Angiox Trockensub 250 Mg Durchstf 10 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Bivalirudin trifluoracetat

Hilfsstoffe: Mannitol, Natriumhydroxyd-Lösung (zur pH-Anpassung)

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung eines Konzentrates für eine Injektions- oder Infusionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält 250 mg Bivalirudin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Antikoagulans für Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen.

Dosierung/Anwendung

Angiox ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Dieses Arzneimittel sollte von einem Arzt mit Erfahrungen auf dem Gebiet der perkutanen Koronarintervention angewendet werden.

Für die Zubereitung der Injektions- bzw. Infusionslösung, siehe unter «Hinweise für die Handhabung».

Erwachsene / Ältere Menschen

Die empfohlene Dosierung von Angiox besteht aus einer initialen intravenösen Bolusgabe von 0,75 mg/kg Körpergewicht und einer sich hieran unmittelbar anschliessenden intravenösen Infusion mit einer Dosis von 1,75 mg/kg Körpergewicht/Stunde mindestens für die Dauer des Eingriffs. Die Infusion kann, nach den Erfordernissen der jeweiligen klinischen Situation, bis zu vier Stunden nach der PCI fortgeführt werden.

Bei normaler Nierenfunktion ist eine Anpassung der Dosis nicht erforderlich. Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz muss die Infusionsdosis/rate angeglichen werden. Bei älteren Patienten ist wegen altersbedingt eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten.

Die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) sollte zur Beurteilung der Wirksamkeit von Bivalirudin herangezogen werden. Der durchschnittliche ACT-Wert 5 Minuten nach der Gabe eines Bivalirudin-Bolus liegt bei 365 ± 100 Sekunden. Ist dieser Wert (ACT nach 5 Minuten) auf unter 225 Sekunden verkürzt, sollte eine zweite Bolusgabe von 0,3 mg/kg/Körpergewicht erfolgen.

Um nach Möglichkeit das Auftreten niedriger ACT Werte zu verringern, sollte das rekonstituierte und verdünnte Arzneimittel vor der Anwendung sorgfältig gemischt und die Bolusdosis rasch intravenös verabreicht werden. Sobald der ACT Wert mehr als 225 Sekunden beträgt, ist eine weitere Überwachung nicht mehr erforderlich, vorausgesetzt, die 1,75 mg/kg Infusionsdosis wird richtig verabreicht.

Das arterielle Schleusensystem kann zwei Stunden nach Beendigung der Infusion mit Bivalirudin ohne weitere Kontrollen der ACT entfernt werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss eine Überwachung des Gerinnungssystems mit Parametern wie der ACT erfolgen. Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenschädigung, die in der Phase III-Studie (REPLACE-2), die zur Zulassung führte, eingeschlossen waren, lag der ACT Wert 5 Minuten nach Gabe des Bivalirudin-Bolus bei durchschnittlich 366 ± 89 Sekunden. Am Ende der Intervention wurde bei diesen Patienten eine ACT von durchschnittlich 355 ± 81 Sekunden gemessen.

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenschädigung (GFR 30-59 ml/min) sollte die Infusionsrate auf 1,4 mg/kg/h vermindert werden. Die Bolusdosis sollte unverändert 0,75 mg/kg/Körpergewicht betragen.

5 Minuten nach Gabe der Bolusdosis sollte erneut die ACT bestimmt werden. Liegt der ACT-Wert unter 225 Sekunden, ist eine zweite Bolusdosis von 0,3 mg/kg/Körpergewicht zu verabreichen und die ACT erneut 5 Minuten nach der zweiten Bolusdosis zu prüfen.

Bei Patienten mit schwerer Nierenschädigung (GFR <30 ml/min) und auch bei dialysepflichtigen Patienten ist Angiox kontraindiziert (siehe unter «Kontraindikationen»).

Leberinsuffizienz

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Pharmakokinetische Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Verstoffwechslung von Bivalirudin über die Leber begrenzt ist. Daher wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz spezifische Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Bivalirudin nicht durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Bivalirudin bei Patienten unter 18 Jahren wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Anwendung mit GPIIb/IIIa-Inhibitoren

Angiox kann in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Inhibitor angewendet werden.

Kontraindikationen

Angiox ist kontraindiziert bei Patienten:

• mit aktiven Blutungen oder erhöhtem Blutungsrisiko aufgrund einer Störung des Hämostasesystems und/oder irreversiblen Gerinnungsstörungen.

• mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Bivalirudin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels oder gegen Hirudine.

• mit schwerer unkontrollierter Hypertonie und subakuter bakterieller Endokarditis.

• mit schwerer Nierenschädigung (GFR < 30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Patienten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Angiox ist nicht für die intramuskuläre Anwendung vorgesehen. Nicht intramuskulär anwenden.

Hämorrhagien: Die Patienten sind während der Behandlung sorgfältig im Hinblick auf Symptome und Anzeichen einer Blutung zu überwachen. Auch wenn bei PCI-Patienten unter Bivalirudin die meisten Blutungen an arteriellen Punktionsstellen auftreten, können bei Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen, während der Behandlung prinzipiell überall Blutungen auftreten. Ein unklarer Hämatokrit-, Hämoglobin- oder Blutdruckabfall kann auf eine Blutung hindeuten. Besteht der Verdacht auf eine Blutung, oder wird eine Blutung beobachtet, ist die Behandlung abzubrechen.

Für Bivalirudin ist kein Antidot bekannt, seine Wirkung lässt aber schnell nach (t1/2 ist 35 bis 40 Minuten).

Kombinierte Verabreichung mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien: Es ist davon auszugehen, dass die kombinierte Verabreichung mit Antikoagulanzien das Blutungsrisiko erhöht (siehe Kap, Interaktionen). Wenn Bivalirudin in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer oder einem Antikoagulans verabreicht wird, sind die klinischen und biologischen Hämostaseparameter regelmässig zu überwachen.

Bei Patienten, die Warfarin einnehmen und mit Bivalirudin behandelt werden, sollte eine Überwachung des INR-Werts (International Normalised Ratio) in Erwägung gezogen werden, um sicherzustellen, dass der Wert nach Absetzen der Behandlung mit Bivalirudin wieder das vor der Behandlung bestehende Niveau erreicht.

Überempfindlichkeit: Über allergische Überempfindlichkeitsreaktionen wurde in klinischen Prüfungen gelegentlich berichtet. Vorsichtsmassnahmen zur Behandlung allergischer Reaktionen sollten getroffen werden. Die Patienten sind über die Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen wie Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Brustenge, Keuchatmung, Hypotonie und Anaphylaxie aufzuklären. Im Falle eines Schocks sind die aktuellen medizinischen Standards für eine Schockbehandlung zu befolgen. Nach der Markteinführung wurde sehr selten über das Auftreten anaphylaktischer Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischem Schock mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe unter Abschnitt «unerwünschte Wirkungen»).

Das Auftreten von Bivalirudin-Antikörpern im Verlauf der Behandlung ist selten. Es konnte bisher kein ursächlicher klinischer Zusammenhang mit dem Auftreten allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen nachgewiesen werden. Bei Patienten, die in der Vergangenheit mit Lepirudin behandelt wurden und bei denen sich Lepirudin-Antikörper entwickelt haben, ist Vorsicht wegen möglicher Kreuzreaktionen geboten.

Die wiederholte Applikation von Bivalirudin im Rahmen des PCI ist nicht untersucht worden.

Eine Thrombusbildung unter PCI wurde während einer Brachytherapie mit Gammastrahlern und Angiox beobachtet.

Angiox ist während einer Brachytherapie mit Betastrahlern mit Vorsicht anzuwenden.

Es wurde keine Studie über die Beeinflussung von hERG-Kanälen und potentiellen QT-Verlängerungen durchgeführt.

Interaktionen

Die Behandlung mit Angiox kann 30 Minuten nach Beendigung der intravenösen Gabe von unfraktioniertem Heparin oder 8 Stunden nach Beendigung der subkutanen Gabe von niedermolekularem Heparin eingeleitet werden.

Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden mit Thrombozytenaggregationshemmern einschliesslich Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel, Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban durchgeführt. Die Ergebnisse weisen auf keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln hin.

Interaktionsstudien mit oralen Antikoagulantien vom Kumarin-Typ oder mit Fibrinolytika wurden nicht durchgeführt.

Ausgehend von dem Wissen über den Wirkmechanismus von Antikoagulantien (Heparin, Warfarin, Thrombolytika oder Thrombozytenaggregationshemmer) kann davon ausgegangen werden, dass diese Wirkstoffe die Blutungsgefahr erhöhen.

