Revatio Filmtabl 20 Mg 90 Stk

Revatio Filmtabl 20 Mg 90 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sildenafilum ut Sildenafili citras.

Hilfsstoffe

Filmtabletten

Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas.

Filmüberzug: Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Lactosum monohydricum, Glycerolum triacetas.

Injektionslösung

Glucosum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten: 20 mg.

Weisse, runde, bikonvexe Filmtabletten mit den Bezeichnungen «PFIZER» auf der einen und «RVT 20» auf der anderen Seite.

Injektionslösung: Durchstechflaschen zu 10 mg/12.5 ml (Konzentration 0.8 mg/ml).

Klare, farblose, sterile Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (primäre pulmonale Hypertonie sowie mit Bindegewebserkrankung assoziierte PAH) der WHO-Funktionsklassen II und III, zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.

Dosierung/Anwendung

Es stehen Filmtabletten sowie eine Injektionslösung zur Anwendung zur Verfügung.

Die Injektionslösung wird für die Weiterführung der Therapie bei Patienten angewendet, welche die Filmtabletten vorübergehend nicht einnehmen können, ansonsten aber klinisch und hämodynamisch stabil sind.

Die Injektionslösung soll als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden.

Anwendung bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosis bei oraler Anwendung beträgt 20 mg dreimal täglich. Die Tabletten sollten in Abständen von ca. 6 bis 8 Stunden mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Die empfohlene Dosis bei intravenöser Anwendung beträgt 10 mg (12.5 ml Injektionslösung) dreimal täglich als Bolusinjektion.

Es wird davon ausgegangen, dass eine 10 mg intravenös verabreichte Dosis vergleichbar ist mit einer 20 mg oral verabreichten Dosis in Bezug auf die Exposition von Sildenafil und dessen N-Desmethyl-Metaboliten sowie hinsichtlich pharmakologischer Effekte.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Anwendung bei älteren Patienten

Da die Clearance von Sildenafil bei älteren Patienten reduziert ist, hat die Anwendung mit Vorsicht zu erfolgen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit soll Revatio bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert ist, hat die Anwendung mit Vorsicht zu erfolgen. Es existieren keine Erfahrungen in der Behandlung mit Sildenafil in der PAH bei schweren Nierenfunktionsstörungen (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min).

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung (d.h. Child-Pugh Klassen A und B) reduziert ist, hat die Anwendung mit Vorsicht zu erfolgen. Es existieren keine Erfahrungen in der Behandlung mit Sildenafil in der PAH bei schweren Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh Klasse C).

Anwendung bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden

Anwendung mit CYP3A4-inhibierenden Arzneimitteln

Die Gabe stärkster CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) zusammen mit Sildenafil ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).

Die gemeinsame Gabe von Sildenafil mit den CYP3A4-Inhibitoren Erythromycin oder Saquinavir erhöhte die systemische Exposition von Sildenafil. Die gemeinsame Anwendung von Sildenafil mit diesen Substanzen hat daher mit Vorsicht zu erfolgen (siehe «Interaktionen»).

Eine Verringerung der Dosis auf 20 mg (10 mg bei intravenöser Injektion) zweimal täglich sollte erwogen werden bei gleichzeitiger Verabreichung an Patienten, die bereits CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten. Bei Anwendung zusammen mit stärkeren CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) wird eine Verringerung der Dosis auf 20 mg (10 mg bei intravenöser Injektion) einmal täglich empfohlen.

Anwendung mit anderen (als CYP-3A4-inhibierenden) Arzneimitteln

Bei gleichzeitiger Gabe CYP3A4 induzierender Substanzen könnten Anpassungen der Sildenafildosis erforderlich werden (siehe «Interaktionen»). Unterstützende Daten zur Dosiserhöhung von Sildenafil sind allerdings für die Kombination mit Bosentan nicht vorhanden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von PAH (z.B. Ambrisentan,Iloprost, andere PDE5-Inhibitoren) wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel Vorsicht geboten.

Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alpha-Blockern behandelt werden, vor Beginn der Sildenafil-Behandlung stabil eingestellt sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Kontraindikationen

Revatio ist kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Entsprechend seiner bekannten pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid/cGMP-Stoffwechselweg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Daher ist die Verabreichung an Patienten, die Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Molsidomin, andere Koronarvasodilatatoren mit Nitroverbindungen bzw. Nitrat in jeglicher Form) anwenden, absolut kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Patienten sind zudem eindeutig zu informieren, dass sie illegal vertriebene Nitrate, die sog. «Poppers» (Amylnitrit), oder andere Nitrate auf keinen Fall während der Therapie mit Revatio anwenden dürfen.

Patienten, die akute kardiovaskuläre Ereignisse erleiden, dürfen nicht mit Nitraten behandelt werden, wenn sie Revatio eingenommen haben oder eingenommen haben könnten, da schwere lebensbedrohliche Hypotonien auftreten können. Der Patient ist vom verschreibenden Arzt entsprechend zu informieren (siehe «Interaktionen»).

Die Sicherheit von Sildenafil wurde bei folgenden Patientengruppen nicht untersucht und seine Anwendung bei diesen Gruppen ist daher kontraindiziert: bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (d.h. Child-Pugh Klasse C), bei Patienten mit einem kürzlich zurückliegenden Schlaganfall oder Herzinfarkt und bei Patienten mit ausgeprägter Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg) bei Behandlungsbeginn.

Revatio ist kontraindiziert in Kombination mit stärksten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) (siehe «Interaktionen»).

