Champix Filmtabl 1 Mg 56 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Vareniclinum ut vareniclini tartras.

Hilfsstoffe

Tablettenkern 0.5 mg/1 mg: Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Carmellosum natricum conexum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas.

Filmüberzug 0.5 mg: Hypromellosum, Macrogola, Triacetinum, Color.: Titanii dioxidum (E171).

Filmüberzug 1 mg: Hypromellosum, Triacetinum, Macrogola, Color.: Titanii dioxidum (E171), Indigotinum (E132).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 0.5 mg oder 1 mg Vareniclinum (als Tartrat).

0.5 mg Filmtabletten: Weisse, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten, geprägt mit «Pfizer» auf der einen Seite und «CHX 0.5» auf der anderen Seite.

1 mg Filmtabletten: Hellblaue, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten, geprägt mit «Pfizer» auf der einen Seite und «CHX 1.0» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Champix wird angewendet zur Raucherentwöhnung bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Die Erfolgsaussichten von Therapien zur Raucherentwöhnung sind grösser bei denjenigen Patienten, die motiviert sind aufzuhören und die zusätzliche Beratung und Unterstützung erhalten.

Die empfohlene Dosierung von Champix beträgt 1 mg zweimal täglich nach einer 1-wöchigen Titrationsphase gemäss folgendem Schema:

Tage 1 – 3:1× tgl. 0.5 mg
Tage 4 – 7:2× tgl. 0.5 mg
Tag 8 – Ende der Behandlung:2× tgl. 1 mg

Die Tabletten sollen unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. Champix kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Der Patient sollte ein Datum festlegen, an welchem er mit dem Rauchen aufhört. Die Behandlung mit Champix sollte in der Regel 1-2 Wochen vor diesem Datum beginnen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Patienten sollten während 12 Wochen mit Vareniclin behandelt werden. Für Patienten, welche nach 12 Wochen erfolgreich mit dem Rauchen aufgehört haben, wird ein weiterer 12-wöchiger Behandlungszyklus mit zweimal täglich 1 mg empfohlen, um die Chancen für eine langfristige Abstinenz zu erhöhen.

Eine schrittweise Aufgabe des Rauchens mithilfe von Champix sollte für Patienten in Betracht gezogen werden, die das Rauchen nicht abrupt aufgeben können oder wollen. Diese Patienten sollten das Rauchen während der ersten 12 Wochen der Behandlung reduzieren und es nach dieser Behandlungsphase vollständig aufgeben. Die Patienten sollten Champix anschliessend für weitere 12 Wochen einnehmen, was einer gesamten Behandlungsdauer von 24 Wochen entspricht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Schrittweise Aufgabe des Rauchens»).

Patienten, die mit dem Rauchen aufhören möchten und die das Rauchen während einer früheren Therapie mit Champix nicht aufgeben konnten oder die nach der Behandlung wieder mit Rauchen begonnen haben, sollen dazu ermutigt werden, zur Raucherentwöhnung eine erneute Behandlung mit Champix zu starten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Studie mit Personen, die erneut mit Champix behandelt wurden»).

Bei Patienten, bei denen die Nebenwirkungen von Champix nicht tolerierbar sind, kann die Dosis vorübergehend oder dauerhaft auf zweimal täglich 0.5 mg reduziert werden.

Ein Ausschleichen der Dosierung von Champix am Ende der Behandlung ist in der Regel nicht notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter (geschätzte Kreatinin-Clearance >50 ml/min und ≤80 ml/min) bis mittelschwerer (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min und ≤50 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.

Bei Patienten mit schwerer (geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Dosis 1 mg einmal täglich. Die Dosierung sollte während den ersten drei Tagen 0.5 mg einmal täglich betragen und dann auf 1 mg einmal täglich erhöht werden (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Aufgrund ungenügender klinischer Erfahrung mit Champix bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird eine Behandlung dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Dosierung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»). Da die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion bei älteren Patienten erhöht ist, sollte der verschreibende Arzt den Nierenstatus bei älteren Patienten beachten.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Champix bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Deshalb wird Champix nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Effekt der Raucherentwöhnung

Die physiologischen Veränderungen aufgrund einer Raucherentwöhnung, mit oder ohne Behandlung mit Champix, können die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von einigen Arzneimitteln beeinflussen, für welche eine Dosisanpassung notwendig sein könnte (z.B. Theophyllin, Acenocoumarol, Phenprocoumon und Insulin).

Da das Rauchen CYP1A2 induziert, kann die Raucherentwöhnung zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP1A2-Substraten führen.

Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Champix bei Epilepsie-Patienten.

Bei Behandlungsende war das Absetzen von Champix bei bis zu 3% der Patienten verbunden mit einer Zunahme von Reizbarkeit, Verlangen zu rauchen, Depression und/oder Schlaflosigkeit. Die verschreibende Fachperson sollte den Patienten entsprechend informieren und die Notwendigkeit für ein Ausschleichen der Dosierung erwägen.

Neuropsychiatrische Symptome

Bei Patienten, die mit Champix behandelt wurden, traten schwere neuropsychiatrische Symptome auf. Einige Fälle, in denen der Patient mit dem Rauchen aufgehört hat, könnten durch die Symptome des Nikotinentzugs selbst erschwert worden sein. Allerdings traten einige dieser Symptome bei Patienten auf, die weiterhin rauchten. Alle Patienten, die mit Champix behandelt werden, sollten auf neuropsychiatrische Symptome überwacht werden. Dazu gehören Veränderungen des Verhaltens oder Denkens, Angstzustände, Psychosen, Stimmungsschwankungen, aggressives Verhalten, Agitation, depressive Stimmungslage, Suizidgedanken und suizidales Verhalten. Diese Symptome sowie die Verschlechterung einer vorbestehenden psychiatrischen Erkrankung wurden im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung bei einigen Patienten beobachtet, die versuchten mit dem Rauchen aufzuhören und dabei Champix einnahmen. In vielen Fällen verschwanden diese Symptome nach Abbruch der Behandlung mit Champix, aber in einigen Fällen blieben die Symptome bestehen. Deshalb sollte eine fortlaufende Nachbetreuung erfolgen, bis die Symptome abgeklungen sind. Patienten mit schwerwiegenden psychiatrischen Erkrankungen, wie Schizophrenie, bipolare affektive Störungen und Major Depression nahmen nicht an den Prämarketing-Studien mit Champix teil. Aus nachfolgenden Raucherentwöhnungsstudien sind Daten verfügbar von Patienten mit Major Depression sowie in begrenztem Umfang von Patienten mit stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Schwere neuropsychiatrische Ereignisse wurden in Metaanalysen von klinischen Studien und unabhängigen Anwendungsbeobachtungen untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»).

Patienten sowie deren Familien und/oder Betreuer sollte empfohlen werden, Vareniclin nicht mehr weiter einzunehmen und sofort den Arzt zu kontaktieren, wenn Veränderungen des Verhaltens oder Denkens, Agitation oder depressive Stimmungslage auftreten, welche nicht typisch für den Patienten sind, oder wenn der Patient Suizidgedanken oder –verhalten entwickelt. Die Patienten sollten ermutigt werden, vor Therapiebeginn jegliche psychiatrische Erkrankung in der Vorgeschichte zu melden.

