Carvedilol Mepha Tabl 25 Mg 30 Stk

Carvedilol Mepha Tabl 25 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Carvedilol.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Tablette Carvedilol-Mepha 3,125 enthält: 3,125 mg Carvedilolum.

1 Tablette (mit Bruchrille) Carvedilol-Mepha 6,25 enthält: 6,25 mg Carvedilolum.

1 Tablette (mit Bruchrille) Carvedilol-Mepha 12,5 enthält: 12,5 mg Carvedilolum.

1 Tablette (mit Bruchrille) Carvedilol-Mepha 25 enthält: 25 mg Carvedilolum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Essentielle Hypertonie (leicht bis mittelschwer) sowie chronische Angina pectoris zur Anfallsprophylaxe.

Behandlung leichter bis schwerer Fälle von stabiler Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) ischämischer oder kardiomyopathischer Genese zusätzlich zur Standardtherapie (Diuretica, Digoxin, ACE-Hemmer).

Dosierung/Anwendung

Essentielle Hypertonie

Erwachsene

Die Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird eine Behandlung mit 1× täglich 25 mg empfohlen. Bei ungenügender Wirkung kann die Tagesdosis nach frühestens zwei Wochen auf 50 mg, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden. Die maximale Tagesdosis bei Hypertonie beträgt 50 mg.

Ältere Patienten

Initial: Einmal täglich 12,5 mg. Bei einigen Patienten genügt diese Dosis für eine adäquate Blutdruckkontrolle. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf maximal 50 mg pro Tag, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden.

Angina pectoris

Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird eine Dosierung von 2× täglich 25 mg empfohlen. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf die maximale Tagesdosis von 100 mg, verabreicht in zwei Gaben, erhöht werden.

Ältere Patienten

Im Allgemeinen sollte die Dosierung von 2× täglich 25 mg nicht überschritten werden.

Behandlung der leichten bis schweren Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV)

Die Dosierung muss individuell angepasst werden und der Patient während der Titrationsphase engmaschig überwacht werden.

Die Dosis von Digitalis, Diuretica und ACE-Hemmer soll vor dem Beginn der Carvedilol-Mepha-Behandlung stabilisiert worden sein.

Die empfohlene Dosierung für den Therapiebeginn ist 3,125 mg 2× täglich (2× 1 Tablette Carvedilol-Mepha 3,125 oder 2× ½ Tablette Carvedilol-Mepha 6,25) während 2 Wochen. Wird diese Dosis vertragen, kann die Dosierung zusehends mit mindestens zweiwöchigen Intervallen gesteigert werden bis zu 6,25 mg 2× täglich (2× 1 Tablette Carvedilol-Mepha 6,25), dann bis zu 12,5 mg 2× täglich (2× 1 Tablette Carvedilol-Mepha 12,5) und anschliessend bis zu 25 mg 2× täglich (2× 1 Tablette Carvedilol-Mepha 25). Die Dosierung soll bis zur höchsten Stufe erhöht werden, welche der Patient verträgt.

Die maximale, empfohlene Dosis beträgt 25 mg 2× täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht bis zu 85 kg und 50 mg 2× täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg.

Bevor die Dosis erhöht wird, soll der Patient vom behandelnden Arzt untersucht werden, ob Symptome der Verschlechterung der Herzinsuffizienz, der Vasodilatation (Blutdruckabfall, Schwindel) oder Bradycardie vorliegen. Vorübergehende Verschlechterungen der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention sollen mit gesteigerten Dosen von Diuretica behandelt werden, obwohl es ab und zu nötig sein wird, die Dosis von Carvedilol-Mepha zu reduzieren oder die Behandlung zeitweilig zu unterbrechen.

Wenn die Carvedilol-Mepha-Behandlung für mehr als 2 Wochen unterbrochen wird, soll die Therapie mit 3,125 mg neu begonnen werden und, wie bereits erwähnt, soll die Dosis in 2-wöchigen Abständen erhöht werden.

Vasodilatationssymptome sollen anfangs mit einer Diuretica-Dosisreduktion behandelt werden. Wenn die Symptome persistieren, soll die Dosis des ACE-Hemmers reduziert werden, gefolgt von einer Carvedilol-Mepha-Dosisreduktion. Unter diesen Umständen, soll die Carvedilol-Mepha-Dosis nicht erhöht werden bis sich die Symptome der Herzinsuffizienzverschlechterung oder der Vasodilatation gebessert haben.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Carvedilol-Mepha bei Patienten <18 Jahren konnten nicht erforscht werden. Carvedilol-Mepha wird deshalb für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und eingeschränkter Nierenfunktion

Die erforderliche Dosis muss für jeden Patienten individuell ermittelt werden. Auf der Basis der pharmakokinetischen Parameter von Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz und moderat bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung von Carvedilol erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei klinisch manifester Leberinsuffizienz ist Carvedilol-Mepha kontraindiziert (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kontraindikationen»).

Korrekte Art der Anwendung

Die Tabletten sollen mit genügend Flüssigkeit eingenommen werden.

Es ist nicht nötig, die Tabletten zu den Mahlzeiten einzunehmen, herzinsuffiziente Patienten sollen die Tabletten jedoch mit dem Essen einnehmen, um die Absorption zu verlangsamen und die Inzidenz von orthostatischen Wirkungen zu reduzieren.

Die Therapie mit Carvedilol-Mepha ist in der Regel eine Langzeittherapie. Wie bei allen Beta-Blockern sollte sie nicht abrupt abgesetzt werden, sondern muss grundsätzlich über einige Tage ausschleichend beendet werden (z.B. indem die Dosierung in 3-Tagesintervallen jeweils halbiert wird). Dies ist besonders bei Patienten mit einer gleichzeitigen Erkrankung der Herzkranzgefässe zu beachten.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
  • Dekompensierte chronische Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II-IV bei Patienten, die eine Unterstützung durch intravenöse inotrope Substanzen benötigen.
  • Chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen.
  • Asthma bronchiale (Es wurden 2 Todesfälle nach Status asthmaticus gemeldet. Diese traten nach Einzeldosis auf).
  • Allergische Rhinitis.
  • Glottisödem.
  • Cor pulmonale.
  • Sinusknotensyndrom (einschliesslich sinuatrialer Block).
  • Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck <85 mmHg)
  • Atrioventrikulärer (AV) Block II. und III. Grades.
  • Schwere Bradykardie (weniger als 45-50 Schläge/min in Ruhe).
  • Kardiogener Schock.
  • Herzinfarkt mit Komplikationen.
  • Klinisch manifeste Leberinsuffizienz.,
  • Metabolische Azidose.
  • Gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe).
  • Langsam-Metabolisierer vom Debrisoquin- und Mephenytoin-Typ.
  • Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Carvedilol-Mepha soll wegen unzureichender Therapieerfahrung nicht angewendet werden bei:

  • Kindern.
  • Labiler oder sekundärer Hypertonie.
  • Instabiler Angina pectoris.
  • Kompletten Schenkelblockbildern.
  • Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen (z.B. Raynaud-Syndrom), da Beta-Blocker bei diesen Patienten Symptome einer arteriellen Insuffizienz hervorrufen oder verschlimmern können.
  • Frischem Herzinfarkt.
  • Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase).
  • Bei gleichzeitiger Behandlung mit bestimmten blutdrucksenkenden Medikamenten (alpha1-Rezeptorantagonisten).

