Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an gesunde männliche Probanden entsprach die grösste Abweichung des Blutdrucks im Liegen gegenüber dem Ausgangswert im Schnitt einer Senkung von systolisch 9.0 mmHg und diastolisch 8.4 mmHg.

Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit systemischer Hypertonie wurde eine durchschnittliche Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert von 9.4 mmHg bzw. 9.1 mmHg gemessen.

Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurde eine geringere Blutdrucksenkung beobachtet (Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks um jeweils 2 mmHg). Dies könnte auf Verbesserungen des Herzminutenvolumens als Folge der positiven Effekte von Sildenafil auf den pulmonalen Gefässwiderstand zurückzuführen sein.

Orale Einmaldosen von bis zu 100 mg Sildenafil führten bei gesunden Probanden zu keinen klinisch relevanten EKG-Veränderungen. Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden keine klinisch relevanten EKG-Veränderungen beobachtet.

In einer Studie zu den hämodynamischen Effekten einer oralen Einmaldosis von 100 mg Sildenafil bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (>70%ige Stenose mindestens einer Koronararterie) nahm der mittlere systolische und diastolische Blutdruck in Ruhe im Vergleich zum Ausgangswert um 7% bzw. 6% ab. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck verminderte sich um 9%. Sildenafil beeinflusste weder das Herzminutenvolumen, noch beeinträchtigte es die Durchblutung in den stenosierten Koronararterien.

Visuelle Störungen

Eine Stunde nach Einnahme von 100 mg Sildenafil wurden bei einigen Studienteilnehmern mit Hilfe des Farnsworth-Munsell-100-Farben-Test leichte, vorübergehende Veränderungen des Farbensehens (Blau/Grün) festgestellt. Zwei Stunden nach Einnahme waren diese Veränderungen nicht mehr nachweisbar. Diese Veränderungen des Farbensehens hängen vermutlich mit der Hemmung der PDE6 zusammen, die beim Phototransduktionsprozess der Retina eine Rolle spielt. Sildenafil übt keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder das Kontrastsehen aus. In einer kleinen, placebokontrollierten Untersuchung an 9 Patienten mit dokumentierter, altersbedingter Makuladegeneration im Frühstadium zeigten 100 mg Sildenafil als Einmaldosis in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, Lichtertest, Humphrey-Perimeter und Photostress-Test) keine signifikanten Veränderungen.

Klinische Wirksamkeit

Oral verabreichtes Sildenafil

An einer randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie nahmen 278 Patienten teil, die unter primärer PAH, unter einer mit einer Bindegewebserkrankung assoziierten PAH oder unter einer PAH nach chirurgischer Korrektur angeborener Herzfehler litten. Die Studienpopulation bestand aus 68 Männern (25%) und 209 Frauen (75%) im Alter von 18 bis 81 Jahren (Durchschnittsalter 49 Jahre), die zu Beginn in sechs Minuten eine Gehstrecke von 100 bis 450 Metern bewältigten. An der Studie nahmen Patienten der WHO-Funktionsklassen I-IV teil.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die 6-Minuten-Gehstrecke nach 12 Wochen. Dabei wurde in allen 3 Sildenafilgruppen ein statistisch signifikanter Anstieg der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz beobachtet. Im Einzelnen legten die Patienten unter 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg Sildenafil 45 (p<0.0001), 46 (p<0.0001) bzw. 50 Meter (p<0.0001) mehr zurück (placebokorrigiert). Die Wirkung der einzelnen Sildenafildosen war nicht signifikant unterschiedlich.

Analysiert nach WHO-Funktionsklassen zeigte sich ein statistisch signifikanter Anstieg der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz in der 20 mg Dosierungsgruppe. Für Probanden in den Funktionsklassen II bzw. III wurde eine placebokorrigierte Verbesserung von 49 m (p=0.0007) bzw. 45 m (p=0.0031) beobachtet. Für die Funktionsklassen I und IV waren die Fallzahlen (n=1 bzw. n=9) zu gering, um eine statistische Analyse zu erlauben.

Die Verbesserung der Gehdistanz zeigte sich erstmals nach Behandlungswoche 4 und hielt auch in Woche 8 und 12 an.

Im Vergleich zu Placebo wurde unter allen Sildenafildosen eine statistisch signifikante Absenkung des mittleren pulmonal-arteriellen Drucks (mPAP) erreicht. Der placebokorrigierte Behandlungseffekt für dreimal täglich 20 mg Sildenafil betrug –2.7 mmHg (p=0.04). Die Wirksamkeit der höheren untersuchten Sildenafil-Dosierungen unterschied sich nicht von jener der 20 mg Dosis. Die mittlere Veränderung des pulmonalen Gefässwiderstandes (PVR) gegenüber Baseline betrug unter dreimal täglich 20 mg Sildenafil –122 dyn.sec/cm5. Nach 12 Wochen unter 20 mg Sildenafil war die prozentuale Senkung des PVR proportional grösser (11.2%) als die Reduktion des systemischen Gefässwiderstandes (7.2%).

