Rimactazid 150/75 Filmtabl 60 Stk

Rimactazid 150/75 Filmtabl 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Rifampicinum und Isoniazidum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält: Rifampicinum 150 mg, Isoniazidum 75 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Tuberkulose nach den Richtlinien der WHO und der Lungenliga Schweiz.

Hinweis: Vor Beginn der Behandlung sollte die Anwendbarkeit des Präparates anhand der jeweils aktuellsten Version der Richtlinien überprüft werden.

Diese sind z.B. im Internet abrufbar unter

http://www.tbinfo.ch/index.aspx?PID=31.3.6.582.0.0.0.582.1.N.0.Y.0.0.0.0 oder

http://www.tbinfo.ch (Onlineberatung → Handbuch Tuberkulose) gemeinsame Empfehlung der Lungenliga Schweiz und des Bundesamts für Gesundheit bzw.

http://www.who.int/docstore/gtb/publications/ttgnp/PDF/2003.313.pdf (Weltgesundheitsorganisation, WHO) oder

http://www.stoptb.org/resource_center//assets/documents/istc_report.pdf

Dosierung/Anwendung

Rimactazid 150/75 Filmtabletten eignen sich nach der Art und dem Mischungsverhältnis der beiden beteiligten Wirkstoffe nach den Empfehlungen der Lungenliga Schweiz und der WHO unter anderem für die Fortsetzungsphase der Behandlung von Tuberkulose bei Erwachsenen (nach intensiver Initialphase mit zusätzlichen Wirkstoffen).

Im Folgenden wird nur die Standarddosierung für unkomplizierte Fälle wiedergegeben, bei Vorliegen komplizierender Faktoren (u.a.: Beteiligung des zentralen Nervensystems, disseminierte Tuberkulose, Wiederholungsbehandlung, Leber und/oder Niereninsuffizienz) sind immer die ausführlicheren Angaben in den Richtlinien zu beachten.

Standarddosierung:

Während der Fortsetzungsphase von 4 Monaten sind Rimactazid 150/75 Filmtabletten auf der Basis eines regelmässigen täglichen Einnahmeschemas oral zu verabreichen. Die Filmtabletten sind als Einmaldosis nüchtern mindestens 1 Sunde vor einer Mahlzeit einzunehmen, um eine hohe Spitzenkonzentration zu gewährleisten.

Gesamtdosierungsschema:

Täglich
Rifampicin10 mg/kg(8-12 mg/kg)maximal 600 mg pro Tag
Isoniazid5 mg/kg(4-6 mg/kg)maximal 300 mg pro Tag

Tagesdosis

Anzahl der FilmtablettenKörpergewicht des Patienten(kg)
2 Filmtabletten30-37**
3 Filmtabletten38-54
4 Filmtabletten55-70
5 Filmtabletten≥71*

* Normalerweise erhalten die meisten Patienten, die rifampicinhaltige Filmtabletten eines Kombinationspräparates in fester Dosierung einnehmen, entweder 3 oder 4 Filmtabletten pro Tag. Nur ein kleiner Anteil erwachsener Tuberkulosepatienten fällt in die Kategorie mit einem Körpergewicht über 70 kg. Dies könnte eine Überschreitung der maximalen Tagesdosis für Rifampicin und Isoniazid, d.h. 600 mg bzw. 300 mg, erforderlich machen. Die Dosisgrenze von 12 mg/kg Rifampicin und 6 mg/kg Isoniazid wird damit jedoch noch eingehalten.

Die Erfahrungen mit höheren Gesamtdosen sind begrenzt, daher sollten, falls eine Überschreitung der maximalen Tagesdosen notwendig erscheint, die Patienten besonders gut überwacht werden.

Die DOTS-Strategie (Direct Observation of Treatment for a Short Period, d.h. die Verabreichung der Antituberkulotika unter direkter Überwachung) sollte unabhängig von dem angewendeten Behandlungsschema möglichst für alle Patienten in Betracht gezogen werden.

** Rimactazid ist für Patienten unter 30 kg Körpergewicht nicht geeignet.

Warnhinweis

Wiederaufnahme der Therapie nach Unterbrechung

Wenn die Einnahme aus irgendeinem Grund, einschliesslich fehlender Compliance des Patienten, vorübergehend unterbrochen wird, sind die zwei Komponenten Rifampicin und Isoniazid bei Wiederaufnahme der Behandlung getrennt zu verabreichen, weil Rifampicin dann in einschleichender Dosierung verabreicht werden sollte (siehe «Unerwünschte Wirkungen» von Rifampicin). Die gewünschte therapeutische Dosis sollte innerhalb von 3–4 Tagen erreicht werden. Während dieser Zeit ist die Nierenfunktion des Patienten engmaschig zu kontrollieren. Isoniazid ist ab dem ersten Tag in seiner normalen Dosierung zu verabreichen.

Kinder: Rimactazid ist für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren und unter 30 kg Körpergewicht nicht geeignet.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Rifamycine (wie z.B. Rifampicin), Isoniazid oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung sowie medikamentös bedingte Hepatitis in der Anamnese; akute Leberkrankheiten jeglicher Genese; periphere Neuritis; Porphyrie.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <25 ml/min sollte Rimactazid 150/75 nicht verwendet werden.