Krampfanfälle

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über Krampfanfälle bei Vareniclin-Patienten mit oder ohne solchen Ereignissen in der Vorgeschichte berichtet. Ein Kausalzusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Anwendung von Vareniclin konnte nicht hergestellt werden. Vareniclin sollte jedoch bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder bei Zuständen, welche potenziell die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen, mit Vorsicht angewendet werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

In einer Studie bei Patienten mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung wurde bei Patienten unter einer Behandlung mit Champix häufiger über gewisse kardiovaskuläre Ereignisse berichtet (wie z.B. nicht-tödliche Herzinfarkte, siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Eine Metaanalyse von 15 klinischen Studien, einschliesslich der Studie bei Patienten mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung, zeigte ähnliche Resultate (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Patienten sollten angewiesen werden, neue oder sich verschlechternde kardiovaskuläre Symptome zu melden und bei Symptomen eines Myokardinfarktes oder Schlaganfalls unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen. Rauchen ist ein unabhängiger und bedeutender Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Patienten, die mit Champix behandelt wurden, gab es Post-Marketing-Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Angioödeme. Die klinischen Symptome beinhalteten Schwellungen des Gesichts, des Mundes (Zunge, Lippen, Zahnfleisch), des Halses (Rachen, Kehlkopf) und der Extremitäten. In seltenen Fällen gab es Berichte über lebensbedrohliche Angioödeme, welche aufgrund der respiratorischen Beeinträchtigung eine dringende medizinische Versorgung erforderten. Falls solche Symptome auftreten, sollte der Patient die Therapie mit Champix abbrechen und sofort den Arzt kontaktieren.

Hautreaktionen

Bei Patienten, die Champix einnahmen, gab es auch Post-Marketing-Berichte von seltenen aber schwerwiegenden Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema Multiforme. Da diese Hautreaktionen lebensbedrohlich sein können, muss der Patient die Therapie beim ersten Anzeichen eines Ausschlags oder einer Hautreaktion abbrechen und sofort den Arzt kontaktieren.

Interaktionen

Basierend auf den Eigenschaften von Vareniclin und den vorliegenden klinischen Erfahrungen sind für Champix keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen bekannt. Bei gleichzeitiger Verabreichung wird keine Dosisanpassung für Vareniclin oder eines der nachfolgend aufgelisteten Arzneimitteln empfohlen.

In vitro Studien haben gezeigt, dass Vareniclin Tartrat Cytochrom-P450-Enzyme nicht hemmt (IC50 >6400 ng/ml). Die folgenden P450-Enzyme wurden in Bezug auf eine Hemmung getestet: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4/5. Zudem bewirkte Vareniclin Tartrat in in vitro Experimenten mit menschlichen Hepatozyten keine Induktion der Aktivität der Cytochrom-P450-Enzyme 1A2 und 3A4. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass Vareniclin Tartrat die Pharmakokinetik von Substanzen beeinflusst, die primär durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden.

In vitro Studien zeigten, dass Vareniclin Tartrat in therapeutischen Konzentrationen die renalen Transportproteine beim Menschen nicht hemmt. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass Arzneimittel, welche durch renale Sekretion ausgeschieden werden (z.B. Metformin – siehe unten), durch Vareniclin Tartrat beeinflusst werden.

In vitro Studien haben gezeigt, dass die aktive renale Sekretion von Vareniclin über den humanen Transporter für organischen Kationen (OCT2) erfolgt. Die gleichzeitige Verabreichung eines OCT2-Inhibitors erfordert keine Dosisanpassung von Champix, da nicht erwartet wird, dass die Erhöhung der systemischen Vareniclin-Exposition eine klinische Bedeutung hat (siehe Interaktion mit Cimetidin). Da die Metabolisierung von Vareniclin weniger als 10% der Clearance ausmacht, ist es unwahrscheinlich, dass Arzneimittel, welche das Cytochrom-P450-System beeinflussen, die Pharmakokinetik von Vareniclin verändern (siehe «Pharmakokinetik»). Es ist deshalb nicht nötig, die Dosierung von Champix anzupassen.

Metformin: Vareniclin Tartrat (2× tgl. 1 mg) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin (2× tgl. 500 mg), einem Substrat von OCT2. Metformin beeinflusste die Pharmakokinetik von Vareniclin nicht.

Cimetidin: Die gleichzeitige Verabreichung von Vareniclin (2 mg als Einmalgabe) mit dem OCT2-Inhibitor Cimetidin (4× tgl. 300 mg) führte aufgrund einer Erniedrigung der renalen Vareniclin-Clearance zu einer Erhöhung der systemischen Vareniclin-Exposition um 29%. Eine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Gabe mit Cimetidin wird bei Personen mit normaler Nierenfunktion bzw. leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollte die gleichzeitige Gabe von Cimetidin und Vareniclin unterbleiben.

Digoxin: Vareniclin Tartrat (2× tgl. 1 mg) führte zu keiner Veränderung der Steady-State Pharmakokinetik von Digoxin (0.25 mg/Tag).

Warfarin: Vareniclin Tartrat (2× tgl. 1 mg) veränderte die Pharmakokinetik von (R,S)-Warfarin (25 mg als Einmalgabe) nicht. Die Prothrombinzeit (INR) wurde durch Vareniclin Tartrat nicht beeinflusst. Die Rauchentwöhnung selbst kann zu einer Veränderung der Pharmakokinetik von Warfarin führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Alkohol: Zu möglichen Interaktionen zwischen Alkohol und Vareniclin gibt es nur begrenzte klinische Daten. Nach Markteinführung wurde über Fälle mit gesteigerter Rauschwirkung von Alkohol bei Vareniclin-Patienten berichtet; ein Kausalzusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Anwendung von Vareniclin konnte nicht hergestellt werden.

Anwendung mit anderen Therapien zur Raucherentwöhnung

Bupropion: Vareniclin Tartrat (2× tgl. 1 mg) veränderte die Steady-State Pharmakokinetik von Bupropion (2× tgl. 150 mg) nicht.

Nikotinersatztherapie (NRT): Bei Rauchern führte die gleichzeitige Anwendung von Vareniclin (2× tgl. 1 mg) mit einer NRT (transdermal 21 mg/Tag) während 12 Tagen zu einer statistisch signifikanten Abnahme des durchschnittlichen systolischen Blutdrucks (im Mittel 2.6 mmHg; gemessen am letzten Tag der Studie). In dieser Studie traten Nausea, Kopfschmerzen, Erbrechen, Schwindel, Dyspepsie und Müdigkeit häufiger unter der Kombinationstherapie als unter einer NRT alleine auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Champix in Kombination mit anderen Therapien zur Raucherentwöhnung wurde nicht untersucht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

In Tierstudien wurden Entwicklungsstörungen bei Föten beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Die Sicherheit von Vareniclin während der Schwangerschaft wurde beim Menschen nicht in kontrollierten Studien nachgewiesen. Champix sollte während der Schwangerschaft deshalb nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Frauen im gebärfähigen Alter

Wenn eine Arzneimitteltherapie begonnen wurde, sollte die Behandlung zeitlich so festgelegt werden, dass sie zum Zeitpunkt der Konzeption abgeschlossen ist.

