Rimstar Filmtabl 150/75/400/275 60 Stk

Rimstar Filmtabl 150/75/400/275 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält: Rifampicinum 150 mg, Isoniazidum 75 mg, Pyrazinamidum 400 mg und Ethambutol 275 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung der Tuberkulose bei Erwachsenen und Kindern ab 8 Jahren nach den Richtlinien der WHO und der Lungenliga Schweiz.

Hinweis: Vor Beginn der Behandlung sollte die Anwendbarkeit des Präparates anhand der jeweils aktuellsten Version der Richtlinien überprüft werden.

Diese sind z.B. im Internet abrufbar unter:

http://www.tbinfo.ch/index.aspx?PID=31.3.6.582.0.0.0.582.1.N.0.Y.0.0.0.0 oder

http://www.tbinfo.ch (Onlineberatung → Handbuch Tuberkulose) gemeinsame Empfehlung der Lungenliga Schweiz und des Bundesamts für Gesundheit bzw.

http://www.who.int/docstore/gtb/publications/ttgnp/PDF/2003.313.pdf (Weltgesundheitsorganisation, WHO) oder

http://www.stoptb.org/resource_center//assets/documents/istc_report.pdf

Dosierung/Anwendung

Erwachsene und Kinder ab 8 Jahren

Rimstar Filmtabletten eignen sich nach der Art und dem Mischungsverhältnis der vier beteiligten Wirkstoffe nach den Empfehlungen der Lungenliga Schweiz und der WHO für die intensive Initialphase der Behandlung von Tuberkulose bei Erwachsenen und Kindern ab einem Alter von 8 Jahren. Rimstar ist ein Präparat mit einer fixen Wirkstoffkombination, die nur dann verwendet werden sollte, wenn das gegebene Wirkstoffverhältnis von Rifampicin 150 mg, Isoniazid 75 mg, Pyrazinamid 400 mg und Ethambutol Hydrochlorid 275 mg die Behandlung eines Einzelpatienten in Übereinstimmung mit offiziellen Empfehlungen und der gängigen Praxis zulässt.

Im Folgenden wird nur die Standarddosierung für unkomplizierte Fälle wiedergegeben, bei Vorliegen komplizierender Faktoren (u.a.: Beteiligung des zentralen Nervensystems, disseminierte Tuberkulose, Wiederholungsbehandlung, Leber und/oder Niereninsuffizienz) sind immer die ausführlicheren Angaben in den Richtlinien zu beachten.

Standarddosierung für unkomplizierte Fälle

Rimstar Filmtabletten werden oral verabreicht. Die Filmtabletten sind als Einmaldosis nüchtern mindestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit zu verabreichen, um eine hohe Spitzenserumkonzentration zu gewährleisten.

Während der intensiven Initialphase von 2 Monaten ist das Arzneimittel auf der Basis eines regelmässigen täglichen Einnahmeschemas zu verabreichen. Andere Antituberkulotika wie Streptomycin können zusätzlich verabreicht werden, wenn dies indiziert ist.

Gesamtdosierungsschema:

Täglich
Rifampicin10 mg/kg(8-12 mg/kg)maximal 600 mg pro Tag
Isoniazid5 mg/kg(4-6 mg/kg)maximal 300 mg pro Tag
Pyrazinamid25 mg/kg(20-30 mg/kg)
Ethambutolhydrochlorid15 mg/kg(15-20 mg/kg)

Tagesdosis:

Anzahl der FilmtablettenKörpergewicht des Patienten(kg)
2 Filmtabletten30-37*
3 Filmtabletten38-54
4 Filmtabletten55-70
5 Filmtabletten≥71**

* Rimstar ist für Patienten unter 30 kg Körpergewicht nicht geeignet.

** Normalerweise erhalten die meisten Patienten, die rifampicinhaltige Filmtabletten eines Kombinationspräparates in fester Dosierung einnehmen, entweder 3 oder 4 Tabletten pro Tag. Nur ein kleiner Anteil erwachsener Tuberkulosepatienten fällt in die Kategorie mit einem Körpergewicht über 70 kg. Dies könnte eine Überschreitung der maximalen Tagesdosis für Rifampicin und Isoniazid, d.h. 600 mg bzw. 300 mg, erforderlich machen. Die Dosisgrenze von 12 mg/kg Rifampicin und 6 mg/kg Isoniazid wird damit jedoch noch eingehalten. Die Erfahrungen mit höheren Gesamtdosen sind begrenzt, daher sollten, falls eine Überschreitung der maximalen Tagesdosen notwendig erscheint, die Patienten besonders gut überwacht werden.

Die DOTS-Strategie (Direct Observation of Treatment for a Short Period, d.h. die Verabreichung der Antituberkulotika unter direkter Überwachung) sollte unabhängig von dem angewendeten Behandlungsschema möglichst für alle Patienten in Betracht gezogen werden.

Kinder

Rimstar wird nicht für Kinder unter 8 Jahren bzw. unter 30 kg Körpergewicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweis:

Wiederaufnahme der Therapie nach Unterbrechung

Wenn die Einnahme aus irgendeinem Grund, einschliesslich fehlender Compliance des Patienten, vorübergehend unterbrochen wird, sind die vier Komponenten Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutolhydrochlorid bei Wiederaufnahme der Behandlung getrennt zu verabreichen, weil Rifampicin dann in einschleichender Dosierung verabreicht werden sollte (siehe «Unerwünschte Wirkungen von Rifampicin»). Die gewünschte therapeutische Dosis sollte innerhalb von 3–4 Tagen erreicht werden. Während dieser Zeit ist die Nierenfunktion des Patienten engmaschig zu kontrollieren. Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol sind ab dem ersten Tag in ihrer normalen Dosierung zu verabreichen.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Rifamycine (wie z.B. Rifampicin), Isoniazid, Pyrazinamid, Ethambutol oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung sowie medikamentös bedingte Hepatitis in der Anamnese; akute Leberkrankheiten jeglicher Genese, Ikterus, periphere Neuritis, Gicht, Porphyrie, bestehende Augenerkrankungen und Sehnervschädigungen.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sollte Rimstar nicht verwendet werden.

Gleichzeitige Therapie mit Voriconazol, Proteaseinhibitoren, Halothan.

In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf auch Rimstar nie zusammen mit Saquinavir/Ritonavir gleichzeitig angewendet werden. Bei bekannten Acetyliererphänotypen sollten Patienten mit extrem schneller oder extrem langsamer Acetylierungskapazität die vier Komponenten getrennt erhalten, um die Dosisanpassung von Isoniazid zu erleichtern.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei einem Auftreten von akuten, schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») ist Rimstar sofort abzusetzen. Patienten, bei welchen solche Erscheinungen auftreten, dürfen nie wieder mit Rimstar behandelt werden.

Jeder der vier Wirkstoffe von Rimstar kann schon allein Leberfunktionsstörungen, Leberentzündungen und schwere Leberschäden verursachen, in Einzelfällen mit tödlichem Verlauf. Bei der mit Rimstar erfolgenden gemeinsamen Gabe aller vier Wirkstoffe kann dies möglicherweise häufiger vorkommen.