Überempfindlichkeit

Unter Beta-Blocker-Therapie besteht bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen und bei solchen, die sich einer Desensibilisierungstherapie unterziehen, die Gefahr einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Kreislaufdysregulation, Bronchospasmus, Dyspnoe, Schock). Vorsicht ist deshalb in diesen Fällen angezeigt.

Schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCAR)

Sehr seltene Fälle von schweren unerwünschten Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) wurden während der Behandlung mit Carvedilol gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Erfahrungen nach der Markteinführung»). Carvedilol sollte bei Patienten, die schwere unerwünschte Hautreaktionen erleiden, welche möglicherweise auf Carvedilol zurückzuführen sind, nicht mehr verwendet werden.

Psoriasis

Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Familienanamnese sollten Arzneimittel mit beta-blockierender Wirkung, d.h. auch Carvedilol-Mepha, nur nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erhalten.

Entzugssyndrom

Sollte bei Hypertonikern mit gleichzeitiger koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Carvedilol-Mepha erforderlich sein, empfiehlt sich, wie bei anderen Arzneimitteln mit beta-blockierenden Eigenschaften, eine schrittweise Reduktion der Dosis.

Bradykardie

In klinischen Studien kam es bei 2% der hypertensiven Patienten und bei 9% der Herzinsuffizienzpatienten zu Bradykardie. Wenn die Herzfrequenz unter 55 Schläge/Minute fällt, sollte die Dosierung reduziert werden. Hypotension kamen bei 9,7% der Herzinsuffizienzpatienten vor unter Carvedilol-Therapie, Synkope bei 3,4% versus 3,6% resp. 2,5% bei placebobehandelten Patienten. Das Risiko des Auftretens dieser Wirkungen war während den ersten 30 Tagen der Behandlung am grössten, diese Periode entspricht der Titrationsphase (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Bei älteren Patienten kann es nach Gabe der ersten Carvedilol-Mepha-Dosis zu einer verstärkten Blutdrucksenkung kommen.

Hyperthyreose

Es kann angenommen werden, dass Carvedilol-Mepha durch die Beta-Blockade Symptome einer Hyperthyreose wie Tachykardie maskieren kann. Durch ein abruptes Absetzen der Beta-Blockade kann eine Exazerbation der Symptome einer Hyperthyreose folgen.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Es besteht eine Reihe an bedeutsamen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (z.B. Digoxin, Cyclosporin, Rifampicin, Anästhetika, Antiarrhythmika), siehe «Interaktionen».

Bei Patienten mit gleichzeitiger Linksventrikulärerinsuffizienz, deren Herzinsuffizienz bereits mit Digitalis, Diuretica und/oder einem ACE-Hemmer behandelt wird, kann Carvedilol verabreicht werden. Da diese Patienten jedoch auf eine gewisse sympathomimetische Stimulierung für die Aufrechterhaltung des Kreislaufes angewiesen sind, wird empfohlen, die Dosierungsempfehlungen für die Patienten mit Herzinsuffizienz zu übernehmen.

Diabetes mellitus

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist bei Patienten mit Diabetes mellitus erforderlich, da eine Behandlung mit Carvedilol mit einer Beeinträchtigung der Blutzuckerkontrolle einhergehen kann. Diabetiker sollten darauf hingewiesen werden, dass Carvedilol-Mepha die Insulin-Resistenz verstärken und die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern oder abschwächen kann, insbesondere Tachykardie. Nicht-selektive Beta-Blocker können die insulin-induzierte Hypoglykämie verstärken und die Normalisierung des Serum-Glucose-Spiegels verzögern. Eine regelmässige Kontrolle des Blutzuckers ist notwendig und möglicherweise muss die Dosierung von Insulin oder von oralen Antidiabetika angepasst werden.

Bei Herzinsuffizienzpatienten mit Diabetes, kann die Carvedilol-Mepha-Therapie zu einer Verschlechterung der Hyperglykämie führen, dies zieht eine Intensivierung der hypoglykämischen Therapie mit sich. Es wird empfohlen, die Blutzuckerwerte engmaschig zu überwachen, wenn Carvedilol-Mepha verabreicht wird, die Dosierung angepasst wird oder Carvedilol-Mepha abgesetzt wird.

Bei Hypertonikern mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus hatte Carvedilol-Mepha weder einen Einfluss auf die Nüchtern- und die postprandialen Blutzuckerwerte noch auf das glykolysierte Hämoglobin A1. Eine Dosisänderung der Antidiabetika war ebenfalls nicht erforderlich.

Bei Patienten mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus hatte Carvedilol-Mepha keine statistisch signifikante Wirkung auf den Glukosetoleranztest. Bei nicht diabetischen Hypertonikern mit verminderter Insulinansprechbarkeit (Syndrom X) führte Carvedilol-Mepha zu einer leichten Besserung der Insulinansprechbarkeit. Dieselben Ergebnisse wurden bei Hypertonikern mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus ermittelt

Kontaktlinsen

Bei Kontaktlinsenträgern ist an die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses zu denken.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention während der Titrationsphase mit Carvedilol-Mepha auftreten. Wenn solche Symptome auftreten, soll die Diuretica-Dosis erhöht werden und die Carvedilol-Mepha-Dosis nicht weiter erhöht werden bis sich der Patient in einem stabilen Zustand befindet. Zeitweilig kann es nötig sein, die Carvedilol-Mepha-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, welche mit Digitalis (z.B. Digoxin), Diuretica und/oder ACE-Hemmern behandelt werden, soll Carvedilol-Mepha mit Vorsicht angewendet werden, da Digitalis und Carvedilol-Mepha eine AV Überleitung verlangsamen können und Carvedilol-Mepha den Digitalis-Spiegel heben kann (siehe auch «Interaktionen»).

Nierenfunktion bei Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz und einem niedrigen Blutdruck (systolischer Blutdruck <100 mmHg), koronaren Herzbeschwerden oder anderen Gefässkrankheiten, und/oder mit Niereninsuffizienz konnte eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion mit Carvedilol festgestellt werden. Nach dem Absetzen der Medikation konnte die Ausgangslage bezüglich der Nierenfunktion wieder erreicht werden. Bei Herzinsuffizienzpatienten mit diesen Risikofaktoren soll die Nierenfunktion während der Titrationsphase überwacht werden und bei Auftreten einer Verschlechterung soll die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden.