Revatio ist kontraindiziert bei Patienten mit Sehverlust auf einem Auge als Folge einer nicht-arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION), unabhängig davon, ob dieses Ereignis in Zusammenhang mit einer früheren Einnahme von PDE5-Inhibitoren steht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit soll Revatio bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. In einer klinischen Langzeitstudie bei pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurde unter höheren Dosen eine erhöhte Mortalität beobachtet.

Es stehen keine klinischen Daten zur intravenösen Applikation von Sildenafil bei klinisch oder hämodynamisch instabilen Patienten zur Verfügung. Eine Anwendung bei solchen Patienten wird daher nicht empfohlen.

Da die Sicherheit von Sildenafil in den folgenden Patientengruppen nicht untersucht worden ist, wird die Anwendung von Sildenafil bei diesen Patienten nicht empfohlen: Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung wie zum Beispiel schwerer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen (für kardiovaskuläre Effekte von Sildenafil siehe «Eigenschaften/Wirkungen») sowie mit bekannter erblich bedingter degenerativer Retinaerkrankung wie beispielsweise Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat eine genetisch bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen).

Vasodilatatorische Wirkung

Sildenafil besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einer vorübergehenden, leichten Blutdrucksenkung führen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Vor der Verschreibung von Sildenafil sollten Ärzte daher sorgfältig abwägen, ob Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durch diese vasodilatatorische Wirkung beeinträchtigt werden könnten, z.B. Patienten mit Hypotonie im Ruhezustand (Blutdruck <90/50 mmHg), Dehydratation, schwerer linksventrikulärer Abflussbehinderung (z.B. Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie) oder autonomer Dysfunktion.

Revatio potenziert die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten (siehe «Kontraindikationen»).

Kardiovaskuläre Risikofaktoren

Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrungen mit Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion beim Mann wurde in zeitlicher Verbindung mit der Anwendung von Sildenafil von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen berichtet, einschliesslich Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, plötzlicher Herztod, ventrikuläre Arrhythmie, zerebrovaskuläre Blutung, transitorische ischämische Attacke, Hypertonie und Hypotonie. Die meisten – aber nicht alle – der betroffenen Patienten wiesen vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren auf. Viele Ereignisse traten den Berichten zufolge während des Geschlechtsverkehrs oder kurz danach auf, einige wenige kurz nach der Einnahme von Sildenafil, aber ohne dass der Patient sexuell aktiv wurde. Andere Ereignisse traten erst Stunden oder Tage nach der Einnahme von Sildenafil und sexueller Aktivität auf. Es ist nicht möglich zu beurteilen, ob diese Ereignisse in direktem Zusammenhang mit Sildenafil, sexueller Aktivität, der zugrunde liegenden kardiovaskulären Erkrankung des Patienten, einer Kombination dieser Faktoren oder mit anderen Faktoren stehen.

Priapismus

Bei Patienten mit anatomischen Penismissbildungen (z.B. Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa, Peyronie-Krankheit) sowie bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen wie Sichelzellanämie, multiplem Myelom oder Leukämie sollte Sildenafil mit Vorsicht angewendet werden.

Nach Markteinführung von Sildenafil wurde über Fälle von prolongierter Erektion und Priapismus berichtet. Sollte eine Erektion länger als 4 Stunden andauern, sollte sich der Patient unverzüglich in medizinische Behandlung begeben. Wird Priapismus nicht sofort behandelt, können Schäden des Penisgewebes und permanenter Potenzverlust die Folge sein.

Alpha-Blocker

Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil und Alpha-Blockern kann bei einigen empfindlichen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Interaktionen»). Um das Potenzial für eine orthostatische Hypotonie zu minimieren, sollten Patienten, die eine Alpha-Blocker-Therapie erhalten, vor Beginn einer Behandlung mit Sildenafil hämodynamisch stabil sein. Der Arzt sollte den Patienten erläutern, wie sie sich bei Auftreten von Symptomen einer orthostatischen Hypotonie zu verhalten haben.

Blutgerinnungsstörungen

In-vitro-Studien an menschlichen Thrombozyten haben Hinweise dafür erbracht, dass Sildenafil die antiaggregatorische Wirkung von Nitroprussid-Natrium, einem Stickstoffmonoxid-Donator, verstärkt. Hinsichtlich der Verabreichung von Sildenafil an Patienten mit Blutgerinnungsstörungen oder aktiven peptischen Ulzera liegen keine Sicherheitsdaten vor. Die Gabe von Sildenafil an diese Patienten sollte daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Vitamin-K-Antagonisten

Bei Patienten, deren pulmonale arterielle Hypertonie als Folge einer Bindegewebserkrankung auftrat, war die Inzidenz von Epistaxis höher (Sildenafil 12.9%, Placebo 0%) als bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie (Sildenafil 3.0%, Placebo 2.4%). Ebenfalls eine höhere Epistaxisinzidenz zeigte sich zudem bei Patienten unter Sildenafil, die begleitend mit einem oralen Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden (8.8% vs. 1.7% bei nicht mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelten Patienten).

Venenverschlusskrankheit

Pulmonale Vasodilatatoren können den kardiovaskulären Status von Patienten mit pulmonaler Venenverschlusskrankheit signifikant verschlechtern. Die Gabe von Revatio an Patienten mit pulmonaler Venenverschlusskrankheit wird nicht empfohlen, da diesbezüglich keine klinischen Daten vorliegen.

Sehstörungen

Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie beim plötzlichen Sehverlust auf einem Auge oder beiden Augen alle PDE5-Inhibitoren, einschliesslich Revatio, absetzen und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung begeben müssen. Ein solches Ereignis kann ein Anzeichen für eine nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) sein, die eine Verminderung der Sehkraft, einschliesslich eines permanenten Verlustes des Sehvermögens, zur Folge haben kann. Gemäss Literatur beträgt die jährliche Inzidenz einer NAION in der Allgemeinbevölkerung 2.5-11.8 Fälle pro 100'000 Männer im Alter ≥50 pro Jahr.