Stillzeit

Tierstudien weisen darauf hin, dass Vareniclin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob Vareniclin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Es sollte deshalb entweder abgestillt oder die Behandlung abgebrochen werden, dies unter Berücksichtigung der Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Champix kann einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Champix kann Schwindelgefühle und Schläfrigkeit verursachen und deshalb die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Den Patienten wird empfohlen, nicht zu fahren, komplexe Maschinen zu bedienen bzw. andere potenziell gefährlichen Tätigkeiten auszuüben bis fest steht, ob dieses Arzneimittel die Durchführung dieser Tätigkeiten beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Raucherentwöhnung mit oder ohne Behandlung ist mit verschiedenen Symptomen verbunden. Bei Patienten, die versuchten mit Rauchen aufzuhören, wurde zum Beispiel über Dysphorie oder Niedergeschlagenheit, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Frustration oder Wut, Angst, Konzentrationsschwierigkeiten, Ruhelosigkeit, verminderte Herzfrequenz, gesteigerten Appetit oder Gewichtszunahme berichtet. Es wurde weder im Studiendesign noch in der Analyse der Champix-Studien versucht zu unterscheiden, ob die unerwünschten Wirkungen mit der Studienmedikation oder möglicherweise mit dem Nikotinentzug verbunden waren.

Die klinischen Studien, die vor Markteinführung durchgeführt wurden, umfassen ca. 4000 Patienten, welche während bis zu 1 Jahr mit Champix behandelt wurden (durchschnittliche Exposition 84 Tage). Allfällige unerwünschte Wirkungen traten gewöhnlich innerhalb der ersten Woche der Behandlung auf. Der Schweregrad war im allgemeinen gering bis mässig und es gab bezüglich der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen keine Unterschiede nach Altersgruppe, Herkunft oder Geschlecht.

Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 11.4% für Vareniclin im Vergleich zu 9.7% unter Plazebo. In dieser Gruppe wurden bei den mit Vareniclin behandelten Patienten für die häufigsten Nebenwirkungen folgende Abbruchraten verzeichnet: Übelkeit (2.7% vs. 0.6% unter Plazebo), Kopfschmerzen (0.6% vs. 1.0% unter Plazebo), Schlaflosigkeit (1.3% vs. 1.2% unter Plazebo) sowie abnorme Träume (0.2% vs. 0.2% unter Plazebo).

Die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen sind nach Klasse und Häufigkeit geordnet (sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000)). Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf der Auswertung von Daten aus Phase-2/3-Studien, die vor der Markteinführung durchgeführt wurden, sowie auf gepoolten Daten aus 18 placebokontrollierten Pre- und Post-Marketing-Studien mit rund 5000 Patienten, die mit Champix behandelt wurden. Unerwünschte Wirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden (kursiv), sind mit einer geschätzten Häufigkeit oder mit Häufigkeit «Nicht bekannt» aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen können auch mit der Grunderkrankung und/oder einer Komedikation verbunden sein.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis (10.7%).

Häufig: Bronchitis, Sinusitis.

Gelegentlich: Pilzinfektion, virale Infektion.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: erniedrigte Thrombozytenzahl.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme, verminderter Appetit, gesteigerter Appetit.

Selten: Polydipsie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14.1%, einschliesslich Einschlafstörung, Durchschlafstörung und vorzeitiges Erwachen), abnorme Träume (10.7%, einschliesslich Alpträume).

Gelegentlich: Panikreaktionen, Denkstörung, Ruhelosigkeit, Stimmungsschwankungen, Depression, Angstzustände, Halluzinationen, verstärkte Libido, verminderte Libido.

Selten: Dysphorie, Bradyphrenie.

Nicht bekannt: Suizidgedanken, Psychose, Aggression, Verhaltensstörung.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14.8%).

Häufig: Schwindel, Geschmacksstörung, Schläfrigkeit.

Gelegentlich: Hypertonus, Tremor, Lethargie, Hypaesthesie, Krampfanfall.

Selten: Schlaganfall, Dysarthrie, Koordinationsstörungen, Hypogeusie, Störung des zirkadianen Schlafrhythmus.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Konjunktivitis, Verfärbung der Sklera, Augenschmerzen, Mydriasis, Kurzsichtigkeit, verstärkter Tränenfluss.

Selten: Skotom, Photophobie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Angina pectoris, Tachykardie, Palpitationen, Erhöhung der Herzfrequenz.

Selten: Vorhofflimmern, ST-Senkung im EKG, Abflachung der T-Welle.

Nicht bekannt: Myokardinfarkt.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hitzewallung, erhöhter Blutdruck.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Husten.

Gelegentlich: Entzündung der oberen Luftwege, Kongestion im Respirationstrakt, Dysphonie, allergische Rhinitis, pharyngolaryngeale Schmerzen, Reizung im Hals, Verstopfung der Nasennebenhöhlen, Hustensyndrom der oberen Luftwege, Rhinorrhoe.

Selten: Schnarchen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea (28.2%).

Häufig: Gastroösophagealer Reflux, Erbrechen, Verstopfung, Diarrhoe, abdominales Spannungsgefühl, Abdominalschmerz (einschliesslich gastrointestinale Schmerzen, abdominaler Druckschmerz, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und abdominale Beschwerden), Zahnschmerzen, Dyspepsie, Blähungen, Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Blutstuhl, Gastritis, Veränderungen der Stuhlgewohnheiten, abnormale Faeces, Eruktation, Stomatitis aphthosa, Zahnfleischschmerzen, belegte Zunge.

Selten: Hämatemesis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag, Juckreiz (einschliesslich generalisierter Juckreiz).

Gelegentlich: Erythema, Akne, übermässige Transpiration, nächtliches Schwitzen.

Nicht bekannt: Schwere Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema Multiforme, Angioödem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Brustwandschmerzen, Rippenknorpelentzündung.

Selten: Gelenksteifigkeit.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Pollakisurie, Nykturie.

Selten: Glykosurie, Polyurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Menorrhagie, vaginaler Ausfluss.

Selten: Sexuelle Dysfunktion.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Brustkorbschmerzen, Müdigkeit.

Gelegentlich: Brustkorbbeschwerden, grippeähnliche Erkrankung, Fieber, Kältegefühl, Asthenie, Malaise, Zyste.

Untersuchungen

Gelegentlich: Abnormaler Leberfunktionstest, Spermienanalyse anormal, Erhöhung des C-reaktiven Proteins, erniedrigtes Blutkalzium.

Überdosierung

Während den klinischen Studien vor Markteinführung wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet.

Im Falle einer Überdosierung sollten die notwendigen unterstützenden Standardmassnahmen angewendet werden.

Vareniclin war dialysierbar bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik»), Erfahrungen zur Dialyse nach einer Überdosierung liegen jedoch nicht vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N07BA03

Vareniclin wurde spezifisch entwickelt zur Raucherentwöhnung und bindet mit hoher Affinität und Selektivität an den α4β2 neuronalen nikotinergen Acetylcholinrezeptor. Es wirkt dort als partieller Agonist, also als Substanz mit sowohl agonistischer als auch antagonistischer Aktivität.