Wenn Patienten mit Rimstar behandelt werden, ist daher Vorsicht geboten und eine strikte medizinische Überwachung notwendig. Die Leberfunktion (insbesondere SGPT und SGOT) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend alle 2-4 Wochen überprüft werden. Treten Zeichen eines Leberzellschadens auf, sollte Rimstar abgesetzt werden. Insbesondere sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren sorgfältig überwacht werden. Bisher bekannte Risikofaktoren sind insbesondere:

  • Alter (Das Risiko steigt schon ab einem Alter von 35 auf das Vierfache, ab 50 Jahren auf das 8fache gegenüber jüngeren Patienten).
  • Vorbestehende Lebererkrankung.
  • Gleichzeitige Einnahme leberschädigender Arzneimittel.
  • Beeinträchtigte Nierenfunktion.
  • Chronischer Alkoholkonsum/Alkoholüberkonsum.
  • Schlechter Ernährungszustand.
  • Schwarze oder lateinamerikanische Frauen.

Ein einzelner Bericht von mässig erhöhtem Bilirubin und/oder Transaminasen allein ist kein Grund, die Therapie abzubrechen, da sich diese Werte im Allgemeinen nach einem anfänglichen Anstieg wieder normalisieren. Jedoch müssen die Werte engmaschig kontrolliert werden. Eine Entscheidung sollte daher erst nach wiederholter Bestimmung der Werte gefällt werden. Dabei sollten zeitlicher Verlauf und Schweregrad in Zusammenhang mit dem klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt werden. Die Patienten sind in jedem Fall auf frühe Warnzeichen einer Hepatitis – wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen – sowie spätere Zeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl aufmerksam zu machen und aufzufordern, bei Auftreten solcher Symptome umgehend den Arzt aufzusuchen.

Bei mangelernährten Patienten kann die zusätzliche Gabe von Vitamin B6 indiziert sein, da Isoniazid in hohen Dosen zu Vitamin-B6-Mangel führen kann. Auch bei Jugendlichen und bei Neigung zu Neuropathien (z.B. bei Diabetes) kann Vitamin B6 verabreicht werden.

In einzelnen Fällen kann Hyperbilirubinämie durch Kompetition der biliären Exkretion von Bilirubin durch Rifampicin auftreten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Augen

Da Ethambutol zu Nebenwirkungen an den Augen führen kann, müssen Augenkontrollen regelmässig durchgeführt werden.

Ethambutol kann zu einer Verminderung der Sehkraft führen, die als Retrobulbärneuritis erscheinen kann. Dieser Effekt kann abhängig sein von der Dosis und der Dauer der Behandlung. Er ist im Allgemeinen reversibel, wenn die Therapie beim Auftreten sofort unterbrochen wird. Dennoch sind Fälle von irreversibler Blindheit berichtet worden.

Eine eingehende Untersuchung sollte die Ophthalmoskopie, die Finger-Perimetrie und – da sich der Effekt von Ethambutol oft zuerst in einem Ausfall der Farbsinns im Rot-Grün-Bereich nachweisen lässt – die Untersuchung des Farbsehens einschliessen. Bei den Patienten mit Grunderkrankungen der Augen, wie z.B. Katarakt, wiederkehrende Augeninfektionen, Sehnerventzündung und diabetischer Retinopathie ist es schwierig, den Grund für die Veränderung der Sehstörung festzustellen. Es ist daher darauf zu achten, dass diese Veränderung mit den zugrunde liegenden Erkrankungen zusammenhängen kann. Bei diesen Patienten sollte genau der erwartete Nutzen der Rimstar-Therapie und eine mögliche Sehstörung gegeneinander abgewogen werden.

Die Sehschärfe, das Gesichtsfeld und die Farbwahrnehmung sollte vor dem Therapiebeginn und während der Therapie regelmässig in 4-wöchigen Abständen untersucht werden. Bei Patienten, die während der Therapie eine Sehstörung entwickeln, können subjektive Symptome einem Nachweis dieser Störung vorausgehen oder diese Symptome treten gleichzeitig mit dem Nachweis der Sehstörung auf. Alle Patienten sollten bei jeder Veränderung der Sehschärfe direkt den Arzt aufsuchen und sollten regelmässig über verschwommenes Sehen und auch andere subjektive Symptome der Augen befragt werden.

Die Veränderung der Sehschärfe kann unilateral oder bilateral vorkommen. Die Augen müssen dann einzeln und auch zusammen untersucht werden. Wenn die sorgfältige Untersuchung das Ausmass der Sehveränderung bestätigt und kein anderer Grund gefunden wird, sollte Rimstar abgesetzt werden. Danach sollte der Patient häufig nachuntersucht werden. Die zunehmende Abnahme der Sehschärfe, des Gesichtsfeldes und der Farbwahrnehmung während einer Therapie muss auf die Rimstar-Therapie zurückgeführt werden.

Es liegen nur beschränkte Erfahrungen bei Kindern unter 13 Jahren vor. Besonders bei Kleinkindern, bei denen objektivierbare Augenkontrollen schwer durchführbar sind, muss gesichert sein, dass diese regelmässig stattfinden.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind die Augenkontrollen wöchentlich durchzuführen. Die Dosis ist entsprechend der Einschränkung der Nierenfunktion zu reduzieren.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Therapie nicht zu unterbrechen, um immunologische Reaktionen oder andere unerwünschte Wirkungen zu vermeiden, welche mit intermittierender Dosierung (weniger als 2-3 Dosen pro Woche) auftreten könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Therapieunterbruch: Da die Wiederaufnahme der Therapie nach einem Unterbruch oder unregelmässiger Einnahme von Rimstar wegen der Rifampicin Komponente schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen kann, sollte beides möglichst vermieden werden. Ist ein Unterbruch unvermeidlich, so müssen die Komponenten Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol und Isoniazid (INH) bei der Wiederaufnahme getrennt verabreicht werden, da Rifampicin unter sorgfältiger Überwachung einschleichend dosiert werden muss. Die gewünschte therapeutische Dosis sollte am 3.-4. Tag erreicht sein.

Auftreten von Diarrhöe während oder nach der Behandlung mit Rimstar, besonders wenn diese schwer, anhaltend und/oder blutig verläuft, kann ein Symptom einer Erkrankung durch Clostridium difficile sein. Die schwerste Verlaufsform davon ist die pseudomembranöse Kolitis. Persitaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert.

Urin, Schweiss, Sputum, Tränen und damit auch weiche Kontaktlinsen (letztere dauerhaft) können sich rötlich verfärben.

Blut

Bei Behandlung über einen längeren Zeitraum und bei Patienten mit Leberstörungen ist das Blutbild zu kontrollieren. Sollten Thrombozytopenie oder Purpura auftreten, ist Rifampicin auf Dauer abzusetzen.

Labortests: Bei Aufnahme der Behandlung und danach sollten in regelmässigen Abständen Leberenzymwerte, Blutbild, Thrombozytenzahl, Bilirubin und Serumkonzentration von Kreatinin bestimmt werden. Das Auftreten einer Thrombozytopenie (mit oder ohne Purpura) ist reversibel, wenn die Therapie sofort nach Auftreten von Purpura abgesetzt wird. Andernfalls ist mit cerebralen Hämorrhagien mit möglicherweise fatalem Verlauf zu rechnen.

Der Metabolismus von endogenen Substraten wie Nebennieren- und Thyroxinhormone und Vitamin D können infolge der enzyminduzierenden Eigenschaften von Rifampicin erhöht werden.