NAION wurde nach Markteinführung in seltenen Fällen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Inhibitoren, einschliesslich Revatio, beobachtet. Die meisten der betroffenen Patienten zeigten vorbestehende Risikofaktoren für die Entwicklung einer NAION wie tiefer Cup/Disc-Ratio («crowded disc»), Diabetes, arterielle Hypertonie, Alter über 50, Koronarangiopathien, Hyperlipidämie oder Rauchen. In einer Beobachtungsstudie wurde untersucht, ob kürzlich erfolgte episodische Anwendung von PDE5-Inhibitoren (als Klasse), typischerweise als Behandlung von Erektionsstörungen, mit akutem Auftreten von NAION im Zusammenhang steht. Die Ergebnisse zeigten eine zweifache Erhöhung des NAION-Risikos innerhalb von 5 Halbwertzeiten der PDE5-Inhibitor-Anwendung. Personen, bei denen NAION bereits aufgetreten ist, haben ein erhöhtes Risiko für NAION-Rezidive. Aus diesem Grund sollten Ärzte dieses Risiko mit ihren Patienten besprechen. Zudem ist zu erörtern, inwiefern die Anwendung von PDE5-Inhibitoren, zu unerwünschten Wirkungen führen könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Augen»). PDE5-Inhibitoren, einschliesslich Revatio, sollten bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden und nur, wenn der erwartete Nutzen die Risiken überwiegt.

Anwendung von Sildenafil in Kombination mit Bosentan

In einer Studie mit 103 PAH-Patienten (primäre PAH und sekundäre PAH assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung) mit Bosentan-Grundbehandlung konnte im 6-Minuten-Gehtest kein zunehmender Benefit für Sildenafil als Komedikation von Bosentan im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Bosentan gezeigt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen PDE5-Inhibitoren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen PDE5-Inhibitoren (einschliesslich Viagra) wurde in Patienten mit PAH nicht untersucht. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Interaktionen

Interaktionsstudien wurden, falls nicht anders bezeichnet, mit gesunden, männlichen Erwachsenen und oraler Sildenafilgabe durchgeführt. Diese Ergebnisse sind übertragbar auf andere Patientengruppen und Verabreichungswege.

Wirkung anderer Arzneimittel auf oral verabreichtes Sildenafil

In-vitro-Studien

Der Sildenafil-Metabolismus wird grundsätzlich durch die Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sildenafil-Clearance kann folglich durch Inhibitoren dieser Isoenzyme herab- und durch Induktoren dieser Isoenzyme heraufgesetzt werden.

In-vivo-Studien

In einer Studie mit gesunden männlichen Probanden führte die Komedikation von Sildenafil im Steady State (80 mg oral dreimal täglich) mit dem Endothelin-Rezeptorantagonisten Bosentan, einem moderaten CYP3A4-, CYP2C9- und möglicherweise auch CYP2C19-Induktor, im Steady State (125 mg zweimal täglich) zu einer Verminderung der AUC sowie der Cmax von Sildenafil um 62.6% bzw. 55.4%. Die Kombination beider Arzneimittel bewirkte keine klinisch signifikanten Veränderungen des Blutdrucks (stehend und liegend) und wurde von gesunden Probanden gut vertragen.

Die Komedikation des HIV-Protease-Inhibitors Ritonavir, einem hoch wirksamen Cytochrom-P450-Inhibitor, im Steady State (500 mg zweimal täglich) mit Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) bewirkte einen Anstieg der Cmax von Sildenafil um das 4-Fache (300%) sowie der Plasma-AUC von Sildenafil um das 11-Fache (1000%). Nach 24 Stunden lagen die Plasmakonzentrationen von Sildenafil immer noch bei ungefähr 200 ng/ml, verglichen mit rund 5 ng/ml bei alleiniger Verabreichung von Sildenafil. Diese Beobachtung steht in Einklang mit der ausgeprägten Wirkung von Ritonavir auf eine breite Palette von Cytochrom-P450-Substraten. Angesichts dieser pharmakokinetischen Ergebnisse ist die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und Ritonavir kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Bei den stärksten CYP3A4-Inhibitoren wie beispielsweise Ketoconazol oder Itraconazol dürften ähnliche Effekte, wie bei Ritonavir zu erwarten sein (siehe «Kontraindikationen»).

Die Komedikation des HIV-Protease-Inhibitors Saquinavir, einem CYP3A4-Inhibitor, im Steady State (1200 mg dreimal täglich) mit Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) bewirkte einen 2.4-fachen Anstieg der Cmax und einen 3.1-fachen Anstieg der AUC von Sildenafil.

Bei Patienten, die über fünf Tage mit zweimal täglich 500 mg Erythromycin, einem moderaten CYP3A4-Inhibitor, behandelt worden waren (Steady State), kam es nach einmaliger oraler Einnahme von 100 mg Sildenafil zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Sildenafil (AUC) um 182%.

Bei anderen CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon wird erwartet, dass der Effekt zwischen demjenigen von Ritonavir und demjenigen von Saquinavir oder Erythromycin liegt, d.h. man vermutet eine ungefähr 6-fach erhöhte Exposition. Daher werden Dosisanpassungen bei der Anwendung dieser CYP3A4-Inhibitoren empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei gesunden männlichen Probanden konnte ein signifikanter Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf die AUC, Cmax, tmax, Eliminationsrate oder die sich daraus ergebende Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten nicht nachgewiesen werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil (50 mg oral) und Cimetidin (800 mg), ein Cytochrom-P450- und unspezifischer CYP3A4-Inhibitor, an gesunde Probanden bewirkte eine Erhöhung der Sildenafilkonzentration im Plasma um 56%.