Elektrophysiologische Studien in vitro und neurochemische Studien in vivo haben gezeigt, dass Vareniclin an den α4β2 neuronalen nikotinergen Acetylcholinrezeptor bindet und eine Rezeptor-vermittelte Aktivität stimuliert, welche aber signifikant schwächer ist als die von Nikotin. Vareniclin blockiert die Fähigkeit von Nikotin den α4β2-Rezeptor zu aktivieren und somit das mesolimbische Dopaminsystem im zentralen Nervensystem zu stimulieren. Dies ist der neuronale Mechanismus, welcher der Verstärkung (Reinforcement) und Belohnung, die nach dem Rauchen verspürt wird, zugrunde liegt. Vareniclin ist hochselektiv und bindet stärker an den α4β2-Subtyp des Rezeptors als an andere bekannte nikotinerge Rezeptoren (>500-fach als an α3β4, >3500-fach als an α7, >20000-fach als an α1βγδ) oder an nicht-nikotinerge Rezeptoren und Transporter (>2000-fach).

Die Wirksamkeit von Champix in der Raucherentwöhnung beruht auf der partiellen agonistischen Aktivität von Vareniclin am α4β2 nikotinergen Rezeptor, wo seine Bindung einen ausreichenden Effekt hervorruft, um die Symptome des Verlangens und des Entzugs (agonistische Aktivität) zu mildern, während gleichzeitig durch eine Verhinderung der Bindung von Nikotin an den α4β2-Rezeptor (antagonistischer Effekt) der belohnende und verstärkende Effekt des Rauchens blockiert wird.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Champix zur Raucherentwöhnung wurde in drei klinischen Studien an insgesamt 2619 chronischen Zigarettenrauchern (≥10 Zigaretten pro Tag) nachgewiesen.

Klinische Vergleichsstudien

Zwei identische doppelblinde, klinische Studien verglichen prospektiv die Wirksamkeit zur Raucherentwöhnung von Champix (2× tgl. 1 mg), Bupropion (2× tgl. 150 mg in retardierter Form) und Placebo. Die Patienten wurden während 12 Wochen behandelt und danach weiter beobachtet bis zum Studienende nach 52 Wochen.

Der primäre Endpunkt in den beiden Studien war die durch Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende, 4-wöchige Nikotinabstinenzrate von der 9. bis zur 12. Woche (4W-CQR). Der primäre Endpunkt für Champix zeigte eine statistische Überlegenheit gegenüber Bupropion und Placebo.

Wichtige sekundäre Endpunkte in den beiden Studien waren die dauerhafte Abstinenzrate (Continous Abstinence Rate, CA) und die langfristige Abstinenzrate (Long Term Quit Rate, LTQR) nach 52 Wochen. Die CA Rate wurde definiert als der Anteil behandelter Studienteilnehmer, die von der 9. bis zur 52. Woche nicht rauchten (nicht einmal einen einzigen Zug einer Zigarette) und deren ausgeatmetes CO ≤10 ppm war. Die LTQR war definiert als Anteil Studienteilnehmer, die nach der 12-wöchigen Behandlung Responder in Bezug auf den primären Endpunkt waren und die in der behandlungsfreien Phase an nicht mehr als 6 Tagen rauchten.

In beiden Studien war im Vergleich zur Placebo- oder Bupropion-Gruppe die CO-bestätigte 4W-CQR (9. bis 12. Woche) höher (p<0.0001) bei Patienten, die Champix erhielten. Basierend auf diesem primären Endpunkt war in den beiden Studien die Chance, mit dem Rauchen aufzuhören, 3.91 resp. 3.85 mal höher unter Champix als unter Placebo und 1.96 resp. 1.89 mal höher unter Champix als unter Bupropion.

Die 4W-CQR (Woche 9 bis 12), die CA Rate (Woche 9 bis 52) und die LTQR (Woche 52) der Studien 1 und 2 sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Studie 1n=1022Studie 2n=1023
4W-CQR(Woche 9-12)CA Rate(Woche 9-52)LTQR(Woche 52)4W CQR(Woche 9-12)CA Rate(Woche 9-52)LTQR(Woche 52)
Champix44.4%a22.1%b25.5%c44.0%a23.0%d25.4%e
Bupropion29.5%16.4%17.9%30.0%15.0%18.2%
Placebo17.7%8.4%9.6%17.7%10.3%12.6%

a p<0.0001 vs. Placebo und Bupropion;

b p<0.0001 vs. Placebo, p=0.0640 vs. Bupropion;

c p<0.0001 vs. Placebo, p=0.0161 vs. Bupropion;

d p<0.0001 vs. Placebo, p=0.0062 vs. Bupropion;

e p<0.0001 vs. Placebo, p=0.0205 vs. Bupropion.

Basierend auf dem sekundären Endpunkt der CO-bestätigten (nicht einmal ein einziger Zug einer Zigarette) langfristigen Abstinenzrate von der 9. bis zur 52. Woche (CA Woche 9-52) war in den beiden Studien die Chance, mit dem Rauchen aufzuhören, 2.66 resp. 3.13 mal höher unter Champix als unter Placebo. In Bezug auf die LTQR war die Chance in den beiden Studien, mit dem Rauchen aufzuhören, 3.30 resp. 2.40 mal höher unter Champix als unter Placebo.

Verlangen, Entzugssymptome und verstärkender Effekt des Rauchens (Reinforcement)

In den beiden Studien 1 und 2 waren das Verlangen und die Entzugssymptome signifikant reduziert bei Patienten unter Champix im Vergleich zu Placebo. Im Vergleich zu Placebo reduzierte Champix zudem signifikant die verstärkenden Effekte des Rauchens, die möglicherweise dazu führen, dass Patienten, welche unter der Behandlung rauchen, ihr Rauchverhalten beibehalten.

Studien zur Aufrechterhaltung der Abstinenz

Eine dritte Studie untersuchte den Nutzen einer zusätzlichen 12-wöchigen Therapie mit Champix in Bezug auf die Aufrechterhaltung der Abstinenz. In dieser open-label Studie erhielten die Patienten (n=1927) während 12 Wochen 2mal täglich 1 mg Champix. Patienten, die nach 12 Wochen mit dem Rauchen aufgehört haben, wurden danach randomisiert um während weiteren 12 Wochen entweder Champix (2× tgl. 1 mg) oder Placebo zu erhalten. Die totale Studiendauer betrug 52 Wochen.

Der primäre Studienendpunkt war die durch Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende Abstinenzrate von der 13. bis zur 24. Woche in der doppel-blinden Behandlungsphase. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die dauerhafte Abstinenzrate (CA) von der 13. bis zur 52. Woche und die langfristige Abstinenzrate (LTQR) nach 52 Wochen.

Die Studie zeigte einen Nutzen in der Erhaltung der Abstinenz durch eine zusätzliche 12-wöchige Behandlung mit 2mal täglich 1 mg Champix im Vergleich zu Placebo. Die Chancen auf einen Erhalt der Abstinenz nach 24 Wochen durch eine zusätzliche 12-wöchige Therapie mit Champix war 2.47mal höher als für Placebo (p<0.0001). Die Überlegenheit gegenüber Placebo für eine dauerhafte Abstinenz (CA) wurde bis zur 52. Woche beibehalten (Odds Ratio = 1.35, p=0.0126).

