Noxafil Susp 40 Mg/ml Fl 105 Ml

Noxafil Susp 40 Mg/ml Fl 105 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Posaconazol.

Hilfsstoffe: Polysorbat 80*, flüssige Glucose*, Conserv.: Natriumbenzoat (E211), Benzylalkohol, Vanillin, Aromatica, Excipiens ad suspensionem.

* Aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt.

Hinweis für Diabetiker

Posaconazol, orale Suspension, enthält 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Orale Suspension à 40 mg Posaconazol pro ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Noxafil ist zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen – einschliesslich von Hefe- und Schimmelpilzinfektionen – bei Patienten im Alter von 13 Jahren und älter indiziert, die ein hohes Risiko für das Auftreten derartiger Infektionen tragen.

Beispiele sind Patienten mit längerfristiger Neutropenie oder Empfänger hämatopoietischer Stammzelltransplantate (HSZT).

Noxafil ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Pilzinfektionen bei Erwachsenen:

Fusariose bei Patienten, deren Erkrankung thera­pieresistent ist gegenüber Amphotericin B bzw. bei Unverträglichkeit von Amphotericin B;

Chromoblastomykose und Myzetom bei Patienten, deren Erkrankung therapieresistent ist gegenüber Itraconazol bzw. bei Unverträglichkeit von Itraconazol;

Kokzidioidomykose bei Patienten, deren Erkrankung therapieresistent ist gegenüber Amphotericin B, Itraconazol oder Fluconazol bzw. bei Unverträglichkeit dieser Arzneimittel.

Therapieresistenz ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben einer Besserung nach mindestens 7 Tagen unter einer wirksamen antimykotischen Therapie in therapeutischer Dosierung.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen oder von supportiven Behandlungsmassnahmen bei den Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazol zur Prophylaxe angezeigt ist, einzuleiten.

Die Suspension muss vor der Anwendung kräftig geschüttelt werden.

Tabelle 1 gibt einen Überblick über die empfohlenen Dosierungen.

Tabelle 1. Empfohlene Dosierung nach Indikation

Indikation            Dosierung und Behandlungsdauer
Prophylaxe invasiver  200 mg (5 ml) dreimal täglich.
Pilzinfektionen       Jede Dosis Noxafil wird zu den
                      Mahlzeiten oder bei Patienten,
                      die keine Mahlzeit zu sich    
                      nehmen können, mit einem Nah- 
                      rungsergänzungsmittel einge-  
                      nommen, um die Resorption zu  
                      erhöhen und eine ausreichende 
                      Exposition zu gewährleisten.  
                      Die Therapiedauer richtet sich
                      nach der Erholung von einer   
                      Neutropenie oder Immunsuppres-
                      sion. Bei Patienten mit akuter
                      myeloischer Leukämie oder     
                      myelodysplastischen Syndromen 
                      wird die Prophylaxe mit Noxa- 
                      fil einige Tage vor dem       
                      erwarteten Einsetzen der      
                      Neutropenie begonnen und für  
                      7 Tage nach Ansteigen der Neu-
                      trophilenzahl über 500 Zellen 
                      pro mm³ fortgeführt.          
Therapieresistente    400 mg (10 ml) zweimal täg-   
invasive Pilzinfek-   lich. Bei Patienten, die keine
tionen/Patienten      Mahlzeit oder Nahrungser-     
mit invasiver Pilz-   gänzungsmittel zu sich nehmen 
infektion und         können, ist Noxafil in einer  
Unverträglichkeit     Dosierung von 200 mg (5 ml)   
                      viermal täglich einzunehmen.  
                      Die Therapiedauer richtet sich
                      nach dem Schweregrad der      
                      Grunderkrankung, der Erholung 
                      von einer Immunsuppression und
                      dem klinischen Ansprechen.    

Bei Patienten mit schwerer gastrointestinaler Dysfunktion (z.B. schwerem Durchfall) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Patienten mit schwerem Durchfall oder Erbrechen sollten bezüglich eines Durchbruchs einer Pilzinfektion eng überwacht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Im Falle einer Nierenfunktionsstörung ist keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zu erwarten und es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor; daher kann keine Empfehlung hinsichtlich einer Dosisanpassung ausgesprochen werden. Bei der geringen Zahl von Studienteilnehmern mit einer Leberfunktionsstörung kam es mit der Abnahme der Leberfunktion zu einer erhöhten Exposition und einer Verlängerung der Halbwertzeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).