Epilepsie

Wegen der neurotoxischen Wirkungen von Isoniazid und Ethambutolhydrochlorid müssen Patienten, die an konvulsiven Störungen leiden, während der Behandlung mit Rimstar unter besondere Beobachtung gestellt werden.

Gicht

Pyrazinamid und auch Ethambutol sind bei Patienten mit Hyperurikämie oder vorbestehender Gicht mit Vorsicht anzuwenden. Wenn Hyperurikämie in Verbindung mit akuter Gichtarthritis auftritt, sollte der Patient auf ein Schema umgestellt werden, das kein Pyrazinamid und Ethambutol enthält.

Diabetes mellitus

Erhöhte Schwierigkeiten bei der Einstellung des Diabetes mellitus wurden gemeldet, wenn Diabetikern Pyrazinamid verabreicht wurde.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Niereninsuffizienz kann die Ausscheidung von Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol verzögert sein. Rimstar ist bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) mit Vorsicht anzuwenden.

Porphyrie

Rifampicin darf bei Patienten mit Porphyrie wegen seiner enzyminduzierenden Wirkung nicht verwendet werden, da die Aktivierung der Delta-Aminolaevulinsäure-Synthetase zu akuter Manifestation der Porphyrie führen kann (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Neuropathie

Pyridoxin kann von Nutzen sein, um die durch Isoniazid verursachte periphere Neuritis zu verhindern, und sollte ab Behandlungsbeginn in einer Dosis von 10 mg pro Tag gegeben werden.

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Verabreichung der nachfolgend aufgeführten Arzneimittel mit Rimstar ist zu vermeiden: Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotika (ausser Fluconazol; die gleichzeitige Gabe von Voriconazol ist kontraindiziert), Delavirdin, Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapine, Simvastatin.

Warfarin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin und Rimstar ist der INR-Wert während der Behandlung mit Rimstar und 2–3 Wochen lang danach engmaschig zu kontollieren. Die Warfarin-Dosis ist entsprechend anzupassen. Nach der Behandlung mit Rimstar besteht ein Risiko für schwere Blutungen, wenn die Warfarin-Dosis nicht entsprechend angepasst wird (siehe «Interaktionen»).

Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Systems Cytochrom P450 und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und Wirkungslosigkeit führt. Arzneimittel, die über den Stoffwechsel eliminiert werden, dürfen nur zusammen mit Rimstar verabreicht werden, wenn die Möglichkeit besteht, die Plasmakonzentration oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren und die Dosis entsprechend anzupassen (siehe «Interaktionen»).

Empfängnisverhütung

Um der Möglichkeit einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Rifampicin vorzubeugen, sind zusätzliche nichthormonale empfängnisverhütende Massnahmen anzuwenden (siehe «Interaktionen»).

Alkohol

Patienten, die mit Rimstar behandelt werden, sollten Alkohol meiden.

Rimstar ist sofort abzusetzen, wenn schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wie z.B. Thrombozytopenie, Purpura, hämolytische Anämie, Dyspnoe und asthmaähnliche Anfälle, Schock oder Nierenversagen (dies sind Nebenwirkungen, die Rifampicin in Ausnahmefällen verursachen kann). Patienten, bei denen derartige Komplikationen auftreten, sollten nie mehr mit Rifampicin behandelt werden.

Interaktionen

In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf auch Rimstar nie zusammen mit Saquinavir/Ritonavir gleichzeitig angewendet werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Rimstar

Antazida reduzieren die Bioverfügbarkeit von Rifampicin, Isoniazid und Ethambutol. Um diese Wechselwirkung zu vermeiden, sollte Rimstar mindestens 1 Stunde vor den Antazida eingenommen werden.

Aluminiumhydroxyd reduziert die Absorption von Ethambutol, deshalb sollte Rimstar mindestens 1 Stunde vor einem Präparat gegen Magenübersäuerung eingenommen werden.

Aufgrund der neurotoxischen Wirkung von Ethambutol sollte die gleichzeitige Verabreichung mit anderen neurotoxischen Arzneimitteln (z.B. Disulfiram) vermieden werden.

Opiate, Anticholinergika und Ketoconazol können die Resorption von Rifampicin vermindern.

Wirkung von Rimstar auf andere Arzneimittel

Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Systems Cytochrom P450 und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und Wirkungslosigkeit führt. Isoniazid hemmt den Metabolismus einiger Arzneimittel, was erhöhte Plasmakonzentrationen zur Folge hat. Darüber hinaus werden einige Arzneimittel wie z.B. Phenytoin, Warfarin und Theophyllin von Rifampicin und Isoniazid entgegengesetzt beeinflusst. Die Nutzwirkung lässt sich nicht vorausberechnen und kann sich im Verlaufe der Zeit ändern. Arzneimittel, die durch CYP 450 Enzyme metabolisiert werden, dürfen nur zusammen mit Rimstar verwendet werden, wenn die Plasmakonzentrationen und/oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen kontrolliert werden können und wenn die Dosis entsprechend angepasst werden kann. Die Überwachung ist während der Rimstar-Therapie häufig und ausserdem 2–3 Wochen lang nach Absetzen der Therapie durchzuführen. Die enzyminduzierenden Wirkungen von Rifampicin klingen im Verlauf von 2 oder mehr Wochen nach Absetzen der Rifampicin-Behandlung allmählich ab. Dies ist ein Faktor, der berücksichtigt werden muss, wenn die Dosis anderer Arzneimittel während der Behandlung mit Rimstar erhöht wird.

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Rimstar ist kontraindiziert: Voriconazol, Proteasehemmer, Halothan (wegen erhöhter Lebertoxizität) bzw. nach Möglichkeit zu vermeiden: Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotika (ausser Fluconazol), Delavirdin, Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapine, Simvastatin, Chloramphenicol.

Rifampicin ist ein Enzyminduktor und beschleunigt den Metabolismus diverser Medikamente und kann daher die Wirksamkeit anderer Medikamente beeinträchtigen: Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin), Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Mexiletin, Chinidin, Propafenon, Tocainid), Antiöstrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen), Antipsychotika (z.B. Haloperidol), orale Antikoagulantien, Antimykotika (z.B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Caspofungin), Barbiturate, Betablocker, Kalziumantagonisten (z.B. Diltiazem, Nifedipin, Verapamil), Linezolid, Chloramphenicol, Clarithromycin, Doxycyclin, Dapson, Fluorochinolone, Telithromycin, Kortikosteroide (Addison-Krise), Herzglykoside, Losartan, Clofibrat, systemische hormonale Kontrazeptiva, Östrogene, Gestrinon, Benzodiazepine (z.B. Diazepam und Benzodiazepin verwandte Substanzen wie Zopiclon und Zolpidem), orale Antidiabetika, Cimetidin, Levothyroxin, narkotische Analgetika, Methadon, Progestin, Chinin, Ciclosporin, immundepressive Substanzen (z.B. Azathioprin, Tacrolimus), Irinotecan, Praziquantel, selektive 5HT3-Rezeptor Antagonisten (z.B. Ondansetron), durch CYP3D4 metabolisierte Statine, Riluzol, Thiazolidinedione (z.B. Rosiglitazon), Theophyllin, trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Nortriptylin), Virostatika (z.B. Zidovudin, Saquinavir, Indinavir, Efavirenz).

