Esmolol Orpha Inf Loes 100 Mg/10ml 5 Durchstf 10 M

Fachinformationen

Zusammensetzung

Esmolol OrPha 2,5 g/10 ml Infusionslösungskonzentrat:

Wirkstoff: Esmololi hydrochloridum

Hilfsstoffe: Natrii acetas, Acidum aceticum glaciale, Propylenglycolum, Ethanolum, Aqua ad injectabilia

Esmolol OrPha 100 mg/10 ml Injektionslösung:

Wirkstoff: Esmololi hydrochloridum

Hilfsstoffe: Natrii acetas, Acidum aceticum glaciale, Aqua ad injectabilia

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösungskonzentrat zur i.v. Infusion nach Verdünnung oder Injektionslösung.

10 ml enthalten:

Esmolol OrPha

2,5 g/10 ml,

Infusionslösungskonzentrat

Esmolol OrPha

100 mg/10 ml,

Injektionslösung

Esmololi hydrochloridum2500 mg100 mg
Natrii acetas282 mg46.64 mg
Acidum aceticum glaciale18.37 mg5.46 mg
Propylenglycolum2590 mg-
Ethanolum2010 mg-
Acidum hydrochloricumq.s. ad pH 4.5 – 5.5q.s. ad pH 4.5 – 5.5
Aqua ad injectabiliaq.s. ad solutionem pro 10 mlq.s. ad solutionem pro 10 ml

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Esmolol OrPha ist ein selektiver Blocker der adrenergen β1-Rezeptoren mit raschem Wirkungseintritt und kurzer Eliminationshalbwertszeit.

Esmolol OrPha wird eingesetzt in der Akut-Behandlung:

-zur schnellen Senkung der Ventrikelfrequenz bei Patienten mit Vorhofflimmern, Vorhofflattern und bei Sinustachykardie;

-bei supraventrikulärer Tachykardie und/oder Bluthochdruck während und nach Operationen sowie in anderen Notfällen.

Dosierung/Anwendung

(s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».)

Schnelle Senkung der Ventrikelfrequenz bei Patienten mit Vorhofflimmern, Vorhofflattern und bei Sinustachykardie

Soweit nicht anders verordnet: 500 µg/kg/min als Sättigungsdosis für 1 Minute gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 50 µg/kg/min während 4 Minuten.

Falls ein therapeutischer Effekt mit dieser Dosierung nicht innerhalb von 5 Minuten erreicht wird, gibt man noch einmal die gleiche Sättigungsdosis, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 100 µg/kg/min.

Die Titration wird alle 5 Minuten fortgesetzt, indem die Sättigungsdosis (500 µg/kg/min über 1 Minute) wiederholt und die Erhaltungsinfusion um Inkremente von 50 µg/kg/min während 4 Minuten erhöht wird, bis ein therapeutischer Effekt beobachtet wird.

Die anschliessende Steigerungsrate beträgt 25 µg/kg/min (ohne Sättigungsdosis) alle 5-10 Minuten, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.

Die Erhaltungsdosis beträgt im Allgemeinen 100 µg/kg/min. Erhaltungsdosen von mehr als 200 µg/kg/min bringen keinen zusätzlichen Nutzen. Darüber hinaus wurde die Sicherheit von Infusionsraten über 300 µg/kg/min nicht untersucht.

Supraventrikuläre Tachykardie (inkl. Sinustachykardie) und/oder Bluthochdruck während und nach Operationen

Als Sättigungsdosis gibt man 500 µg/kg/min über 1 Minute, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 50-100 µg/kg/min.

Die Infusionsrate kann, wenn notwendig, stufenweise (25-50 µg/kg alle 5 Minuten) bis zu 300 µg/kg/min hochtitriert werden. Esmolol OrPha wird während und sofort nach der Operation eingesetzt. Falls die Tachykardie und/oder die Hypertension andauert, sollte ein anderer Beta-Blocker mit längerer Wirkungsdauer verabreicht werden.

Potenzielle Auswirkungen, die bei der Dosierung von Esmolol OrPha zu beachten sind:

Wenn Nebenwirkungen auftreten, kann die Gabe von Esmolol OrPha reduziert oder abgebrochen werden. Unerwünschte pharmakologische Wirkungen sollten innerhalb von 30 Minuten abklingen.