Anwendung bei Kindern: Die Verträglichkeit und die Wirksamkeit bei Kindern unter 13 Jahren sind nicht belegt. Daher wird Posaconazol nicht für die Anwendung bei Patienten unter 13 Jahren empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Gleichzeitige Anwendung von Mutterkornalkaloiden (siehe «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin, da dies zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration der genannten Arzneimittel und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Tor­sades de pointes führen könnte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit: Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzempfindlichkeit von Posaconazol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verordnung von Noxafil an Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.

Hepatotoxizität: Unter der Therapie mit Posaconazol wurden hepatische Reaktionen (beispielsweise ein leichter bis mässiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) beschrieben. Erhöhte Leberwerte waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und norma­lisierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwere hepatische Reaktionen mit fatalem Ausgang berichtet. Bei der Anwendung von Posaconazol bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten kann die verlängerte Eliminations-Halbwertzeit zu einer erhöhten Exposition führen.

Überwachung der Leberfunktion: Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Noxafil zu einer Erhöhung der Leberwerte kommt, müssen routinemässig hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung überwacht werden. Zur Beurteilung müssen Leberfunktionstests (insbesondere zur Bestimmung von Leberwerten und Bilirubin) durchgeführt werden. Ein Absetzen von Noxafil ist zu erwägen, wenn die klinische Symptomatik auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweist.

QTc-Verlängerung: Unter der Behandlung mit einigen Azolen kam es zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Noxafil darf nicht zusammen mit CYP3A4-Substraten angewendet werden, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Noxafil darf bei Patienten mit proarrhythmischen Faktoren wie den folgenden nur mit Vorsicht angewendet werden:

angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung;

Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz;

Sinusbradykardie;

bestehende symptomatische Arrhythmien;

gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern (andere als die in «Kontraindikationen» genannten).

Vor und während der Therapie mit Posaconazol sind Elektrolytstörungen – insbesondere wenn der Kalium-, der Magnesium- oder der Calciumspiegel betroffen ist – zu überwachen und gegebenenfalls zu korrigieren.

Posaconazol hemmt CYP3A4 und ist nur unter bestimmten Umständen während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, anzuwenden (siehe «Interaktionen»).

Rifabutin: Die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt (siehe «Interaktionen»).

Rifamycin-Antibiotika (Rifampicin, Rifabutin), bestimmte Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon), Efavirenz und Cimetidin: Die Posaconazol-Konzentration kann bei einer Kombination erheblich vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt (siehe «Interaktionen»).

Sirolimus: Die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Dieses Arzneimittel enthält 1,75 g Glukose per 5 ml Suspension. Patienten mit Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten es nicht einnehmen.

Interaktionen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Posaconazol

Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase-2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (P-gp). Daher können Inhibitoren (z.B. Verapamil, Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin, etc.) oder Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika, etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakonzentration von Posaconazol erhöhen bzw. vermindern.

Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Siehe auch unten den Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel.

Efavirenz: Efavirenz (400 mg einmal täglich) verringerte Cmax und die AUC von Posaconazol um 45% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol um 41% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, ausser, wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer: Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol (200 mg einmal täglich) mit Cimetidin (400 mg zweimal täglich) wurden die Plasmakonzentrationen von Posaconazol (Cmax und AUC) aufgrund der geringeren Resorption, möglicherweise infolge einer verminderten Magensäureproduktion, um 39% verringert. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Cimetidin ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Die Auswirkungen anderer H2-Rezeptorantagonisten (z.B. Famotidin, Ranitidin) und Protonenpumpenhemmer (PPI) (z.B. Omeprazol) auf die durchschnittliche Posaconazol-Plasmakonzentration wurden in einer grossen Prophylaxe-Studie (P01899) untersucht. Die gleichzeitige Anwendung anderer H2-Rezeptorantagonisten als Cimetidin hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Posaconazol. Dagegen war die gleichzeitige Anwendung von PPI mit einer Reduktion der durchschnittlichen Posaconazol-Plasmakonzentration um 24% verbunden. Die zeitgleiche Anwendung von Posaconazol mit H2-Rezeptorantagonisten und PPI sollte möglichst vermieden werden.