Phäochromocytom

Bei Patienten mit Phäochromocytom dürfen nur bei ausreichender alpha-Blockade mit Carvedilol-Mepha behandelt werden. Obschon Carvedilol-Mepha diese beiden pharmakologischen Eigenschaften in sich vereinigt, verfügt man bis heute über keine Erfahrungen. Darum ist bei der Applikation von Carvedilol-Mepha bei Patienten mit Phäochromocytom Vorsicht geboten.

Prinzmetal-Angina

Substanzen mit einer nicht-selektiven Aktivität können bei Patienten mit einer Prinzmetal-Angina Brustschmerzen hervorrufen. Klinische Erfahrungen mit Carvedilol bei diesen Patienten liegen nicht vor, obschon die alpha-blockierende Eigenschaft von Carvedilol diese Symptome verhindern könnte. Die Carvedilol-Mepha-Behandlung bei diesen Patienten sollte mit der entsprechenden Vorsicht durchgeführt werden.

Bronchospastischen Erkrankungen

Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen sollten im Allgemeinen keine Beta-Blocker erhalten, da es infolge des erhöhten Atemwegwiderstandes zu Atemnot kommen kann. Carvedilol-Mepha kann trotzdem mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, welche nicht auf die Therapie mit anderen Antihypertensiva ansprechen oder die Therapie nicht vertragen. Wenn Carvedilol-Mepha verabreicht wird, ist die kleinste effektive Dosis mit Vorsicht einzusetzen, so dass die Hemmung von endogenen oder exogenen Beta-Agonisten verringert ist. Es kann infolge einer Erhöhung des Atemwegswiderstandes zu Atemnot kommen.

Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen wurden in die klinischen Studien aufgenommen, wenn sie keine orale Medikation oder Inhalations-Medikation benötigten, um ihre bronchospastischen Erkrankungen zu behandeln. Die Dosierungsempfehlungen sind strengstens zu berücksichtigen und die Dosis soll verringert werden, sobald ein Verdacht auf ein Bronchospasmus während der Titrationsphase erfolgt (siehe «Interaktionen»).

Leberschädigung

Während der Behandlung mit Carvedilol ist es gelegentlich zu leichten Leberzellschäden gekommen, die durch erneute Exposition bestätigt wurden. In kontrollierten Studien bei Patienten mit Hypertonie betrug die Inzidenz von Leberfunktionsstörungen, die als unerwünschte Wirkungen gemeldet wurden, 1,1% (13 von 1142 Patienten) bei Patienten, die mit Carvedilol behandelt wurden beziehungsweise 0,9% (4 von 462 Patienten) bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Ein Patient, der in einer Placebo-kontrollierten Studie mit Carvedilol behandelt worden war, schied wegen Leberfunktionsstörungen aus.

In kontrollierten Studien über chronische Herzinsuffizienz betrug die Inzidenz von Leberfunktionsstörungen, die als unerwünschte Wirkungen gemeldet wurden, 5,0% (38 von 765 Patienten) bei Patienten, die mit Carvedilol behandelt wurden beziehungsweise 4,6% (20 von 437 Patienten) bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Drei Patienten, die in Placebo-kontrollierten Studien mit Carvedilol (0,4%) und zwei Patienten, die mit einem Placebo behandelt worden waren (0,5%), schieden wegen Leberfunktionsstörungen aus.

Die Leberschädigung erwies sich als reversibel und trat nach Kurz- und/oder Langzeittherapien mit geringfügiger klinischer Symptomatik auf. Es wurden keine Todesfälle aufgrund von Leberfunktionsstörungen gemeldet.

Bei den ersten Symptomen/Anzeichen einer Leberfunktionsstörung (z.B. Juckreiz, dunkler Urin, anhaltender Appetitmangel, Ikterus, Druckschmerzen im rechten oberen Quadranten oder unerklärliche grippeähnliche Symptome) sollten Labortests durchgeführt werden. Falls die Laborwerte des Patienten eine Leberschädigung oder einen Ikterus bestätigen, sollte Carvedilol abgesetzt und nicht wieder verabreicht werden.

Den Patienten sollten die folgenden Empfehlungen mitgegeben werden

  • sie sollten die Therapie mit Carvedilol-Mepha nicht unterbrechen oder abbrechen ohne Rücksprache mit ihrem behandelnden Arzt;
  • Herzinsuffizienz-Patienten sollten ihren Arzt aufsuchen, sobald sie Zeichen oder Symptome einer Verschlechterung ihrer Herzinsuffizienz bemerken (Gewichtszunahme oder Kurzatmigkeit);
  • sie könnten beim Stehen unter Blutdruckabfällen leiden, diese Blutdruckabfälle könnten zu Schwindel führen und selten zu Ohnmachtsanfällen; diese Patienten sollten sich setzen oder hinlegen, wenn diese Symptome sich bemerkbar machen;
  • Patienten, welche unter Schwindel oder Müdigkeit leiden, sollten nicht autofahren oder gefährliche Aufgaben wahrnehmen. Dies gilt zudem grundsätzlich für alle Patienten bei Behandlungsbeginn und während der Dosissteigerung;
  • sie sollten ihren Arzt aufsuchen, sobald sie während der Titrationsphase unter Schwindel oder Ohnmachtsanfällen leiden;
  • sie sollten Carvedilol-Mepha während dem Essen einnehmen;
  • diabetische Patienten sollten jede Änderung bezüglich ihren Blutzuckerwerten ihrem Arzt mitteilen;
  • bei Patienten, welche Kontaktlinsen tragen, kann es zu einer Verminderung der Tränenflüssigkeit kommen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Wirkungen von Carvedilol auf die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln

Carvedilol ist sowohl ein Substrat wie auch ein Inhibitor von P-Glykoprotein. Demzufolge kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die durch P-Glykoprotein transportiert werden, bei gleichzeitiger Verabreichung von Carvedilol erhöht werden. Ausserdem kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch Induktoren oder Inhibitoren von P-Glykoprotein verändert werden.

Digoxin: In einigen Studien mit gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine um bis zu 20% höhere Exposition gegenüber Digoxin gezeigt. Bei männlichen Patienten wurde eine signifikant stärkere Wirkung als bei weiblichen Patienten festgestellt. Daher wird bei der Einleitung, Anpassung oder Beendigung einer Therapie mit Carvedilol eine sorgfältige und engmaschige Überwachung von Digoxin Plasmakonzentrationen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Carvedilol hatte keine Wirkung auf intravenös verabreichtes Digoxin.

Ciclosporin: Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Exposition gegenüber oral verabreichtem Ciclosporin um ca. 10 bis 20% erhöht. Beim Versuch, die therapeutischen Ciclosporinspiegel aufrecht zu erhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporindosis von 10–20% erforderlich. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, möglicherweise ist jedoch eine Hemmung von intestinalem P-Glykoprotein beteiligt. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporinspiegel wird deshalb empfohlen, die Ciclosporinkonzentration nach Beginn der Carvedilol-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen.