Gleichzeitige Therapie mit Voriconazol, Proteaseinhibitoren, Halothan.

In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf auch Rimactazid nie zusammen mit Saquinavir/Ritonavir gleichzeitig angewendet werden.

Bei bekannten Acetyliererphänotypen sollten Patienten mit extrem schneller oder extrem langsamer Acetylierungskapazität die zwei Komponenten getrennt erhalten, um die Dosisanpassung von Isoniazid zu erleichtern.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei einem Auftreten von akuten, schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») ist Rimactazid sofort abzusetzen. Patienten, bei welchen solche Erscheinungen auftreten, dürfen nie wieder mit Rimactazid behandelt werden.

Jeder der zwei Wirkstoffe von Rimactazid kann schon allein Leberfunktionsstörungen, Leberentzündungen und schwere Leberschäden verursachen, in Einzelfällen mit tödlichem Verlauf. Bei der mit Rimactazid erfolgenden gemeinsamen Gabe der zwei Wirkstoffe kann dies möglicherweise häufiger vorkommen.

Wenn Patienten mit Rimactazid behandelt werden, ist daher Vorsicht geboten und eine strikte medizinische Überwachung notwendig. Die Leberfunktion (insbesondere SGPT und SGOT) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend alle 2-4 Wochen überprüft werden. Treten Zeichen eines Leberzellschadens auf, sollte Rimactazid abgesetzt werden. Insbesondere sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren sorgfältig überwacht werden. Bisher bekannte Risikofaktoren sind insbesondere:

  • Alter (Das Risiko steigt schon ab einem Alter von 35 auf das vierfache, ab 50 Jahren auf das achtfache gegenüber jüngeren Patienten).
  • Vorbestehende Lebererkrankung.
  • Gleichzeitige Einnahme leberschädigender Arzneimittel.
  • Beeinträchtigte Nierenfunktion.
  • Chronischer Alkoholkonsum/Alkoholüberkonsum.
  • Schlechter Ernährungszustand.
  • Schwarze oder lateinamerikanische Frauen.

Ein einzelner Bericht von mässig erhöhtem Bilirubin und/oder Transaminasen allein ist kein Grund, die Therapie abzubrechen, da sich diese Werte im Allgemeinen nach einem anfänglichen Anstieg wieder normalisieren. Jedoch müssen die Werte engmaschig kontrolliert werden. Eine Entscheidung sollte daher erst nach wiederholter Bestimmung der Werte gefällt werden. Dabei sollten zeitlicher Verlauf und Schweregrad in Zusammenhang mit dem klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt werden. Die Patienten sind in jedem Fall auf frühe Warnzeichen einer Hepatitis – wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen – sowie spätere Zeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl aufmerksam zu machen und aufzufordern, bei Auftreten solcher Symptome umgehend den Arzt aufzusuchen.

Bei mangelernährten Patienten kann zusätzlich die Gabe von Vitamin B6 indiziert sein, da Isoniazid in hohen Dosen zu Vitamin B6-Mangel führen kann. Auch bei Jugendlichen und bei Neigung zu Neuropathien (z.B. bei Diabetes) kann Vitamin B6 verabreicht werden.

In einzelnen Fällen kann Hyperbilirubinämie durch Kompetition der biliären Exkretion von Bilirubin durch Rifampicin auftreten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Therapie nicht zu unterbrechen, um immunologische Reaktionen oder andere unerwünschte Wirkungen zu vermeiden, welche mit intermittierender Dosierung (weniger als 2-3 Dosen pro Woche) auftreten könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Therapieunterbruch: Da die Wiederaufnahme der Therapie nach einem Unterbruch oder unregelmässiger Einnahme von Rimactazid wegen der Rifampicin Komponente schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslösen kann, sollte beides möglichst vermieden werden. Ist ein Unterbruch unvermeidlich, so müssen die Komponenten Rifampicin und Isoniazid (INH) bei der Wiederaufnahme getrennt verabreicht werden, da Rifampicin unter sorgfältiger Überwachung einschleichend dosiert werden muss. Die gewünschte therapeutische Dosis sollte am 3.-4. Tag erreicht sein.

Auftreten von Diarrhöe während oder nach der Behandlung mit Rimactazid, besonders wenn diese schwer, anhaltend und/oder blutig verläuft, kann ein Symptom einer Erkrankung durch Clostridium difficile sein. Die schwerste Verlaufsform davon ist die pseudomembranöse Kolitis. Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert.

Urin, Schweiss, Sputum, Tränen und damit auch weiche Kontaktlinsen (letztere dauerhaft) können sich rötlich verfärben.

Blut: Bei Behandlung über einen längeren Zeitraum und bei Patienten mit Leberstörungen ist das Blutbild zu kontrollieren. Sollten Thrombozytopenie oder Purpura auftreten, ist Rifampicin auf Dauer abzusetzen.

Labortests: Bei Aufnahme der Behandlung und danach sollten in regelmässigen Abständen Leberenzymwerte, Blutbild, Thrombozytenzahl, Bilirubin und Serumkonzentration von Kreatinin bestimmt werden. Das Auftreten einer Thrombozytopenie (mit oder ohne Purpura) ist reversibel, wenn die Therapie sofort nach Auftreten der Purpura abgesetzt wird. Andernfalls ist mit cerebralen Hämorrhagien mit möglicherweise fatalem Verlauf zu rechnen.