Bei der Kombination von Bivalirudin mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulantien sind die klinischen und biologischen Hämostaseparameter in jedem Fall regelmässig zu kontrollieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Für die Anwendung von Bivalirudin in der Schwangerschaft liegen keine entsprechenden Daten vor. Die tierexperimentellen Untersuchungen sind in Bezug auf Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, die Entbindung oder die postnatale Entwicklung unzureichend (siehe unter Abschnitt «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Angiox sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.

Es ist nicht bekannt, ob Bivalirudin in die Muttermilch übergeht. Bei Anwendung von Angiox soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden Angaben über Nebenwirkungen basieren auf den Daten einer klinischen Studie mit Bivalirudin bei 6000 Patienten, die sich einer PCI unterzogen. Die Hälfte dieser Patienten wurde mit Bivalirudin behandelt (REPLACE-2). Sowohl in der Bivalirudin Gruppe als auch in den mit Heparin behandelten Vergleichsgruppen kam es bei Frauen sowie bei Patienten über 65 Jahren häufiger zu Nebenwirkungen als bei männlichen oder jüngeren Patienten.

Bei etwa 30% der Patienten trat unter Bivalirudin zumindest eine unerwünschte Arzneimittelwirkung und bei 3% eine unerwünschte Reaktion gegen den Wirkstoff auf. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1.Angaben über Nebenwirkungen aus der klinischen Studie REPLACE-2

Systemorganklassen

Sehr häufig(≥1/10)

Häufig(≥1/100 u. <1/10)

Gelegentlich(1/1000 u. <1/100)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Thromboytopenie, Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Herzerkrankungen

Ventriculäre Tachykardie, Angina pectoris, Bradykardie

Gefässerkrankungen

Leichte Blutungen

Schwere Blutungen

Thrombose, Hypotonie, Hämorrhagien, Gefässerkrankungen, Gefässanomalien

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Exanthem

Skeletmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Rückenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Hämorrhagien an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Brustschmerzen

Thrombozyten, Blutungen und Blutgerinnung

In REPLACE-2 wurden die Blutungsdaten separat von den unerwünschten Arzneimittelwirkungen erhoben.

Schwere Blutungen wurden als eines der folgenden Ereignisse definiert: intrakranielle Hämorrhagie, retroperitoneale Hämorrhagie, Blutverlust, der eine Transfusion von mindestens zwei Einheiten Vollblut oder roter Blutkörperchen erforderte oder Blutungen, die zu einem Hämoglobinabfall von mehr als 3 g/dl oder aber zu einem Hämoglobinabfall von mehr als 4 g/dl (bzw. 12% des Hämatokrits) ohne Identifizierung der Blutungsstelle führten. Als leichte Hämorrhagien wurde jedes beobachtete Blutungsereignis definiert, das nicht die Kriterien für eine schwere Blutung erfüllte. Leichte Blutungen traten sehr häufig (21%), schwere Blutungen häufig auf (2%).

Sowohl leichte als auch schwere Blutungen traten unter Bivalirudin signifikant seltener auf als in der Vergleichsgruppe unter Heparin plus GPIIb/IIIa-Inhibitor. Zu starken Blutungen kam es am häufigsten im Punktionsbereich der arteriellen Schleuse (siehe Tabelle 2). Sonstige, weniger häufig beobachtete Blutungslokalisationen, die bei mehr als 0,1% (gelegentlich) auftraten, waren «sonstige» Punktionsstellen, retroperitoneal, gastrointestinal, Ohr, Nase oder Hals.

Tabelle 2. Blutungsstellen und ihre Häufigkeit (Bivalirudin gegen Heparin + GPIIb/IIIa-Inhibitor)

Blutungsstelle

Bivalirudin(N=2994)%

Heparin+ GPIIb/IIIa-Inhibitor(N=3008)%

p-Wert

Punktionsbereich der Schleuse

0,8

2,5

0,001

Sonstige Punktionsstelle

0,2

0,2

1,000

Retroperitoneal

0,2

0,5

0,062

Gastrointestinal

0,1

0,6

0,003

Ohr, Nase oder Hals

0,1

0,3

0,085

Urogenital

<0,1

0,2

0,125

Intrakraniell

<0,1

0,1

1,000

Kardiopulmonal

0,1

0,3

0,035

Sonstige

0,4

0,5

0,556

Post-Marketing Erfahrung

Folgende Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind, wurden nach Anwendung in der Praxis (ca. 1'200'000 behandelte Patienten) berichtet und sind nach Systemorganklassen geordnet in Tabelle 3 zusammenfasst:

Tabelle 3. Berichte Nebenwirkungen aus Erfahrung in der Praxis

Systemorganklassen

Häufigkeit unbekannt

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock einschliesslich tödlicher Schock, Überempfindlichkeitsreaktionen, Urtikaria

Gefässerkrankungen

Thrombus einschliesslich tödlich verlaufende thromboembotischer Verschlüsse, Hämatom

Erkrankungen des Nervensystems

Intrakranielle Blutung

Überdosierung

Auch wenn im Rahmen von klinischen Studien am Menschen keine Erfahrungen bezüglich einer Überdosierung vorliegen, wurde über Bolus-Einzeldosen von Bivalirudin bis zu 7,5 mg/kg berichtet, ohne dass hiermit Blutungen oder andere Nebenwirkungen assoziiert waren. Die ACT erreichte bei einem Patienten einen Maximalwert von 470 Sekunden.

Im Falle einer Überdosierung ist die Behandlung mit Bivalirudin sofort abzubrechen und der Patient engmaschig im Hinblick auf Anzeichen einer Blutung zu überwachen.

Im Falle einer schweren Blutung ist die Behandlung mit Bivalirudin sofort abzubrechen. Ein Antidot für Bivalirudin ist nicht bekannt, jedoch ist Bivalirudin hämodialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AE06

Wirkungsmechanismus

Angiox enthält Bivalirudin, einen direkten und spezifischen Thrombininhibitor, der sowohl am katalytischen Zentrum als auch an der Anionenbindungsregion von Thrombin bindet, unabhängig davon, ob Thrombin in der flüssigen Phase oder an Gerinnsel gebunden vorliegt.

Thrombin spielt bei der Entwicklung einer Thrombose eine zentrale Rolle. Es spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere auf und aktiviert Faktor XIII zu Faktor XIIIa. Hierdurch kann lösliches Fibrin durch kovalente Bindungen quervernetzt werden und so den Thrombus stabilisieren. Darüber hinaus aktiviert Thrombin die Faktoren V und VIII, wodurch die Produktion von Thrombin weiter stimuliert wird. Thrombin aktiviert zusätzlich Thrombozyten und bewirkt ihre Aggregation und die Freisetzung von Granula-inhaltstoffen. Bivalirudin hemmt jede dieser Thrombinwirkungen.

Die Bindung von Bivalirudin an Thrombin, und damit dessen Wirkung, ist reversibel, weil Thrombin seinerseits die Bindung von Bivalirudin-Arg3-Pro4 langsam aufspaltet, wodurch sich die Funktion des aktiven Zentrums von Thrombin regeneriert. Bivalirudin fungiert also anfänglich als vollständig nicht-kompetitiver Thrombininhibitor, geht jedoch im Laufe der Zeit in einen kompetitiven Inhibitor über. Hierdurch können die zu Beginn gehemmten Thrombinmoleküle mit anderen Gerinnungsfaktoren interagieren und falls erforderlich koagulieren.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Bivalirudin sowohl lösliches (freies) als auch gerinnselgebundenes Thrombin hemmt. Bivalirudin bleibt wirksam und wird durch Produkte der Thrombozyten-Freisetzungsreaktion nicht neutralisiert.

In-vitro-Studien haben darüber hinaus gezeigt, dass Bivalirudin die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die Thrombinzeit (TT) und die Prothrombinzeit (PT) des normalen Humanplasmas konzentrationsabhängig verlängert. Darüber hinaus liess sich durch Bivalirudin mit Serum von Patienten, bei denen es in der Vergangenheit zu heparininduzierter Thrombozytopenie/heparininduziertem Thrombose-Syndrom (HIT/HITTS) gekommen war, keine Thrombozyten-Aggregationsreaktion induzieren.

Pharmakodynamik

Bei gesunden Probanden und bei Patienten zeigt Bivalirudin eine dosis- und konzentrationsabhängige antikoagulatorische Wirkung, die durch die Verlängerung von ACT, aPTT, PT, INR und TT belegt wird. Eine intravenöse Anwendung von Bivalirudin führt innerhalb von Minuten zu einer messbaren Antikoagulation.