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Carvedilol

Inhibitoren wie auch Induktoren von CYP2D6, CYP1A2 und CYP2C9 können den systemischen und/oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu erhöhten oder verringerten Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol führt (siehe «Pharmakokinetik» und «Metabolismus»). Einige bei Patienten oder gesunden Probanden beobachtete Beispiele sind unten aufgeführt, wobei aber die Liste nicht vollständig ist.

Rifampicin: In einer Studie mit 12 gesunden Probanden nahm die Exposition gegenüber Carvedilol während gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin um etwa 60% ab und es wurde eine Abschwächung der Wirkung von Carvedilol auf den systolischen Blutdruck beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, könnte jedoch auf einer Induktion von intestinalem P-Glykoprotein durch Rifampicin beruhen. Bei Patienten, die gleichzeitig Carvedilol und Rifampicin erhalten, ist eine engmaschige Überwachung der beta-blockierenden Aktivität angebracht.

Amiodaron: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die gleichzeitig Carvedilol und Amiodaron erhielten, waren die Talkonzentrationen von R- und S-Carvedilol im Vergleich zu Patienten, die eine Monotherapie mit Carvedilol erhielten, signifikant um das 2,2-Fache erhöht. Die Wirkung auf S-Carvedilol wurde auf Desethylamiodaron zurückgeführt, einen Metaboliten von Amiodaron, der ein starker Inhibitor von CYP2C9 ist. Eine In-vitro-Studie an menschlichen Lebermikrosomen hat gezeigt, dass Amiodaron und Desethylamiodaron die Oxidation von R- und S-Carvedilol hemmen. Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Carvedilol und Amiodaron erhalten, wird eine Überwachung der beta-blockierenden Aktivität angeraten.

Fluoxetin und Paroxetin: In einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 herzinsuffizienten Patienten führte die Mitverabreichung von Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, zu einer stereoselektiven Inhibition des Carvedilol-Metabolismus mit einer 77%-igen Zunahme der mittleren AUC0–12 des R(+)-Enantiomers und zu einer statistisch nicht signifikanten Zunahme der AUC des S(-)-Enantiomers um 35%, verglichen mit der Placebogruppe. Hingegen wurden zwischen den beiden Behandlungsgruppen keine Unterschiede bezüglich der unerwünschten Wirkungen, des Blutdrucks oder der Herzfrequenz festgestellt. Die Wirkung einer Einzeldosis Paroxetin, eines starken CYP2D6-Inhibitors, auf die Pharmakokinetik von Carvedilol wurde bei 12 gesunden Probanden nach oraler Einzelgabe untersucht. Trotz signifikanter Zunahmen der Expositionen gegenüber R- und S-Carvedilol wurden bei diesen gesunden Probanden keine klinischen Auswirkungen beobachtet.

Pharmakodynamische Interaktionen

Insulin oder orale blutzuckersenkende Mittel: Die Wirkung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln kann verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (besonders Tachykardie). Daher sind bei Diabetikern regelmässige Blutzuckerkontrollen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Digoxin: Die kombinierte Anwendung von Betablockern und Digoxin kann in einer additiven Verlängerung der atrioventrikulären (AV) Überleitungszeit resultieren.

Verapamil, Diltiazem, Amiodaron und weitere Antiarrhythmika: Wie bei anderen Beta-Blockern sollen orale Calcium-Antagonisten vom Verapamil und Diltiazem-Typ, Amiodaron und andere Antiarrhythmika nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden, da das Risiko von AV-Überleitungsstörungen durch die kombinierte Anwendung erhöht sein kann. Calcium-Antagonisten und Antiarrhythmika sollten während einer Behandlung mit Carvedilol nicht intravenös verabreicht werden.

Katecholaminspeicher entleerende Substanzen: Patienten, die sowohl Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften als auch Substanzen einnehmen, die Katecholaminspeicher entleeren (z.B. Reserpin und Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer) sollten engmaschig auf Zeichen einer Hypotonie und/oder schweren Bradykardie überwacht werden.

Antihypertensiva: Wie andere Beta-Blocker kann Carvedilol die Blutdruckreduktion anderer Arzneimittel, die eine blutdrucksenkende Wirkung in ihrem Wirkungs- oder Nebenwirkungsprofil besitzen, verstärken.

Nifedipin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Nifedipin und Carvedilol-Mepha kann es zu stärkerem Blutdruckabfall kommen.

Clonidin: Eine gleichzeitige Verabreichung von Clonidin und Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften kann die blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wirkung verstärken. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften und Clonidin abgebrochen werden muss, sollte zuerst die Substanz mit den beta-blockierenden Eigenschaften abgesetzt werden. Clonidin darf erst stufenweise abgesetzt werden, nachdem die Behandlung mit Carvedilol-Mepha einige Tage zuvor beendet wurde.

Die gleichzeitige Einnahme von Carvedilol-Mepha und Herzglykosiden kann die atrioventrikuläre Erregungsleitung verlängern:

Hemmstoffe des oxidativen Metabolismus (z.B. Cimetidin) erhöhen die Plasmaspiegel von Carvedilol (AUC Carvedilol 30% erhöht).

Anästhetika: Bei einer Narkose wird wegen der synergistischen negativ inotropen und hypotensiven Wirkungen von Carvedilol und Narkotika die sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen empfohlen.

NSAR: Die gleichzeitige Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und beta-adrenergen Blockern kann zu einem Anstieg des Blutdrucks und zu einer beeinträchtigten Blutdruckkontrolle führen.

Beta-agonistische Bronchodilatatoren: Nicht-kardioselektive Betablocker wirken den bronchodilatatorischen Effekten der beta-agonistischen Bronchodilatatoren entgegen. Es wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten empfohlen..

Anästhesie und grössere Operationen

Falls die Behandlung mit Carvedilol-Mepha perioperativ fortgesetzt werden muss, ist bei der Verwendung von Narkosemitteln, welche die Myokardfunktion drosseln - beispielsweise Äther, Cyclopropan und Trichloräthylen -, besondere Vorsicht geboten. Siehe «Überdosierung» für Information über die Behandlung von Bradykardie und Hypotonie.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine hinreichende klinische Erfahrung zur Anwendung von Carvedilol bei Schwangeren.

In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Carvedilol sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Beta-Blocker verringern die plazentare Perfusion, was zu intrauterinem Fruchttod, Fehl- und Frühgeburten führen kann. Ausserdem können bei Föten und Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. Bei Neugeborenen kann während der postnatalen Phase ein erhöhtes Risiko für kardiale und pulmonale Komplikationen bestehen. Es liegen keine Hinweise aus tierexperimentellen Studien für teratogene Wirkungen von Carvedilol vor.