Die wichtigsten Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Champixn=602Placebon=604
CA (Woche 13-24)70.6%*49.8%
CA (Woche 13-52)44.0%**37.1%
LTQR (nach 52 Wochen)47.8%***40.7%

* p<0.0001 vs. Placebo, ** p=0.0126 vs. Placebo, *** p=0.0119 vs. Placebo

Flexibler Zeitpunkt für den Rauchstop zwischen Woche 1 und 5

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Champix wurden bei Rauchern untersucht, die die Wahl hatten, zwischen der 1. und 5. Behandlungswoche mit dem Rauchen aufzuhören. In dieser Studie über 24 Wochen wurden die Patienten während 12 Wochen behandelt, gefolgt von einer behandlungsfreien Phase von 12 Wochen. Die Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende, 4-wöchige Nikotinabstinenzrate (Woche 9 bis 12) unter Champix bzw. Placebo betrug 53.9% bzw. 19.4% (Differenz = 34.5%; 95% KI: 27.0% bis 42.0%). Die dauerhafte Abstinenzrate von Woche 9 bis 24 lag unter Champix bei 35.2% gegenüber 12.7% unter Placebo (Differenz = 22.5%; 95% KI: 15.8% bis 29.1%). Patienten, die sich nicht auf einen Rauchstop innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Behandlungsbeginn festlegen wollen oder können, kann angeboten werden, mit der Therapie zu beginnen und dann ihren eigenen Zeitpunkt für den Rauchstopp innerhalb von 5 Wochen festzulegen.

Studie mit Personen, die erneut mit Champix behandelt wurden

Champix wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 494 Personen untersucht, die bereits einen Versuch unternommen haben, das Rauchen mit Hilfe von Vareniclin aufzugeben, und entweder das Rauchen nicht aufgeben konnten oder nach der Behandlung wieder mit dem Rauchen angefangen haben. Die Studienteilnehmenden wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin 1 mg zweimal täglich (n=249) oder Placebo (n=245) randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen, die in diese Studie eingeschlossen wurden, haben bereits in der Vergangenheit einen Versuch unternommen, mit Hilfe von Vareniclin mit dem Rauchen aufzuhören (für eine gesamte Behandlungsdauer von mindestens zwei Wochen). Dieser Versuch erfolgte mindestens drei Monate vor dem Einschluss in die Studie. Zudem haben diese Personen mindestens vier Wochen vor dem Einschluss in die Studie geraucht.

Die 4W-CQR (Woche 9 bis 12) für Vareniclin und Placebo lag bei jeweils 45.0% und 11.8% (Odds Ratio 7.08; 95% KI 4.34, 11.55; p<0.0001) und die CA Rate (Woche 9 bis 52) betrug 20.1% (Varenicline) im Vergleich zu 3.3% (Placebo) (Odds Ratio 9.00; 95% KI 3.97, 20.41; p<0.0001).

Die in dieser Studie aufgetretenen unerwünschten Wirkungen waren in quantitativer und qualitativer Hinsicht den unerwünschten Wirkungen ähnlich, die in den Studien vor Markteinführung beobachtet wurden.

Schrittweise Aufgabe des Rauchens

Champix wurde in einer 52 Wochen dauernden, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie bei 1510 Personen untersucht, die nicht innerhalb von vier Wochen mit dem Rauchen aufhören wollten oder konnten, aber bereit waren, innerhalb einer 12-wöchigen Phase das Rauchen schrittweise zu reduzieren, bevor sie mit dem Rauchen aufhörten. Die Personen wurden für eine Behandlung von 24 Wochen zu Vareniclin 1 mg zweimal täglich (n=760) oder Placebo (n=750) randomisiert und nach der Behandlung bis Woche 52 weiterverfolgt. Die Personen wurden angewiesen, die Anzahl der gerauchten Zigaretten bis zum Ende der ersten vier Behandlungswochen um mindestens 50 Prozent zu reduzieren, gefolgt von einer Reduktion um weitere 50 Prozent von Woche vier bis acht des Behandlungszeitraums. Das Ziel war eine vollständige Abstinenz nach 12 Wochen. Anschliessend an die ersten 12 Wochen mit schrittweiser Reduktion des Rauchens wurde die Behandlung für weitere 12 Wochen fortgesetzt.

Die dauerhafte Abstinenzrate von Woche 15 bis 24 lag unter Vareniciclin bei 32.1% gegenüber 6.9% unter Placebo (Odds Ratio 8.74; 95% KI 6.09, 12.53; p<0.0001) und von Woche 21 bis Woche 52 bei 27.0% unter Vareniclin gegenüber 9.9% unter Placebo (Odds Ratio 4.02; 95% KI 2.94, 5.50; p<0.0001).

Das Sicherheitsprofil von Champix in dieser Studie entsprach demjenigen, welches in den Studien vor Markteinführung beobachtet wurde.

Personen mit kardiovaskulären Erkrankungen

Champix wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie bei Personen im Alter von 35 bis 75 Jahren mit stabiler dokumentierter kardiovaskulärer Erkrankung (andere Diagnosen als oder zusätzlich zu Hypertonie), die vor mehr als 2 Monaten diagnostiziert wurde, untersucht. Die Personen wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Champix 1 mg 2-mal täglich (n=353) oder Placebo (n=350) randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen unter einer Behandlung mit Champix hatten eine höhere CO-bestätigte Abstinenzrate während der Zeitdauer von Woche 9 bis Woche 12 (47%) bzw. von Woche 9 bis Woche 52 (20%) im Vergleich zu Personen unter Placebo (14% bzw. 7%).

Im Vergleich zu den Studien vor Markteinführung wurde in dieser Studie über verschiedenartigere und in höherer Anzahl auftretende kardiovaskuläre Ereignisse berichtet. Todesfälle und schwere kardiovaskuläre Ereignisse, die während der 52-wöchigen Studiendauer auftraten, wurden durch ein verblindetes, unabhängiges Komitee beurteilt. Die folgenden bestätigten Ereignisse traten mit einer Häufigkeit von ≥1% in einer der Behandlungsgruppen während der Behandlung (oder in der der Behandlung folgenden 30-Tage-Periode) auf: Nicht-tödlicher Myokardinfarkt (1.1% vs. 0.3% für Champix bzw. Placebo), und Hospitalisierung wegen Angina pectoris (0.6% vs. 1.1%). Bestätigte Ereignisse, die während der behandlungsfreien Nachverfolgung bis Woche 52 auftraten waren: Notwendigkeit für koronare Revaskularisation (2.0% vs. 0.6%), Hospitalisierung wegen Angina pectoris (1.7% vs. 1.1%) und Neudiagnose von peripherer Gefässkrankheit (PVD) oder Einweisung für eine PVD Behandlung (1.4% vs. 0.6%). Einige der Patienten, die eine koronare Revaskularisation benötigten, unterzogen sich dem Eingriff als eine der Behandlungsmassnahmen eines nicht-tödlichen Myokardinfarkts und einer Hospitalisierung wegen Angina. Im Verlaufe der 52 Wochen dauernden Studie trat Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bei 0.3% der Patienten im Champix-Behandlungsarm und bei 0.6% der Patienten im Placebo-Behandlungsarm auf.