Der Metabolismus von endogenen Substraten wie Nebennieren- und Thyroxinhormone und Vitamin D können infolge der enzyminduzierenden Eigenschaften von Rifampicin erhöht werden.

Epilepsie: Wegen der neurotoxischen Wirkungen von Isoniazid müssen Patienten, die an konvulsiven Störungen leiden, während der Behandlung mit Rimactazid unter besondere Beobachtung gestellt werden.

Diabetes mellitus: Rimactazid ist bei Patienten mit Diabetes mellitus mit Vorsicht anzuwenden, da die richtige Einstellung des Diabetikers schwierig wird (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Niereninsuffizienz kann die Ausscheidung von Isoniazid verzögert sein.

Porphyrie: Rifampicin darf bei Patienten mit Porphyrie wegen seiner enzyminduzierenden Wirkung nicht verwendet werden, da die Aktivierung der Delta-Aminolaevulinsäure-Synthetase zu akuter Manifestation der Porphyrie führen kann (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Neuropathie: Pyridoxin kann von Nutzen sein, um die durch Isoniazid verursachte periphere Neuritis zu verhindern, und sollte ab Behandlungsbeginn in einer Dosis von 10 mg pro Tag gegeben werden.

Wechselwirkungen: Die gleichzeitige Verabreichung der nachfolgend aufgeführten Arzneimittel mit Rimactazid ist zu vermeiden: Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotika (ausser Fluconazol; die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol ist kontraindiziert), Delavirdin, Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapine, Simvastatin.

Warfarin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin und Rimactazid ist der INR-Wert während der Behandlung mit Rimactazid und 2–3 Wochen lang danach engmaschig zu kontrollieren. Die Warfarin-Dosis ist entsprechend anzupassen. Nach der Behandlung mit Rimactazid besteht ein Risiko für schwere Blutungen, wenn die Warfarin-Dosis nicht entsprechend angepasst wird (siehe «Interaktionen»).

Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Systems Cytochrom P450 und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und Wirkungslosigkeit führt. Arzneimittel, die über den Stoffwechsel eliminiert werden, dürfen nur zusammen mit Rimactazid verabreicht werden, wenn die Möglichkeit besteht, die Plasmakonzentration oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren und die Dosis entsprechend anzupassen (siehe «Interaktionen»).

Empfängnisverhütung: Um der Möglichkeit einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Rifampicin vorzubeugen, sind zusätzliche nichthormonale empfängnisverhütende Massnahmen anzuwenden (siehe «Interaktionen»).

Alkohol: Patienten, die mit Rimactazid behandelt werden, sollten Alkohol meiden.

Rimactazid ist sofort abzusetzen, wenn schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wie z.B. Thrombozytopenie, Purpura, hämolytische Anämie, Dyspnoe und asthmaähnliche Anfälle, Schock oder Nierenversagen (dies sind unerwünschte Wirkungen, die Rifampicin in Ausnahmefällen verursachen kann). Patienten, bei denen derartige Komplikationen auftreten, sollten nie mehr mit Rifampicin behandelt werden.

Interaktionen

In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf auch Rimactazid nie zusammen mit Saquinavir/Ritonavir gleichzeitig angewendet werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Rimactazid

Antazida reduzieren die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig oral verabreichtem Rifampicin und Isoniazid. Um diese Wechselwirkung zu vermeiden, sollte Rimactazid mindestens 1 Stunde vor den Antazida eingenommen werden.

Opiate, Anticholinergika und Ketoconazol können die Resorption von Rifampicin vermindern.

Wirkung von Rimactazid auf andere Arzneimittel

Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Systems Cytochrom P450 und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und Wirkungslosigkeit führt. Isoniazid hemmt den Metabolismus einiger Arzneimittel, was erhöhte Plasmakonzentrationen zur Folge hat. Darüber hinaus werden einige Arzneimittel wie z.B. Phenytoin, Warfarin und Theophyllin von Rifampicin und Isoniazid entgegengesetzt beeinflusst. Die Nutzwirkung lässt sich nicht vorausberechnen und kann sich im Verlaufe der Zeit ändern. Arzneimittel, die durch CYP 450 Enzyme metabolisiert werden, dürfen nur zusammen mit Rimactazid verwendet werden, wenn die Plasmakonzentrationen und/oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen kontrolliert werden können und wenn die Dosis entsprechend angepasst werden kann. Die Überwachung ist während der Therapie mit Rimactazid häufig und ausserdem 2–3 Wochen lang nach Absetzen der Therapie durchzuführen. Die enzyminduzierenden Wirkungen von Rifampicin klingen im Verlauf von 2 oder mehr Wochen nach Absetzen der Rifampicin-Behandlung allmählich ab. Dies ist ein Faktor, der berücksichtigt werden muss, wenn die Dosis anderer Arzneimittel während der Behandlung mit Rimactazid erhöht wird.

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Rimactazid ist kontraindiziert: Voriconazol, Proteasehemmer, Halothan (wegen erhöhter Lebertoxizität) bzw. nach Möglichkeit zu vermeiden: Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotika (ausser Fluconazol), Delavirdin, Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapine, Simvastatin, Chloramphenicol.