Andere Interaktionen: Enalapril (reduzierte Plasmakonzentrationen von Enalaprilat), gegenseitige Wechselwirkung: Abnahme der Plasmakonzentration von Atovaquon und Zunahme von Rifampicin, Senkung der Plasmakonzentration von Ketoconazol und Rifampicin, mögliche Senkung der Plasmakonzentration von Mycophenolsäure MPA.

Rifampicin kann die Wirksamkeit oral verabreichter Kontrazeptiva reduzieren. Die mit Rimstar behandelten Patienten sollten deshalb eine zusätzliche nichthormonale Verhütungsmethode anwenden.

Rimstar und Paraaminosalicylsäure (P.A.S.) sollten mit mindestens 4 Stunden Abstand eingenommen werden, da sonst die üblichen Rifampicin-Konzentrationen im Blut nicht erreicht werden und die Plasmakonzentration und Halbwertszeit von INH erhöht werden können.

Es wurde von Koordinationsstörungen und psychischen Episoden berichtet bei gleichzeitiger Verabreichung von Isoniazid und Disulfiram, verursacht evtl. durch erhöhten Dopamin-Metabolismus. Deshalb sollte von einer gleichzeitigen Verabreichung dieser Substanzen abgesehen werden.

INH hemmt den Metabolismus von Phenytoin, Carbamazepin, Primidon und Valproinsäure, deren Dosis gegebenenfalls reduziert werden muss.

Nahrungsmittel mit einem hohen Gehalt an Tyramin oder Histamin sind zu vermeiden. Isoniazid kann die Monoaminoxidase und Diaminoxidase hemmen. Die Aufnahme tyraminhaltiger (z.B. Käse, Rotwein) oder histaminhaltiger Nahrungsmittel (z.B. Thunfisch) kann Kopfschmerzen, Herzklopfen, Hitzegefühl usw. verursachen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Mit einzelnen Wirksubstanzen von Rimstar sind in tierexperimentellen Untersuchungen mutagene und teratogene Effekte beobachtet worden. Mit der vorliegenden Kombination liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Da Ethambutol während der Schwangerschaft kontraindiziert ist, darf Rimstar während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden.

Rifampicin

In tierexperimentellen Studien wurden bei Ratten und Mäusen Missbildungen beobachtet. In klinischen Studien mit mehr als 300 Frauen, bei denen während der Schwangerschaft eine Rifampicin-Exposition bestand, wurde keine signifikante Erhöhung der fetalen Missbildungsrate bestätigt.

Die Verabreichung von Rifampicin während der letzten Schwangerschaftswochen kann postnatale Blutungen bei der Mutter und dem Neugeborenen verursachen. Die Behandlung mit Vitamin K ist im Zusammenhang mit der Entbindung erforderlich.

Isoniazid

Isoniazid hat eine schwache direkt genotoxische Wirkung. In den Lymphozyten der mit Isoniazid behandelten Patienten wurden keine Chromosomenveränderungen beobachtet, während in Verbindung mit der Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Chromosomenveränderungen zu verzeichnen war.

Nichtsdestoweniger wurde festgestellt, dass mit Isoniazid ein relativ niedriges Risiko während der Schwangerschaft bei Menschen verbunden ist. Es wurde beobachtet, dass angeborene Missbildungen nicht häufiger sind, als dies bei einer normalen Population erwartet würde, jedoch liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Da Isoniazid neurotoxische Wirkungen beim Fetus verursachen kann, wird empfohlen, der Mutter während ihrer Schwangerschaft Pyridoxin zu verabreichen.

Pyrazinamid

Tierreproduktionsstudien wurden nicht durchgeführt. Es ist auch nicht untersucht, ob Pyrazinamid Fetalschädigungen verursachen kann, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird.

Ethambutol

Ethambutol hat in tierexperimentellen Studien Missbildungen gezeigt.

Ethambutol ist plazentagängig und kann zu fetalen Plasmakonzentrationen führen, die ca. 30% der Plasmakonzentrationen der Mutter ausmachen.

Es wurde berichtet, dass Kinder von Frauen, die mit Tuberkulostatika behandelt wurden, welche Ethambutol enthielten, mit Augenanomalien geboren wurden. Ethambutol ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol gehen in die Muttermilch über. Es wurden mit den einzelnen Wirksubstanzen keine unerwünschten Wirkungen auf gestillte Kinder festgestellt, doch liegen zur Kombination keine experimentellen oder klinischen Studien vor, und das Präparat sollte deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden. Sollte dies jedoch unbedingt erforderlich sein, sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Isoniazid-Dosierungen über 10 mg/kg können unerwünschte Wirkungen auf das Nervensystem verursachen, z.B. in Form von peripherer Neuropathie, und dadurch die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen. Auch unerwünschte Wirkungen von Ethambutol, wie z.B. Verwirrtheit, Desorientiertheit, Halluzinationen, Schwindel, Unwohlsein und Sehstörungen (verschwommenes Sehen, Rot-Grün-Farbenblindheit, Sehverlust) können den Patienten im Hinblick auf seine Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Unerwünschte Wirkungen von Rifampicin, die während der regelmässigen täglichen oder intermittierenden Therapie auftreten können

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Transiente Leukopenie, Eosinophilie. Thrombozytopenie und thrombozytopenische Purpura treten bei intermittierender Therapie häufiger als bei regelmässiger täglicher Gabe auf, bei der sie nur in sehr seltenen Fällen vorkommen. Vereinzelt wurde Agranulozytose berichtet. Bei Weiterbehandlung trotz Auftreten einer thrombozytischen Purpura kann es zu schwerwiegenden Komplikationen kommen (Hirnblutung, Todesfälle), Hämolyse, akute hämolytische Anämie, disseminierte intravasale Koagulopathie.

Endokrine Erkrankungen

Selten: Menstruationsstörungen (in extremen Fällen Amenorrhoe); Auslösung einer Krise bei Addison-Patienten (siehe «Interaktionen»).

Calcium- und Phosphatspiegel können absinken, die Ausschüttung von Parathormon nimmt zu.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Müdigkeit, Somnolenz, Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel.

Selten: Ataxie, geistige Verwirrtheit, Muskelschwäche, Sehstörungen.

Augenerkrankungen

Häufig: Rötung der Augen.

Selten: exsudative Konjunktivitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Anorexie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Völlegefühl.

Selten: Erbrechen oder Durchfall, vereinzeltes Auftreten erosiver Gastritis und pseudomembranöser Kolitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: Asymptomatische Erhöhung der Leberenzyme.

Selten: Hepatitis oder Gelbsucht einschliesslich lebensbedrohende hepatische Reaktionen wie z.B. Leberversagen und akute fulminante Hepatitis, in sehr seltenen Fällen (<0,01%) mit tödlichem Ausgang; dabei ist auch die lebertoxische Wirkung von Arzneimitteln zu berücksichtigen, die mit Rifampicin kombiniert werden, z.B. Isoniazid oder Pyrazinamid (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Auslösung von Porphyrie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hitzegefühl, Juckreiz mit oder ohne Hautausschlag, Urtikaria.