Langzeitdaten

207 mit Revatio behandelte Patienten aus der pivotalen Studie wurden über mindestens 3 Jahre in einer offenen Langzeit-Erweiterungsstudie mit Revatio weiterbehandelt. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für eine Überlebensdauer von 1, 2 und 3 Jahren betrugen 96%, 91% und 82%. Für Patienten, welche zu Studienbeginn auf die WHO Funktionsklasse II entfielen, waren die Überlebenschancen nach 1, 2 und 3 Jahren mit 99%, 91% und 84% besser als für Patienten der WHO Funktionsklasse III mit 94%, 90% und 81%.

Intravenös verabreichtes Sildenafil

Der Einfluss von intravenös appliziertem Sildenafil mit oder ohne inhaliertes Stickoxid (iNO) auf den pulmonalen Gefässwiderstand (PVR) wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an n=85 Patienten mit pulmonaler Hypertonie untersucht. 45 dieser Patienten wiesen eine PAH auf (davon 35 im Sildenafil- und 10 im Placebo-Arm), 34 eine pulmonale venöse Hypertonie (davon 25 im Sildenafil- und 9 im Placebo-Arm). Bei den übrigen 6 Patienten bestand eine pulmonale Hypertonie als Folge einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD; alle mit Sildenafil behandelt). Über sämtliche Patientengruppen hinweg reduzierte Sildenafil sowohl den PVR als auch den mittleren pulmonal-arteriellen Druck (mPAP). Besonders innerhalb der PAH-Gruppe zeigte sich eine dosisabhängige Antwort bei Plasmakonzentrationen von 10 bis 100 ng/ml, jedoch schien die Reduktionsrate bei Konzentrationen von 100 bis 500 ng/ml zu stagnieren. In den Sildenafil-Gruppen erhöhten sich die durchschnittlichen Absolutwerte des Herzminutenvolumens nach jeder Dosisgabe. Unter Sildenafil zeigte sich eine Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks, welche in den Gruppen ohne iNO klinisch nicht relevant war. Es fanden sich weder klinisch relevante Veränderungen der Herzfrequenz noch klinisch relevante Veränderungen der Blutgas-Konzentrationen (PaO2, PaCO2, SvO2 und SpO2).

Kombinierte Anwendung mit Bosentan

In einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden 103 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (primäre PAH und mit Bindegewebserkrankung assoziierte PAH) untersucht, welche seit mindestens 3 Monaten mit Bosentan behandelt worden waren. Patienten wurden randomisiert zu Placebo oder Sildenafil (20 mg dreimal täglich), jeweils in Kombination mit Bosentan (62.5‑125 mg zweimal täglich). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz nach 12 Wochen gegenüber dem Ausgangswert. Die Ergebnisse zeigten keinen signifikanten Unterschied der mittleren Veränderung zwischen Sildenafil 20 mg und Placebo (13.62 m bzw. 14.08 m).

Pharmakokinetik

Absorption

Maximale Plasmaspiegel werden nach oraler Gabe im nüchternen Zustand innerhalb von 30 bis 120 Minuten (Median: 60 Minuten) erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil beträgt 41% (Streubreite 25-63%). Nach oraler Einnahme von Sildenafil dreimal täglich nehmen AUC und Cmax im Dosisbereich von 20 bis 40 mg dosisproportional zu. Nach oralen Dosen von 80 mg dreimal täglich ging der Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sildenafil geringfügig über die Dosisproportionalität hinaus.

In einer populationskinetischen Analyse war die Sildenafil-Exposition unter einer Dosis von dreimal täglich 80 mg fünfmal höher als unter einer Dosis von dreimal täglich 20 mg.

Wird Sildenafil zusammen mit Nahrung eingenommen, ist die Absorptionsrate reduziert. Die tmax verzögerte sich im Durchschnitt um 60 Minuten, während die Cmax im Mittel um 29% verringert war. Allerdings war das Ausmass der Absorption nicht signifikant beeinträchtigt (AUC verringerte sich um 11%).

Eine intravenöse Dosierung von 10 mg ist erforderlich, um vergleichbare Plasmakonzentration wie nach oraler Gabe von 20 mg zu erreichen.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (VSS) beträgt 105 l, was auf eine Verteilung in die Gewebe hinweist. Sildenafil und sein wichtigster im Blutkreislauf zirkulierender N-Desmethyl-Metabolit (UK-103,320) liegen beide zu rund 96% in proteingebundener Form vor. Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des Arzneimittels.