Fosamprenavir: Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir und Posaconazol kann zu erniedrigten Posaconazol Plasmakonzentrationen führen. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine engmaschige Überwachung auf mykotische Durchbruchinfektionen empfohlen. Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte die Cmax und die AUC von Posaconazol (4× täglich 200 mg am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% respektive 23%.

Wirkungen von Posaconazol auf andere Arzneimittel

Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. 200 mg einmal täglich Posaconazol erhöhten die Exposition (AUC) gegenüber dem CYP3A4-Substrat Midazolam nach intravenöser Gabe um 83%. Vorsicht ist geboten bei zeitgleicher Anwendung von CYP3A4-Substraten, die intravenös angewendet werden, und die Dosis des CYP3A4-Substrats ist unter Umständen zu reduzieren. Die Wirkung von Posaconazol auf die Plamaspiegel von oral eingenommenen CYP3A4-Substraten ist nicht bekannt, jedoch könnte eine viel stärkere Auswirkung als bei intravenös applizierten Substraten erwartet werden. Wird Noxafil zeitgleich mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten angewendet, bei denen ein Anstieg der Plasmakonzentrationen mit inakzeptablen Nebenwirkungen verbunden sein kann, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats oder die Nebenwirkungen eng zu überwachen und die Dosis nach Bedarf anzupassen.

Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin und Chinidin (CYP3A4-Substrate): Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin ist kontraindiziert. Eine gleichzeitige Anwendung kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de pointes führen (siehe «Kontraindikationen»).

Mutterkornalkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin): Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die Behandlung mit diesen HMG-CoA-Reduktasehemmern sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Posaconazol unterbrochen werden, da erhöhte Spiegel mit einer Rhabdomyolyse in Zusammenhang gebracht wurden (siehe «Kontraindikationen»).

Vinca-Alkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Vinca-Alkaloiden (z.B. Vincristin und Vinblastin) erhöhen, wodurch es zu Neurotoxizität kommen kann. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Vinca-Alkaloiden zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung wird empfohlen, eine Dosisanpassung der Vinca-Alkaloide in Betracht zu ziehen.

Rifabutin: Posaconazol erhöhte die Cmax und die AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt (siehe auch oben die Auswirkung von Rifabutin auf die Posaconazol-Plasmaspiegel). Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird eine sorgfältige Überwachung des Gesamtblutbilds und unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinwerten (z.B. Uveitis) empfohlen.

Ciclosporin: Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte Posaconazol 200 mg einmal täglich die Ciclosporin-Konzentrationen und machte Dosisreduktionen erforderlich. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Konzentrationen berichtet, die zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie einer Nephrotoxizität und einem tödlich verlaufenden Fall einer Leukoenzephalopathie führten. Bei Beginn einer Posaconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, sollte die Ciclosporin-Dosis reduziert werden (z.B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Anschliessend sollten die Ciclosporin-Blutspiegel über den Zeitraum der gemeinsamen Verabreichung und bei Beendigung der Posaconazol-Therapie sorgfältig überwacht werden und die Ciclosporin-Dosis falls erforderlich angepasst werden.

Tacrolimus: Posaconazol erhöhte die Cmax und die AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch relevante Wechselwirkungen, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten, beobachtet. Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie sollte die Tacrolimus-Dosis gesenkt werden (z.B. auf ein Drittel der derzeitigen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Sirolimus: Die Kombination mit Posaconazol wird nicht empfohlen. Wenn aber der erwartetet Nutzen für den Patienten das Risiko übersteigt, muss die Sirolimus-Dosis entsprechend reduziert werden. Die wiederholte orale Gabe von Posaconazole (400 mg zweimal täglich während 16 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und die AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis) durchschnittlich 6,7-fach bzw. 8,9-fach. Zu Beginn einer Therapie bei Patienten, die bereits Sirolimus einnehmen, sollte die Sirolimusdosis reduziert werden (z.B. auf 1/10 der bisherigen Dosis) und die Sirolimus-Talspiegel im Blut sollten häufig kontrolliert werden. Bei der Einleitung der Therapie, während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen der Therapie mit Posaconazol sollten die Sirolimus-Konzentrationen kontrolliert und die Sirolimus-Dosis entsprechend angepasst werden.

Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Ereignisse und der durch diese Arzneimittel bedingten toxischen Wirkungen wird während der gleichzeitigen Anwendung mit Posaconazol empfohlen.