Selten: Schwere Hautreaktionen wie generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen, z.B. exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom und pemphigoide Reaktionen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und erhöhte Serum-Harnsäure-Spiegel wurden gemeldet. Hämolyse, Hämoglobinurie, Hämaturie, interstitielle Nephritis, Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen wurden festgestellt.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Applikationsort

Häufig: Rötliche Verfärbung der Körperflüssigkeiten und Sekrete wie z.B. Urin, Sputum, Tränenflüssigkeit, Faeces, Speichel und Schweiss. Dies kann eine dauerhafte Verfärbung weicher Kontaktlinsen zur Folge haben.

Unerwünschte Wirkungen von Rifampicin, die hauptsächlich bei intermittierender Therapie oder bei Wiederaufnahme der Behandlung nach zeitweiliger Unterbrechung auftreten

Bei Patienten, die Rifampicin nicht nach einem täglichen Schema einnehmen, oder bei Patienten, die die Behandlung mit Rifampicin nach einer zeitweiligen Unterbrechung wieder aufnehmen, kann ein grippeähnliches Syndrom auftreten, das wahrscheinlich immunpathologisch bedingt ist. Dieses Syndrom ist durch Fieber, Schüttelfrost und möglicherweise Kopfschmerzen, Schwindel sowie Schmerzen der Skelettmuskeln gekennzeichnet. In seltenen Fällen können nach diesem «Flu-ähnlichen Syndrom» Thrombozytopenie, Purpura, Dyspnoe, asthmaähnliche Anfälle, hämolytische Anämie, Schock und akutes Nierenversagen auftreten. Diese schweren Komplikationen können jedoch auch plötzlich ohne vorausgehendes «Flu-ähnliches Syndrom» einsetzen, hauptsächlich wenn die Behandlung nach einer zeitweiligen Unterbrechung wieder aufgenommen wird oder wenn die Verabreichung von Rifampicin nur einmal pro Woche in hohen Dosen (≥25 mg/kg) erfolgt.

Unerwünschte Wirkungen von Isoniazid

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Agranulozytose, Eosinophilie, Thrombozytopenie, (hämolytische, sideroblastische) Anämie, Lymphadenopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische und andere Reaktionen wie Arzneimittelexanthem und Fieber.

Selten: Allergische Reaktionen wie Rheuma-Syndrom, Lupus erythematodes-ähnliche Zeichen und Symptome, Vaskulitis.

Endokrine Erkankungen

Selten: Gynäkomastie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Pellagra, Hyperglykämie und metabolische Azidose.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Psychosen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Periphere Neuropathie (dosisabhängig und häufiger bei mangelernährten Patienten, Alkoholikern und Diabetikern), der gewöhnlich Parästhesien an Füssen und Händen vorausgehen.

Selten: Krämpfe, Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, toxische Enzephalopathie. Hohe Dosierungen können die Anfallshäufigkeit bei Epileptikern erhöhen.

Augenerkrankungen

Selten: Schädigung des Sehnervs.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Mundtrockenheit, Sodbrennen.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: Leberfunktionsstörungen (gewöhnlich milde und transiente Erhöhung des Serum-Transaminasespiegels). Die häufigsten Prodromalsymptome sind Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Unwohlsein und Schwächegefühl. Die Häufigkeit des progressiven Leberschadens nimmt mit zunehmendem Alter zu. Er ist bei Personen unter 20 Jahren selten, erreicht aber eine Häufigkeit bis zu 3% bei Personen über 50 Jahren.

Selten: Hepatitis, schwere Hepatitis, manchmal fatal verlaufend.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Blasenentleerungsstörungen.

Unerwünschte Wirkungen von Pyrazinamid

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie, sideroblastische Anämie, unerwünschte Wirkungen auf die Blutgerinnung.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische und andere Reaktionen wie milde Arthalgie und Myalgie.

Selten: Allergische und andere Reaktionen wie Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit, Urtikaria, Pruritus, Fieber, Akne und Porphyrie.

Sehr selten: Angiooedem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie.

Selten: Verschlimmerung peptischer Ulcera.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: Mässige und transiente Erhöhungen des Serum-Transaminasespiegels in der frühen Behandlungsphase.

Selten: Schwere Hepatotoxizität scheint dosisabhängig zu sein; Hepatomegalie, Gelbsucht sowie akute gelbe Atrophie mit tödlichem Verlauf.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hyperurikämie (oft asymptomatisch), behandlungsbedürftige Gicht.

Selten: Interstitielle Nephritis, Dysurie.

Unerwünschte Wirkungen von Ethambutol

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukopenien, Neutropenien, Throbozytopenien.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeit (Hautausschlag, Fieber, Gelenkschmerzen), anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel, Desorientiertheit, Verwirrtheit, Halluzinationen, Kopfschmerzen, allgemeines Unwohlsein.

Selten: Periphere Neuritis (Taubheitsgefühl, Kribbeln, Brennen oder Schwächegefühl an Händen oder Füssen).

Augenerkrankungen

Selten: Dosisabhängige retrobulbäre Opticusneuritis (verschwommenes Sehen, Augenschmerzen, Rot-Grün-Farbenblindheit, Sehverlust), Gesichtsfeldausfall, Skotom, angeborene Augenanomalie, Blindheit.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Gelegentlich: Anstieg der Aspartataminotransferase und der Alaninaminotransferase, Hepatotoxizität, einschliesslich in sehr seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Pruritus.

Sehr selten: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Hyperurikämie, die zu akuter Gichtarthritis führen kann (Schüttelfrost; schmerzhafte und geschwollene Gelenke, insbesondere am grossen Zeh, Fussknöchel oder Knie; die Haut über dem Gelenk ist gespannt und fühlt sich heiss an).

Überdosierung

Rifampicin

Toxizität: Die Gabe von 100 mg/kg bei Kindern (1–4 Jahre) führte zu typischen Hautsymptomen. Die Gabe von 15 g bei Erwachsenen führte zu letaler Intoxikation und die Gabe von 12 g bei Erwachsenen führte zu mässiger Intoxikation.

Symptome: Magen-Darm-Beschwerden, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Schweissausbrüche, Dyspnoe, Nierenversagen, Leberstörungen, generalisierter Pruritus, Krampfanfälle, zunehmende Lethargie und Bewusstseinsstörungen; Bewusstlosigkeit kann bei schwerer hepatischer Affektion auftreten. Vorübergehende Zunahme der Leberenzymwerte und von Bilirubin ist möglich.

Orangerote Verfärbung von Haut, Urin, Schweiss, Speichel, Tränen und Faeces.

Gesichts- und periorbitale Ödeme wurden bei Kindern beobachtet. Möglicherweise Lungenödem.

Einige fatale Fälle von Hypotonie, Sinus-Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Konvulsionen und Herzstillstand wurden berichtet.

Bei schwerer Überdosierung kann wenige Stunden nach Einnahme Lebervergrösserung, evtl. verbunden mit Druck-Empfindlichkeit, auftreten; sehr schnell kann sich eine Gelbsucht entwickeln.

Vorbestehende Leberschädigung kann den Verlauf aggravieren. Andere Körperfunktionen bleiben im Allgemeinen unverändert.

Bei einer schweren Überdosierung kann sich der Bilirubinspiegel sehr schnell erhöhen. Hepatische Enzymwerte können beeinflusst werden, v.a. bei schon bestehender hepatischer Störung.

Eine direkte Wirkung auf das hämatopoetische System, die Elektrolytkonzentrationen oder den Säure-Basen-Haushalt ist unwahrscheinlich.

