Prialt Inf Loes 100 Mcg/ml Durchstf 1 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ziconotid als Ziconotidacetat.

Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Salzsäure (pH-Korrigenz) und Natriumhydroxid (pH-Korrigenz), Methionin (als Antioxidans) und Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung: Klare, farblose Lösung frei von sichtbaren Partikeln.

1 ml Lösung enthält 100 µg Ziconotid als Ziconotidacetat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prialt (Ziconotid, intrathekale Infusion) ist zur Behandlung von starken chronischen Schmerzen bei Patienten angezeigt, die eine intrathekale (i.th) Therapie benötigen und die auf andere Therapien, wie starke systemische Analgetika, unterstützende Massnahmen oder intrathekales Morphin nicht ansprechen oder diese Therapien nicht tolerieren.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Ziconotid sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der intrathekalen (i.th.) Verabreichung von Arzneimitteln vorgenommen werden. Prialt ist nur zur intrathekalen Verabreichung bestimmt.

Erwachsene (einschliesslich älterer Patienten ≥65 Jahren)

Die Dosierung von Ziconotid sollte bei 2,4 µg/Tag begonnen werden und individuell je nach analgetischem Ansprechen des Patienten und unerwünschten Wirkungen erhöht werden. Die Dosis sollte in Dosisinkrementen von ≤2,4 µg/Tag bis zu einer Maximaldosis von 21,6 µg/Tag erhöht werden. Zwischen den Dosiserhöhungen ist ein Abstand von mindestens 24 Stunden einzuhalten, wobei ein Abstand von 48 Stunden oder mehr aus Gründen der Arzneimittelsicherheit empfohlen wird.

Ca. 75% der Patienten, die zufrieden stellend auf die Behandlung ansprechen, benötigen eine Dosis von ≤9,6 µg/Tag.

Ziconotid muss als Dauerinfusion über einen intrathekalen Katheter unter Verwendung einer externen oder intern implantierten mechanischen Infusionspumpe verabreicht werden, die ein genaues Infusionsvolumen abgeben kann.

Sind niedrige Ziconotiddosen erforderlich, zum Beispiel zu Beginn der Titrierung, muss Ziconotid vor der Verwendung mit einer konservierungsmittelfreien Natriumchloridinjektionslösung 9 mg/ml (0,9%) verdünnt werden (s. «Sonstige Hinweise unter Hinweise für die Handhabung»).

Anwendung bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahren)

Bei pädiatrischen Patienten wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Ziconotid nicht ermittelt. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es wurden keine Untersuchungen an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Bei der Verabreichung von Ziconotid an Patienten mit Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine Untersuchungen an Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Bei der Verabreichung von Ziconotid an Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Ziconotid darf nicht mit einer i.th. Chemotherapie kombiniert werden (s. «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Auch wenn Ziconotid in offenen klinischen Langzeitstudien zur Wirksamkeit und Sicherheit untersucht wurde, wurden keine kontrollierten Studien über mehr als drei Wochen durchgeführt. Mögliche lokale toxische Wirkungen auf das Rückenmark nach Langzeitanwendung wurden nicht ausgeschlossen und präklinische Daten sind in dieser Hinsicht beschränkt. Daher ist bei Langzeitanwendung Vorsicht geboten.

Die intrathekale (i.th.) Verabreichung von Arzneimitteln birgt das Risiko von potentiell schwerwiegenden Infektionen wie Meningitis, die lebensbedrohlich sein können. Eine Meningitis aufgrund des Eindringens von Organismen entlang des Katheters oder die versehentliche Kontamination des Infusionssystems ist eine bekannte Komplikation der intrathekalen Verabreichung von Arzneimitteln.

Da das Risiko einer Meningitis in Folge einer längeren Katheterisierung des Intrathekalraums bei einem externen Katheterinfusionssystem grösser ist, werden zur Verabreichung von Ziconotid über einen längeren Zeitraum interne Systeme empfohlen. Ein externes Kathetersystem sollte nur verwendet werden, wenn ein internes System nicht implantiert werden kann oder wenn der potentielle Nutzen das Risiko überwiegt.

Patienten und Ärzte müssen auf typische Meningitissymptome wie Fieber, Kopfschmerzen, Photophobie, Nackensteife, veränderte mentale Verfassung (Lethargie, Verwirrung, Desorientiertheit), Übelkeit, Erbrechen und Krämpfe achten. Bei Verdacht oder Bestätigung einer Meningitis muss eine geeignete Therapie eingeleitet und die Entfernung des Katheters in Betracht gezogen werden.

Nur wenige Patienten haben eine systemische Chemotherapie und i.th. Ziconotid erhalten. Bei der Verabreichung von Ziconotid an Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten, ist Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»).

Erhöhungen der Kreatinkinase, die gewöhnlich asymptomatisch sind, sind bei Patienten unter intrathekalem Ziconotid häufig. Gelegentlich kommt es zu einer progressiven Erhöhung der Kreatinkinase. Jedoch wird eine Überwachung der Kreatinkinase empfohlen. Im Falle einer progressiven Erhöhung oder einer klinisch signifikanten Erhöhung in Kombination mit den klinischen Merkmalen einer Myopathie oder Rhabdomyolyse sollte ein Absetzen von Ziconotid in Betracht gezogen werden.