Bestätigte kardiovaskulären Ereignisse und Todesfälle sind in der folgenden Tabelle nach Studienphase aufgeführt:

StudienphaseVareniclin(N=353)n (%)Placebo(N=350)n (%)
BehandlungBehandlungsfreie NachverfolgungBehandlungBehandlungsfreie Nachverfolgung
Anzahl (%) Personen mit mindestens 1 bestätigtem kardiovaskulären Ereignis oder Toda10 (2.8)17 (4.8)10 (2.9)13 (3.7)
Nicht-tödlicher Myokardinfarkt4 (1.1)3 (0.8)1 (0.3)2 (0.6)
Notwendigkeit für koronare Revaskularisation1 (0.3)7 (2.0)1 (0.3)2 (0.6)
Hospitalisierung wegen Angina pectoris2 (0.6)6 (1.7)4 (1.1)4 (1.1)
Hospitalisierung wegen Stauungsinsuffizienz0 (0.0)0 (0.0)2 (0.6)0 (0.0)
Nicht-tödlicher Schlaganfall2 (0.6)0 (0.0)0 (0.0)1 (0.3)
Transitorische ischämische Attacke0 (0.0)1 (0.3)1 (0.3)0 (0.0)
Neudiagnose von peripherer Gefässkrankheit (PVD) oder Einweisung für eine PVD Behandlung1 (0.3)5 (1.4)1 (0.3)2 (0.6)
Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses0 (0.0)1 (0.3)1 (0.3)1 (0.3)
Tod aufgrund eines nicht-kardiovaskulären Ereignisses0 (0.0)1 (0.3)1 (0.3)2 (0.6)

a Personen mit mehreren kardiovaskulären Ereignissen desselben Types während einer Studienphase wurden innerhalb der jeweiligen Phase nur einfach gezählt.

Um die kardiovaskuläre Sicherheit von Champix systematisch zu bewerten, wurde eine Metaanalyse von 15 klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von ≥12 Wochen durchgeführt. Diese Studien schlossen insgesamt 7002 Patienten ein (4190 in der Champix-, 2812 in der Placebo-Behandlungsgruppe). Die oben beschriebene Studie mit Patienten, die an einer stabilen kardiovaskulären Erkrankung litten, wurde in die Metaanalyse eingeschlossen.

Die Analyse zur kardiovaskulären Sicherheit beinhaltete die Häufigkeit und das zeitliche Auftreten von bedeutenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (Major Adverse Cardiovascular Events [MACE], als zusammengesetzter Endpunkt, definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt und nicht-tödlicher Schlaganfall).

Die Ereignisse, die den Endpunkt darstellten, wurden durch ein unabhängiges Komitee verblindet beurteilt. Insgesamt kam es während der Beobachtungszeiträume in den Studien, die in die Metaanalyse eingeschlossenen wurden, zu einer geringen Anzahl von MACE: während der Behandlungszeit waren es 7 [0.17%] in den mit Champix bzw. 2 [0.07%] in den mit Placebo behandelten Patienten, und während der Behandlungszeit plus 30 Tage waren es 13 [0.31%] in den mit Champix bzw. 6 [0.21%] in den mit Placebo behandelten Patienten.

Die Metaanalyse fand weiter, dass die Einnahme von Champix im Zeitraum der Behandlung zu einem Hazard-Ratio für ein MACE von 2.83 (95% KI: 0.76-10.55, p=0.12) führte, und im Zeitraum der Behandlung plus 30 Tage zu einem Hazard-Ratio für ein MACE von 1.95 (95% KI: 0.79-4.82, p=0.15). Dies entspricht einem geschätzten Anstieg von 6.5 MACE bzw. 6.3 MACE je 1000 Patientenjahre, entsprechend des Beobachtungszeitraums. Der Hazard-Ratio für ein MACE war bei rauchenden Patienten mit einem oder mehreren zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor höher als bei rauchenden Patienten ohne zusätzlichem kardiovaskulären Risikofaktor. Die Raten für die Gesamtmortalität jeglicher Ursache (Champix: 6 [0.14%], Placebo: 7 [0.25%]) und für die kardiovaskuläre Mortalität (Champix: 2 [0.05%], Placebo: 2 [0.07%]) waren in den Champix- und Placebo-Armen der Metaanalyse ähnlich.

Patienten mit Major Depression

Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 525 Personen untersucht, die an einer Major Depression ohne psychotische Züge (DSM-IV TR) litten, unter einer stabilen antidepressiven Medikation standen und/oder die innerhalb der vergangenen 2 Jahre eine Episode einer Major Depression durchgemacht hatten und erfolgreich behandelt wurden. Die Personen im Alter zwischen 18 und 75 Jahren wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin 1 mg zweimal täglich oder Placebo randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen unter Behandlung mit Vareniclin hatten eine höhere CO-bestätigte Abstinenzrate während der Zeitdauer von Woche 9 bis Woche 12 (35.9%) und von Woche 9 bis Woche 52 (20.3%) im Vergleich zu Personen unter Placebo (15.6% resp. 10.4%).

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥10%) bei Personen unter Vareniclin waren Nausea (27.0% vs. 10.4% für Placebo), Kopfschmerzen (16.8% vs. 11.2%), abnorme Träume (11.3% vs. 8.2%), Schlaflosigkeit (10.9% vs. 4.8%) und Reizbarkeit (10.9% vs. 8.2%). Zusätzlich wurden die folgenden psychiatrischen Ereignisse bei ≥2% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen (Vareniclin bzw. Placebo) berichtet: Angstzustände (7.0% vs. 9.3%), Agitation (6.6% vs. 4.1%), Depression (6.6% vs. 4.8%), Angespanntheit (3.5% vs. 3.0%), gedrückte Stimmung (2.7% vs. 3.7%), Schlafstörungen (2.7% vs. 1.5%), Feindseligkeit (2.0% vs. 0.4%) und Ruhelosigkeit (2.0% vs. 1.9%). Die psychiatrischen Skalen zeigten keinen Unterschied zwischen der Gruppe unter Vareniclin und derjenigen unter Placebo; in keiner der Behandlungsgruppen kam es während der Studie zu einer Gesamtverschlechterung der Depression.

Der Prozentsatz der Personen mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten war in beiden Behandlungsgruppen (Vareniclin bzw. Placebo) während der Behandlungsphase (6.0% bzw. 7.5%) und der Nachbeobachtungsphase ohne Behandlung (6.2% bzw. 5.8%) vergleichbar. Während der Behandlungsphase (Tag 73) kam es bei einer Person mit anamnestischem Alkoholabusus in der Placebogruppe zu einem Ereignis mit absichtlicher Selbstverletzung/möglichem Suizidversuch. Bei einer weiteren Person, die 76 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments in der Behandlungsgruppe mit Vareniclin an einer Überdosis illegaler Drogen verstarb, konnte ein möglicher Suizid nicht ausgeschlossen werden.