Behandlung: Entleerung des Mageninhaltes, wenn dies zulässig ist (vorausgesetzt der Patient erfährt keine Krampfanfälle); wiederholte Gabe von Aktivkohle. Symptomatische Behandlung. Bei Nierenversagen kann eine Dialyse erforderlich sein.

Isoniazid

Toxizität: Die Toxizität wird durch Alkohol potenziert. Die letale Dosis beträgt 80–150 mg/kg Körpergewicht. Die Gabe von 5 g bei 15-Jährigen führte zu letaler Intoxikation. Die Gabe von 900 mg bei 8-Jährigen führte zu mässiger Intoxikation. Die Gabe von 2–3 g bei 3-Jährigen führte zu schwerer Intoxiation. Die Gabe von 3 g bei 15-Jährigen und von 5–7,5 g bei Erwachsenen führte zu äusserst schwerer Intoxikation.

Symptome: Typische Symptome sind Krampfanfälle und metabolische Azidose. Darüber hinaus treten folgende Symptome auf: periorbitaler Myoklonus, Schwindel, Tinnitus, Tremor, Hyperreflexie, Parästhesien, Halluzinationen, Bewusstseinsstörungen. Atemdepression, Apnoe. Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Hypotension. Übelkeit, Erbrechen. Fieber, Rhabdomyolose, DIC, Hyperglykämie, Hyperkaliämie. Leberstörungen.

Behandlung: Wenn zulässig, Entleerung des Mageninhaltes (vorausgesetzt, der Patient leidet nicht an Krampfanfällen), Gabe von Aktivkohle. Entnahme von Blutproben zur sofortigen Bestimmung von Blutgasen, Elektrolyten, BUN, Glukose etc. Bei Krampfanfällen und metabolischer Azidose ist Pyridoxin in der Dosierung von 1 g pro g Isoniazid zu verabreichen. Bei Krampfanfällen und unbekannter Dosierung sind 5 g Pyridoxin i.v. zu verabreichen. Wenn keine Krampfanfälle bestehen, sind 2–3 g Pyridoxin prophylaktisch intravenös zu geben. Pyridoxin sollte zur Reduzierung der vaskulären Irritation verdünnt und 30 Minuten lang über Infusions- oder Spritzenpumpe verabreicht werden. Die Dosis wird erforderlichenfalls wiederholt. Diazepam potenziert die Wirkung von Pyridoxin. Wenn Pyridoxin nicht verfügbar ist, kann auch versucht werden, gegen die Krampfanfälle eine hohe Dosis Diazepam zu verabreichen. Atemtherapie in schweren Fällen. Korrektur der metabolischen Azidose und der Störungen des Elektrolythaushaltes. Gewährleistung einer guten Diurese. Hämodialyse oder Hämoperfusion bei äusserst schwerer Intoxikation. Symptomatische Behandlung.

Pyrazinamid

Bis jetzt sind keine Fälle von Pyrazinamidvergiftung bekannt. Bei Überdosierung könnten abnorme Leberfunktionstests, Lebertoxizität und Hyperurikämie auftreten sowie ZNS-Manifestationen, die sich mit kurzwirksamen Barbituraten behandeln lassen.

Ethambutol

Appetitlosigkeit, gastro-intestinale Störungen, Fieber, Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrtheit, Halluzinationen.

Hohe Ethambutol-Plasma-Konzentrationen können durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse gesenkt werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Wenn die Überdosierung innerhalb von 1-2 Stunden festgestellt wird, sollte eine Magenspülung durchgeführt werden. Grundsätzlich wird eine symptomatische Pflege und Therapie empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J04AM06

Wirkungsmechanismus

Rifampicin ist ein Rifamycin-Antibiotikum, und Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol sind spezielle Antituberkulotika.

Rifampicin hat sowohl in vitro als auch in vivo eine bakterizide Wirkung auf Mycobacterium tuberculosis. Sein Wirkungsspektrum umfasst auch andere atypische Vertreter der Mykobakterien, wobei die Wirkung variiert.

Das bakterielle Wirkungsspektrum Rifampicins erfasst in vivo nicht nur extrazellulär sondern auch intrazellulär gelegene Keime.

Rifampicin hemmt die DNA-abhängige RNA-Polymerase empfindlicher Bakterienstämme, ohne jedoch das entsprechende Säugerenzym zu beeinträchtigen.

Isoniazid wirkt vor allem gegen schnell wachsende Populationen von Mycobacterium tuberculosis bakterizid. Sein Wirkungsmechanismus beruht wahrscheinlich hauptsächlich auf der Hemmung der Mykolsäure-Synthese, da Mykolsäure ein wichtiger Zellwandbestandteil der Mykobakterien ist.

Pyrazinamid: Der Wirkungsmechanismus ist nicht genau bekannt. In vitro- und in vivo-Studien haben gezeigt, dass Pyrazinamid nur bei leicht azidem pH-Wert (pH 5,5) wirkt.

Ethambutol: Der Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig geklärt. Ethambutol diffundiert in das Mykobakterium und scheint die Proliferation durch Störung der RNA-Synthese zu unterdrücken. Ethambutol wirkt nur auf Mykobakterien, die sich in einem Stadium der Vermehrung befinden.

Pharmakodynamik

Rifampicin hemmt in Konzentrationen von 0,005 bis 0,2 µg/ml das Wachstum von M. tuberculosis in vitro. Rifampicin erhöht die in vitro-Wirksamkeit von Streptomyzin und Isoniazid gegen M. tuberculosis, nicht aber von Ethambutol.

Der Wirkungstyp von Isoniazid ist bei «ruhenden» Bakterien bakteriostatisch und bei schnell proliferienden Keimen bakterizid. Die tuberkulostatische Mindestkonzentration beträgt 0,025 bis 0,05 µg/ml.

Die MHK von Pyrazinamid für M. tuberculosis liegt Angaben zufolge in dem Bereich von 12,5 bis 20 µg/ml.

Die in verschiedenen Arten flüssiger und fester Medien bestimmte MHK von Ethambutol für M. tuberculosis liegt Angaben zufolge in dem Bereich von 0,5 bis 2 µg/ml. Die antibakterielle Wirkung von Ethambutol ist mindestens 24 Stunden verzögert, und der Grad der Hemmung ist eher der Expositionszeit als den zunehmenden Konzentrationen in dem Medium zuzuschreiben. Ethambutol wirkt nur auf Bakterien, die sich in einem Stadium der Vermehrung befinden.

Angaben zur Resistenzentwicklung (Schweiz. Med. Forum, 2003; 3: 487–491; Tabelle 1: Tuberkulose in der Schweiz [2000]):

  • Anteil von resistenten Stämmen (auf mindestens eines der Arzneimittel Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid oder Ethambutol) 7%.
  • Anteil von mindestens auf Isoniazid und Rifampicin resistenten Stämmen (Multiresistenz) 1,3%.

Die Resistenzsituation ist damit vergleichbar mit derjenigen in anderen westeuropäischen Ländern.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Studien an gesunden Freiwilligen haben gezeigt, dass die vier Bestandteile von Rimstar einzeln und in Kombination vergleichbare Bioverfügbarkeit haben.

Alle Komponenten diffundieren leicht in die meisten Gewebe und Flüssigkeiten des Körpers (inkl. cerebrospinale Flüssigkeit).