Atazanavir: Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (400 mg zweimal täglich während 7 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und die AUC von Atazanavir (300 mg einmal täglich während 7 Tagen) durchschnittlich 2,6-fach bzw. 3,7-fach. Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (400 mg zweimal täglich während 7 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und die AUC von Atazanavir weniger stark, nämlich durchschnittlich 1,5-fach bzw. 2,5-fach, wenn es mit Ritonavir als Booster (300 mg Atazanavir und 100 mg Ritonavir einmal täglich während 7 Tagen) gegeben wurde.

Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Die wiederholte orale Gabe von Posaconazole (200 mg zweimal täglich während 7 Tagen) erhöhte Cmax und die AUC von Midazolam i.v. (0,4 mg Einzeldosis) durchschnittlich 1,3-fach bzw. 4,6-fach. Posaconazole 400 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und die AUC von Midazolam i.v. 1,6-fach bzw. 6,2-fach. Beide Dosen von Posaconazole erhöhten Cmax und die AUC von Midazolam p.o. (2 mg Einzeldosis) 2,2-fach bzw. 4,5-fach. Zudem verlängerte die gleichzeitige orale Gabe von Posaconazole (200 mg oder 400 mg) die durchschnittlliche terminale Halbwertszeit von Midazolam von ungefähr 3–4 Stunden auf 8–10 Stunden. Es wird empfohlen, bei gleichzeitiger Anwendung mit Posaconazol eine Dosisanpassung bei allen Benzodiazepinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam), in Betracht zu ziehen.

Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin): Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und eine Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine Dosisanpassung von Calciumantagonisten kann erforderlich sein.

Digoxin: Die Anwendung anderer Azole war assoziiert mit einer Erhöhung der Digoxinwerte. Daher kann Posaconazol die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen und die Digoxin-Spiegel müssen bei der Einleitung oder dem Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden.

Sulfonylharnstoffe: Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Eine Überwachung der Blutzuckerspiegel bei Diabetikern wird empfohlen.

Makrolid-Antibiotika: Da Erythromycin und Clarithromycin Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser Medikamente erhöht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Posaconazol in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, die sich in Skelettfehlbildungen, fötalen Resorptionen und kleineren Würfen äussert (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Noxafil sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Posaconazol wird in der Milch säugender Ratten ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Posaconazol auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die unter der Anwendung von Posaconazol bei 2400 Studienteilnehmern beobachteten therapiebedingten Nebenwirkungen sind weiter unten aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Insgesamt 172 Patienten erhielten Posaconazol für ≥6 Monate; 58 dieser Patienten erhielten die Therapie für ≥12 Monate.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen im Gesamtkollektiv der gesunden Probanden und der Patienten waren Übelkeit (6%) und Kopfschmerzen (6%).

Therapiebedingte Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Posaconazol, nach Organsystem und Häufigkeit

n= 2400

Enthält alle therapiebedingten Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von 1% oder höher und alle medizinisch signifikanten Nebenwirkungen ungeachtet der Inzidenz.

Häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1000, <1/100); selten (>1/10’000, <1/1000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Neutropenie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie, Eosinophilie, Lymphadenopathie.

Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, Störung der Blutgerinnung, Blutung n. n. spez.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische Reaktion.

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Überempfindlichkeitsreaktion.

Endokrine Erkrankungen

Selten: Nebenniereninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Störung des Elektolythaushalts, Anorexie.

Gelegentlich: Hyperglykämie

Selten: renal-tubuläre Azidose.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Psychose, Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesien, Schwindel, Somnolenz, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Konvulsionen, Neuropathie, Hypästhesie, Tremor.

Selten: Synkope, Enzephalopathie, periphere Neuropathie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen.

Selten: Doppeltsehen, Gesichtsfeldausfall.

Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths

Selten: vermindertes Hörvermögen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: QTc/QT-Verlängerung, abnormes EKG, Herzklopfen.

Selten: Torsade de pointes, plötzlicher Herztod, ventrikuläre Tachykardie, Herz- und Atemstillstand, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie.

Selten: zerebrovaskulärer Insult, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose n. n. spez.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: pulmonale Hypertonie, interstitielle Pneumonie, Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Flatulenz.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Selten: Magen-Darm-Blutung, Ileus.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Leberwerte (einschliesslich ALT, AST, Bilirubin, alkalische Phosphatase, GGT).