Rifampicin ist ein Enzyminduktor und beschleunigt den Metabolismus diverser Medikamente und kann daher die Wirksamkeit anderer Arzneimittel beeinträchtigen: Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin), Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Mexiletin, Chinidin, Propafenon, Tocainid), Antiöstrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen), Antipsychotika (z.B. Haloperidol), orale Antikoagulantien, Antimykotika (z.B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Caspofungin), Barbiturate, Betablocker, Kalziumantagonisten (z.B. Diltiazem, Nifedipin, Verapamil), Chloramphenicol, Clarithromycin, Doxycyclin, Dapson, Fluorochinolone, Telithromycin, Kortikosteroide (Addison-Krise), Herzglykoside, Losartan, Clofibrat, systemische hormonale Kontrazeptiva, Östrogene, Gestrinon, Benzodiazepine (z.B. Diazepam und Benzodiazepin verwandte Substanzen wie Zopiclon und Zolpidem), orale Antidiabetika, Cimetidin, Levothyroxin, narkotische Analgetika, Methadon, Progestin, Chinin, Ciclosporin, immunsuppressive Substanzen (z.B. Azathioprin, Tacrolimus), Irinotecan, Praziquantel, selektive 5HT3-Rezeptor Antagonisten (z.B. Ondansetron), durch CYP3D4 metabolisierte Statine, Riluzol, Thiazolidinedione (z.B. Rosiglitazon), Theophyllin, trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Nortriptylin), Virostatika (z.B. Zidovudin, Saquinavir, Indinavir, Efavirenz).

Andere Interaktionen: Enalapril (reduzierte Plasmakonzentration von Enalaprilat), gegenseitige Wechselwirkung: Abnahme der Plasmakonzentration von Atovaquon und Zunahme von Rifampicin, Senkung der Plasmakonzentration von Ketoconazol und Rifampicin, mögliche Senkung der Plasmakonzentration von Mycophenolsäure MPA.

Rifampicin kann die Wirksamkeit oral verabreichter Kontrazeptiva reduzieren. Die mit Rimactazid behandelten Patienten sollten deshalb eine zusätzliche nichthormonale Verhütungsmethode anwenden.

Rimactazid und Paraaminosalicylsäure (P.A.S.) sollten mit mindestens 4 Stunden Abstand eingenommen werden, da sonst die üblichen Rifampicin-Konzentrationen im Blut nicht erreicht werden und die Plasmakonzentration und Halbwertszeit von INH erhöht werden können.

Es wurde von Koordinationsstörungen und psychischen Episoden berichtet bei gleichzeitiger Verabreichung von Isoniazid und Disulfiram, verursacht evtl. durch erhöhten Dopamin-Metabolismus. Deshalb sollte von einer gleichzeitigen Verabreichung dieser Substanzen abgesehen werden.

INH hemmt den Metabolismus von Phenytoin, Carbamazepin, Primidon und Valproinsäure, deren Dosis gegebenenfalls reduziert werden muss.

Nahrungsmittel mit einem hohen Gehalt an Tyramin oder Histamin sind zu vermeiden. Isoniazid kann die Monoaminoxidase und Diaminoxidase hemmen. Die Aufnahme tyraminhaltiger (z.B. Käse, Rotwein) oder histaminhaltiger Nahrungsmittel (z.B. Thunfisch) kann Kopfschmerzen, Herzklopfen, Hitzegefühl usw. verursachen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Mit einzelnen Wirksubstanzen von Rimactazid sind in tierexperimentellen Untersuchungen mutagene und teratogene Effekte beobachtet worden. Mit der vorliegenden Kombination liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor, und Rimactazid sollte aus diesen Gründen während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Rifampicin kann während der letzten Schwangerschaftswochen postnatale Blutungen bei der Mutter und dem Neugeborenen verursachen. Die Behandlung mit Vitamin K ist im Zusammenhang mit der Entbindung erforderlich. Da Isoniazid neurotoxische Wirkungen beim Foetus verursachen kann, wird empfohlen, der Mutter während der Schwangerschaft Pyridoxin zu verabreichen.

Rifampicin

In tierexperimentellen Studien wurden bei Ratten und Mäusen Missbildungen beobachtet. In klinischen Studien mit mehr als 300 Frauen, bei denen während der Schwangerschaft eine Rifampicin-Exposition bestand, wurde keine signifikante Erhöhung der fetalen Missbildungsrate bestätigt.

Isoniazid

Isoniazid hat eine schwache direkte genotoxische Wirkung. In den Lymphozyten der mit Isoniazid behandelten Patienten wurden keine Chromosomenveränderungen beobachtet, während in Verbindung mit der Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Chromosomenveränderungen zu verzeichnen war.

Nichtsdestoweniger wurde festgestellt, dass mit Isoniazid ein relativ niedriges Risiko während der Schwangerschaft bei Menschen verbunden ist. Es wurde beobachtet, dass angeborene Missbildungen nicht häufiger sind, als dies bei einer normalen Population erwartet würde, jedoch liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor.