Grapefruitsaft kann, als schwacher Inhibitor des CYP3A4-Stoffwechsels in der Darmwand, einen leichten Anstieg der Konzentration oral verabreichten Sildenafils im Plasma hervorrufen.

Für die in der Schweiz vertriebenen Antikoagulantien (Phenprocoumon, Acenocoumarol) kann eine Beeinflussung der Antikoagulation nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Die Antikoagulation muss deshalb bei der Komedikation mit Revatio engmaschig überwacht werden.

Die Bioverfügbarkeit oral verabreichten Sildenafils wurde durch einzelne Dosen eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) nicht beeinflusst.

Die Pharmakokinetik oral verabreichten Sildenafils wurde durch die gleichzeitige Einnahme oraler Kontrazeptiva (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel) nicht beeinflusst.

Nicorandil ist eine Mischung aus Kaliumkanalöffner und Nitrat. Auf Grund der Nitratkomponente besteht bei diesem Arzneimittel die Gefahr schwerwiegender Wechselwirkungen mit Sildenafil.

Pharmakokinetische Populationsanalysen

CYP3A4-Inhibitoren und Beta-Blocker

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse, bei der Patientendaten aus klinischen Studien untersucht wurden, hat eine Verminderung der Sildenafil-Clearance von rund 30% bei gleichzeitiger Verabreichung von Sildenafil und leichten/moderaten CYP3A4-Inhibitoren sowie eine Verminderung der Sildenafil-Clearance von rund 34% bei gleichzeitiger Verabreichung mit Beta-Blockern. Die Sildenafil-Exposition war ohne begleitende Medikation fünfmal höher bei einer Dosis von 80 mg dreimal täglich, verglichen mit einer Dosis von 20 mg dreimal täglich. Dieser Konzentrationsbereich umfasst die in spezifischen Arzneimittel-Interaktionsstudien mit CYP3A4-Inhibitoren beobachtete erhöhte Sildenafil-Exposition (ausser für starke Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol und Ritonavir).

CYP3A4-Induktoren

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Patientendaten aus klinischen Studien hat eine rund dreimal erhöhte Sildenafil- Clearance bei gleichzeitiger Verabreichung von Sildenafil mit leichten CYP3A4-Induktoren aufgezeigt, was mit der Auswirkung von Bosentan auf die Sildenafil-Clearance bei gesunden Freiwilligen konsistent ist. Die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Induktoren würde erwartungsgemäss zu substanzieller Verminderung der Plasmakonzentrationen von Sildenafil führen.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Sildenafildaten erwachsener PAH-Patienten aus klinischen Studien, einschliesslich einer 12 Wochen dauernden Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von oral verabreichtem Sildenalfil (20 mg dreimal täglich) als Zusatz einer Bosentan-Grundbehandlung (62.5-125 mg zweimal täglich), zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Bosentan eine vergleichbare Verringerung der Sildenafil-Exposition, wie bei gesunden Probanden beobachtet worden war (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).

Wirkung anderer Arzneimittel auf intravenös verabreichtes Sildenafil

Auf einem pharmakokinetischen Modell basierende Prognosen deuten auf geringere Interaktionen von intravenös verabreichtem Sildenafil mit CYP3A4-Inhibitoren hin, als jene bei oraler Verabreichung beobachteten. Das Ausmass der Interaktionen mit intravenös verabreichtem Sildenafil wird als vermindert erachtet, da Interaktionen bei oraler Aufnahme zumindest teilweise auf Effekte des First-Pass-Metabolismus zurückzuführen sind.

Wirkung von oral verabreichtem Sildenafil auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien

Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50 >150 µM). Es wird erwartet, dass Sildenafildie Pharmakokinetik von Substraten dieser CYP-Enzyme bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht beeinflusst.

Zu Wechselwirkungen zwischen Sildenafil und unspezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Theophyllin oder Dipyridamol liegen keine Daten vor.

In-vivo-Studien

Bei Komedikation von Sildenafil (50 mg oral) mit Tolbutamid (250 mg) oder mit Warfarin (40 mg), die beide durch CYP2C9 verstoffwechselt werden, zeigten sich keine signifikanten Wechselwirkungen.

Zwischen Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) und Acenocoumarol wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.

Sildenafil (50 mg oral) verstärkte die durch Aspirin (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit nicht.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol bei gesunden Probanden mit maximalen Blutalkoholspiegeln von durchschnittlich 0.08% (80 mg/dl) wurde durch Sildenafil (50 mg oral) nicht verstärkt.

In einer Studie mit gesunden Probanden bewirkte Sildenafil im Steady State (80 mg oral dreimal täglich) einen Anstieg der AUC sowie der Cmax von Bosentan (125 mg zweimal täglich) um 49.8% bzw. 42%.

In einer spezifischen Interaktionsstudie, in der Hypertoniker Sildenafil (100 mg oral) zusammen mit Amlodipin erhielten, zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um systolisch 8 mmHg und diastolisch 7 mmHg. Das Ausmass dieser zusätzlichen Blutdrucksenkung entsprach ungefähr der Blutdrucksenkung, die nach alleiniger Gabe von Sildenafil bei gesunden Probanden beobachtet wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil und Alpha-Blockern kann bei einzelnen empfindlichen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In drei spezifischen Interaktionsstudien wurde Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg oral) zusammen mit dem Alpha-Blocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) an Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) verabreicht, bei denen mit einer Doxazosintherapie eine Stabilisierung erreicht worden war. In diesen Studienpopulationen wurden zusätzliche Senkungen des im Liegen gemessenen systolischen und diastolischen Blutdrucks von im Mittel 7/7 mmHg, 9/5 mmHg bzw. 8/4 mmHg beobachtet. Beim im Stehen gemessenen Blutdruck betrugen die zusätzlichen Senkungen im Mittel 6/6 mmHg, 11/4 mmHg bzw. 4/5 mmHg. Bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil und Doxazosin an mittels einer Doxazosintherapie stabilisierte Patienten berichteten Patienten in seltenen Fällen über eine symptomatische orthostatische Hypotonie. Dabei wurde zwar über Schwindel und Benommenheit, nicht jedoch über Synkopen berichtet.