Beim Auftreten lokaler Reizungen an der Infusionsstelle eine andere Infusionsstelle wählen. Dabei vorsichtig vorgehen, um eine Extravasation zu vermeiden.

Die Verabreichung von Esmolol OrPha über einen Zeitraum von mehr als 24 Stunden wurde nicht hinreichend untersucht. Infusionen über einen Zeitraum von mehr als 24 Stunden dürfen nur mit grösster Vorsicht durchgeführt werden.

Es wird empfohlen, die Infusion schrittweise zu beenden, um das Risiko eines übermässigen Wiederansteigens der Herzfrequenz (Rebound-Phänomen) und einer «Rebound»-Hypertonie zu vermeiden. Da – wie bei allen Beta-Blockern – Entzugssymptome nicht ausgeschlossen werden können, sollte die Esmolol OrPha -Verabreichung bei Patienten mit Koronararterienerkrankungen nicht abrupt beendet werden.

Umstellung der Esmolol OrPha -Therapie auf Alternativpräparate

Sobald eine ausreichende Kontrolle der Herzfrequenz bzw. ein stabiler klinischer Status des Patienten erreicht ist, kann auf alternative Medikamente (z.B. Antiarrhythmika, Calciumantagonisten oder Beta-Blocker [oral]) umgestellt werden.

1. Innerhalb der ersten Stunde nach der ersten Gabe des Alternativpräparates wird die Infusionsrate von Esmolol OrPha um die Hälfte reduziert (50%).

2. Nach der zweiten Dosis des Alternativpräparates wird das Ansprechen des Patienten auf das Präparat überprüft. Falls eine zufriedenstellende Kontrolle der Herzfrequenz während der ersten Stunde nach Gabe erreicht ist, kann die Esmolol OrPha-Infusion beendet werden.

Esmolol OrPha wird in der Notfallmedizin eingesetzt und sollte nicht länger als 24 Stunden verabreicht werden. Es sollte durch einen Beta-Blocker mit längerer Wirkungsdauer oral oder durch ein anderes Antiarrhythmikum ersetzt werden.

Weitere Hinweise zur Dosierung

Sobald die gewünschte therapeutische Wirkung oder der gewünschte Sicherheitsendpunkt (z. B. Blutdrucksenkung) erreicht ist, die Einleitungsdosis stoppen und die Dosis schrittweise auf 12,5 bis 25 Mikrogramm/kg/Minute herabsetzen. Ausserdem kann bei Bedarf das Intervall zwischen den Titrationsstufen von 5 auf 10 Minuten gesteigert werden.

Die Gabe von Esmolol OrPha beenden, wenn die Sicherheitsgrenze der Herzfrequenz oder des Blutdrucks rasch erreicht bzw. überschritten wird. Nach Stabilisierung der hämodynamischen Parameter (Blutdruck, Herzfrequenz) ohne Einleitungsdosis mit einer niedrigeren Dosis fortfahren.

Ältere Menschen

Ältere Patienten mit Vorsicht behandeln und mit einer niedrigen Dosis beginnen.

Es wurden keine besonderen Studien mit älteren Patienten durchgeführt. Die Auswertung der Daten von 252 Patienten über 65 Jahren lässt darauf schliessen, dass es im Hinblick auf die pharmakodynamische Wirkung keine Unterschiede im Vergleich zu den Daten von Patienten unter 65 Jahren gibt.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten, wenn Esmolol OrPha als Infusion gegeben wird, da der Säuremetabolit von Esmolol OrPha unverändert über die Nieren ausgeschieden wird. Die Ausscheidung des Säuremetaboliten ist bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz deutlich vermindert, wobei die Eliminationshalbwertzeit auf das Zehnfache des normalen Wertes erhöht ist und die Plasmaspiegel deutlich erhöht sind.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Leberinsuffizienz sind keine besonderen Vorsichtsmassnahmen erforderlich, da die Esterasen in den Erythrozyten eine wesentliche Rolle im Esmolol OrPha -Stoffwechsel spielen.

Kinder

Über die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Esmolol OrPha bei Kindern bis 18 Jahren liegen keine Daten vor.