Stillzeit

Rifampicin und Isoniazid gehen in die Muttermilch über. Es wurden mit den einzelnen Wirksubstanzen keine unerwünschten Wirkungen auf gestillte Kinder festgestellt, doch liegen zur Kombination keine experimentellen oder klinischen Studien vor, und das Präparat sollte deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden. Sollte dies jedoch unbedingt erforderlich sein, sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Isoniazid-Dosierungen über 10 mg/kg können unerwünschte Wirkungen auf das Nervensystem verursachen, z.B. in Form von peripherer Neuropathie, und dadurch die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten sind wie folgt angegeben: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Unerwünschte Wirkungen von Rifampicin, die während der regelmässigen täglichen oder intermittierenden Therapie auftreten können

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Transiente Leukopenie, Eosinophilie. Thrombozytopenie und thrombozytopenische Purpura treten bei intermittierender Therapie häufiger als bei regelmässiger täglicher Gabe auf, bei der sie nur in sehr seltenen Fällen vorkommen. Seltene Berichte über Agranulozytose. Bei Weiterbehandlung trotz Auftreten einer thrombozytischen Purpura kann es zu schwerwiegenden Komplikationen kommen (Hirnblutung, Todesfälle, Hämolyse, akute haemolytische Anämie, disseminierte intravasale Koagulopathie).

Endokrine Erkrankungen

Selten: Menstruationsstörungen (in extremen Fällen Amenorrhoe); Auslösung einer Krise bei Addison-Patienten (siehe «Interaktionen»).

Calcium- und Phosphatspiegel können absinken, die Ausschüttung von Parathormon nimmt zu.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Müdigkeit, Somnolenz, Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel.

Selten: Ataxie, geistige Verwirrtheit, Muskelschwäche, Sehstörungen.

Augenerkrankungen

Häufig: Rötung der Augen.

Selten: exsudative Konjunktivitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Anorexie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Völlegefühl.

Selten: Erbrechen oder Durchfall, vereinzeltes Auftreten erosiver Gastritis und pseudomembranöser Kolitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: Asymptomatische Erhöhung der Leberenzyme.

Selten: Hepatitis oder Gelbsucht einschliesslich lebensbedrohende hepatische Reaktionen wie z.B. Leberversagen und akute fulminante Hepatitis, in sehr seltenen Fällen (<0,01%) mit tödlichem Ausgang; dabei ist auch die lebertoxische Wirkung von Arzneimitteln zu berücksichtigen, die mit Rifampicin kombiniert werden, z.B. Isoniazid oder Pyrazinamid (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Auslösung von Porphyrie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hitzegefühl, Juckreiz mit oder ohne Hautausschlag, Urtikaria.

Selten: Schwere Hautreaktionen wie generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen, z.B. exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom und pemphigoide Reaktionen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Selten: Erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und erhöhte Serum-Harnsäure-Spiegel wurden gemeldet. Hämolyse, Hämoglobinurie, Hämaturie, interstitielle Nephritis, Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen wurden festgestellt.

Andere

Häufig: Rötliche Verfärbung der Körperflüssigkeiten und Sekrete wie z.B. Urin, Sputum, Tränenflüssigkeit, Faeces, Speichel und Schweiss. Dies kann eine dauerhafte Verfärbung weicher Kontaktlinsen zur Folge haben.

Unerwünschte Wirkungen von Rifampicin, die hauptsächlich bei intermittierender Therapie oder bei Wiederaufnahme der Behandlung nach zeitweiliger Unterbrechung auftreten

Bei Patienten, die Rifampicin nicht nach einem täglichen Schema einnehmen, oder bei Patienten, die die Behandlung mit Rifampicin nach einer zeitweiligen Unterbrechung wieder aufnehmen, kann ein grippeähnliches Syndrom auftreten, das wahrscheinlich immunpathologisch bedingt ist. Dieses Syndrom ist durch Fieber, Schüttelfrost und möglicherweise Kopfschmerzen, Schwindel sowie Schmerzen der Skelettmuskeln gekennzeichnet. In seltenen Fällen können nach diesem «Flu-ähnlichen Syndrom» Thrombozytopenie, Purpura, Dyspnoe, asthmaähnliche Anfälle, hämolytische Anämie, Schock und akutes Nierenversagen auftreten. Diese schweren Komplikationen können jedoch auch plötzlich, ohne vorausgehendes «Flu-ähnliches Syndrom» einsetzen, hauptsächlich wenn die Behandlung nach einer zeitweiligen Unterbrechung wieder aufgenommen wird oder wenn die Verabreichung von Rifampicin nur einmal pro Woche in hohen Dosen (≥25 mg/kg) erfolgt.

Unerwünschte Wirkungen von Isoniazid

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Agranulozytose, Eosinophilie, Thrombozytopenie, (hämolytische, sideroblastische) Anämie, Lymphadenopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische und andere Reaktionen wie Arzneimittelexanthem und Fieber.

Selten: Allergische Reaktionen wie Rheuma-Syndrom, Lupus erythematodes-ähnliche Zeichen und Symptome, Vaskulitis.

Endokrine Erkrankungen

Selten: Gynäkomastie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Pellagra, Hyperglykämie und metabolische Azidose.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Psychosen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Periphere Neuropathie (dosisabhängig und häufiger bei mangelernährten Patienten, Alkoholikern und Diabetikern), der gewöhnlich Parästhesien an Füssen und Händen vorausgehen.