Gelegentlich: Leberzellschädigung, Hepatitis, Gelbsucht, Lebervergrösserung.

Selten: Leberinsuffizienz, cholestatische Hepatitis, Cholestase, Leber- und Milzvergrösserung, Druckschmerzhaftigkeit der Leber, Flattertremor.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Mundulzera, Alopezie.

Selten: vesikulärer Ausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, erhöhte Serumkreatininwerte.

Selten: interstitielle Nephritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Menstruationsstörungen.

Selten: Schmerzen in der Brustdrüse.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Pyrexie (Fieber), Asthenie, Müdigkeit.

Gelegentlich: Ödem, Schwächegefühl, Schmerzen, Rigor, Unwohlsein.

Selten: Zungenödem, Gesichtsödem.

Untersuchungen

Gelegentlich: veränderte Arzneimittelspiegel (siehe «Interaktionen»).

Zu den therapiebedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei 428 Patienten mit invasiven Mykosen zählten veränderte Konzentrationen anderer Arzneimittel, erhöhte Leberwerte, Übelkeit, Hautausschlag und Erbrechen (jeweils 1%). Zu den therapiebedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei 605 Patienten, die im Rahmen einer Prophylaxe mit Posaconazol behandelt wurden, zählten Bilirubinämie, erhöhte Leberwerte, Leberzellschädigung, Übelkeit und Erbrechen (jeweils 1%).

Zusätzlich traten bei Patienten, die Posaconazol einnahmen, in seltenen Fällen Torsades de pointes auf.

Des Weiteren wurde, hauptsächlich bei Patienten, die begleitend Ciclosporin oder Tacrolimus zur Behandlung einer Transplantatabstossung bzw. Graft-versus-Host Disease erhalten hatten, über seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura berichtet.

Nach Markteinführung wurde über schwere Lebererkrankungen mit fatalem Ausgang berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Posaconazol in Dosierungen von bis zu 1600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1200 mg einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet.

Posaconazol wird durch eine Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AC04

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Wirkmechanismus

Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51), das als Katalysator eines wesentlichen Schritts bei der Ergosterolbiosynthese wirkt.

Mikrobiologie

Posaconazol ist in vitro wirksam gegen die folgenden Mikroorganismen: Aspergillus-Spezies (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-Spezies (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dublinensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegenis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi und Spezies von Fusarium, Rhizomucor, Mucor und Rhizopus. Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol wirksam ist gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus, jedoch sind die klinischen Daten derzeit zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger bewerten zu können.

Resistenz

Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein, CYP51.

Kombinationen mit anderen Antimykotika

Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirksamkeit von Posaconazol oder der anderen Therapien nicht beeinträchtigen; es liegen jedoch derzeit keine klinischen Daten vor, die einen zusätzlichen Nutzen einer Kombinationstherapie belegen.

Klinische Wirksamkeit

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (Studien 316 und 1899)

Zwei grosse, randomisierte, kontrollierte Studien verwendeten Posaconazol als Prophylaxe zur Prävention von invasiven Pilzinfektionen bei Patienten mit hohem Risiko.

Studie 316 war eine randomisierte, doppelblinde Studie, in der Posaconazol als orale Suspension (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol-Kapseln (400 mg einmal täglich) zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) verglichen wurden. Hauptzielkriterium der Wirksamkeitsbewertung war die Inzidenz nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen 16 Wochen nach der Randomisierung, wobei die Beurteilung durch ein externes unabhängiges und verblindetes Expertengremium erfolgte. Ein zentraler sekundärer Endpunkt war die Inzidenz nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen während der On-Treatment-Phase (d.h. erste Dosis bis letzte Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage). Die durchschnittliche Behandlungsdauer war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (Posaconazol: 80 Tage; Fluconazol: 77 Tage).

Studie 1899 war eine randomisierte, Beurteiler-verblindete Studie, die Posaconazol als orale Suspension (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol als Suspension (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol als orale Lösung (200 mg zweimal täglich) zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei neutropenischen Patienten verglich, die aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie oder eines myelodysplastischen Syndroms eine zytotoxische Chemotherapie erhielten. Hauptzielkriterium der Wirksamkeitsbewertung war die Inzidenz nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen während der On-Treatment-Phase, wobei die Beurteilung durch ein externes unabhängiges und verblindetes Expertengremium erfolgte. Ein zentraler sekundärer Endpunkt war die Inzidenz nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen 100 Tage nach der Randomisierung. Die durchschnittliche Behandlungsdauer war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (Posaconazol: 29 Tage, Fluconazol/Itraconazol: 25 Tage).