Entsprechend seiner bekannten pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid-/cGMP-Stoffwechselweg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Sildenafil mit jeglichen Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Oral verabreichtes Sildenafil hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel oraler Kontrazeptiva (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel).

Kinder und Jugendliche

Interaktionsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sildenafil bei Schwangeren vor. In Tierstudien haben sich in Bezug auf Trächtigkeit und embryonale/fötale Entwicklung keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen ergeben. Untersuchungen an Tieren zeigten eine Toxizität hinsichtlich der postnatalen Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).

Aufgrund fehlender Daten sollte Revatio bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden, es sei denn eine Anwendung ist dringend erforderlich.

Stillzeit

Ob Sildenafil in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. Revatio sollte deshalb stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da in klinischen Studien unter Sildenafil Schwindel und teilweise längerdauernde Sehstörungen gelegentlich aufgetreten sind, sollten die Patienten wissen, wie sie auf Revatio reagieren, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen. Dies ist auch bei Tätigkeiten, die eine präzise Farbenunterscheidung erfordern, zu berücksichtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Orale Anwendung

Die am häufigsten in der gemeinsamen Auswertung zweier placebokontrollierter Studien berichteten unerwünschten Wirkungen (Häufigkeit 10% oder grösser) mit oral verabreichtem Revatio im Vergleich zu Placebo waren Kopfschmerzen, Diarrhoe, Flushing, Schmerzen in den Extremitäten und Dyspepsie.

In der folgenden Auflistung sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die bei ≥1% der Patienten unter Revatio (20 mg, 40 mg oder 80 mg oral dreimal täglich) und häufiger als unter Placebo auftraten (>1% Differenz). Datenbasis ist die pivotale placebokontrollierte Studie oder die gemeinsame Auswertung der beiden placebokontrollierten Studien zu pulmonaler arterieller Hypertonie.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definition: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und unbekannt (Häufigkeit kann aus den vorhandenen Daten nicht ermittelt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Cellulitis, Influenza, Sinusitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Flüssigkeitsretention.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Angst.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (50.4%).

Häufig: Migräne, Tremor, Parästhesie, Gefühl des Brennens, Hypästhesie.

Augenerkrankungen

Häufig: reduzierte Sehschärfe, Retinablutungen, Sehstörungen, Photophobie, Diplopie, Chromatopsie, Zyanopsie, abnormales Gefühl im Auge, Augenreizungen, verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Ohrs und der Labyrinths

Häufig: Vertigo.

Häufigkeit <2% (und Kausalzusammenhang nicht sicher und/oder plausibel): Tinnitus, Taubheit, Ohrenschmerzen.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Flushing (14.7%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Bronchitis, Epistaxis, Rhinitis, Husten, Nasenschleimhautschwellung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (17.0%), Dyspepsie (13.2%).

Häufig: Gastritis, Gastroenteritis, gastroösophagealer Reflux, Hämorrhoiden, abdominelles Spannungsgefühl, Mundtrockenheit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Alopezie, Erythem.

Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig Schmerzen in den Extremitäten (13.5%).

Häufig: Myalgie, Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Pyrexie, Nachtschweiss.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme.

Postmarketing Erfahrungen

  • Hautausschlag
  • Verschiedene Hämorrhagien (z.B. Augen-, Hirn-, Lungenblutung)
  • Prolongierte Erektion, Priapismus
  • Hypotonie

Nach der Markteinführung von PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Männern wurden folgende, seltene unerwünschte Wirkungen am Auge beschrieben: nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) (siehe «Kontraindiaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Verschluss von Netzhautgefässen und Gesichtsfeld-Defekte.

Intravenöse Anwendung

Unerwünschte Wirkungen mit Revatio bei intravenöser Anwendung sind ähnlich wie jene bei oraler Verabreichung. Sicherheitsrelevante Informationen zu intravenös angewendetem Sildenafil werden aufgrund begrenzter Daten sowie auf pharmakokinetischen Modellen basierenden Prognosen bezüglich vergleichbarer Plasmaexpositionen nach oraler (20 mg) und intravenöser (10 mg) Gabe durch Daten aus oraler Anwendung gestützt.

In einer placebokontrollierten Studie zu pulmonaler Hypertonie wurden 66 Patienten intravenös mit Revatio behandelt. Häufig gemeldete, in Zusammenhang mit der Behandlung stehende, unerwünschte Wirkungen innerhalb der PAH-Gruppe (Häufigkeit zwischen 1 bis 10% und bei mehr als 1 Patienten beobachtet) waren Vasodilatation und Übelkeit.

Überdosierung

In Studien, in denen Probanden orale Einmaldosen von bis zu 800 mg Sildenafil erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen mit denen niedrigerer Dosierungen vergleichbar, lediglich ihre Inzidenz und ihr Schweregrad waren erhöht. Bei oralen Einmaldosen von 200 mg war die Inzidenz von Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Flushing, Schwindel, Dyspepsie, Verstopfung der Nase, Sehstörungen) erhöht.