Die optimale intrathekale Platzierung der Katheterspitze wurde nicht ermittelt.

Eine niedrigere Platzierung der Katheterspitze, z.B. im Lendenbereich, kann die Inzidenz von Ziconotid bedingten unerwünschten neurologischen Wirkungen reduzieren. Die Platzierung der Katheterspitze sollte sorgfältig überlegt werden, um einen adäquaten Zugang zu den nozizeptiven Segmenten im Rückenmark zu gewährleisten und gleichzeitig die Arzneimittelkonzentration im Gehirn so gering wie möglich zu halten.

In klinischen Studien wurden keine allergischen Reaktionen, insbesondere keine Anaphylaxie beobachtet und die Immunogenität von i.th. verabreichtem Ziconotid erscheint gering. Jedoch kann die Möglichkeit schwerer allergischer Reaktionen nicht ausgeschlossen werden.

Unerwünschte kognitive und neuropsychiatrische Wirkungen, insbesondere Verwirrung, sind bei mit Ziconotid behandelten Patienten häufig. Eine kognitive Störung tritt typischerweise nach mehrwöchiger Behandlung auf. Bei mit Ziconotid behandelten Patienten wurde über Episoden von akuten psychiatrischen Störungen wie Halluzinationen, paranoiden Reaktionen, Feindseligkeit, Aggressivität, Delirium, Psychose und manischen Reaktionen berichtet. Beim Auftreten von Zeichen oder Symptomen kognitiver Störungen oder unerwünschter neuropsychiatrischer Wirkungen sollte die Ziconotiddosis reduziert oder abgesetzt werden, wobei aber andere Ursachen mit möglichem Einfluss auf die Kognition und Psyche berücksichtigt werden sollten. Die kognitiven Wirkungen von Ziconotid sind normalerweise innerhalb von 1–4 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel, können jedoch in einigen Fällen fortbestehen.

Während der Behandlung mit Ziconotid kam es bei Patienten zu Bewusstseinsbeeinträchtigungen. Der Patient bleibt gewöhnlich bei Bewusstsein und es kommt nicht zur Atemdepression. Das Ereignis kann selbst begrenzend sein, jedoch sollte bis zu dessen Abklingen die Ziconotidbehandlung ausgesetzt werden. Von einer erneuten Behandlung mit Ziconotid wird bei diesen Patienten abgeraten. Ebenfalls sollte das Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die eine ZNS-Depression bewirken, in Betracht gezogen werden, da diese zu einer verminderten Wachsamkeit führen können.

Bei Patienten mit starken chronischen Schmerzen besteht eine höhere Inzidenz von Suizid und Suizidversuchen als in der Allgemeinbevölkerung. Ziconotid kann Depressionen verursachen oder verschlechtern und bei prädisponierten Patienten eine Suizidgefahr darstellen.

Interaktionen

Mit Ziconotid wurden keine speziellen klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt. Jedoch lassen die geringen Ziconotid-Plasmakonzentrationen, der Metabolismus durch ubiquitäre Peptidasen und die relativ geringe Plasmaproteinbindung (s. «Pharmakokinetik») stoffwechselbasierte oder durch Plasmaproteinverdrängung bedingte Interaktionen zwischen Ziconotid und anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich erscheinen.

Es liegen keine Daten zur Interaktion zwischen der i.th. Chemotherapie und i.th. Ziconotid vor. Ziconotid darf nicht mit einer i.th. Chemotherapie kombiniert werden (s. «Kontraindikationen»).

Nur wenige Patienten haben eine systemische Chemotherapie und i.th. Ziconotid erhalten. Bei der Verabreichung von Ziconotid an Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten, ist Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wird nicht erwartet, dass Arzneimittel, die bestimmte Peptidasen/Proteasen beeinflussen, einen Einfluss auf die Ziconotidplasmaexposition haben. Gemäss den sehr beschränkten klinischen Untersuchungen haben sowohl Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (z.B. Benazepril, Lisinopril und Moexipril) als auch HIV-Proteasehemmer (z.B. Ritonavir, Saquinavir, Indinavir) keine unmittelbar erkennbare Wirkung auf die Ziconotidplasmaexposition.

Ziconotid interagiert nicht mit Opiatrezeptoren. Sollen zu Beginn einer Ziconotidtherapie Opiate abgesetzt werden, sollte das Opiat ausschleichend entzogen werden. Bei Patienten, bei denen i.th. verabreichte Opiate abgesetzt werden, sollte die i.th. Opiatinfusionsdosis ausschleichend über einige Wochen abgesetzt und durch eine pharmakologisch äquivalente Dosis von oralen Opiaten ersetzt werden.