Art und Dauer der Anwendung

Esmolol OrPha 2,5 g/10 ml Infusionslösungskonzentrat

Esmolol OrPha 2,5 g/10 ml muss vor Gebrauch verdünnt werden!

Esmolol OrPha 2,5g/10 ml sofort nach Entnahme aus der Ampulle verdünnen! Es muss mit einer geeigneten Infusionslösung verdünnt werden (siehe nachfolgende Angaben ebenso wie «Sonstige Hinweise für die Handhabung»).

Geeignet sind dafür:

Glucose (5%), Infusionslösung,

Ringer + Glucose (5%), Infusionslösung,

Glucose (5%) + NaCl (0,45%), Infusionslösung,

Glucose (5%) + NaCl (0,9%), Infusionslösung,

Ringer-Lactat, Infusionslösung,

NaCl (0,45%), Infusionslösung,

NaCl (0,9%), Infusionslösung.

Esmolol OrPha ist nicht kompatibel mit Natriumbicarbonat (5%)-Lösung.

Unverdünnt oder in unkorrekter Verdünnung kann die Verabreichung von Esmolol OrPha 2,5 g/10 ml zum Tode führen.

Esmolol OrPha 100 mg/10 ml Injektionslösung

Zur i.v. Injektion. Esmolol OrPha 100 mg/10 ml ist gebrauchsfertig und kann direkt verabreicht werden.

Kontraindikationen

Esmolol OrPha ist kontraindiziert bei Patienten mit

-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (Kreuzallergien mit Beta-Blockern sind möglich);

-schwerer Sinusbradykardie (Herzfrequenz weniger als 50 Schläge/Minute);

-Sinusknotensyndrom, schweren Störungen der AV-Knotenleitung (ohne Herzschrittmacher), AV-Block zweiten oder dritten Grades, sinuatrialem Block;

-kardiogenem Schock;

-schwerer Hypotonie;

-dekompensierter Herzinsuffizienz;

-gleichzeitiger oder kürzlich erfolgter intravenöser Verabreichung von Calciumantagonisten, wie Verapamil und Diltiazem, zusammen mit Esmolol (d.h. die kardialen Wirkungen des anderen Arzneimittels dauern noch an);

-Esmolol OrPha darf erst 48 Stunden nach Absetzen von Verapamil angewendet werden. Bei Patienten, die Esmolol OrPha und intravenöses Verapamil erhalten haben, ist es zu tödlichem Herzstillstand gekommen (siehe «Interaktionen»);

-unbehandeltem Phäochromozytom;

-pulmonaler Hypertonie;

-akutem Asthmaanfall;

-metabolischer Azidose.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wegen Verdünnungsfehlern ist Esmololhydrochlorid 2,5 g/10 ml in massiver Überdosierung verabreicht worden. Einige dieser Fälle haben bis zum Tod, andere Fälle zur dauerhaften Invalidität geführt. Todesfälle sind bei Bolusdosen von 625 mg – 2,5 g (12,5 – 50 mg/kg KG) aufgetreten. Von einer Überdosierung mit 1,75 g über die Dauer von einer Minute oder 7,5 g über die Dauer von einer Stunde haben sich Patienten mit Herz-Kreislauf-Operationen vollständig erholen können. Patienten, deren Blutkreislauf unterstützt werden kann, bis die Wirkung von Esmololhydrochlorid 2,5 g/10 ml abklingt, haben Überlebenschancen.

Es wird empfohlen, bei allen Patienten, die mit Esmolol OrPha behandelt werden, den Blutdruck und das EKG kontinuierlich zu überwachen.

Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung ist Hypotonie, die zwar dosisabhängig ist, aber bei jeder Dosis auftreten kann. Diese kann schwerwiegend sein. Die Hypotonie ist normalerweise rasch reversibel. Bei einer hypotensiven Episode unbedingt die Infusionsrate herabsetzen oder gegebenenfalls die Infusion beenden. Eine Hypotonie geht normalerweise innerhalb von 30 Minuten nach Absetzen von Esmolol OrPha zurück. In einigen Fällen können zusätzliche Interventionen notwendig sein. Bei Patienten mit niedrigem systolischem Blutdruck ist bei der Anpassung der Dosis und während der Infusion der Erhaltungsdosis besondere Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit supraventrikulären Arrhythmien darf Esmolol OrPha zur Kontrolle der ventrikulären Funktion nur mit Sorgfalt angewendet werden, wenn die Patienten hämodynamisch instabil sind oder andere Arzneimittel einnehmen, die einen oder alle der folgenden Parameter herabsetzen: Peripherer Widerstand, Myokardfüllung, myokardiale Kontraktilität oder elektrische Reizübertragung im Myokard. Trotz des raschen Eintritts und Abklingens der Wirkung von Esmolol OrPha können schwere Reaktionen auftreten, wie zum Beispiel Bewusstseinsverlust, kardiogener Schock, Herzstillstand. Es wurden mehrere Todesfälle im Zusammenhang mit komplexen klinischen Zuständen berichtet, bei denen Esmolol OrPha vermutlich zur Kontrolle der Kammerfrequenz verabreicht wurde.

Bei der Anwendung von Esmolol OrPha ist es zu Bradykardie – zum Teil mit schwerer Ausprägung – und Herzstillstand gekommen. Esmolol OrPha bei Patienten mit niedriger Herzfrequenz vor der Behandlung nur mit besonderer Vorsicht und nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung anwenden.

Esmolol OrPha ist bei Patienten mit vorbestehender schwerer Sinusbradykardie kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Dosis reduzieren oder die Verabreichung beenden, wenn die Pulsfrequenz auf weniger als 50–55 Schläge pro Minute in Ruhe sinkt und beim Patienten typische Symptome einer Bradykardie auftreten.

Eine Aktivierung des sympathischen Nervensystems ist notwendig, um bei dekompensierter Herzinsuffizienz die Kreislauffunktion zu unterstützen. Eine Beta-Blockade birgt das potenzielle Risiko, die myokardiale Kontraktilität weiter herabzusetzen und eine noch schwerere Herzinsuffizienz auszulösen. In manchen Fällen kann eine kontinuierliche Myokarddepression mit Beta-Blockern über einen längeren Zeitraum zu Herzversagen führen.

Beim ersten Anzeichen oder Symptom eines bevorstehenden Herzversagens, muss die Therapie mit Esmolol OrPha abgebrochen werden. Obwohl es aufgrund der kurzen Eliminationshalbwertzeit von Esmolol OrPha ausreichen kann, das Arzneimittel abzusetzen, sollte gegebenenfalls eine spezifische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe «Überdosierung»). Während sich oral verabreichte Beta-Blocker bei individueller Dosierung in der Langzeittherapie der dekompensierten Herzinsuffizienz bewährt haben, ist bei der Anwendung von Esmolol OrPha bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion besondere Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen»).

Wegen der negativen Auswirkungen auf die Überleitungszeit des Herzens dürfen Beta-Blocker bei Patienten mit kardialem Block ersten Grades oder anderen kardialen Reizleitungsstörungen nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Bei Patienten mit Phäochromozytom darf Esmolol OrPha nur mit Vorsicht und nur nach vorheriger Therapie mit Alpha-Rezeptorenblockern angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Esmolol OrPha muss bei Patienten, die gegen Hypertonie behandelt werden, mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden, wenn der erhöhte Blutdruck vorwiegend auf Vasokonstriktion durch Hypothermie zurückzuführen ist.

Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen sollten im Allgemeinen keine Beta-Blocker erhalten. Wegen seiner relativen β1-Selektivität und seiner Titrierbarkeit darf Esmolol OrPha bei Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen nur mit Vorsicht angewandt werden. Da die β 1-Selektivität jedoch nicht absolut ist, sollte Esmolol OrPha vorsichtig bis Erreichen der niedrigsten wirksamen Dosis titriert werden. Falls Bronchospasmen auftreten, muss die Infusion sofort gestoppt werden. Nötigenfalls können β2-Agonisten gegeben werden.

Wenn der Patient bereits ein β2-Sympathikometikum verwendet, muss dieses ggf. neu dosiert werden.

Esmolol OrPha bei Patienten mit bekannten Giemen (Atemgeräusch) oder Asthma nur mit Vorsicht einsetzen.