In klinischen Studien führte Bivalirudin nachweislich zu einer adequaten Antikoagulation während der PCI.

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Bivalirudin lassen sich mit Hilfe von Gerinnungsparametern wie der ACT beurteilen. Der ACT-Wert korreliert positiv mit der Dosis und Plasmakonzentration des verabreichten Bivalirudins. Daten von 366 Patienten weisen darauf hin, dass die ACT durch eine Begleitbehandlung mit einem GPIIb/IIIa-Inhibitor nicht beeinträchtigt wird.

Klinische Wirksamkeit

Die 30-Tage Ergebnisse, basierend auf Quadruple- und Triple-Endpunkten einer randomisierten, Doppelblind-Studie mit über 6,000 Patienten die sich einer PCI unterzogen (REPLACE-2), sind in Tabelle 4 dargestellt. Schwere Blutung wurde in REPLACE-2 durch nicht-TIMI Kriterien definiert.

Tabelle 4. Ergebnisse der REPLACE-2-Studie: 30-Tages-Endpunkte («Intention-to-treat»- und Per-Protokoll-Population)

Endpunkt

Intention-to-treat

Per-Protokoll

Bivalirudin(N=2994)%

Heparin+ GPIIb/IIIa-Inhibitor(N=3008)%

Bivalirudin(N=2902)%

Heparin + GPIIb/IIIa-Inhibitor(N=2882)%

Quadruple Endpunkt

9,2

10,0

9,2

10,0

Triple Endpunkt*

7,6

7,1

7,8

7,1

Komponenten:

-Tod

0,2

0,4

0,2

0,4

-Myokardinfarkt

7,0

6,2

7,1

6,4

-Schwere Blutung ** (basierend auf nicht-TIMI Kriterien- siehe unter Abschnitt «unerwünschte Wirkungen»)

2,4

4,1

2,2

4,0

-Dringende Revaskularisation

1,2

1,4

1,2

1,3

* ohne die Komponente Schwere Blutung.

**p<0,001

Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) und heparininduzierte Thrombozytopenie-Thrombose Syndrome (HIT/HITTS): Klinische Studien mit einer kleinen Anzahl an Patienten lieferten begrenzte Informationen über die Anwendung von Angiox bei Patienten mit HIT/HITTS.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bivalirudin wurden bei Patienten evaluiert, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterzogen. Man stellte fest, dass diese Eigenschaften linear sind.

Absorption

Die Bioverfügbarkeit von Bivalirudin bei intravenöser Anwendung ist vollständig und unmittelbar. Die mittlere Steady-state-Konzentration von Bivalirudin liegt nach konstanter intravenöser Infusion von 2,5 mg/kg/h bei 12,4 µg/ml.

Distribution

Bivalirudin verteilt sich rasch zwischen Plasma und extrazellulärer Flüssigkeit. Das Steady-state-Verteilungsvolumen beträgt 0,1 Liter/kg. Bivalirudin bindet weder an Plasmaproteine (ausgenommen Thrombin) noch an rote Blutkörperchen.

Metabolismus

Es wird erwartet, dass Bivalirudin als Peptid einen Katabolismus in seine Aminosäurenbestandteile mit anschliessender Wiederverwertung der Aminosäuren im Körper-Pool durchläuft. Bivalirudin wird mit Hilfe von Proteasen, u.a. Thrombin, verstoffwechselt. Der primäre Metabolit, der aus der Spaltung der Arg3-Pro4-Bindung der N-terminalen Sequenz durch Thrombin resultiert, ist aufgrund des Verlusts seiner Affinität zum katalytischen Zentrum von Thrombin nicht wirksam. Etwa 20% von Bivalirudin werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Elimination

Der Konzentration-Zeit-Verlauf nach intravenöser Anwendung lässt sich anschaulich durch ein Zwei-Kompartiment-Modell beschreiben. Die Elimination erfolgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nach einem Prozess erster Ordnung mit einer terminalen Halbwertzeit von 25 ± 12 Minuten. Hieraus resultiert eine Clearance von 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bivalirudin sind bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es werden allerdings keine Veränderungen erwartet, da Bivalirudin nicht durch Leberenzyme wie die Cytochrom-P-450-Isoenzyme verstoffwechselt wird.