Die zusätzliche Gabe von i.th. Ziconotid neben einer stabilen Dosis von i.th. Morphin (siehe Kap. «Pharmakokinetik») ist möglich, erfordert aber besondere Vorsicht, da in Studie 202 (s. «Klinische Wirksamkeit») trotz niedrig dosiertem Ziconotid eine hohe Rate neuropsychiatrischer unerwünschter Wirkungen (Verwirrtheit/abnorme Gedanken, paranoide Reaktionen und Halluzinationen sowie auffälliges Gangbild), einige davon von schwerwiegender Natur, beobachtet wurde. Beobachtet wurden auch Erbrechen und Anorexie sowie ein peripheres Ödem, wenn i.th. Ziconotid zusätzlich zu i.th. Morphin gegeben wurde. Die zusätzliche Gabe von i.th. Morphin neben stabilen Dosen von i.th. Ziconotid wird besser vertragen (es wurde über Pruritus berichtet) (s. «Pharmakodynamik»).

Bei der gleichzeitigen Gabe von Ziconotid mit systemischem Baclofen, Clonidin, Bupivacain oder Propofol wurde eine erhöhte Inzidenz von Somnolenz beobachtet.

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von partiellen Opiatrezeptoragonisten (z.B. Buprenorphin) mit Ziconotid vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ziconotid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ziconotid sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Es ist nicht bekannt, ob Ziconotid in die Muttermilch übergeht, deshalb ist bei der Anwendung in der Stillzeit Vorsicht geboten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Ziconotid kann Verwirrung, Somnolenz und sonstige unerwünschte neurologische Wirkungen hervorrufen. Deshalb müssen die Patienten angewiesen werden, in diesen Fällen nicht zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von als intrathekale Dauerinfusion verabreichtem Ziconotid wurde an über 1’400 Patienten beurteilt, die in Studien zu akuten und chronischen Schmerzen teilnahmen. Die Dauer der Behandlung reichte von einer einstündigen Bolusinfusion zur Daueranwendung über mehr als 6 Jahre. Die mittlere Expositionszeit betrug 43 Tage. Die Infusionsdosis reichte von 0,03–912 µg/Tag, mit einer medianen Enddosis von 7,2 µg/Tag.

In klinischen Studien kam es bei 88% der Patienten zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs). Die in klinischen Langzeitstudien am häufigsten berichteten UAWs waren Schwindel (42%), Übelkeit (30%), Nystagmus (23%), Verwirrung (25%), Gangabnormalitäten (16%), Gedächtnisstörungen (13%), Verschwommensehen (14%), Kopfschmerzen (12%), Asthenie (13%), Erbrechen (11%) und Somnolenz (10%). Die meisten UAWs waren leicht bis mittelschwer und klangen mit der Zeit ab.

Alle in klinischen Studien mit intrathekalem Ziconotid berichteten unerwünschten Ereignisse (Kurzzeit- und Langzeitexposition) sind nachstehend in der Reihenfolge der Häufigkeit aufgelistet.

Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1’000, <1/100).

Infektionen

Gelegentlich: Sepsis, Meningitis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: verminderter Appetit, Anorexie.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Verwirrung (25%).

Häufig: Ängstlichkeit, akustische Halluzination, Schlaflosigkeit, Agitation, Desorientiertheit, Halluzination, visuelle Halluzination, Depression, Paranoia, Reizbarkeit, Depression verschlimmert, Nervosität, Affektlabilität, Veränderungen der mentalen Verfassung, Angstzustände verschlimmert, Verwirrung verschlimmert.

Gelegentlich: Delirium, psychotische Störungen, suizidale Ideation, Suizidversuch, Gedankenblockade, abnorme Träume, Aggressivität.

Nervensystem

Sehr häufig: Schwindel (42%), Nystagmus (23%), Gedächtnisstörungen (13%), Kopfschmerzen (12%), Somnolenz (10%).

Häufig: Dysarthrie, Amnesie, Dysgeusie, Tremor, Gleichgewichtsstörung, Ataxie, Aphasie, Gefühl von Brennen, Sedierung, Parästhesie, Hypoästhesie, Aufmerksamkeitsstörung, Sprachstörungen, Areflexie, Koordinationsstörung, Lageschwindel, kognitive Störungen, Hyperästhesie, Hyporeflexie, Ageusie, vermindertes Bewusstsein, Dysästhesie, Parosmie, mentale Beeinträchtigung.

Gelegentlich: Inkohärenz, Bewusstlosigkeit, Koma, Stupor, Konvulsionen, Schlaganfall, Enzephalopathie.

Augen

Sehr häufig: Verschwommensehen (14%).

Häufig: Doppeltsehen, Sehstörungen, Photophobie.

Ohr und Innenohr

Häufig: Schwindel, Tinnitus.

Herz

Gelegentlich: Vorhofflimmern.

Gefässe

Häufig: orthostatische Hypotonie, Hypotonie.

Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Atemnot.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (30%), Erbrechen (11%).

Häufig: Diarrhö, Mundtrockenheit, Obstipation, Übelkeit verschlimmert, Oberbauchschmerzen.

Gelegentlich: Dyspepsie.

Haut

Häufig: Pruritus, vermehrtes Schwitzen.

Gelegentlich: Hautausschlag.

Muskelskelettsystem

Häufig: Gliederschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen, Muskelkrampf, Muskelschwäche, Arthralgie, periphere Schwellung.

Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Myositis, Rückenschmerzen, Muskelzuckungen, Nackenschmerzen.

Nieren und Harnwege

Häufig: Harnstauung, Harnverhaltung, Dysurie, Harninkontinenz.