In Fällen einer Überdosierung sollten je nach Bedarf standardmässige unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Da Sildenafil in hohem Mass proteingebunden vorliegt und nicht renal eliminiert wird, ist von einer Dialyse keine Beschleunigung der Clearance zu erwarten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G04BE03

Pharmakodynamik/Wirkungsmechanismus

Sildenafil ist ein wirksamer und selektiver Hemmstoff der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) in der glatten Muskulatur des Lungengefässsystems, wo die PDE5 für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Sildenafil bewirkt eine Erhöhung des cGMP in den Zellen der glatten Muskulatur, was zu einer Relaxation führt. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie kann dies eine selektive Vasodilatation des pulmonalen Gefässbetts und, in geringerem Ausmass, eine Vasodilatation im Körperkreislauf bewirken.

Der in Revatio enthaltene Wirkstoff Sildenafil ist derselbe wie der bei Viagra® zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Männern eingesetzte. Bei Männern ist das Auftreten von Erektionen nach sexueller Stimulation unter der Behandlung mit Revatio daher theoretisch denkbar.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Sildenafil ein selektiver PDE5-Inhibitor ist. Es wirkt stärker auf PDE5 als auf andere bekannte Phosphodiesterasen. Im Vergleich zu PDE6, die am Phototransduktionsprozess in der Retina beteiligt ist, beträgt die Selektivität das 10-Fache, im Vergleich zu PDE1 das 80-Fache und im Vergleich zu PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11 sogar das 700-Fache. Besonders hervorzuheben ist eine mehr als 4000-fach höhere Selektivität für PDE5 als für PDE3, dem an der Steuerung der kardialen Kontraktilität beteiligten cAMP-spezifischen Phosphodiesterase-Isoenzym.

Sildenafil bewirkt eine leichte und vorübergehende Reduktion des systemischen Blutdrucks, die in den meisten Fällen keine klinisch relevanten Erscheinungen zur Folge hat. Nach Gabe einer oralen Sildenafildosis von 100 mg betrug die maximale Senkung des Blutdrucks im Liegen systolisch 8.3 mmHg und diastolisch 5.3 mmHg. Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an gesunde männliche Probanden entsprach die grösste Abweichung des Blutdrucks im Liegen gegenüber dem Ausgangswert im Schnitt einer Senkung von systolisch 9.0 mmHg und diastolisch 8.4 mmHg.

Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit systemischer Hypertonie wurde eine durchschnittliche Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert von 9.4 mmHg bzw. 9.1 mmHg gemessen.

Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurde eine geringere Blutdrucksenkung beobachtet (Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks um jeweils 2 mmHg). Dies könnte auf Verbesserungen des Herzminutenvolumens als Folge der positiven Effekte von Sildenafil auf den pulmonalen Gefässwiderstand zurückzuführen sein.

Orale Einmaldosen von bis zu 100 mg Sildenafil führten bei gesunden Probanden zu keinen klinisch relevanten EKG-Veränderungen. Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden keine klinisch relevanten EKG-Veränderungen beobachtet.

In einer Studie zu den hämodynamischen Effekten einer oralen Einmaldosis von 100 mg Sildenafil bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (>70%ige Stenose mindestens einer Koronararterie) nahm der mittlere systolische und diastolische Blutdruck in Ruhe im Vergleich zum Ausgangswert um 7% bzw. 6% ab. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck verminderte sich um 9%. Sildenafil beeinflusste weder das Herzminutenvolumen noch beeinträchtigte es die Durchblutung in den stenosierten Koronararterien.

Eine Stunde nach Einnahme von 100 mg Sildenafil wurden bei einigen Studienteilnehmern mit Hilfe des Farnsworth-Munsell-100-Farben-Test leichte, vorübergehende Veränderungen des Farbensehens (Blau/Grün) festgestellt. Zwei Stunden nach Einnahme waren diese Veränderungen nicht mehr nachweisbar. Diese Veränderung des Farbensehens hängt vermutlich mit der Hemmung der PDE6 zusammen, die beim Phototransduktionsprozess der Retina eine Rolle spielt. Sildenafil übt keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder das Kontrastsehen aus. In einer kleinen, placebokontrollierten Untersuchung mit 9 Patienten mit dokumentierter, altersbedingter Makuladegeneration im Frühstadium zeigten 100 mg Sildenafil als Einmaldosis in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, Lichtertest, Humphrey-Perimeter und Photostress-Test) keine signifikanten Veränderungen.

Klinische Wirksamkeit

Wirksamkeit von oral verabreichtem Sildenafil bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)

An einer randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie nahmen 278 Patienten teil, die unter primärer PAH, unter einer mit einer Bindegewebserkrankung assoziierten PAH und unter einer PAH nach chirurgischer Korrektur angeborener Herzfehler litten. Die Studienpopulation bestand aus 68 Männern (25%) und 209 Frauen (75%) im Alter von 18 bis 81 Jahren (Durchschnittsalter 49 Jahre), die zu Beginn in sechs Minuten eine Gehstrecke von 100 bis 450 Metern bewältigten. An der Studie nahmen Patienten der WHO-Funktionsklassen I-IV teil.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Abweichung nach Woche 12 vom Ausgangswert für die 6-Minuten-Gehstrecke. Dabei wurde in allen 3 Sildenafilgruppen ein statistisch signifikanter Anstieg der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz beobachtet. Im Einzelnen legten die Patienten unter 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg Sildenafil 45 (p<0.0001), 46 (p<0.0001) bzw. 50 Meter (p<0.0001) mehr zurück (placebokorrigiert). Die Wirkung der einzelnen Sildenafildosen war nicht signifikant unterschiedlich.