Selten: Krämpfe, Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, toxische Enzephalopathie. Hohe Dosierungen können die Anfallshäufigkeit bei Epileptikern erhöhen.

Augenerkrankungen

Selten: Schädigung des Sehnervs.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Mundtrockenheit, Sodbrennen.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: Leberfunktionsstörungen (gewöhnlich milde und transiente Erhöhung des Serum-Transaminasespiegels). Die häufigsten Prodromalsymptome sind Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Unwohlsein und Schwächegefühl. Die Häufigkeit des progressiven Leberschadens nimmt mit zunehmendem Alter zu. Er ist bei Personen unter 20 Jahren selten, erreicht aber eine Häufigkeit bis zu 3% bei Personen über 50 Jahren.

Selten: Hepatitis, schwere Hepatitis, manchmal fatal verlaufend.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Blasenentleerungsstörungen.

Überdosierung

Rifampicin

Toxizität: Die Gabe von 100 mg/kg bei Kindern (1–4 Jahre) führte zu typischen Hautsymptomen. Die Gabe von 15 g bei Erwachsenen führte zu letaler Intoxikation und die Gabe von 12 g bei Erwachsenen führte zu mässiger Intoxikation.

Symptome: Magen-Darm-Beschwerden, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Schweissausbrüche, Dyspnoe, Nierenversagen, Leberstörungen, generalisierter Pruritus, Krampfanfälle, zunehmende Lethargie und Bewusstseinsstörungen; Bewusstlosigkeit kann bei schwerer hepatischer Affektion auftreten. Vorübergehende Zunahme der Leberenzymwerte und von Bilirubin ist möglich.

Orangerote Verfärbung von Haut, Urin, Schweiss, Speichel, Tränen und Faeces.

Gesichts- und periorbitale Ödeme wurden bei Kindern beobachtet. Möglicherweise Lungenödem.

Einige fatale Fälle von Hypotonie, Sinus-Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Konvulsionen und Herzstillstand wurden berichtet.

Bei schwerer Überdosierung kann wenige Stunden nach Einnahme Lebervergrösserung, evtl. verbunden mit Druck-Empfindlichkeit, auftreten; sehr schnell kann sich eine Gelbsucht entwickeln.

Vorbestehende Leberschädigung kann den Verlauf aggravieren. Andere Körperfunktionen bleiben im Allgemeinen unverändert.

Bei einer schweren Überdosierung kann sich der Bilirubinspiegel sehr schnell erhöhen. Hepatische Enzymwerte können beeinflusst werden, v.a. bei schon bestehender hepatischer Störung.

Eine direkte Wirkung auf das hämatopoetische System, die Elektrolytkonzentrationen oder den Säure-Basen-Haushalt ist unwahrscheinlich.

Behandlung: Entleerung des Mageninhaltes, wenn dies zulässig ist (vorausgesetzt der Patient erfährt keine Krampfanfälle); wiederholte Gabe von Aktivkohle. Symptomatische Behandlung. Bei Nierenversagen kann eine Dialyse erforderlich sein.

Isoniazid

Toxizität: Die Toxizität wird durch Alkohol potenziert. Die letale Dosis beträgt 80–150 mg/kg Körpergewicht. Die Gabe von 5 g bei 15-Jährigen führte zu letaler Intoxikation. Die Gabe von 900 mg bei 8-Jährigen führte zu mässiger Intoxikation. Die Gabe von 2–3 g bei 3-Jährigen führte zu schwerer Intoxiation. Die Gabe von 3 g bei 15-Jährigen und von 5–7,5 g bei Erwachsenen führte zu äusserst schwerer Intoxikation.

Symptome: Typische Symptome sind Krampfanfälle und metabolische Azidose. Darüber hinaus treten folgende Symptome auf: periorbitaler Myoklonus, Schwindel, Tinnitus, Tremor, Hyperreflexie, Parästhesien, Halluzinationen, Bewusstseinsstörungen. Atemdepression, Apnoe. Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Hypotension. Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Rhabdomyolose, DIC, Hyperglykämie, Hyperkaliämie. Leberstörungen.

Behandlung: Wenn zulässig, Entleerung des Mageninhaltes (vorausgesetzt, der Patient leidet nicht an Krampfanfällen), Gabe von Aktivkohle. Entnahme von Blutproben zur sofortigen Bestimmung von Blutgasen, Elektrolyten, BUN, Glukose etc. Bei Krampfanfällen und metabolischer Azidose ist Pyridoxin in der Dosierung von 1 g pro g Isoniazid zu verabreichen. Bei Krampfanfällen und unbekannter Dosierung sind 5 g Pyridoxin i.v. zu verabreichen. Wenn keine Krampfanfälle bestehen, sind 2–3 g Pyridoxin prophylaktisch intravenös zu geben. Pyridoxin sollte zur Reduzierung der vaskulären Irritation verdünnt und 30 Minuten lang über Infusions- oder Spritzenpumpe verabreicht werden. Die Dosis wird erforderlichenfalls wiederholt. Diazepam potenziert die Wirkung von Pyridoxin. Wenn Pyridoxin nicht verfügbar ist, kann auch versucht werden, gegen die Krampfanfälle eine hohe Dosis Diazepam zu verabreichen. Atemtherapie in schweren Fällen. Korrektur der metabolischen Azidose und der Störungen des Elektrolythaushaltes. Gewährleistung einer guten Diurese. Hämodialyse oder Hämoperfusion bei äusserst schwerer Intoxikation. Symptomatische Behandlung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J04AM02

Wirkungsmechanismus

Rifampicin hat sowohl in vitro als auch in vivo eine bakterizide Wirkung auf Mycobacterium tuberculosis. Sein Wirkungsspektrum umfasst auch andere atypische Vertreter der Mykobakterien, wobei die Wirkung variiert.