Gelegentlich: akutes Nierenversagen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Gangabnormalitäten (16%), Asthenie (13%).

Häufig: Müdigkeit, Fieber, Lethargie, peripheres Ödem, Rigor, Sturz, Brustschmerz, Kältegefühl, Schmerz, ängstliche Nervosität, Schmerz verschlimmert.

Gelegentlich: Gehschwierigkeiten.

Untersuchungen

Häufig: erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, vermindertes Gewicht.

Gelegentlich: abnormes Elektrokardiogramm, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Kreatinphosphokinase MM im Blut, erhöhte Körpertemperatur.

Spezielle Anmerkungen und besondere Vorsichtsmassnahmen im Hinblick auf Meningitis, Erhöhung der Kreatinkinase und unerwünschte Ereignisse auf das ZNS finden sich im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Überdosierung

In Studien mit intravenösen Infusionen erhielten männliche Probanden Ziconotid in Dosen von bis zu 70’000 µg/Tag, dies entspricht dem 3’200-fachen der empfohlenen täglichen intrathekalen Infusionsdosis. Bei fast allen Patienten, die hohe intravenöse Dosen Ziconotid erhielten, wurde eine orthostatische Hypotonie beobachtet.

Die maximal empfohlene intrathekale Dosis beträgt 21,6 µg/Tag. Die in den klinischen Studien maximal vorgesehene Dosis betrug 912 µg/Tag nach allmählicher Erhöhung über 7 Tage.

In einer klinischen Studie erhielt ein männlicher Krebspatient versehentlich eine i.th. Ziconotidüberdosis von 744 µg über einen Zeitraum von 24 Stunden (31 µg/h) und nahm nach einer Reduktion von 82 auf 2,5 mm auf der VASPI die Behandlung in der vorgesehenen Dosis wieder auf. Bei einigen Patienten, die intrathekale Dosen über der maximal empfohlenen Dosis erhielten, wurden verstärkte pharmakologische Wirkungen wie z.B. Ataxie, Nystagmus, Schwindel, Stupor, vermindertes Bewusstsein, Muskelspasmen, Verwirrung, Sedierung, Hypotonie, Aphasie, Sprachstörungen, Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Es gab keine Anzeichen für eine Atemdepression. Die meisten beobachteten Patienten erholten sich innerhalb von 24 Stunden nach Absetzen des Arzneimittels.

Bei Patienten, die eine Überdosis erhalten, sollten unterstützende ärztliche Massnahmen ergriffen werden, bis die verstärkten pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels abgeklungen sind.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N02BG08

Wirkungsmechanismus

Ziconotid ist ein synthetisches Analogon eines $w-Conopeptids, MVIIA, das sich im Gift der marinen Kegelschnecke Conus magus findet. Es handelt sich um einen N-Typ-Kalziumantagonisten (NCCA). NCCAs regulieren die Freisetzung von Neurotransmittern in speziellen neuronalen Populationen, die für die spinale Verarbeitung von Schmerz verantwortlich sind. Durch die Bindung an diese neuronalen NCCAs inhibiert Ziconotid den spannungssensitiven Kalziumeinstrom in die primären nozizeptiven afferenten Nerven, die in den oberflächlichen Schichten des Hinterhorns des Rückenmarks enden. Dadurch wird wiederum deren Freisetzung von Neurotransmittern (einschliesslich Substanz P) und somit die Rückenmarksignalisierung von Schmerz gehemmt.

Pharmakodynamik

Obwohl nach 1-stündiger i.th. Gabe statistisch signifikante Zusammenhänge und eine logische Korrelation zwischen Liquorexposition (AUC, Cmax) und Messgrössen des klinischen Ansprechens beobachtet wurden, wurden bisher noch keine gut definierten Dosis-Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen identifiziert. Bei vielen Respondern unter den Patienten kommt es innerhalb weniger Stunden nach Verabreichung einer geeigneten Dosis zu einer annähernd maximalen Analgesie. Allerdings kann sich die maximale Wirkung bei einigen Patienten ca. 24 Stunden verzögern. Angesichts des Eintritts von Analgesie und unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei ähnlichen Dosen beträgt das empfohlene Intervall zwischen Dosiserhöhungen 48 Stunden oder mehr. Falls erforderlich, kann die Dosis zur Behebung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen um eine beliebige Menge gesenkt und die Infusion auch ganz abgesetzt werden.

Nebenwirkungen des Nervensystems, insbesondere Schwindel, Übelkeit und Gangabnormalitäten scheinen mit der Liquorexposition zu korrelieren, ein definitiver Zusammenhang wurde jedoch nicht gezeigt.

Angesichts der empfohlenen geringen i.th. Infusionsgeschwindigkeit und der relativ raschen Plasmaclearance ist die Plasmaexposition bei i.th. Infusionen gering (s. «Pharmakokinetik»). Daher sollten pharmakologische Wirkungen im Zusammenhang mit einer systemischen Exposition minimal sein.