Rifampicin

Absorption

Rifampicin wird im Magendarmtrakt gut und fast vollständig absorbiert. Maximale Serumkonzentrationen variieren interindividuell beträchtlich. Üblich sind 4-32 µg/ml, 2-4 Stunden nach Einnahme einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht auf nüchternen Magen. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert die Absorption.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt 0,97 ± 0,36 l/kg. Rifampicin ist zu etwa 80% an Proteine gebunden. Der grösste Teil der ungebundenen Substanz ist nicht ionisiert und diffundiert deshalb leicht in die Gewebe und Körperflüssigkeiten (inkl. cerebrospinaler Flüssigkeit). Bei entzündeten Meningen werden in der Cerebrospinalflüssigkeit etwa 10-20% des aktuellen Plasmaspiegels erreicht. Rifampicin ist placentagängig und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Metabolismus

Rifampicin wird nach Absorption rasch in der Galle ausgeschieden und unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf. Während dieses Prozesses wird Rifampicin deacetyliert, so dass nach 6 Stunden die gesamte Substanz in dieser Form vorliegt. Dieser Metabolit wirkt ebenfalls antibakteriell. Durch die Deacetylierung wird die intestinale Reabsorption vermindert und die Elimination erleichtert.

Elimination

In gesunden Menschen beträgt die Halbwertszeit von Einzeldosen von Rifampicin im Serum ungefähr 3 Stunden (600 mg) bis 5 Stunden (900 mg). Nach wiederholter Verabreichung ist die Halbwertszeit auf 2-3 Stunden verkürzt.

Bis zu 30% einer Dosis werden im Urin ausgeschieden, ungefähr die Hälfte davon unverändert.

Isoniazid

Absorption

Isoniazid wird aus dem Gastro-Intestinal-Trakt gut absorbiert.

Maximale Serumkonzentrationen von ca. 8 µg/ml werden 1-2 Stunden nach oraler Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg KG gemessen, welche nach 6 Stunden bis auf 50% oder weniger des maximalen Wertes sinken.

Distribution

Isoniazid wird zu 4-30% an Plasmaprotein gebunden.

Das Verteilungsvolumen beträgt 0,67 bis 0,75 l/kg KG.

Es diffundiert leicht in alle Körperflüssigkeiten (Cerebrospinal-, Pleura- und Aszites-Flüssigkeit), Gewebe, Organe und Exkrete (Schweiss, Speichel, Fäzes). Die Konzentration in der CSF entspricht 90-100% derjenigen im Plasma. Isoniazid passiert auch die Placenta-Schranke und gelangt in die Muttermilch, in Konzentrationen, die mit denjenigen im mütterlichen Blut vergleichbar sind.

Metabolismus

Isoniazid wird in der Leber durch Acetylierung und Dehydrazinisierung inaktiviert. Die Acetylierungsrate ist genetisch determiniert. Asiaten sind meist schnelle Acetylierer, ca. 50% der Europäer und der Schwarzen sind langsame Acetylierer. Die entsprechenden Plasma-Eliminationshalbwertzeiten betragen 1,0-1,5 Stunden, resp. 3-5 Stunden. Etwa 20% der Metaboliten sind mikrobiologisch aktiv.

Elimination

Innerhalb von 24 Stunden werden 50-70% der applizierten Dosis in den Urin ausgeschieden. Vom unveränderten INH erscheinen im Urin von raschen resp. langsamen Acetylierern 12 resp. 27% der Dosis.

Pyrazinamid

Absorption

Pyrazinamid wird im Gastrointestinaltrakt gut resorbiert und schnell verteilt.

Maximale Serumkonzentrationen von 26-38 µg/ml werden ca. 2 Stunden nach oraler Einnahme einer Dosis von 25 mg/kg KG erreicht.

Distribution

50% des Pyrazinamids sind an Plasmaproteine gebunden. Pyrazinamid wird leicht und schnell in Körpergewebe und -flüssigkeiten (Leber, Lunge, CSF) verteilt. In der CSF werden ähnliche Konzentrationen erreicht wie im Plasma. Pyrazinamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Pyrazinamid die Plazentarschranke passiert.

Metabolismus/Elimination

In der Leber entsteht durch Hydrolyse ein aktiver Metabolit, die Pyrazin-Säure, die später durch Hydroxylierung zu 5 OH-Pyrazinsäure inaktiviert wird.

Glomeruläre Filtration ist der wichtigste Eliminationsweg. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 9-10 Stunden. 4-14% einer oralen Dosis werden unverändert, der Rest als Metaboliten ausgeschieden, was auf eine hohe Metabolisierung von Pyrazinamid hindeutet. Innerhalb von 24 Stunden werden ca. 70% einer oralen Dosis mit dem Urin ausgeschieden.

Ethambutol

Absorption

Nach einer Einzeldosis von 25 mg/kg Körpergewicht Ethambutol werden Serumspitzenkonzentrationen (Cmax) von 2-5 µg/ml in 2-4 Stunden (Tmax) erreicht. Ca. 20-30% des Ethambutols werden über einen Plasmakonzentrationsbereich von 0,5 bis 2,0 µg/ml an Plasmaproteine gebunden. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 80%.

Wird das Arzneimittel täglich über eine längere Zeitperiode in dieser Dosierung verabreicht, werden ähnliche Serumspiegel beobachtet. Diese Serumspiegel sind, mit Ausnahme von einigen Patienten mit abnormaler Nierenfunktion, 24 Stunden nach der letzten Dosierung nicht mehr nachweisbar.

Distribution

Ethambutol wird in den meisten Körpergeweben verteilt, einschliesslich Lunge, und wurde auch in den Lungenalveolen nachgewiesen. Wie in der Literatur beschrieben wird, beträgt das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht 0,8 bis 3,5 l/kg Körpergewicht.

In den Erythrozyten wird ein- bis zweimal so viel Ethambutol nachgewiesen wie im Plasma. Die roten Blutkörperchen können als Depot dienen, von wo aus die Substanz langsam ins Plasma übergeht.

Die Penetration in den Liquor kann sehr variabel sein, es werden zwischen 20 und 80% der gleichzeitigen Plasmaspiegel erreicht. Bei Patienten mit tuberkulöser Meningitis können therapeutisch wirksame Konzentrationen erreicht werden.

Ethambutol kann die Plazenta passieren.

Die Konzentration in der Muttermilch entspricht der aktuellen, mütterlichen Serumkonzentration. Gestillte Säuglinge erhalten 3,5 bis 6% einer mütterlichen Tagesdosis von 15 mg/kg Körpergewicht.

Metabolismus

8-15% des Ethambutols werden in Form von zwei Metaboliten erscheinen, ein Dicarboxylsäurederivat und ein Aldehyd-Zwischenprodukt, welche die Oxidationsprodukte von Ethambutol darstellen. Beide Metaboliten haben keine antituberkulöse Wirkung und werden vermutlich in der Leber metabolisiert. Weder verlängerte Verabreichung noch erhöhte Plasmakonzentrationen führen zu einer Veränderung der Metabolitenproduktion.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit beträgt nach einer Einzeldosis von 15 mg/kg Körpergewicht 3,5-4,6 Stunden. Die Nierenclearance beträgt ca. 6 ml/min/kg Körpergewicht. Während der 24-Stunden-Periode nach der Rimstar-Verabreichung werden ca. 50% der Initialdosis unverändert im Urin ausgeschieden. Ca. 20-22% der Initialdosis werden unverändert mit den Faeces ausgeschieden.