Das bakterielle Wirkungsspektrum Rifampicins erfasst in vivo nicht nur extrazellulär sondern auch intrazellulär gelegene Keime.

Rifampicin hemmt die DNA-abhängige RNA-Polymerase empfindlicher Bakterienstämme, ohne jedoch das entsprechende Säugerenzym zu beeinträchtigen.

Isoniazid wirkt vor allem gegen schnell wachsende Populationen von Mycobacterium tuberculosis stark bakterizid. Sein Wirkungsmechanismus beruht wahrscheinlich hauptsächlich auf der Hemmung der Mykolsäure-Synthese, da Mykolsäure ein wichtiger Zellwandbestandteil der Mykobakterien ist.

Pharmakodynamik

Rifampicin hemmt in Konzentrationen von 0,005 bis 0,2 µg/ml das Wachstum von M. tuberculosis in vitro. Rifampicin erhöht die in vitro-Wirksamkeit von Streptomyzin und Isoniazid gegen M. tuberculosis, nicht aber von Ethambutol.

Der Wirkungstyp von Isoniazid ist bei «ruhenden» Bakterien bakteriostatisch und bei schnell proliferienden Keimen bakterizid. Die tuberkulostatische Mindestkonzentration beträgt 0,025 bis 0,05 µg/ml.

Angaben zur Resistenzentwicklung (Schweiz. Med. Forum, 2003; 3: 487–491; Tabelle 1: Tuberkulose in der Schweiz [2000]):

  • Anteil von resistenten Stämmen (auf mindestens eines der Arzneimittel Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid oder Ethambutol) 7%.
  • Anteil von mindestens auf Isoniazid und Rifampicin resistenten Stämmen (Multiresistenz) 1,3%.

Die Resistenzsituation ist damit vergleichbar mit derjenigen in anderen westeuropäischen Ländern.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Studien an gesunden Freiwilligen haben gezeigt, dass beide Bestandteile von Rimactazid einzeln und in Kombination vergleichbare Bioverfügbarkeit haben.

Alle Komponenten diffundieren leicht in die meisten Gewebe und Flüssigkeiten des Körpers (inkl. cerebrospinale Flüssigkeit).

Rifampicin

Absorption

Rifampicin wird im Magendarmtrakt gut und fast vollständig absorbiert. Maximale Serumkonzentrationen variieren interindividuell beträchtlich. Üblich sind 4-32 µg/ml, 2-4 Stunden nach Einnahme einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht auf nüchternen Magen. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert die Absorption.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt 0,97 ± 0,36 l/kg. Rifampicin ist zu etwa 80% an Proteine gebunden. Der grösste Teil der ungebundenen Substanz ist nicht ionisiert und diffundiert deshalb leicht in die Gewebe und Körperflüssigkeiten (inkl. cerebrospinaler Flüssigkeit). Bei entzündeten Meningen werden in der Cerebrospinalflüssigkeit etwa 10-20% des aktuellen Plasmaspiegels erreicht. Rifampicin ist placentagängig und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Metabolismus

Rifampicin wird nach Absorption rasch in der Galle ausgeschieden und unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf. Während dieses Prozesses wird Rifampicin deacetyliert, so dass nach 6 Stunden die gesamte Substanz in dieser Form vorliegt. Dieser Metabolit wirkt ebenfalls antibakteriell. Durch die Deacetylierung wird die intestinale Reabsorption vermindert und die Elimination erleichtert.

Elimination

In gesunden Menschen beträgt die Halbwertszeit von Einzeldosen von Rifampicin im Serum ungefähr 3 Stunden (600 mg) bis 5 Stunden (900 mg). Nach wiederholter Verabreichung ist die Halbwertsszeit auf 2-3 Stunden verkürzt.

Bis zu 30% einer Dosis werden im Urin ausgeschieden, ungefähr die Hälfte davon unverändert.

Isoniazid

Absorption

Isoniazid wird aus dem Gastro-Intestinal-Trakt gut absorbiert.

Maximale Serumkonzentrationen von ca. 8 µg/ml werden 1-2 Stunden nach oraler Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg KG gemessen, welche nach 6 Stunden bis auf 50% oder weniger des maximalen Wertes sinken.

Distribution

Isoniazid wird zu 4-30% an Plasmaprotein gebunden.

Das Verteilungsvolumen beträgt 0,67 bis 0,75 l/kg KG.

Es diffundiert leicht in alle Körperflüssigkeiten (Cerebrospinal-, Pleura- und Aszites-Flüssigkeit), Gewebe, Organe und Exkrete (Schweiss, Speichel, Fäzes). Die Konzentration in der CSF entspricht 90-100% derjenigen im Plasma. Isoniazid passiert auch die Placenta-Schranke und gelangt in die Muttermilch, in Konzentrationen, die mit denjenigen im mütterlichen Blut vergleichbar sind.