Die mediane Dosis beim Ansprechen beträgt ca. 6,0 µg/Tag und ca. 75% der Responder benötigen ≤9,6 µg/Tag. Um das Auftreten von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu beschränken, wird eine maximale Dosis von 21,6 µg/Tag empfohlen. In klinischen Studien wurde allerdings festgestellt, dass Patienten, die Dosen von 21,6 µg/Tag nach langsamer Erhöhung über einen Zeitraum von 3 bis 4 Wochen vertragen, im Allgemeinen auch höhere Dosen bis zu 48,0 µg/Tag vertragen.

Es gibt keine Anzeichen für die Entwicklung einer pharmakologischen Toleranz gegenüber Ziconotid bei Patienten. In Anbetracht der beschränkten Datenlage kann die Entwicklung einer Toleranz jedoch nicht ausgeschlossen werden. Wenn die erforderliche Ziconotiddosis kontinuierlich erhöht wird, ohne dass ein Nutzen oder eine Erhöhung der Arzneimittelwirkungen eintritt, sollte eine Untersuchung der Durchlässigkeit des intrathekalen Katheters in Betracht gezogen werden.

Klinische Wirksamkeit

Drei placebokontrollierte Studien, die Studie 95-001 (maligne Schmerzen), Studie 96-002 (nicht maligne Schmerzen) und Studie 301 (96% nicht maligne) an 586 Patienten zeigten die Wirksamkeit von intrathekalem Ziconotid bei starken chronischen Schmerzen. Die verwendete primäre Wirksamkeitsvariable war die visuelle Analogskala der Schmerzintensität (VASPI).

Bei den Studien 95-001 und 96-002 handelte es sich um Kurzzeitstudien über 5 bzw. 6 Tage, und hier wurden eine raschere Dosissteigerung und höhere Dosen verwendet als in der Studie 301 (Dauer: 21 Tage). Bei den in die Studie 301 aufgenommenen Patienten handelte es sich um das refraktärste Patientenkollektiv in den drei Studien. Bei allen Patienten der Studie 301 hatte eine i.th. Therapie mit Kombinationsanalgetika versagt, und die Ärzte waren der Auffassung, dass 97% der Patienten gegenüber den verfügbaren Behandlungen refraktär waren.

Wirksamkeitsergebnisse der Studie 95-001

Initiale Behandlungszuordnung
Parameter Ziconotid Placebo p-Wert
(n= 71) (n= 40)
Mittlerer VASPI- 74,1 77,9 0,223
Score zu Studien- (±13,82) (±13,60)
beginn in mm (SD)
Mittlerer VASPI- 35,7 61,0 –
Score am Ende der (±33,27) (±22,91)
initialen Titrie-
rung in mm (SD)
% Verbesserung des 51,4 18,1 <0,001
VASPI-Scores am (±46,63) (±28,28)
Ende der initialen
Titrierung (SD)
Responder¹ 34 7 0,001
n (%) (47,9%) (17,5%)
Dosis am Ende der
Titrierung (µg/h)
Mittel 0,91
Median 0,60
Bereich 0,074–9,36

Wirksamkeitsergebnisse der Studie 96-002

Initiale Behandlungszuordnung
Parameter Ziconotid Placebo p-Wert
(n= 169)² (n= 86)
Mittlerer VASPI- 80,1 76,9 0,029
Score zu Studien- (±15,10) (±14,58)
beginn in mm (SD)
Mittlerer VASPI- 54,4 71,9 –
Score am Ende der (±29,30) (±30,93)
initialen Titrie-
rung in mm (SD)
% Verbesserung des 31,2 6,0 <0,001
VASPI-Scores am (±38,69) (±42,84)
Ende der initialen
Titrierung (SD)
Responder¹ 57 11 <0,001
n (%) (33,7%) (12,8%)
Dosis am Ende der
Titrierung (µg/h)
Mittel 1,02
Median 0,50
Bereich 0,019–9,60

¹ Responder waren definiert als Patienten bei denen 1) es zu einem Abfall des VASPI-Scores um ≥30% gegenüber dem Ausgangswert kam; 2) die gleichzeitige Gabe von Opiatanalgetika stabil war oder gesenkt werden konnte; und 3) sofern sie Opiate erhielten, der Opiattyp gegenüber dem Zeitraum vor der Ziconotidinfusion unverändert blieb.

² Von 164 Patienten wurde am Ende der Titrierung VASPI-Scores für Ziconotid erhoben.

SD – Standardabweichung.

Wirksamkeitsergebnisse der Studie 301

Initiale Behandlungszuordnung
Parameter Ziconotid Placebo p-Wert
(n= 112) (n= 108)
Mittlerer VASPI- 80,7 80,7 –
Score zu Studien- (±14,98) (±14,91)
beginn in mm (SD)
Mittlerer VASPI- 67,9 74,1 –
Score am Ende der (±22,89) (±21,28)
initialen Titrie-
rung in mm (SD)
% Verbesserung des 14,7 7,2 0,0360
VASPI-Scores am (±27,71) (±24,98)
Ende der initialen
Titrierung (SD)
Responder¹ 18 13 0,390
n (%) (16,1%) (12,0%)
Dosis am Ende der
Titrierung (µg/h)
Mittel 0,29
Median 0,25
Bereich 0,0–0,80

¹ Responder waren definiert als diejenigen Patienten, bei denen es zu einem Abfall des VASPI-Scores um ≥30% gegenüber dem Ausgangswert kam.