Carvedilol ist in der Stillzeit kontraindiziert und während der Behandlung mit Carvedilol muss abgestillt werden. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Carvedilol und/oder dessen Metaboliten in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden werden. Die Ausscheidung von Carvedilol in die menschliche Muttermilch ist nicht nachgewiesen. Die meisten Beta-Blocker, insbesondere lipophile Substanzen, treten jedoch in unterschiedlichem Ausmass in die menschliche Muttermilch über.

Die Behandlung mit β-Rezeptorenblockern sollte 72–48 Stunden vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten 48–72 Lebensstunden überwacht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (z.B. Schwindel, Müdigkeit) von Carvedilol-Mepha ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten. Besondere Vorsicht ist bei Behandlungsbeginn, nach einer Dosissteigerung, bei Präparatewechsel oder im Zusammenwirken mit Alkohol geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen und Bradykardie nicht dosisabhängig.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet und gemäss den CIOMS-Häufigkeitskategorien aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (<1/10, ≥1/100, Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), Selten (<1/1'000, ≥1/10'000), Sehr selten (<1/10'000).

Folgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in Zusammenhang mit der Anwendung von Carvedilol in klinischen Zulassungsstudien in den folgenden Indikationen durchgeführt wurden: chronische Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt, Hypertonie und Langzeitmanagement der koronaren Herzkrankheit.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Selten: Thrombozytopenie.

Sehr selten: Leukopenie.

Funktionsstörungen des Herzens

Sehr häufig: Herzinsuffizienz.

Häufig: Bradykardie, Ödeme, Hypervolämie, Flüssigkeitsretention.

Gelegentlich: Atrioventrikulärer Block, Angina pectoris.

Augenleiden

Häufig: Sehstörungen, Verminderte Tränensekretion (Trockenes Auge), Augenreizung.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Obstipation.

Selten: Mundtrockenheit.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Asthenie (Erschöpfung).

Häufig: Ödeme, Schmerzen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr selten: Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und Gammaglutamyltransferase (GGT).

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen).

Infektionen und Infestationen

Häufig: Pneumonie, Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, Beeinträchtigte Blutzuckerkontrolle (Hyperglykämie, Hypoglykämie) bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Häufig: Synkope, Präsynkope.

Gelegentlich: Parästhesie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depression, depressive Verstimmung.

Gelegentlich: Schlafstörungen, Albträume, Halluzinationen, Verwirrtheit.

Sehr selten: Psychosen.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Nierenversagen und anomale Nierenfunktion bei Patienten mit diffuser vaskulärer Erkrankung und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz.

Selten: Miktionsstörungen.

Sehr selten: Harninkontinenz bei Frauen.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Häufig: Dyspnoe, Lungenödem, Asthma bei prädisponierten Patienten.

Selten: Nasale Kongestion.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, psoriatische und Lichen-planus-artige Hautläsionen).

Sehr selten: Schwere Hautreaktionen (z.B. Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse).

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hypotonie.

Häufig: Orthostatische Hypotonie, Periphere Durchblutungsstörungen (kalte Extremitäten, periphere Gefässerkrankung, Exazerbation von intermittierendem Hinken, Raynaud-Syndrom), Hypertonie.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Asthenie sind üblicherweise von leichtem Schweregrad und treten mit höherer Wahrscheinlichkeit zu Beginn der Behandlung auf.

Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz können während der Hochtitration der Carvedilol-Dosis eine Verschlimmerung der Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsretention auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herzinsuffizienz war ein sehr häufig gemeldetes unerwünschtes Ereignis sowohl bei mit Placebo (14,5%) als auch bei mit Carvedilol (15,4%) behandelten Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt.

Unter der Therapie mit Carvedilol wurden bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und diffuser vaskulärer Erkrankung und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz reversible Verschlechterungen der Nierenfunktion beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ausserdem wurden beobachtet

  • Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit Claudicatio intermittens oder Raynaud-Syndrom,
  • in isolierten Fällen Verstärkung einer bestehenden Herzinsuffizienz,selten leichte Leberschädigung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),
  • Lichen planus ähnliche Reaktionen,
  • Auslösung oder Verschlimmerung von Psoriasis.

Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen zu Atemnot bzw. zu asthmatischen Anfällen kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erfahrungen nach der Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden während der Anwendung von Carvedilol nach Markteinführung identifiziert. Da die Meldungen dieser Ereignisse aus einer Patientengruppe unbestimmter Grösse stammen, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen und/oder einen Kausalzusammenhang mit der Exposition gegenüber dem Arzneimittel nachzuweisen.

Metabolismus, Ernährungsstörungen

Aufgrund der beta-blockierenden Eigenschaften kann nicht ausgeschlossen werden, dass ein latenter Diabetes mellitus in Erscheinung tritt oder ein manifester Diabetes sich verschlechtert oder die Blutzuckergegenregulation gehemmt wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Gelegentliches Auftreten von Hypoglykämie wurde beobachtet.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie.

Schwere unerwünschte Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen der Nieren und Harnwege

Es sind vereinzelte Fälle von Harninkontinenz bei Frauen gemeldet worden, die nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwand.

Überdosierung

Symptome

Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotension, Bradykardie, Herzinsuffizienz sowie zu kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.

Therapie

Neben allgemeinen Massnahmen muss gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und Korrektur der vitalen Parameter erfolgen, unter Umständen kann eine maschinelle Beatmung erforderlich werden.

Die Resorption von Carvedilol im Magen-Darm-Trakt kann durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und Gabe eines Abführmittels verringert werden.

Der Patient soll in Rückenlage gebracht werden.

Als Gegenmittel stehen zur Verfügung:

Bei Bradykardie:

Atropin 0,5 bis 2 mg i.v., bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie erfolgen.

Bei Hypotonie oder Schock:

Plasmaersatzmittel und gegebenenfalls Sympathomimetika.

Der β-blockierende Effekt von Carvedilol kann durch langsame i.v. Gabe von nach Körpergewicht dosierten Sympathomimetika, z.B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv inotroper Effekt nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodiesterasehemmers, z.B. Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 bis 10 mg i.v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 bis 5 mg/Stunde.

Wenn bei dem Intoxikationsbild die periphere Vasodilatation überwiegt, ist die Gabe von Norfenefrin oder Norepinephrin bei kontinuierlicher Kontrolle der Kreislaufverhältnisse erforderlich.

Bei Bronchospasmus sollten β-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch i.v.) oder Aminophyllin i.v. als langsame Injektion oder Infusion gegeben werden.

Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Diazepam oder Clonazepam.

Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da der Wirkstoff, vermutlich aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbindung, nicht dialysiert wird.