Analysiert nach WHO-Funktionsklassen zeigte sich ein statistisch signifikanter Anstieg der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz in der 20 mg Dosierungsgruppe. Für die Funktionsklassen II bzw. III wurde eine placebokorrigierte Verbesserung von 49 m (p=0.0007) bzw. 45 m (p=0.0031) beobachtet.

Die Verbesserung der Gehdistanz zeigte sich erstmals nach Behandlungswoche 4 und hielt auch in Woche 8 und 12 an.

Im Vergleich zu Placebo wurde unter allen Sildenafildosen eine statistisch signifikante Absenkung des mittleren pulmonal-arteriellen Drucks (mPAP) erreicht. Der placebokorrigierte Behandlungseffekt für dreimal täglich 20 mg Sildenafil betrug –2.7 mmHg (p=0.04). Es gab keinen Nachweis für einen Unterschied in der Wirkung zwischen Sildenafil 20 mg und den höheren geprüften Dosierungen. Die mittlere Veränderung für den pulmonalen Gefässwiderstand (PVR) gegenüber Baseline betrug –122 dyn.sec/cm5 mit dreimal täglich 20 mg Sildenafil. Nach 12 Wochen mit 20 mg Sildenafil war die prozentuale Senkung des PVR proportional grösser (11.2%) als die Reduktion für den systemischen Gefässwiderstand (7.2%).

Langzeitdaten

207 mit Revatio behandelte Patienten aus der pivotalen Studie wurden über mindestens 3 Jahre in einer offenen Langzeit-Erweiterungsstudie mit Revatio weiterbehandelt. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für 1, 2 und 3 Jahre Überlebensdauer betrugen 96%, 91% und 82%. Die Überlebensschätzwerte nach 1, 2 und 3 Jahren waren für Patienten der WHO Funktionsklasse II bei Baseline besser (99%, 91% und 84%) als für Patienten der WHO Funktionsklasse III bei Baseline (94%, 90% und 81%).

Wirksamkeit von intravenös verabreichtem Sildenafil bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)

Die Wirksamkeit von intravenös verabreichtem Sildenafil mit oder ohne inhaliertem Stickoxid (iNO) auf den pulmonalen Gefässwiderstand (PVR) in Patienten mit pulmonaler Hypertonie wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie untersucht. Bei allen 85 Patienten der Studie A1481024 wurde pulmonale Hypertonie als Primärdiagnose festgehalten. 45 Patienten wurden mit PAH diagnostiziert (wovon 35 mit Sildenafil und 10 mit Placebo behandelt wurden). 34 Patienten wurden mit pulmonaler venöser Hypertonie (PVH) diagnostiziert (wovon 25 mit Sildenafil und 9 mit Placebo behandelt wurden). Sechs Patienten wurden mit pulmonaler Hypertonie aufgrund einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) diagnostiziert (wovon alle 6 mit Sildenafil behandelt wurden). Über sämtliche Patientengruppen hinweg reduzierte Sildenafil sowohl PVR als auch den mittleren pulmonal-arteriellen Druck (mPAP). Besonders innerhalb der PAH-Gruppe zeigte sich eine dosisabhängige Antwort bei Plasmakonzentrationen von 10 bis 100 ng/ml, jedoch schien die Reduktionsrate bei Konzentrationen von 100 bis 500 ng/ml zu stagnieren. In den Sildenafil-Gruppen erhöhten sich die durchschnittlichen Absolutwerte des Herzminutenvolumens nach jeder Dosisgabe. Es zeigten sich Reduktionen des systolischen und diastolischen Blutdruckes in allen Sildenafil-Gruppen, wobei diese in Gruppen ohne iNO nicht klinisch signifikant waren. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Herzfrequenz über die verschiedenen Sildenafil-Plasmakonzentrationen hinweg beobachtet. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Konzentration von Blutgasen (PaO2, PaCO2, SvO2 und SpO2) beobachtet.

Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) bei kombinierter Anwendung mit Bosentan

In einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden 103 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (primäre PAH und mit Bindegewebserkrankung assoziierte PAH) untersucht, welche seit mindestens 3 Monaten mit Bosentan behandelt worden waren. Patienten wurden randomisiert zu Placebo oder Sildenafil (20 mg dreimal täglich), jeweils in Kombination mit Bosentan (62.5‑125 mg zweimal täglich). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz nach 12 Wochen gegenüber dem Ausgangswert. Die Ergebnisse zeigten keinen signifikanten Unterschied der mittleren Veränderung zwischen Sildenafil 20 mg und Placebo (13.62 m bzw. 14.08 m).

Pharmakokinetik

Absorption

Maximale Plasmaspiegel werden nach oraler Gabe im nüchternen Zustand innerhalb von 30 bis 120 Minuten (Median: 60 Minuten) erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil beträgt 41% (Streubreite 25-63%). Nach oraler Einnahme von Sildenafil dreimal täglich nehmen AUC und Cmax im Dosisbereich von 20 bis 40 mg dosisproportional zu. Nach oralen Dosen von 80 mg dreimal täglich ging der Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sildenafil geringfügig über die Dosisproportionalität hinaus.

Wird Sildenafil zusammen mit Nahrung eingenommen ist die Absorptionsrate reduziert. Die tmax verzögert sich im Durchschnitt um 60 Minuten, während die Cmax im Mittel um 29% verringert ist, allerdings war das Ausmass der Absorption nicht signifikant beeinträchtigt (AUC verringerte sich um 11%).