In beiden Prophylaxe-Studien war die häufigste Durchbruchinfektion eine Aspergillose. Bei den Patienten, die die Posaconazol-Prophylaxe erhielten, waren signifikant weniger Aspergillus-Durchbruchinfektionen zu verzeichnen als bei den Kontrollpatienten, die Fluconazol oder Itraconazol erhielten. Tabelle 2 fasst die Ergebnisse beider Studien zusammen.

Tabelle 2. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen

Studie    Posaconazol     Kontrolle¹       p-Wert   
Anteil (%) der Patienten mit nachgewiesener/wahr-   
scheinlicher invasiver Pilzinfektion                
On-Treatment-Phase²                                 
1899*     7/304 (2%)      25/298 (8%)      0,0009   
316**     7/291 (2%)      22/288 (8%)      0,0038   
Fixed-Time-Phase³                                   
1899*     14/304 (5%)     33/298 (11%)     0,0031   
316*      16/301 (5%)     27/299 (9%)      0,0740   
Anteil (%) der Patienten mit nachgewiesener/wahr-   
scheinlicher Aspergillose                           
On-Treatment-Phase²                                 
1899*     2/304 (1%)      20/298 (7%)      0,0001   
316**     3/291 (1%)      17/288 (6%)      0,0013   
Fixed-Time-Phase³                                   
1899*     4/304 (1%)      26/298 (9%)      <0,0001  
316*      7/301 (2%)      21/299 (7%)      0,0059   

FLU = Fluconazol; ITZ = Itraconazol; POS = Posaconazol.

¹ FLU/ITZ (Studie 1899); FLU (Studie 316).

² In Studie 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage und in Studie 316 der Zeitraum von der ersten Dosis bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage.

³ In Studie 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis 100 Tage nach der Randomisierung und in Studie 316 der Zeitraum zwischen dem Baseline-Tag und 111 Tagen nach dem Baseline-Tag.

* Alle randomisierten.

** Alle behandelten.

In Studie 1899 wurde eine signifikante Abnahme der Gesamtmortalität zugunsten von Posaconazol beobachtet [Posaconazol 49/304 (16%) vs. Fluconazol/Itraconazol 67/298 (22%) p= 0,048]. Auf der Basis der Kaplan-Meier-Analyse war die Überlebens-Wahrscheinlichkeit bis Tag 100 nach der Randomisierung bei den mit Posaconazol behandelten Patienten signifikant höher. Dieser Überlebensvorteil war nachweisbar, wenn bei der Auswertung alle Todesursachen (p= 0,0354) (Abbildung 1) oder durch invasive Pilzinfektionen bedingte Todesfälle (p= 0,0209) berücksichtigt wurden.

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Abbildung 1. Mortalität aller Ursachen in Studie 1899 (Posaconazol vs. Fluconazol/Itraconazol; p= 0,0354)

In Studie 316 war die Gesamtmortalität vergleichbar (Posaconazol, 25%; Fluconazol, 28%); dagegen war der Anteil der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in der Posaconazol-Gruppe (4/301) signifikant niedriger als in der Fluconazol-Gruppe (12/299; p= 0,0413).

Invasive Pilzinfektionen

Im Rahmen einer nicht komparativen Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol 800 mg/Tag in geteilten Dosen per os zur Behandlung bei Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären invasiven Pilzinfektionen oder bei Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln beurteilt. Die klinischen Ergebnisse wurden mit denen einer externen Kontrollgruppe, die aus einer retrospektiven Bewertung ärztlicher Berichte stammten, verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe eine der zur Verfügung stehenden Therapien (siehe oben) erhielten.

Fusariose: 11 von 24 Patienten, die sicher bzw. wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage behandelt. Unter 18 Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B oder Itraconazol hatten oder die eine gegen Amphotericin B oder Itraconazol therapierefraktäre Infektion hatten, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.

Chromoblastomykose/Myzetom: 9 von 11 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.