Wichtiger Hinweis

Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Behandlung mit Gegenmitteln ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol-Mepha aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die Gegenmassnahmen sollten deshalb bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C07AG02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Carvedilol ist ein Adrenozeptorenblocker mit multipler Wirkung. Er führt zu einer Blockade der α1-, β1- und β 2-Adrenozeptoren. Carvedilol besitzt nachweislich organprotektive Wirkungen. Carvedilol ist ein starkes Antioxidans und beseitigt reaktive Sauerstoff-Radikale (Scavenger-Funktion). Carvedilol ist eine razemische Mischung, und beide Enantiomere (R[+] und S[-]) besitzen die gleichen α-blockierenden und antioxidativen Eigenschaften. Carvedilol wirkt auf humane glatte Gefässmuskelzellen antiproliferativ.

In klinischen Studien wurde durch Messung verschiedener Marker während einer Langzeitbehandlung mit Carvedilol eine Abnahme des oxidativen Stresses bei den Patienten nachgewiesen.

Die betablockierende Wirkung ist für die β1- und β2-Adrenozeptoren nicht selektiv und auf das S(-)-Enantiomer zurückzuführen.

Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität, es weist aber (ebenso wie Propanolol) membranstabilisierende Eigenschaften auf. Carvedilol unterdrückt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System durch Beta-Blockade, wodurch die Freisetzung von Renin verringert wird. Wasserretention ist daher selten.

Carvedilol senkt durch selektive Blockade der α1-Adrenozeptoren den peripheren Gefässwiderstand. Carvedilol schwächt den durch Phenylephrin, einen α1-Adrenozeptoragonisten, ausgelösten Blutdruckanstieg ab, nicht jedoch den durch Angiotensin II induzierten Blutdruckanstieg.

Carvedilol besitzt keine unerwünschten Wirkungen auf das Lipidprofil. Ein normales Verhältnis von High-density-Lipoproteinen zu Low-density-Lipoproteinen (HDL/LDL) wird nicht beeinflusst.

Klinische Wirksamkeit

Hypertonie

Carvedilol führt bei hypertensiven Patienten durch eine Kombination aus β-Blockade und α1-vermittelter Vasodilatation zu einer Blutdrucksenkung. Die Blutdrucksenkung geht nicht mit einem gleichzeitigen Anstieg des totalen peripheren Widerstands einher wie er bei reinen Beta-Blockern zu beobachten ist. Die Herzfrequenz wird leicht erniedrigt. Die renale Perfusion und die Nierenfunktion bleiben bei Hypertonikern erhalten. Unter Carvedilol bleibt das Schlagvolumen nachweislich erhalten, der totale periphere Widerstand wird dagegen verringert. Die Blutversorgung einzelner Organe und Gefässsysteme wie der Nieren, Skelettmuskulatur, Unterarme, Beine, Haut, des Gehirns oder der Karotiden wird durch Carvedilol nicht beeinflusst. Kalte Extremitäten und frühzeitige Ermüdung bei körperlicher Anstrengung treten selten auf. Die antihypertensive Langzeitwirkung von Carvedilol wurde in mehreren kontrollierten Doppelblindstudien nachgewiesen.

Koronare Herzkrankheit

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit besass Carvedilol nachweislich antiischämische (Anstieg der Gesamtbelastungszeit, der Belastungszeit bis zum Auftreten einer 1 mm-ST-Streckensenkung und der Zeit bis zur Manifestation einer Angina pectoris) und antianginöse Eigenschaften, die auch während einer Langzeitbehandlung aufrecht erhalten blieben. In Studien zu akuten hämodynamischen Wirkungen wurde gezeigt, dass Carvedilol den myokardialen Sauerstoffbedarf und die Sympathikusaktivität signifikant verringert. Zusätzlich werden ventrikuläre Vor- (Pulmonalarteriendruck und Lungenkapillardruck) und Nachlast (totaler peripherer Widerstand) gesenkt.

Pharmakodynamik und klinische Studien zur Indikation «Behandlung der leichten bis schweren Herzinsuffizienz»

Studien zur leichten bis mittelschweren Herzinsuffizienz

Die Ursache für die vorteilhaften Wirkungen von Carvedilol bei Herzinsuffizienz konnte nicht geklärt werden. Zwei placebokontrollierte Studien verglichen die akuten hämodynamischen Wirkungen von Carvedilol bezüglich den Grundmessungen bei 59 und 49 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II-IV, sie wurden mit Diuretica, ACE-Hemmern und Digitalis behandelt. Es wurden signifikante Senkungen des Blutdrucks, des Lungenarteriendrucks und des Lungenkapillarenddrucks und der Herzfrequenz festgestellt. Anfängliche Wirkungen bezüglich Herzleistung, Schlagvolumenindex sowie peripherer Blutgefässwiderstand waren gering und variabel. Diese Studien beurteilten die hämodynamischen Wirkungen erneut nach 12-14 Wochen. Carvedilol senkte signifikant den Blutdruck, den Lungenarteriendruck, den Druck in der rechten Herzvorkammer, den peripheren Gefässwiderstand und die Herzschläge, während der Schlagvolumenindex grösser wurde. Bei 839 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II-III, behandelt während 26-52 Wochen in den vier amerikanischen, placebokontrollierten Studien, vergrösserte sich im Durchschnitt die Auswurffraktion der linken Herzkammer, festgestellt durch radionukleare Ventrikulographie, um 8 Ejektionsfraktionseinheiten bei den Carvedilol-Patienten, um 2 Ejektionsfraktionseinheiten bei den placebokontrollierten Patienten. Diese Wirkung der Behandlung war signifikant in jeder Studie.

In ein amerikanisches doppelblindes placebokontrolliertes stratifiziertes Studienprogramm wurden 1094 Patienten eingeschlossen mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II-III und einer Auswurffraktion von ≤0,35 (696 randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Die Mehrzahl der Patienten war vor dem Beginn der Studie mit Digitalis, Diuretica und ACE-Hemmern behandelt worden. Die Patienten waren aufgrund ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit den einzelnen Behandlungsplänen zugeordnet worden. Eine Studie in Australien-Neuseeland, doppelblind, placebokontrolliert umfasste 415 Patienten mit weniger schwerem Herzversagen (die Hälfte randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Alle Protokolle schlossen Patienten aus, von denen man erwartete, dass sie sich einer Herztransplantation unterziehen müssten während der 6-12 Monate dauernden doppelblinden Weiterbehandlung. Alle randomisierten Patienten hatten eine 2 Wochenbehandlung mit Carvedilol 6,25 mg, 2× täglich, gut vertragen.

In jeder Studie war ein erster Hauptendpunkt entweder die Progression der Herzinsuffizienz oder die körperliche Belastbarkeit oder die Lebensqualität (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). In diesen Studien waren viele Nebenziele definiert worden, wie z.B. die NYHA Klassifikation, das allgemeine Befinden, definiert durch Arzt und Patienten, und die kardiovaskulärbedingten Hospitalisierungen. Die Mortalität war kein vordefinierter Endpunkt in irgendeiner Studie, aber sie wurde in allen Studien analysiert. Andere nicht vorgängig geplante Auswertungen, beinhalteten die Gesamttodesfälle und die Gesamt- und kardiovaskulärbedingten Hospitalisierungen. In Situationen, wo das primäre Endziel einer Studie keinen signifikanten Vorteil der Behandlung zeigte, ist die Zuweisung der Signifikanz bezüglich den anderen Resultaten komplex, und diese Werte müssen vorsichtig interpretiert werden.