Niereninsuffizienz: Die systemische Clearance von Bivalirudin nimmt mit der glomerulären Filtrationsrate (GFR) ab. Die Bivalirudin-Clearance ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter Niereninsuffizienz vergleichbar. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz ist die Clearance um ca. 20%, bei dialysepflichtigen Patienten um 80% verringert (Tabelle 5).

Tabelle 5. Pharmakokinetische Parameter von Bivalirudin bei Patienten mit normaler und eingeschränkter Nierenfunktion.

Nierenfunktion (GFR)

Clearance(ml/min/kg)

Halbwertzeit(Minuten)

Normale Nierenfunktion (≥90ml/min)

3,4

25

Leichte Niereninsuffizienz (60-89 ml/min)

3,4

22

Mittelschwere Niereninsuffizienz (30-59 ml/min)

2,7

34

Schwere Niereninsuffizienz (10-29 ml/min)

2,8

57

Dialysepflichtige Patienten (Sonderdialyse)

1,0

3,5 Stunden

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollen unter einer Behandlung mit Angiox Kontrollen von Gerinnungsparametern, wie der aktivierten Gerinnungszeit (ACT) erfolgen.

Ältere Menschen: Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten wurde im Rahmen von Untersuchungen zur renalen Pharmakokinetik studiert. Eine Dosisanpassung in dieser Altersgruppe sollte auf Basis der Nierenfunktion vorgenommen werden (siehe unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Geschlecht: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bivalirudin zeigen keine geschlechtsspezifischen Wirkungen.

Gewicht: Bivalirudin wird je nach Körpergewicht in mg/kg dosiert.

Präklinische Daten

Bivalirudin ist zur kurzzeitigen Anwendung vorgesehen. Daher liegen keine Langzeitdaten über das kanzerogene Potenzial von Bivalirudin vor. In Standardtests auf solche Wirkungen zeigte Bivalirudin kein mutagenes oder klastogenes Potential. Studien ergaben keine Anzeichen einer teratogenen oder embryotoxischen Wirkung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Angiox ist über einen intravenösen Zugang anzuwenden.

Die folgenden Arzneimittel dürfen nicht über denselben intravenösen Zugang wie Bivalirudin angewendet werden, da dies zu einer Trübung, Mikropartikelbildung oder starken Präzipitation führt: Alteplase, Amiodaronhydrochlorid, Amphotericin B, Chlorpromazinhydrochlorid, Diazepam, Dobutaminhydrochlorid, Famotidin, Haloperidollaktat, Labetololhydrochlorid, Lorazepam, Prochlorperazinedisilat, Promethazinhydrochlorid, Reteplase, Streptokinase und Vancomycinhydrochlorid.

Haltbarkeit

Das Präparat darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Gefriergetrocknetes Pulver: Nicht über 25 °C lagern.

Hinweise für die Handhabung

Weisses bis cremefarbenes gefriergetrocknetes Pulver.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml 50 mg Bivalirudin.

Nach Verdünnung enthält 1 ml 5 mg Bivalirudin.

Rekonstituierte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nachgewiesen.

Verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte bzw. verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Sofern die Herstellung der rekonstituierten bzw. verdünnten Lösung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C (rekonstituierte Lösung) bzw. nicht über 25 °C (verdünnte Lösung) aufzubewahren.

Rekonstituierte/Verdünnte Lösung: Nicht einfrieren.

Die Zubereitung und die Anwendung von Angiox sollte unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.

5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke werden in eine Durchstechflasche Angiox gegeben und leicht geschwenkt bis sich alles vollständig aufgelöst hat und die Lösung klar ist.

5 ml werden aus der Durchstechflasche entnommen und weiterverdünnt mit 5%iger Glucoselösung zur Injektion oder mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridlösung zur Injektion in einem Gesamtvolumen von 50 ml, um eine Endkonzentration von 5 mg/ml Bivalirudin zu erhalten.

Unverbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Die rekonstituierte/verdünnte Lösung ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu kontrollieren. Lösungen, die Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden.

Die rekonstituierte/verdünnte Lösung ist eine klare bis leicht opalisierende, farblose bis schwach gelbe Lösung.

Zulassungsnummer

57523 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

The Medicines Company (Schweiz) GmbH, Zürich

Stand der Information

August 2009

Verwendung dieser Informationen

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