Die wesentlichen Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Vareniclinn=256Placebon=269Odds Ratio (95% KI),p-Wert
CA Woche 9-1235.9%15.6%3.35 (2.16, 5.21)p<0.0001
CA Woche 9-5220.3%10.4%2.36 (1.40, 3.98)p=0.0011

Personen mit stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Vareniclin (1 mg zweimal täglich) wurden in einer doppelblinden, 2:1-randomisierten (Vareniclin:Placebo) Studie mit 128 Rauchern, die an stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung litten und mit antipsychotischen Medikamenten behandelt wurden, bewertet. Die Probanden wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen mit Vareniclin oder Placebo behandelt, gefolgt von einer behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase von 12 Wochen.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Vareniclin-Gruppe waren Nausea (23.8% vs. 14.0% bei Placebo), Kopfschmerzen (10.7% vs. 18.6% bei Placebo) und Erbrechen (10.7% vs. 9.3% bei Placebo). Unter den berichteten neuropsychiatrischen Ereignissen mit einer Häufigkeit von ≥5% war Schlaflosigkeit das einzige Ereignis, das in der Vareniclin-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe auftrat (9.5% vs. 4.7%).

Insgesamt zeigten sich in beiden Behandlungsgruppen keine Verschlechterung der Schizophrenie (gemessen anhand psychiatrischer Skalen) und keine Veränderung der extrapyramidalen Zeichen.

Sowohl vor Studieneinschluss (anamnestische Vorgeschichte), als auch nach Abschluss der aktiven Behandlungsphase (Tag 33 bis 85 nach Einnahme der letzten Dosis) berichteten in der Vareniclin-Gruppe im Vergleich zu Placebo anteilmässig mehr Probanden über Suizidgedanken oder suizidales Verhalten. Während der aktiven Behandlungsphase war die Inzidenz von suizidbezogenen Ereignissen ähnlich (11% für Vareniclin vs. 9.3% für Placebo). Der Anteil an Probanden mit suizidbezogenen Ereignissen blieb in der aktiven Behandlungsphase im Vergleich zur behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase in der Vareniclin-Gruppe unverändert; in der Placebo-Gruppe war dieser Anteil in der Nachbeobachtungsphase niedriger. Obwohl keine vollzogenen Suizide auftraten, gab es einen Suizidversuch einer mit Vareniclin behandelten Person, in deren Krankengeschichte bereits mehrere ähnliche Suizidversuche vorkamen. Obwohl der Umfang verfügbarer Daten dieser Raucherentwöhnungsstudie nicht ausreicht, um eine definitive Schlussfolgerung ziehen zu können, weisen die Daten nicht darauf hin, dass die Behandlung mit Vareniclin Suizidalität bei Personen mit stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung auslöst oder verstärkt.

Neuropsychiatrische Sicherheit

Analysen klinischer Studiendaten ergaben keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse unter Vareniclin verglichen mit Placebo. Unabhängige Beobachtungsstudien zeigten ebenfalls kein erhöhtes Risiko für schwere neuropsychiatrische Ereignisse bei Patienten unter Vareniclin im Vergleich zu Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) oder Bupropion verschrieben wurde.

Analyse klinischer Studien

Zur Beurteilung suizidaler Gedanken und Verhaltensweisen gemäss der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C‑SSRS) wurde eine Metaanalyse von 5 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit 1907 Patienten (1130 Vareniclin, 777 Placebo) durchgeführt. Diese Metaanalyse umfasste eine Studie (N=127) mit Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen in ihrer Vorgeschichte und eine weitere Studie (N=525) mit Patienten mit Depressionen in ihrer Vorgeschichte. Die Ergebnisse zeigten keine Zunahme der Häufigkeit suizidaler Gedanken und/oder Verhaltensweisen bei mit Vareniclin behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten unter Placebo (vgl. Tabelle unten). 48 der 55 Patienten, welche über suizidale Gedanken oder Verhaltensweisen berichteten (24 Vareniclin, 24 Placebo) stammten aus den beiden Studien, welche Patienten mit Schizophrenie, schizoaffektiven Störungen oder Depressionen in der Vorgeschichte eingeschlossen hatten. In den anderen drei Studien berichteten nur wenige Patienten über solche Ereignisse (4 Vareniclin, 3 Placebo).

Anzahl Patienten und relatives Risiko für suizidale Gedanken und/oder Verhaltensweisen gemäss C‑SSRS aus einer Metaanalyse von 5 klinischen Studien:

VareniclinN=1130PlaceboN=777
Patienten mit suizidalen Gedanken und/oder Verhaltensweisen* [n (%)]**28 (2.5)27 (3.5)
Entsprechende Patientenjahre Exposition325217
Relatives Risiko# (RR; 95% KI)0.79 (0.46, 1.36)

* Von diesen berichtete in jedem Studienarm ein Patient über suizidale Verhaltensweisen.

** Patienten mit Ereignissen bis zu 30 Tage nach der Behandlung; % werden nicht durch die Studie gewichtet.

# RR der Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre.

Eine Metaanalyse von 18 doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung der neuropsychiatrischen Sicherheit von Vareniclin umfasste die 5 oben beschriebenen Studien, welche die C-SSRS anwendeten und insgesamt 8521 Patienten einschlossen (5072 Vareniclin, 3449 Placebo), wobei einige davon psychiatrische Erkrankungen aufwiesen. Abgesehen von Schlafstörungen zeigten die Resultate eine ähnliche Inzidenz unerwünschter neuropsychiatrischer Ereignisse bei Patienten unter Behandlung mit Vareniclin verglichen mit Patienten unter Placebo, wobei das relative Risiko (RR) bei 1.01 (95% KI: 0.88, 1.15) lag. Zusammenfassende Daten aus diesen 18 Studien zeigten eine ähnliche Inzidenzrate der einzelnen Kategorien psychiatrischer Ereignisse bei Patienten unter Behandlung mit Vareniclin im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten. Die folgende Tabelle beschreibt die am häufigsten (≥1%) berichteten Kategorien unerwünschter Ereignisse in Bezug auf die psychiatrische Sicherheit abgesehen von Schlafstörungen und Schlafbeeinträchtigungen.

Unerwünschte psychiatrische Ereignisse aufgetreten bei ≥1% der Patienten aus zusammengefassten Daten von 18 klinischen Studien:

VareniclinN=5072PlaceboN=3449
Angststörungen und Symptome253 (5.0)206 (6.0)
Depressive Stimmungsschwankungen und Störungen179 (3.5)108 (3.1)
Stimmungsschwankungen und Störungen o.n.A.*116 (2.3)53 (1.5)

* o.n.A. = ohne nähere Angabe

Werte (Prozentangaben) entsprechen der Anzahl Patienten, die das Ereignis meldeten.

Anwendungsbeobachtungen

Vier Anwendungsbeobachtungen, jede mit 10'000 bis 30'000 Vareniclin-Anwendern in den bereinigten Analysen, verglichen das Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse einschliesslich neuropsychiatrischen Hospitalisierungen und tödliche sowie nicht tödliche Selbstverletzung bei Patienten unter Vareniclin mit Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) oder Bupropion verschrieben wurde. Bei allen Studien handelte es sich um retrospektive Kohortenstudien mit Patienten mit und ohne psychiatrische Krankengeschichte. Alle Studien verwendeten statistische Methoden, um Störfaktoren, einschliesslich bevorzugter Verschreibung von Vareniclin an gesündere Patienten, zu kontrollieren, jedoch bleibt die Möglichkeit restlicher Störfaktoren bestehen.