Die Resultate der amerikanischen und australisch-neuseeländischen Studien waren wie folgt:

Reduktion des Fortschreitens der Herzinsuffizienz

Eine amerikanische Multizenterstudie (366 Patienten) hatte als Hauptendpunkt die gesamte, kardiovaskulärbedingte Mortalität, die kardiovaskulärbedingten Hospitalisierungen und die Steigerung der Medikation für die Herzinsuffizienz. Das Fortschreiten der Herzinsuffizienz war um 47% (p=0,008) reduziert während einer durchschnittlichen Follow-up-Phase von 7 Monaten.

In der australisch-neuseeländischen Studie konnte die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 25% während 18-24 Monaten gesenkt werden. In den drei grössten amerikanischen Studien konnte die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 19%, 39% und 49% gesenkt werden, nominal statistisch signifikant in den letzten zwei Studien. Die Resultate der Australien-Neuseeland-Studie waren, vom statistischen Standpunkt her gesehen, grenzwertig.

Funktionelle Massnahmen

In keiner der Multizenterstudien war die NYHA-Klassifikation ein primärer Endpunkt, aber in allen Studien war sie ein sekundärer Endpunkt. In allen Studien konnte zumindest ein Trend bezüglich Verbesserung der NYHA Klassifikation festgestellt werden. Der Belastungstest war das primäre Hauptziel in drei Studien: in keiner wurde ein signifikanter Effekt festgestellt.

Subjektive Massnahmen

Die Lebensqualität, wie sie mittels eines standardisierten Fragebogens ermittelt wurde (primärer Endpunkt einer Studie), wurde durch Carvedilol nicht beeinflusst. Trotzdem konnte gezeigt werden, dass das allgemeine Befinden sich signifikant verbesserte, festgestellt sowohl vom Patienten als auch vom Arzt.

Studien zur schweren Herzinsuffizienz

In einer gross angelegten multizentrischen placebokontrollierten Doppelblindstudie zur Mortalität (COPERNICUS) wurden 2289 Patienten mit stabiler, schwerer chronischer Herzinsuffizienz ischämischer oder nicht-ischämischer Ursache, die eine Standard-Therapie erhielten, nach einem Randomisierungsschema entweder einer Behandlung mit Carvedilol (1133 Patienten) oder einem Placebo (1156 Patienten) zugeteilt.

Die Patienten litten an einer systolischen Funktionsstörung des linken Ventrikels und wiesen eine durchschnittliche Auswurffraktion in der Placebogruppe von 19,8% und in der Carvedilol-Gruppe von 19,9% auf.

Die Mortalität ohne Rücksicht auf die Ursache wurde um 35% pro Patientenjahr von 19,7% in der Placebogruppe auf 12,8% in der Gruppe unter Carvedilol reduziert (Proportional-Hazards-Modell nach Cox, p=0,00013). Das Auftreten von plötzlichem Herztod wurde in der Gruppe unter Carvedilol um 41% reduziert (5,3% vs. 8,9%).

Die Resultate der COPERNICUS Studie

Die kombinierten sekundären Endpunkte «Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz», «Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herz-Kreislauf-Krankheiten» sowie «Mortalität und Hospitalisierungen ohne Rücksicht auf die Ursache» fielen in der Gruppe unter Carvedilol ausnahmslos signifikant niedriger aus als in der Placebogruppe (Reduktion um 31%, 27% bzw. 24% pro Patientenjahr, alle p <0,00004).

Die Inzidenz schwerer unerwünschter Wirkungen während der Studie war in der Gruppe unter Carvedilol geringer (39,0% vs. 45,4%). Während der ersten 90 Tage lag die Häufigkeit der Fälle, in denen sich die Herzinsuffizienz verschlechterte, in der Gruppe unter Carvedilol und in der Placebogruppe ähnlich hoch (15,4 bzw. 14,8%). Die Inzidenz der Fälle, in denen sich die Herzinsuffizienz während der Studie ernsthaft verschlechterte, war in der Gruppe unter Carvedilol geringer (14,6% vs. 21,6%).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Metaanalyse von placebokontrollierten klinischen Studien mit einer grossen Anzahl an Patienten (>4000) mit leichter bis mittelschwerer chronischer Nierenerkrankung fiel zugunsten einer Carvedilol-Behandlung bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion mit oder ohne symptomatische Herzinsuffizienz zur Senkung der Gesamtmortalität sowie der Häufigkeit Herzinsuffizienz-bedingter Ereignisse aus.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe einer 25-mg-Kapsel an gesunde Probanden wird Carvedilol mit einer nach etwa 1,5 Stunden (tmax) erreichten Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) von 21 mg/l rasch absorbiert. Die Cmax-Werte hängen linear von der Dosis ab. Carvedilol unterliegt nach oraler Gabe einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, der in einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 25% bei gesunden männlichen Probanden resultiert. Carvedilol ist ein Racemat, wobei das S(-)-Enantiomer scheinbar rascher metabolisiert wird als das R(+)-Enantiomer, was sich in einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit des S(-)-Enantiomers von 15% im Vergleich zu 31% des R(+)-Enantiomers widerspiegelt. Die maximale Plasmakonzentration von R-Carvedilol ist etwa zweimal höher als die von S-Carvedilol.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Carvedilol ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein ist. Die Bedeutung des P-Glykoproteins für die Verfügbarkeit von Carvedilol wurde auch in vivo bei gesunden Probanden bestätigt.

Distribution

Carvedilol ist hoch lipophil und wird zu etwa 95% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen (VDss) beträgt zwischen 1,5 und 2 l/kg.

Metabolismus

Carvedilol wird in allen untersuchten Tierspezies und auch beim Menschen fast vollständig in der Leber durch Oxidation und Konjugation zu einer Vielzahl von Metaboliten abgebaut.

Durch Demethylierung und Hydroxilierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit beta-blockierenden Eigenschaften. Der 4-Hydroxyphenol-Metabolit ist im Tier ungefähr 13× stärker als Carvedilol bezüglich seiner beta-blockierenden Eigenschaften. Im Vergleich zu Carvedilol zeigen die 3 Hauptmetaboliten eine schwache vasodilatatorische Aktivität. Die Plasmaspiegel Cmax der aktiven Metaboliten beliefen sich jeweils nach 1 Stunde auf folgende Werte: M2 3.9 ng/ml, M4 4.1 ng/ml, M5 3.3 ng/ml (ca. 20% derjenigen von Carvedilol, Cmax 49 ng/ml).