Eine intravenöse Dosierung von 10 mg ist erforderlich, um vergleichbare Plasmakonzentration wie nach 20 mg oraler Gabe zu erreichen.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (VSS) beträgt 105 l, was auf eine Verteilung in die Gewebe hinweist. Sildenafil und sein wichtigster im Blutkreislauf zirkulierender N-Desmethyl-Metabolit (UK-103,320) liegen beide zu rund 96% in proteingebundener Form vor. Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des Arzneimittels.

Metabolismus

Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus der N-Demethylierung von Sildenafil. Dieser Metabolit zeigt bezüglich der PDE-Selektivität ein ähnliches Profil wie Sildenafil. Er weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 50% derjenigen der Stammsubstanz beträgt. Bei gesunden Probanden betragen die Plasmaspiegel dieses Metaboliten rund 40% der für Sildenafil beobachteten Werte. Der N-Desmethyl-Metabolit wird weiter verstoffwechselt, die terminale Halbwertszeit beträgt annähernd 4 Stunden. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie ist das Verhältnis des Metaboliten (UK-103,320) zu Sildenafil jedoch höher. Nach 20 mg Sildenafil oral dreimal täglich betragen die Plasmaspiegel dieses Metaboliten rund 72% der für Sildenafil beobachteten Werte (d.h. der Anteil dieses Metaboliten an den pharmakologischen Effekten von Sildenafil beträgt 36%). Die sich daraus ergebenden Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind unbekannt. Bei gesunden Probanden sind die Plasmaspiegel des N-Desmethyl-Metaboliten nach intravenöser Anwendung signifikant tiefer als jene nach oraler Gabe.

Elimination

Die totale Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer daraus resultierenden terminalen Halbwertszeit von 3 bis 5 Stunden. Nach oraler oder intravenöser Applikation wird Sildenafil weitgehend metabolisiert und in Form der Metaboliten hauptsächlich über die Fäzes (rund 80% der verabreichten oralen Dosis) und in geringerem Ausmass renal (rund 13% der verabreichten oralen Dosis) ausgeschieden. Unverändertes Sildenafil und sein aktueller N-Desmethyl-Metabolit werden nur in geringen Mengen (<4% der Dosis) renal ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Gesunde ältere Probanden (65 Jahre oder älter) zeigten eine herabgesetzte Sildenafil-Clearance, wobei die Plasmaspiegel von Sildenafil und vom aktiven N-Desmethyl-Metaboliten ungefähr 90% höher lagen als bei jüngeren gesunden Probanden (18 bis 45 Jahre). Aufgrund der altersabhängigen Unterschiede bei der Plasmaproteinbindung lag der entsprechende Anstieg der Plasmaspiegel freien Sildenafils bei rund 40%.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Probanden mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 30-80 ml/min) war die Pharmakokinetik von Sildenafil nach einer oralen Einmaldosis von 50 mg unverändert. Die mittleren Werte für AUC und Cmax des N-Desmethyl-Metaboliten stiegen um 126% bzw. 73% im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit nicht eingeschränkter Nierenfunktion. Aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität waren diese Unterschiede nicht statistisch signifikant. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC (um 100%) und Cmax (um 88%) im Vergleich zu nierengesunden Probanden gleichen Alters. Die AUC des N-Desmethyl-Metaboliten war bei schwerer Niereninsuffizienz auf das Dreifache, die Cmax um 79% erhöht.

Leberfunktionsstörungen

Bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) war die Clearance des verabreichten Sildenafils herabgesetzt, was zu Erhöhungen von AUC (85%) und Cmax (47%) im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit nicht eingeschränkter Leberfunktion führte. Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Populationspharmakokinetik

Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wiesen gegenüber gesunden Probanden über das untersuchte Dosisspektrum hinweg (20-80 mg oral dreimal täglich) 20–50% höhere durchschnittliche Steady-State-Konzentrationen auf. Cmin war im Vergleich zu gesunden Probanden doppelt so hoch. Beide Beobachtungen lassen darauf schliessen, dass bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie eine im Vergleich zu gesunden Probanden niedrigere Clearance und/oder höhere orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil vorliegt.

Präklinische Daten

Die präklinische Datenlage ergibt keinen Hinweis auf eine besondere Gefährdung des Menschen. Basis hierfür sind die üblichen Untersuchungen zur Bestimmung der Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Dosierung, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität.

Bei Jungtieren von Ratten, die prä- und postnatal mit 60 mg/kg Sildenafil behandelt worden waren, zeigte sich bei einer Exposition, die etwa dem 50-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 20 mg dreimal täglich entsprach, eine verminderte Wurfgrösse, ein geringeres Gewicht der Jungtiere an Tag 1 und ein vermindertes Überleben bis zum Tag 4. Diese Effekte wurden bei einer Exposition beobachtet, die soweit über der maximalen Dosis beim Menschen lagen, dass sie als für den klinischen Einsatz nicht relevant erachtet wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Injektionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder intravenös angewendeten Verdünnungsmitteln ausser mit jenen unter «Hinweise für die Handhabung» erwähnten gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Filmtabletten: Nicht über 30 °C, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Injektionslösung: Nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Die Lösung ist unmittelbar nach Anbruch der Durchstechflasche zu verwenden.

Hinweise für die Handhabung

Injektionslösung

Es ist keine Verdünnung oder Aufbereitung der Lösung vor Anwendung erforderlich. Die Injektionslösung soll als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden.

Chemische und physikalische Kompatibilität wurde für folgende Lösungen gezeigt: Glucose 5%, NaCl 0.9%, Ringerlactat, Glucose 5%/NaCl 0.45%, Ringerlactat mit Glucose 5%, Glucose 5%/20 mEq KCl.

Zulassungsnummer

Filmtabletten: 57505 (Swissmedic).

Injektionslösung: 60411 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

September 2015.

LLD V017

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