Kokzidioidomykose: 11 von 16 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage behandelt (am Ende der Behandlung komplette oder partielle Remission der bei Therapiebeginn vorliegenden Anzeichen und Symptome).

Anwendung bei pädiatrischen Patienten

In einer Studie zu invasiven Pilzinfektionen wurden 16 Patienten im Alter von 8–17 Jahren mit 800 mg/Tag behandelt. Auf der Basis der verfügbaren Daten von 16 dieser pädiatrischen Patienten scheint das Sicherheitsprofil dem von Patienten ≥18 Jahren vergleichbar zu sein.

Darüber hinaus erhielten zwölf Patienten im Alter von 13–17 Jahren 600 mg/Tag als Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (Studien 316 und 1899). Das bei diesen Patienten <18 Jahren zu verzeichnende Sicherheitsprofil erscheint dem bei Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofil vergleichbar. Auf der Basis pharmakokinetischer Daten von 10 dieser pädiatrischen Patienten scheint das pharmakokinetische Profil dem von Patienten ≥18 Jahren vergleichbar zu sein.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 13 Jahren sind nicht nachgewiesen. Für pädiatrische Patienten <18 Jahre stehen nur beschränkte Daten aus Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zur Verfügung.

Elektrokardiogramm

Von 173 gesunden männlichen und weiblichen Probanden zwischen 18 und 85 Jahren wurden über einen Zeitraum von 12 Stunden vor und während der Anwendung von Posaconazol (400 mg zweimal täglich mit stark fetthaltigen Mahlzeiten) zeitlich festgelegt mehrere EKGs abgeleitet. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen des mittleren QTc-Intervalls (Fridericia) gegenüber den Befunden bei Therapiebeginn festgestellt.

Pharmakokinetik

Absorption

Die mediane Absorptionszeit tmax von Posaconazol beträgt 3 Stunden (bei Patienten, die Nahrung zu sich genommen haben). Die Pharmakokinetik von Posaconazol nach Einzeldosis- und nach Mehrfachdosisapplikation von bis zu 800 mg zusammen mit stark fetthaltigen Mahlzeiten ist linear. Unter der Anwendung von mehr als 800 mg täglich wurde bei Patienten und bei gesunden Probanden keine erhöhte Exposition beobachtet. Im nüchternen Zustand stieg die AUC bei Dosen über 200 mg weniger als proportional an. Die Aufteilung der Gesamt-Tagesdosis (800 mg) in viermal täglich 200 mg verglichen mit 400 mg zweimal täglich ergab bei nüchternen gesunden Probanden einen Anstieg der Exposition gegenüber Posaconazol um 58% über einen Zeitraum von 48 Stunden.

Wirkung von Nahrung auf die Resorption bei gesunden Probanden nach oraler Applikation

Im Vergleich zur nüchternen Einnahme steigt die AUC von Posaconazol bei Einnahme zusammen mit einer fett­freien Mahlzeit oder einem Nahrungsergänzungsmittel (14 Gramm Fett) um den Faktor 2,6, bei Einnahme mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit (~50 Gramm Fett) um den Faktor 4. Posaconazol muss zusammen mit einer Mahlzeit oder mit einem Nahrungsergänzungsmittel angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Posaconazol wird langsam resorbiert, bei einem hohen apparenten Verteilungsvolumen (1774 Liter) langsam eliminiert und ist in hohem Mass an Proteine gebunden (>98%), vorwiegend an Serumalbumin.

Metabolismus

Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol. Die Konzentrationen von Posaconazol werden wahrscheinlich nicht durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen verändert. Die meisten der zirkulierenden Metaboliten bestehen aus Glukuronidkonjugaten von Posaconazol, es wurden nur geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet. Die im Urin und mit den Fäzes ausgeschiedenen Metaboliten machen ungefähr 17% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis aus.