Schmerzätiologie in den Studien 95-001 und 96-002

Ziconotid (n= 240)² Placebo (n= 126)²
Schmerztyp¹ Zahl Proz. Zahl Proz.
der Pa- Verbes- der Pa- Verbes-
tienten serung tienten serung
auf der auf der
VASPI VASPI
Knochen- 22 44,5 16 30,0
schmerzen
Knochen- 18 56,7 16 30,0
metastasen
Myelopathie 29 29,7 9 –5,9
Rückenmarks- 14 25,0 5 –14,5
verletzung
mit Lähmung
Neuropathie 51 35,4 28 12,0
Sudeck- 12 27,4 8 12,0
Dystrophie
Radikulo- 12 44,5 12 2,3
pathie
Rückenmarks- 58 41,2 33 3,2
schmerzen
Versagen 51 41,2 31 3,6
einer Rücken-
operation
Sonstige 59 40,0 23 7,5
Schmerz-
ätiologie

¹ Schmerztypen, die sich bei über 5% der Gesamtzahl der Patienten, die Ziconotid oder Placebo erhielten, fanden.

² Bei den Patienten in den kontrollierten Studien konnte mehr als eine Schmerzursache vorgelegen haben; daher übersteigt Summe aller genannten Schmerzursachen die Gesamtpatientenzahl in der Studie.

Schmerzätiologie in Studie 301

Ziconotid (n= 112) Placebo (n= 108)
Schmerztyp¹ Zahl Proz. Zahl Proz.
der Pa- Verbes- der Pa- Verbes-
tienten serung tienten serung
auf der auf der
VASPI VASPI
Neuropathie 23 15,8 13 7,3
Rückenmarks- 73 12,9 61 5,2
schmerzen
Versagen 63 13,9 47 7,1
einer Rücken-
operation

¹ Schmerztypen, die bei 10 oder mehr Patienten vorlagen, die Ziconotid oder Placebo erhielten.

Untersuchungen zur kombinierten Anwendung von i.th. Morphin (Studien 201 und 202)

Aus den beiden klinischen Studien geht hervor, dass durch die Kombination von i.th. Ziconotid und i.th. Morphin bei Patienten, deren Schmerzen mit der maximal verträglichen Dosis von i.th. Ziconotid (Median 8,7 µg/Tag, Mittelwert 25,7 µg/Tag – Studie 201) bzw. mit i.th. Morphin (Studie 202) alleine nur unzureichend kontrolliert wurden, die Schmerzen wirksam gemindert und auch die systemische Opioid-Gabe über einen längeren Zeitraum nachhaltig reduziert werden können. Durch die zusätzliche Gabe von i.th. Ziconotid neben stabilen Dosen von i.th. Morphin kann es wie bei der Einleitung einer Monotherapie mit i.th. Ziconotid zum Auftreten unerwünschter Wirkungen psychotischer Natur (z.B. Halluzinationen, paranoide Reaktionen) kommen bzw. ein Absetzen der Therapie aufgrund vermehrter unerwünschter Ereignisse erforderlich werden (s. «Interaktionen»).

Pharmakokinetik

Die Liquorpharmakokinetik von Ziconotid wurde nach einstündigen i.th. Infusionen von 1–10 µg Ziconotid bei Patienten mit chronischen Schmerzen untersucht. Die Plasmapharmakokinetik nach intravenösen Dosen (0,3–10 µg/kg/24 h) wurde ebenfalls untersucht. Die Daten zur i.th. und intravenösen Pharmakokinetik sind nachstehend aufgeführt.

Pharmakokinetik von Ziconotid im Liquor und Plasma (Mittelwert ± SD [Median])

Appli- Flüssig- Zahl der Cl Vd (ml) t½ (h)
kations- keits- Patien- (ml/
art matrix ten min)
Intra- Liquor 23 0,38± 155± 4,6±
thekal 0,56 263 0,9
(0,26) (99) (4,5)
Intra- Plasma 21 270± 30,460± 1,3±
venös 44 6,366 0,3
(260) (29,320) (1,3)

Cl= Clearance; Vd= Verteilungsvolumen; t½= Halbwertzeit.

Absorption

Nach einstündiger i.th. Gabe (1–10 µg) waren die Werte für die kumulative Exposition (AUC, Bereich: 83,6–608 ng/h/ml) und die maximale Exposition (Cmax; Bereich: 16,4–132 ng/ml) variabel und dosisabhängig, erschienen jedoch nur annähernd dosisproportional. Typischerweise liessen sich nach kontinuierlicher (≥48 h) i.th. Infusion (≤21,6 µg/Tag) keine Konzentrationen von Ziconotid oberhalb der Nachweisgrenze von 0,04 ng/ml detektieren (bei ca. 80% der Plasmaproben) oder es waren nur geringe Mengen nachweisbar. Nach i.th. Langzeitverabreichung (bis zu 9 Monate) wurde keine Kumulation von Ziconotid im Plasma festgestellt.