Metabolismus

Isoniazid wird in der Leber durch Acetylierung und Dehydrazinisierung inaktiviert. Die Acetylierungsrate ist genetisch determiniert. Asiaten sind meist schnelle Acetylierer, ca. 50% der Europäer und der Schwarzen sind langsame Acetylierer. Die entsprechenden Plasma-Eliminationshalbwertzeiten betragen 1,0-1,5 Stunden, resp. 3-5 Stunden. Etwa 20% der Metaboliten sind mikrobiologisch aktiv.

Elimination

Innerhalb von 24 Stunden werden 50-70% der applizierten Dosis in den Urin ausgeschieden. Vom unveränderten INH erscheinen im Urin von raschen resp. langsamen Acetylierern 12 resp. 27% der Dosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Rifampicin

Bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit bei Dosen über 600 mg/Tag (10 mg/kg). Rifampicin wird durch Hämodialyse nicht aus dem Blut entfernt.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Plasmakonzentrationen erhöht und die Eliminationshalbwertszeit ist verlängert. Zur Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Bei älteren Patienten ist die renale Clearance zwar eingeschränkt, es werden aber wegen der hohen Ausscheidung über die Leber ähnliche Plasmaspiegel erreicht wie bei jungen Patienten.

Isoniazid

Bei Langsamacetylierern mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion kann es zur Anhäufung von Isoniazid kommen. In solchen Fällen ist die Serumkonzentration von Isoniazid engmaschig zu überwachen und erforderlichenfalls die Dosierung zu reduzieren.

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Eliminationshalbwertszeit von Isoniazid verlängert. Zur Verwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die Halbwertszeit verlängert sich so, dass zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Präklinische Daten

Rifampicin

Rifampicin zeigte bei Mäusen und Ratten eine teratogene Wirkung mit einem erhöhten Auftreten von Spina bifida und Gaumenspalten bei Dosierungen über 150 mg/kg pro Tag. Bei Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei allen drei Tierarten traten unspezifische embryotoxische Wirkungen nach Dosierungen über 150 mg/kg auf.

Es gibt begrenzte Hinweise auf die Kanzerogenität von Rifampicin. Bei weiblichen Mäusen eines Stammes, bei dem nachweislich eine Disposition für Hepatome besteht, wurde ein signifikanter Anstieg solcher Tumore nach einem Jahr Behandlung mit Rifampicin unter Dosierungen beobachtet, die dem 2- bis 10-Fachen der maximalen klinischen Dosis entsprechen.

Bei Mäusen eines anderen Stammes, die 1 Jahr behandelt wurden, und bei Ratten, die 2 Jahre behandelt wurden, zeigte sich keine signifikante Erhöhung der Inzidenz irgendeiner Tumorart. Studien mit verschiedenen Säugermodellen sowie mit Bakterien ergaben keinen Hinweis auf Mutagenität von Rifampicin. Eine Erhöhung der Chromatidbrüche wurde nur festgestellt, wenn Ganzblut-Zellkulturen mit Rifampicin behandelt wurden. Rifampicin hat bei Kaninchen, Mäusen, Ratten, Meerschweinchen sowie menschlichen Lymphozyten in vitro und bei Menschen eine immunsuppressive Wirkung.

Isoniazid

Isoniazid hat eine schwache genotoxische Wirkung und ist durch die über metabolische Aktivierung erfolgte Bildung der toxischen Metaboliten Hydrazin und Acetylhydrazin eine promutagene Substanz. In den Lymphozyten der mit Isoniazid behandelten Patienten wurden keine Chromosomenveränderungen nachgewiesen, während eine erhöhte Häufigkeit von Chromosomenveränderungen in Verbindung mit der Kombinationstherapie dokumentiert wurde.

Bei Tiermodellen wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Es liegen begrenzte Hinweise vor, dass Isoniazid bei Mäusen nach verschiedenen Arten der Verabreichung Lungentumore erzeugt. Die vorhandenen Hinweise auf menschliche Exposition lassen nicht darauf schliessen, dass Isoniazid bei Menschen in den für die Therapie und Prophylaxe von Tuberkulose anwendbaren Dosierungen kanzerogen ist.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Rifampicin

Therapeutische Konzentrationen von Rifampicin können mikrobiologische Standardanalysetests für Serumfolsäure und Vitamin B12 beeinträchtigen; es sollten deshalb andere Tests angewendet werden. Transiente Erhöhungen von Bromsulphalein und Serumbilirubin wurden beobachtet.

Basierend auf der in vitro beobachteten Hemmung des Organischen Anion Transport Proteins (OATP 1) durch hohe Konzentrationen von Rifampicin erscheint es denkbar, dass Rimactazid die biliäre Ausscheidung von manchen Kontrastmitteln (z.B. Gadotexate) zur Abbildung der Gallenblase verschlechtern kann. Diese Tests sollen daher vor der morgendlichen Verabreichung von Rifampicin durchgeführt werden. Kreuzreaktionen und falsch positive Urin Screeningtests für Opiate wurden mit Rifampicin unter Verwendung der KIMS-Methode berichtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern, vor Feuchtigkeit schützen.

In der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

56769 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Februar 2015.

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