Elimination

Posaconazol wird mit einer mittleren Halbwertzeit (t½) von 35 Stunden (zwischen 20 und 66 Stunden) langsam eliminiert. Nach der Applikation von 14C-markiertem Posaconazol wurde die Radioaktivität hauptsächlich im Stuhl nachgewiesen (77% der radioaktiv markierten Dosis), wovon der Hauptbestandteil die Muttersubstanz war (66% der radioaktiv markierten Dosis). Die renale Clearance spielt bei der Elimination nur eine untergeordnete Rolle, 14% der radioaktiv markierten Dosis werden im Urin ausgeschieden (<0,2% der radioaktiv markierten Dosis ist die Muttersub­stanz). Nach 7–10-tägiger Mehrfachdosisgabe wird ein Fliessgleichgewicht (Steady State) erreicht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)

Nach der Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol in geteilten Dosen entsprachen die mittleren Plasma-Talspiegel von 12 Patienten zwischen 8 und 17 Jahren (776 ng/ml) in etwa denen von 194 Patienten zwischen 18 und 64 Jahren (817 ng/ml). Zur Anwendung bei Patienten unter 8 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. In ähnlicher Weise war in den Prophylaxe-Studien die durchschnittliche Posaconazol-Konzentration (Cav) im Steady-State bei zehn Jugendlichen (13–17 Jahre) der bei Erwachsenen erzielten Cav vergleichbar (≥18 Jahre).

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Posaconazol ist bei Männern und Frauen vergleichbar. Es ist keine Anpassung der Noxafil-Dosis auf der Basis des Faktors Geschlecht erforderlich.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Im Vergleich zu jüngeren Probanden (24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren) wurde bei älteren Probanden (24 Probanden ≥65 Jahre) ein Anstieg der Cmax (26%) und der AUC (29%) beobachtet. Jedoch war das Sicherheitsprofil von Posaconazol in klinischen Wirksamkeitsstudien bei jungen und älteren Patienten vergleichbar.

Ethnische Zugehörigkeit

Im Vergleich zu Patienten mit weisser Hautfarbe lagen die AUC und Cmax von Posaconazol bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe leicht niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weisser Hautfarbe jedoch ähnlich.

Nierenfunktionsstörung

Nach Einzeldosisgabe wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n= 18 ClCr ≥20 ml/min/1,73 m²) keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt; deshalb ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n= 6, ClCr <20 ml/min/1,73 m²) variierte die AUC von Posaconazol stark (>96% VK [Variations-koeffizient]) im Vergleich zu Patientengruppen mit anderen Nierenfunktionsstörungen (<40% VK). Da die renale Elimination von Posaconazol jedoch nicht signifikant ist, wird keine Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Posaconazol erwartet und es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Posaconazol wird durch eine Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert.

Leberfunktionsstörung

In einer Studie mit einer kleinen Anzahl an Patienten (n= 12) mit Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der bei diesen Patienten mit einer Verlängerung der Halbwertzeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit uneingeschränkter Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten, da die möglicherweise verlängerte Halbwertzeit zu einer erhöhten Exposition führt.

Präklinische Daten

Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Applikation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der Steroidhormonsynthese beobachtet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.

Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Menschen, kam es zu einer neuronalen Phospholipidose. Dieses Ergebnis wurde nicht bei Affen festgestellt, die über ein Jahr behandelt wurden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition, keine Wirkungen auf die Funktion des zentralen oder des peripheren Nervensystems beschrieben.

In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer Dilatation und einer Obstruktion der Alveolen führte. Diese Ergebnisse sind nicht unbedingt ein Hinweis auf mögliche funktionelle Veränderungen beim Menschen.

In einer Studie zur Beurteilung der Verträglichkeit und des pharmakologischen Profils bei wiederholter Applikation bei Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 4,6-Fache überschritt, keine EKG-Veränderungen, wie etwa eine Veränderung der QT- und QTc-Intervalle, festgestellt. In einer Studie zur Beurteilung der Verträglichkeit und des pharmakologischen Profils bei wiederholter Applikation bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 1,4-Fache überschritt, echokardiographisch keine Hinweise auf eine dekompensierte Herzinsuffizienz festgestellt. Bei Ratten und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen überschritt (bei Ratten 1,4-fach, bei Affen 4,6-fach) ein erhöhter systolischer und arterieller Blutdruck (bis zu 29 mmHg) festgestellt.

In in vitro und in vivo Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu Veränderungen am Skelettsystem und skelettalen Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Grösse der Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die grösser war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eine embryotoxische Wirkung. Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp auch wurden diese Wirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit auf die therapiebedingte Wirkung auf die Steroidgenese zurückgeführt.

Sonstige Hinweise

Posaconazol, orale Suspension, enthält 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch: 4 Wochen.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Vor Gebrauch gut schütteln.

Zulassungsnummer

57843 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.

Stand der Information

Oktober 2011.

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