Zwei der Studien fanden keinen Unterschied bezüglich des Risikos neuropsychiatrischer Hospitalisierungen zwischen Vareniclin-Anwendern und Anwendern von Nikotinpflastern (Hazard Ratio [HR] 1.14; 95% Konfidenzintervall [KI]: 0.56–2.34 in der ersten Studie und 0.76; 95% KI: 0.40-1.46 in der zweiten Studie). Aufgrund der Auslegung der Studien sind die Möglichkeiten zur Erkennung von Unterschieden begrenzt. In der dritten Studie zeigte sich kein Unterschied zwischen Anwendern von Vareniclin bzw. Bupropion bezüglich des Risikos für unerwünschte psychiatrische Ereignisse, welche beim Aufenthalt in einer Notfallstation oder bei stationärer Aufnahme diagnostiziert wurden (HR 0.85; 95% KI: 0.55-1.30). Basierend auf Post-Marketing-Berichten kann Bupropion mit unerwünschten neuropsychiatrischen Ereignissen in Verbindung gebracht werden. Die vierte Studie zeigte keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für tödliche und nicht tödliche Selbstverletzung (HR von 0.88; 95% KI: 0.52-1.49) bei Patienten unter Vareniclin im Vergleich zu Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) verschrieben wurde. Das Auftreten von vollzogenem Suizid innerhalb von 3 Monaten nach Beginn jeglicher medikamentösen Behandlung war selten (2 Fälle aus 31'260 Vareniclin-Anwendern bzw. 6 Fälle aus 81'545 NRT-Anwendern).

Pharmakokinetik

Absorption

Die maximale Plasmakonzentration wird normalerweise innert 3-4 Stunden nach oraler Administration erreicht. Bei gesunden Probanden wurde der Steady-State nach oraler Mehrfachgabe innert 4 Tagen erreicht. Die Absorption ist nahezu vollständig nach oraler Administration und die systemische Verfügbarkeit ist hoch. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme oder die Tageszeit der Einnahme haben keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Vareniclin.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Vareniclin ist gering (<20%) und unabhängig vom Alter und der Nierenfunktion. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug durchschnittlich 415 l (% CV = 50) im Steady-State.

Metabolismus

Vareniclin wird kaum metabolisiert. 92% werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Vareniclin Tartrat beträgt circa 24 Stunden. Die renale Elimination von Vareniclin erfolgt primär durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion über den Transporter für organische Kationen (OCT2) (siehe «Interaktionen»).

Linearität/Nicht-Linearität

Vareniclin Tartrat zeigt lineare Kinetik, wenn es als Einmal- oder Mehrfachdosis gegeben wird.

Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen

Spezifische Pharmakokinetikstudien und Analysen der Populationspharmakokinetik haben gezeigt, dass das Alter, die Herkunft, das Geschlecht, der Raucherstatus oder die Anwendung einer Co-Medikation keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vareniclin haben.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Aufgrund der Abwesenheit einer signifikanten hepatischen Metabolisierung, wird nicht erwartet, dass die Pharmakokinetik von Vareniclin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion beeinflusst wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Vareniclin war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz unverändert (geschätzte Kreatinin-Clearance >50 ml/min aber ≤80 ml/min). Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min aber ≤50 ml/min) war die Vareniclin-Exposition 1.5× höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance >80 ml/min). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Vareniclin-Exposition um 2.1× höher. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) wurde Vareniclin durch Hämodialyse effizient entfernt. Während für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung nötig ist, wird für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung eine Reduktion der Dosierungsfrequenz auf 1 mg einmal täglich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Dosis sollte zu Beginn während 3 Tagen einmal täglich 0.5 mg betragen und dann auf einmal täglich 1 mg gesteigert werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Eine kombinierte Pharmakokinetikstudie mit Einmal- und Mehrfachgabe an 16 gesunden älteren männlichen und weiblichen Rauchern (65-75 Jahre alt) zeigte, dass die Pharmakokinetik von 1 mg Vareniclin Tartrat, verabreicht einmal oder zweimal täglich an 7 aufeinanderfolgenden Tagen, vergleichbar war mit derjenigen von jüngeren Probanden.

Pädiatrie

Da die Sicherheit und Wirksamkeit von Vareniclin bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen wurde, wird Vareniclin nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen.

Die Pharmakokinetik nach Einzel- und Mehrfachdosierung von Vareniclin wurde an Jugendlichen im Alter von 12 bis und mit 17 Jahren untersucht. Sie war annähernd dosisproportional im untersuchten Dosisbereich von 0.5 bis 2 mg täglich. Bei jugendlichen Patienten mit einem Körpergewicht >55 kg war die systemische Exposition im Steady State, bestimmt durch die AUC(0–24), bei gleicher Dosierung vergleichbar mit den Werten bei Erwachsenen. Bei jugendlichen Patienten mit einem Körpergewicht ≤55 kg war die tägliche systemische Exposition im Steady State bei Dosierung von 0.5 mg zweimal täglich im Vergleich zu Erwachsenen durchschnittlich um ca. 40% höher.

Präklinische Daten

Es wurden Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten mit Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag resp. 15 mg/kg/Tag durchgeführt. Die systemische Arzneimittelexposition (Cmax) war bei Ratten und Mäusen um 50mal höher als beim Menschen bei einer Dosierung von 2× tgl. 1 mg. Mäuse und weibliche Ratten, welche während 2 Jahren Vareniclin erhielten, zeigten keine Anzeichen für einen karzinogenen Effekt. Bei männlichen Ratten war die Inzidenz eines Hibernoms (Tumor des braunen Fettgewebes) bei mittlerer Dosierung (1 Tumor bei 29-facher humaner Cmax-Exposition) und bei der maximalen Dosierung erhöht (2 Tumore bei 50-facher humaner Cmax-Exposition). Die klinische Relevanz für den Menschen ist unklar.

Vareniclin hatte keinen genotoxischen Effekt, mit oder ohne metabolische Aktivierung, basierend auf den folgenden Tests: Ames-Test, CHO/HGPRT-Genmutationstest, und in vitro in humanen Lymphozyten. Ebenso wurden im Mikrokerntest keine Hinweise für ein mutagenes Potential gefunden.

Vareniclin war nicht teratogen bei Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 15 resp. 30 mg/kg/Tag (50-fache resp. 134-fache humane Cmax bei 2× tgl. 1 mg).

In Reproduktionsstudien bei Tieren zeigte Vareniclin einen unerwünschten Effekt auf den Fetus. Bei den Nachkommen von Ratten, welche orale Dosen von 15 mg/kg/Tag (36-fache humane AUC bei 2× tgl. 1 mg) erhielten, wurde eine Abnahme der Fertilität und eine Zunahme des akustischen Schreckreflexes beobachtet. Zudem führte die orale Verabreichung von Vareniclin Succinat in Dosen von 30 mg/kg/Tag (50-fache humane AUC bei 2× tgl. 1 mg) bei trächtigen Kaninchen zu einem verringerten Gewicht des Fetus.

Bei Ratten, welche Vareniclin in einer Dosierung von bis zu 15 mg/kg/Tag erhielten (40-fache humane Cmax bei 2× tgl. 1 mg) wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt.

Präklinische Daten weisen darauf hin, dass Vareniclin verstärkende Eigenschaften (Reinforcement) besitzt, wenn auch in geringerem Mass als Nikotin. In klinischen Studien am Menschen zeigte Vareniclin ein geringes Missbrauchspotenzial.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Champix kann bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

57736 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Mai 2015.

LLD V014

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