Esmolol OrPha bei Diabetes oder bei vermuteter oder manifester Hypoglykämie nur mit Vorsicht anwenden. Beta-Blocker können die prodromalen Symptome einer Hypoglykämie, wie z.B. Tachykardie, überdecken. Etwaige Benommenheit und Schweissausbrüche sollten davon unbeeinflusst bleiben. Durch gleichzeitige Gabe von Beta-Blockern und Antidiabetika kann die (blutzuckersenkende) Wirkung der Antidiabetika verstärkt werden (siehe «Interaktionen»).

Beta-Blocker können Psoriasis bzw. psoriasiforme Hautveränderungen induzieren bzw. eine Psoriasis verstärken. Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen-/Familienanamnese sollten Beta-Rezeptorenblocker nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden.

Bei der Verwendung von Esmolol OrPha ist es zu Reaktionen an der Infusionsstelle gekommen. Hierzu gehörten Reizungen und Entzündungen an der Infusionsstelle sowie schwerere Reaktionen wie Thrombophlebitis, Nekrose und Blasenbildung, insbesondere im Zusammenhang mit Extravasation (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Esmolol OrPha möglichst nicht in kleine Venen oder über einen Butterfly-Katheter infundieren. Beim Auftreten lokaler Reizungen an der Infusionsstelle eine andere Infusionsstelle wählen.

Die Dosierungsanleitung von Esmolol OrPha muss unbedingt beachtet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei einer Überdosierung von Esmolol OrPha können schwerwiegende, kardiovaskuläre Nebenwirkungen auftreten. Die Verabreichung in unkorrekter Verdünnung kann zum Tode führen.

Beta-Blocker können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina die Anzahl und Dauer von Anginaanfällen aufgrund einer ungehinderten alpha-Rezeptoren-vermittelten Vasokonstriktion der Koronararterien erhöhen. Nicht-selektive Beta-Blocker dürfen bei diesen Patienten nicht verwendet werden und β1- selektive Blocker nur mit äusserster Vorsicht.

Bei hypovolämischen Patienten kann Esmolol OrPha zu einer Abschwächung der Reflextachykardie führen und das Risiko einer Hypotonie erhöhen. Esmolol OrPha sollte daher bei diesen Patienten nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bei Patienten mit peripheren Kreislaufstörungen (Raynaud-Syndrom, Claudicatio intermittens) Beta-Blocker nur mit äusserster Vorsicht einsetzen, da sich diese Störungen verstärken können.

Bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion kann es zu einer Akkumulation des sauren Metaboliten von Esmolol OrPha kommen. Deshalb ist auch bei solchen Patienten Vorsicht geboten.

Beta-Blocker wie Esmolol OrPha wurden mit einem Anstieg des Serum-Kaliumspiegels und Hyperkalämie in Zusammenhang gebracht. Bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. Nierenfunktionsstörungen ist das Risiko erhöht. Es wurde berichtet, dass die intravenöse Gabe von Beta-Blockern zu einer potenziell lebensbedrohlichen Hyperkalämie bei Hämodialysepatienten geführt hat.

Beta-Blocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen sowie den Schweregrad anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Patienten, die Beta-Blocker verwenden, reagieren möglicherweise nicht auf die üblichen Dosen Epinephrin, die zur Behandlung anaphylaktischer oder anaphylaktoider Reaktionen eingesetzt werden (siehe «Interaktionen»).

Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine plötzliche Beendigung der Infusion zu Entzugssymptomen führt, wie sie bei Patienten auftreten können, die mit Beta-Blockern zur Behandlung von Koronarerkrankungen therapiert werden. Trotzdem sollte die Gabe von Esmolol OrPha bei Koronarkranken sehr vorsichtig beendet werden.

Beta-Blocker wie Propranolol und Metoprolol können bestimmte klinische Anzeichen einer Hyperthyreose (wie z.B. Tachykardie) überdecken. Patienten, bei denen die Gefahr einer Thyreotoxikose besteht oder vermutet wird, müssen engmaschig überwacht werden, da ein abruptes Absetzen von Beta-Blockern bei diesen Patienten eine thyreotoxische Krise auslösen kann.