Metabolismus

Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus der N-Demethylierung von Sildenafil. Dieser Metabolit zeigt bezüglich der PDE-Selektivität ein ähnliches Profil wie Sildenafil. Er weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 50% jener der Stammsubstanz entspricht. Bei gesunden Probanden betrugen die Plasmaspiegel dieses Metaboliten rund 40% der für Sildenafil beobachteten Werte. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie ist das Verhältnis des Metaboliten (UK-103,320) zu Sildenafil jedoch höher. Der N-Desmethyl-Metabolit wird weiter metabolisiert. Nach oraler Gabe von 20 mg Sildenafil dreimal täglich betrugen die Plasmaspiegel dieses Metaboliten rund 72% der für Sildenafil beobachteten Werte (d.h. der Anteil dieses Metaboliten an den pharmakologischen Effekten von Sildenafil beträgt etwa 36%). Die sich daraus ergebenden Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind unbekannt.

Bei gesunden Probanden waren die Plasmaspiegel des N-Desmethyl-Metaboliten nach intravenöser Anwendung signifikant tiefer als nach oraler Gabe.

Elimination

Die totale Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer terminalen Halbwertszeit von 3 bis 5 Stunden. Nach oraler oder intravenöser Applikation wird Sildenafil weitgehend metabolisiert und in Form der Metaboliten zu rund 80% über die Fäzes und zu rund 13% renal ausgeschieden. Unverändertes Sildenafil und sein aktiver N-Desmethyl-Metabolit werden nur in geringen Mengen (<4% der Dosis) renal eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Gesunde ältere Probanden (65 Jahre oder älter) zeigten eine herabgesetzte Sildenafil-Clearance, wobei die Plasmaspiegel von Sildenafil und des aktiven N-Desmethyl-Metaboliten ungefähr 90% höher lagen als bei jüngeren Probanden (18 bis 45 Jahre). Aufgrund der altersabhängigen Unterschiede bei der Plasmaproteinbindung lag der entsprechende Anstieg der Plasmaspiegel des freien Sildenafils bei rund 40%.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) bis mässiger (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) Nierenfunktionsstörung unterschied sich die Pharmakokinetik von Sildenafil nicht signifikant von jener bei nierengesunden Probanden gleichen Alters. Nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg waren Cmax und AUC des N-Desmethyl-Metaboliten um durchschnittlich 73% bzw. 126% erhöht. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC (um 100%) und Cmax (um 88%) im Vergleich zu nierengesunden Probanden gleichen Alters. Die AUC des N-Desmethyl-Metaboliten war bei schwerer Niereninsuffizienz auf das Dreifache, die Cmax um 79% erhöht.

Leberfunktionsstörungen

Bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A und B) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt, was zu Erhöhungen von AUC (85%) und Cmax (47%) im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit normaler Leberfunktion führte. Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) wurde nicht untersucht.

Populationspharmakokinetik

Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wiesen gegenüber gesunden Probanden über das untersuchte Dosisspektrum hinweg (20-80 mg oral dreimal täglich) 20–50% höhere durchschnittliche Steady-State-Konzentrationen auf. Cmin war im Vergleich zu gesunden Probanden doppelt so hoch. Beide Beobachtungen lassen darauf schliessen, dass bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie eine im Vergleich zu gesunden Probanden niedrigere Clearance und/oder höhere orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil vorliegt.

Präklinische Daten

Die präklinische Datenlage ergibt keinen Hinweis auf eine besondere Gefährdung des Menschen. Basis hierfür sind die üblichen Untersuchungen zur Bestimmung der Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Dosierung, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität.

Bei Jungtieren von Ratten, die prä- und postnatal mit 60 mg/kg Sildenafil behandelt worden waren, zeigte sich bei einer Exposition, die etwa dem 50-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosierung von 20 mg dreimal täglich entsprach, eine verminderte Wurfgrösse, ein geringeres Gewicht der Jungtiere an Tag 1 und ein vermindertes Überleben bis zum Tag 4. Diese Effekte wurden bei einer Exposition beobachtet, die so weit über der maximalen Dosis beim Menschen lag, dass sie als für den klinischen Einsatz nicht relevant erachtet wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Injektionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder intravenös angewendeten Verdünnungsmitteln ausser mit jenen unter «Hinweise für die Handhabung» erwähnten gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Filmtabletten: Nicht über 30 °C, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Injektionslösung: Nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Die Lösung ist unmittelbar nach Anbruch der Durchstechflasche zu verwenden.

Hinweise für die Handhabung

Injektionslösung

Es ist keine Verdünnung oder Aufbereitung der Lösung vor Anwendung erforderlich. Die Injektionslösung soll als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden.

Chemische und physikalische Kompatibilität wurde für folgende Lösungen gezeigt: Glucose 5%, NaCl 0.9%, Ringerlactat, Glucose 5%/NaCl 0.45%, Ringerlactat mit Glucose 5%, Glucose 5%/20 mEq KCl.

Zulassungsnummer

Filmtabletten: 57505 (Swissmedic).

Injektionslösung: 60411 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Oktober 2016.

LLD V020

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