Nach einer einzelnen Tagesdosis von 25 mg/kg Körpergewicht wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Akkumulation des Arzneimittels beobachtet, während Patienten mit Niereninsuffizienz eine beträchtliche Akkumulation aufweisen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Rifampicin

Bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit bei Dosen über 600 mg/Tag (10 mg/kg). Rifampicin wird durch Hämodialyse nicht aus dem Blut entfernt.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Plasmakonzentrationen erhöht und die Eliminationshalbwertszeit ist verlängert. Zur Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Bei älteren Patienten ist die renale Clearance zwar eingeschränkt, es werden aber wegen der hohen Ausscheidung über die Leber ähnliche Plasmaspiegel erreicht wie bei jungen Patienten.

Isoniazid

Bei Langsamacetylierern mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion kann es zur Anhäufung von Isoniazid kommen. In solchen Fällen ist die Serumkonzentration von Isoniazid engmaschig zu überwachen und erforderlichenfalls die Dosierung zu reduzieren.

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Eliminationshalbwertszeit von Isoniazid verlängert. Zur Verwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die Halbwertszeit verlängert sich so, dass zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Pyrazinamid

Patienten mit zirrhotischer Leberinsuffizienz weisen eine deutliche Reduzierung der Pyrazinamid-Clearance und eine Erhöhung der Halbwertszeit auf. Die AUC (Fläche unter der Kurve) der Pyrazinsäure (dem Hauptmetaboliten) ist um das Dreifache erhöht (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Über die Pharmakokinetik von Pyrazinamid bei eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Angaben vor. Pyrazinamid wird durch Hämodialyse aus dem Blut entfernt.

Ethambutol

Die Eliminationshalbwertzeit von Ethambutol ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht, was eine Anpassung der Dosierung erforderlich machen kann. Ethambutol wird nicht durch Hämodialyse aus dem Blut entfernt.

Präklinische Daten

Rifampicin

Rifampicin zeigte bei Mäusen und Ratten eine teratogene Wirkung mit einem erhöhten Auftreten von Spina bifida und Gaumenspalten bei Dosierungen über 150 mg/kg pro Tag. Bei Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei allen drei Tierarten traten unspezifische embryotoxische Wirkungen nach Dosierungen über 150 mg/kg auf.

Es gibt begrenzte Hinweise auf die Kanzerogenität von Rifampicin. Bei weiblichen Mäusen eines Stammes, bei dem nachweislich eine Disposition für Hepatome besteht, wurde ein signifikanter Anstieg solcher Tumore nach einem Jahr Behandlung mit Rifampicin unter Dosierungen beobachtet, die dem 2- bis 10-Fachen der maximalen klinischen Dosis entsprechen.

Bei Mäusen eines anderen Stammes, die 1 Jahr behandelt wurden, und bei Ratten, die 2 Jahre behandelt wurden, zeigte sich keine signifikante Erhöhung der Inzidenz irgendeiner Tumorart. Studien mit verschiedenen Säugermodellen sowie mit Bakterien ergaben keinen Hinweis auf Mutagenität von Rifampicin. Eine Erhöhung der Chromatidbrüche wurde nur festgestellt, wenn Ganzblut-Zellkulturen mit Rifampicin behandelt wurden. Rifampicin hat bei Kaninchen, Mäusen, Ratten, Meerschweinchen sowie menschlichen Lymphozyten in vitro und bei Menschen eine immunsuppressive Wirkung.

Isoniazid

Isoniazid hat eine schwache genotoxische Wirkung und ist durch die über metabolische Aktivierung erfolgte Bildung der toxischen Metaboliten Hydrazin und Acetylhydrazin eine promutagene Substanz. In den Lymphozyten der mit Isoniazid behandelten Patienten wurden keine Chromosomenveränderungen nachgewiesen, während eine erhöhte Häufigkeit von Chromosomenveränderungen in Verbindung mit der Kombinationstherapie dokumentiert wurde.

Bei Tiermodellen wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Es liegen begrenzte Hinweise vor, dass Isoniazid bei Mäusen nach verschiedenen Arten der Verabreichung Lungentumore erzeugt. Die vorhandenen Hinweise auf menschliche Exposition lassen nicht darauf schliessen, dass Isoniazid bei Menschen in den für die Therapie und Prophylaxe von Tuberkulose anwendbaren Dosierungen kanzerogen ist.

Pyrazinamid

In Lebensdauerstudien mit Mäusen und Ratten wurde Pyrazinamid über die Nahrung verabreicht – die geschätzte Tagesdosis betrug für Mäuse ca. 2 g/kg oder das 40-Fache der maximalen menschlichen Dosis und für Ratten 0,5 g/kg oder das 10-Fache der maximalen menschlichen Dosis. Es wurde festgestellt, dass Pyrazinamid bei Ratten oder männlichen Mäusen nicht kanzerogen ist, während die Daten bei weiblichen Mäusen nicht interpretierbar waren. Pyrazinamid zeigte im Ames-Test (Bakterientest) keine Mutagenität, bewirkte aber Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten und war schwach mutagen im Mikrokerntest.

Ethambutol

Ethambutol zeigt im Mikrokerntest ein mutagenes Potenzial. Bei Mäusen führte das zusammen mit Natriumnitrit verabreichte Ethambutol zu einer verstärkten Häufigkeit von Lymphomen und Lungentumoren, während Ethambutol allein keine Erhöhung der Tumorfrequenz verursachte. In den Studien an Mäusen wurden bei hohen Dosen Gaumenspalten, Exenzephalie und Abnormitäten der Wirbelsäule dokumentiert. Studien an Ratten und Kaninchen zeigten, dass Ethambutol kleinere Abnormitäten der Halswirbel sowie Monophthalmie, Gliedmassenverkürzungen, Hasenscharten und Gaumenspalten verursacht.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Rifampicin

Therapeutische Konzentrationen von Rifampicin können mikrobiologische Standardanalysetests für Serumfolsäure und Vitamin B12 beeinträchtigen; es sollten deshalb andere Tests angewendet werden. Transiente Erhöhungen von Bromsulphalein und Serumbilirubin wurden beobachtet.

Basierend auf der in vitro beobachteten Hemmung des Organischen Anion Transport Proteins (OATP 1) durch hohe Konzentrationen von Rifampicin erscheint es denkbar, dass Rimstar die biliäre Ausscheidung von manchen Kontrastmitteln (z.B. Gadotexate) zur Abbildung der Gallenblase verschlechtern kann. Diese Tests sollen daher vor der morgendlichen Verabreichung von Rifampicin durchgeführt werden. Kreuzreaktionen und falsch positive Urin Screeningtests für Opiate wurden mit Rifampicin unter Verwendung der KIMS-Methode berichtet.

Pyrazinamid

Pyrazinamid-Acetest, Ketostix.

Pyrazinamid beeinflusst die Bestimmung von Bilirubin, Harnsäure und Thyroxin sowie die Prothrombinzeit-Bestimmung.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern, vor Feuchtigkeit schützen.

In der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

56768 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Februar 2015.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.