Distribution

Das mediane Ziconotid im Liquor (Vd: 99 ml) liegt zwischen dem Rückenmarksliquorvolumen (ca. 75 ml) und dem Gesamtliquorvolumen (ca. 130 ml). Ziconotid verteilt sich offensichtlich überwiegend im Liquor, bis es in die systemische Zirkulation übergeht. Beim Erreichen der systemischen Zirkulation ist Ziconotid offenbar angesichts des Plasmaverteilungsvolumens von ca. 30 l stärker verteilt und ist nur zu ca. 53% (unspezifisch) an humane Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Ziconotid ist ein aus 25 natürlich vorkommenden Aminosäuren der L-Konfiguration bestehendes Peptid und scheint nicht in nennenswerter Weise im Liquor verstoffwechselt zu werden. Nach dem Übergang in die systemische Zirkulation unterliegt Ziconotid vermutlich primär der proteolytischen Spaltung durch verschiedene ubiquitäre Peptidasen/Proteasen, die in den meisten Organen vorhanden sind (z.B. Nieren, Leber, Lunge, Muskeln, etc.) und so zu Peptidfragmenten und den einzelnen freien Aminosäuren, aus denen sie bestehen, abgebaut werden. Von den generierten freien Aminosäuren wird angenommen, dass sie von zellulären Trägersystemen aufgenommen werden und entweder dem normalen Intermediärstoffwechsel unterliegen oder als Substrate für den konstitutiven biosynthetischen Prozess verwendet werden. Aufgrund der weiten Verteilung dieser Peptidasen wird nicht erwartet, dass eine Störung der Leber- oder Nierenfunktion die systemische Clearance von Ziconotid beeinflussen würde. Die biologische Aktivität der verschiedenen erwarteten proteolytischen Abbauprodukte wurde nicht beurteilt. Es ist unwahrscheinlich, dass die Abbauprodukte von Ziconotid eine nennenswerte biologische Aktivität besitzen, da festgestellt wurde, dass Peptide, die aus den individuellen Peptidschleifenstrukturen bestehen, eine Bindungsaffinität für spannungssensitive N-Typ-Kalziumkanäle haben, die mehrere Grössenordnungen geringer sind als diejenige der Ausgangssubstanz (Ziconotid).

Elimination

Die mittlere Ziconotid-Cl (0,38 ml/min) entspricht annähernd der Liquor-Umsatzrate beim erwachsenen Menschen (0,3–0,4 ml/min). Somit wird Ziconotid offenbar hauptsächlich durch den Fluss des Grossteils des Liquors aus dem ZNS durch die Arachnoidalzotten mit anschliessendem Transfer in die systemische Zirkulation aus dem Liquor eliminiert (mittlere t½= 4,6 h). Aufgrund der sehr langsamen i.th. Infusionsgeschwindigkeit und der relativ raschen Plasmaclearance sind nach i.th. Gabe nur sehr geringe zirkulierende Ziconotidkonzentrationen im Plasma zu finden.

Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertzeit (t½) beträgt 1,3 h. Ziconotid ist ein Peptid mit einem relativ geringen Molekulargewicht (MW= 2639), das durch die Glomeruli der Nieren gefiltert wird, aber nach intravenöser Infusion werden nur minimale Ziconotidmengen (<1%) im Humanurin wieder gefunden.

Das liegt daran, dass nahezu die gesamte gefilterte aktive Substanz rasch endozytosiert und letztendlich in die systemische Zirkulation zurücktransportiert wird.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Auch wenn nur beschränkt Daten vorliegen, besteht keine offensichtliche Auswirkung von Rasse, Grösse, Gewicht, Geschlecht oder Alter auf die Ziconotid-Liquorexposition nach i.th. Verabreichung. Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, in denen die Auswirkungen von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen untersucht wurde. Da Peptidasen jedoch in verschiedenen Körperorganen vorkommen, wird nicht erwartet, dass eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung einen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition von Ziconotid hat.

Präklinische Daten

In Studien an Ratten und Hunden mit subchronischer intrathekaler Infusion von Ziconotid wurden in den höheren Dosierungen Expositionen im Plasma und der Zerebrospinalflüssigkeit gemessen, welche deutlich über der Exposition beim Patienten bei kontinuierlicher i.th. Infusion liegen (4–6 µg/Tag). In den niedrigen Dosierungen lag die Exposition bei Einzeltieren im Bereich der Exposition bei Patienten oder darunter. Die Expositionen im Tier waren starken interindividuellen Schwankungen unterworfen.

Effekte beim Hund auf Parameter der Hämatologie und Biochemie hatten kein Korrelat in der Histopathologie. Lokale Effekte wurden in der Histopathologie beschrieben.

Ziconotid induzierte keine bakterielle Genmutation und war nicht genotoxisch. Es wurden keine Langzeittierversuche durchgeführt, um das karzinogene Potential von Ziconotid zu beurteilen.

In Fertilitätsstudien mit i.v. Injektionen an Ratten zeigten sich bei den männlichen Ratten keine Effekte, während bei den weiblichen Tieren Reduktionen der Corpora lutea, Einnistungsorte und der Zahl der lebenden Embryos beobachtet wurden.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde ein geringfügig niedrigeres Körpergewicht bei den F1-Jungen der Muttertiere festgestellt. Bei systemischen Expositionen bis zum 2300-fachen der Humanexposition in der maximal empfohlenen intrathekalen Dosis wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die weibliche Reproduktion und die postnatale Entwicklung bei Ratten festgestellt.