Zusätzlich sind 2 Hydroxy-Carbazol-Metabolite sehr starke Antioxidantien, welche diesbezüglich eine 30-80fach stärkere Aktivität aufweisen als Carvedilol.

Pharmakokinetische Studien beim Menschen haben gezeigt, dass der oxidative Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv ist. Die Ergebnisse einer In-vitro-Studie deuten darauf hin, dass verschiedene Cytochrom-P450-Isoenzyme, darunter CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 sowie CYP1A2, an den Oxidations- und Hydroxylierungsprozessen beteiligt sein könnten.

Studien bei gesunden Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass das R-Enantiomer überwiegend durch CYP2D6 metabolisiert wird. Das S-Enantiomer wird hauptsächlich durch CYP2D6 und CYP2C9 metabolisiert.

Genetischer Polymorphismus

Die Ergebnisse von Studien zur klinischen Pharmakokinetik beim Menschen haben gezeigt, dass CYP2D6 eine wesentliche Rolle beim Metabolismus von R- und S-Carvedilol spielt. Infolgedessen sind die Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern erhöht. Die Bedeutung des CYP2D6-Genotyps für die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol wurde in populationspharmakokinetischen Studien bekräftigt, wohingegen andere Studien diese Beobachtung nicht bestätigten. Daraus wurde geschlossen, dass der genetische CYP2D6-Polymorphismus möglicherweise nur eine begrenzte klinische Signifikanz besitzt.

Elimination

Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Carvedilol etwa 6-10 Stunden. Nach einer oralen Einzelgabe von 50 mg Carvedilol werden etwa 60% in Form von Metaboliten biliär sezerniert und innerhalb von 11 Tagen über den Stuhl ausgeschieden. Nur etwa 16% werden nach einer oralen Einzelgabe in Form von Carvedilol oder dessen Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung der unveränderten Substanz über den Urin entspricht weniger als 2%. Nach intravenöser Infusion von 12,5 mg an gesunde Freiwillige erreicht die Plasmaclearance von Carvedilol etwa 600 ml/min; die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2,5 Stunden. Die bei denselben Personen beobachtete Eliminationshalbwertszeit einer 50-mg-Kapsel betrug 6,5 Stunden, was tatsächlich der Absorptionshalbwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach oraler Gabe ist die Gesamtkörperclearance von S-Carvedilol etwa doppelt so hoch wie die von R-Carvedilol.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Unter einer Langzeittherapie mit Carvedilol wird weder die Autoregulation der Nierendurchblutung noch die glomeruläre Filtration beeinträchtigt.

Bei Hypertonikern mit Niereninsuffizienz sind keine signifikanten Änderungen der Eliminationshalbwertzeit und der maximalen Plasmakonzentration zu beobachten. Die AUC ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion um 40-50% erhöht. Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz nimmt bei Patienten mit Niereninsuffizienz ab; die Veränderung der pharmakokinetischen Parameter ist jedoch gering.

In mehreren offenen Studien wurde gezeigt, dass Carvedilol bei Patienten mit renaler Hypertonie ein wirksames Mittel ist. Das gleiche gilt für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Dialyse-Patienten und Nierentransplantierte. Nach einer Applikation von 10 mg Carvedilol per os konnte eine maximale Plasmakonzentration nach 1-5 Stunden sowohl an Dialysetagen wie an «dialysefreien» Tagen festgestellt werden. Nach 24 Stunden konnte keine Substanz im Plasma mehr nachgewiesen werden.

Carvedilol führt sowohl an Dialysetagen als auch an dialysefreien Tagen zu einer stufenweisen Abnahme des Blutdrucks. Die blutdrucksenkende Wirkung ist mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachteten Wirkung vergleichbar. Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da es - möglicherweise wegen seiner hohen Plasmaeiweissbindung - die Dialysemembran nicht passiert.

Die in Vergleichsstudien mit Hämodialysepatienten gewonnenen Erkenntnisse belegen, dass Carvedilol Diltiazem hinsichtlich Wirksamkeit bei stiller Ischämie überlegen ist.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberzirrhose hat gezeigt, dass die Exposition (AUC) gegenüber Carvedilol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zur Exposition gesunder Probanden 6,8-fach erhöht ist.

Carvedilol ist daher bei Patienten mit klinisch manifester Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe ebenfalls «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisung»).

Patienten mit Herzinsuffizienz

In einer Studie mit 24 herzinsuffizienten japanischen Patienten war die Clearance von R- und S-Carvedilol signifikant geringer als vorgängig für gesunde Freiwillige abgeschätzt. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol durch eine Herzinsuffizienz signifikant verändert wird.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird durch das Alter der Patienten beeinflusst. Die Plasmakonzentrationen von Carvedilol sind ca. 50% höher bei älteren Patienten als bei jungen Patienten. Bei älteren Patienten können die Cmax und die AUC erhöht sein, eine Dosisanpassung sollte in diesem Fall durchgeführt werden.

Das Alter hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Carvedilol in Hypertonikern.

Eine Studie mit älteren Patienten mit Hypertonie ergab bezüglich des Profils der unerwünschten Ereignisse keinen Unterschied zu jenem bei jüngeren Patienten. Eine weitere Studie, an welcher ältere Patienten mit koronarer Herzkrankheit teilnahmen, zeigte bezüglich der gemeldeten unerwünschten Ereignisse keinen Unterschied zu jüngeren Patienten. Daher ist bei geriatrischen Patienten keine Anpassung der initialen Dosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Eine Studie bei Kindern und Jugendlichen hat gezeigt, dass die gewichtskorrigierte Clearance bei Kindern und Jugendlichen signifikant höher als bei Erwachsenen ist.

Präklinische Daten

In an Ratten und Mäusen durchgeführten Karzinogenitätsstudien, in denen Dosierungen von bis zu 75 mg/kg/Tag bzw. 200 mg/kg/Tag verwendet wurden (das 38- bis 100fache der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis [MRHD]), zeigte Carvedilol keine karzinogene Wirkung.

Carvedilol erwies sich in in-vitro und in-vivo Tests an Säugern und Nichtsäugern als nicht mutagen. Die Verabreichung von Carvedilol an trächtige Ratten in für die Muttertiere toxischen Dosen (≥200 mg/kg, ≥100fache der MRHD) führte zu Fertilitätsstörungen (beeinträchtigtes Paarungsverhalten, weniger Corpora lutea, Implantationen und Embryonenentwicklung). Dosen von >60 mg/kg (>30fache der MRHD) führten zu einer Verlangsamung des Wachstums/der Entwicklung der Jungtiere. Bei Kaninchen und Ratten wurden unter Dosen von 75 mg/kg bzw. 200 mg/kg (38- bis 100fache der MRHD) embryotoxische Wirkungen (erhöhte Todesrate nach der Implantation), jedoch keine Missbildungen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 25 °C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittelreste fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

57652 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

März 2015.

Interne Versionsnummer: 6.2

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