Ziconotid war bei Ratten und Kaninchen nach i.v. Injektionen nicht teratogen. Ein reduziertes Fetengewicht zeigte sich bei mütterlicher Toxizität bei Expositionen über dem 100-fachen der humanen Plasmaspiegel, mit Zeichen einer vorübergehenden verzögerten Knochenentwicklung bei Ratten bei ca. dem 9000-fachen der humanen systemischen Exposition. Die Embryoletalität aufgrund einer frühen Resorption nach der Einnistung war bei Ratten deutlich erhöht, wurde aber erst bei Expositionen beobachtet, die etwa das 400-fache der humanen Plasmaspiegel ausmachen.

Aufgrund der relativ hohen systemischen Expositionen, die erforderlich sind, um diese Wirkungen bei Ratten und Kaninchen auszulösen, lassen diese Ergebnisse nicht auf ein signifikantes Risiko für Menschen schliessen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Durchstechflaschen zur einmaligen Verwendung aus Glas (Typ I) mit Stopfen aus Butylkautschuk mit Fluorpolymerkaschierung.

Die chemische und physikalische Stabilität unter Anwendung wurde über 60 Tage bei 37 °C nachgewiesen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Arzneimittel bei einer Verdünnung sofort in die Infusionspumpe überführt werden. Wird das Produkt nicht unmittelbar verwendet, liegen die Lagerungszeiten während des Gebrauchs und die Bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht 24 Stunden bei 2–8 °C überschreiten, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten, validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde.

Ist eine Verdünnung erforderlich, muss Prialt vor der Verwendung aseptisch mit einer konservierungsmittelfreien Natriumchloridinjektionslösung 9 mg/ml (0,9%) verdünnt werden. Die Konzentration der in der Infusionspumpe verwendeten Lösung darf in einer externen Pumpe nicht unter 5 µg/ml Ziconotid liegen und in einer internen Pumpe nicht unter 25 µg/ml.

Bei der Herstellung und Handhabung der Infusionslösung und dem Nachfüllen der Pumpe muss eine streng aseptische Vorgehensweise eingehalten werden. Der Patient und das ärztliche Personal müssen mit der Handhabung des externen oder internen Infusionssystems vertraut sein und sich der Notwendigkeit bewusst sein, dass ein Schutz des Systems vor Infektionen erforderlich ist.

Prialt hat sich bei den oben angegebenen Konzentrationen mit der implantierbaren Synchromed-Pumpe und der externen CADD-Micro-Pumpe als chemisch und physikalisch kompatibel erwiesen. Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde in der Synchromed-Pumpe 14 Tage lang bei 37 °C nachgewiesen, wenn die Pumpe vorher nicht mit dem Arzneimittel in Kontakt kam. Die initiale Füllung muss daher nach 14 Tagen ausgetauscht werden.

In der zuvor mit dem Arzneimittel in Kontakt gekommenen Synchromed-Pumpe war Prialt 60 Tage bei 37 °C stabil. In der CADD-Micro-Pumpe wurde die Stabilität über 21 Tage bei Raumtemperatur nachgewiesen.

Spezielle Hinweise zur Verwendung der Pumpen sind vom Hersteller zu beziehen. Zur Verabreichung von Prialt sollten Pumpen mit CE-Kennzeichnung, die mit der Synchromed- bzw. CADD-Micro-Pumpe äquivalent sind, verwendet werden. Pumpen, die zuvor zur Abgabe von anderen Arzneimitteln verwendet wurden, müssen dreimal mit einer Natriumchloridinjektionslösung 9 mg/ml (0,9%) (frei von Konservierungsmitteln) gespült werden, bevor sie mit Prialt beschickt werden. Das Eindringen von Luft in das Pumpenreservoir oder die Patrone sollte minimiert werden, da Sauerstoff Ziconotid zersetzen kann.

Vor Beginn der Therapie muss eine interne Pumpe dreimal mit 2 ml Prialt in einer Konzentration von 25 µg/ml gespült werden. Die Konzentration von Prialt kann in einer zuvor unbenutzten Pumpe wegen der Adsorption auf die Oberflächen der Vorrichtung und/oder Verdünnung durch den verbleibenden Raum der Vorrichtung verringert sein. Daher sollte nach der ersten Anwendung von Prialt nach 14 Tagen das Reservoir geleert und erneut befüllt werden. Anschliessend sollte die Pumpe alle 60 Tage geleert und erneut befüllt werden.

Prialt ist eine klare, farblose Lösung. Vor der Verabreichung sollte sie visuell auf Partikel und Verfärbungen kontrolliert werden. Zeigen sich Verfärbungen, Trübungen oder Partikel, darf die Lösung nicht verwendet werden.

Nur zur einmaligen Verwendung. Nicht verbrauchte Lösung muss nach den geltenden Bestimmungen entsorgt werden.

Zulassungsnummer

56855 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eisai Pharma AG, 8050 Zürich.

Stand der Information

Oktober 2011.

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