Esmolol OrPha 100 mg/10 ml Injektionslösung enthält ca. 0,34 mmol (bzw. 8 mg) Natrium in 10 ml Durchstechflaschen. Esmolol OrPha 2,5 g/10 ml Infusionslösungskonzentrat enthält ca. 2,1 mmol (bzw. 48 mg) Natrium in 10 ml Ampullen. Nach Verdünnung gemäss Anleitung «Hinweise für die Handhabung» beträgt die Natrium-Menge in 500 ml ca. 4,2 mmol (bzw. 96 mg). Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten, die auf natriumarme Ernährung eingestellt sind.

Interaktionen

Bei der Anwendung von Esmolol OrPha mit anderen Arzneimitteln, die Hypotonie oder Bradykardie verursachen können, ist erhöhte Vorsicht geboten: Die Wirkungen von Esmolol OrPha können gesteigert bzw. die Nebenwirkungen einer Hypotonie oder Bradykardie verstärkt werden.

Katecholamin-depletierende Arzneimittel, z.B. Reserpin, können eine additive Wirkung haben, wenn sie zusammen mit Beta-Blockern verabreicht werden. Patienten, die gleichzeitig mit Esmolol OrPha und Katecholamin-Depletoren behandelt werden, sollten deshalb unbedingt engmaschig auf Anzeichen einer Hypotonie oder ausgeprägten Bradykardie überwacht werden, die zu Schwindel, Synkopen oder orthostatischer Hypotonie führen können.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Beta-Blockern und Alpha-2-

Agonisten (wie z.B. Clonidin) oder Moxonidin ist das Risiko einer Rebound-Hypertonie nach Absetzen des Arzneimittels erhöht. Falls bei gleichzeitiger Verwendung eines Beta-Blockers die antihypertensive Therapie unterbrochen oder abgebrochen werden muss, sollte unbedingt immer zuerst der Beta-Blocker schrittweise abgesetzt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Antihypertonika kann eine additive blutdrucksenkende Wirkung und/oder nach deren Absetzen eine Rebound-Hypertonie verursachen. Dies kann bei der Anwendung von Alpha-Blockern besonders ausgeprägt sein. In solchen Fällen die Esmolol Dosis schrittweise verringern (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die gleichzeitige Gabe von trizyklischen Antidepressiva (wie z.B. Imipramin und Amitriptylin), Barbituraten oder Phenothiazinen (wie z.B. Chlorpromazin) sowie anderen Antipsychotika (wie z.B. Clozapin) kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärken. Die Dosierung von Esmolol OrPha sollte verringert werden, um eine unerwartete Hypotonie zu verhindern.

Die gleichzeitige Anwendung von Beta-Blockern und Mutterkorn-Derivaten kann zu schwerer peripherer Vasokonstriktion und Hypertonie führen.

Beta-Blocker wie Esmolol OrPha haben Muskelschwäche verursacht. Deswegen könnten Beta-Blocker theoretisch die Wirksamkeit von Cholinesterasehemmern bei der Behandlung von Myasthenia gravis herabsetzen.

Wegen des Risikos einer reduzierten Kontraktilität des Herzmuskels bei hohem systemischem Gefässwiderstand sollte Esmolol OrPha nicht zur Kontrolle der Tachykardie bei Patienten angewendet werden, die vasokonstriktive, positiv inotrope Arzneimittel erhalten.

Ergebnisse einer Interaktionsstudie zwischen Esmolol und Warfarin zeigten, dass die gleichzeitige Gabe von Esmolol und Warfarin die Warfarin-Plasmaspiegel nicht verändert. Die Esmolol-Konzentration war jedoch bei gleichzeitiger Gabe von Warfarin höher.

Bei gleichzeitiger intravenöser Anwendung von Digoxin und Esmolol bei gesunden freiwilligen Testpersonen stiegen die Digoxin-Blutspiegel zu einigen Untersuchungszeitpunkten um 10–20% an. Die Kombination aus Digitalisglycosiden und Esmolol kann die AV-Überleitungszeit verlängern. Digoxin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Esmolol.

Bei der Untersuchung der Wechselwirkung zwischen intravenösem Morphin und Esmolol in gesunden Probanden wurden keine Auswirkungen auf die Morphinkonzentration im Blut beobachtet. In Anwesenheit von Morphin waren die Blutspiegel im Steady-State für Esmolol um 46% erhöht, die anderen pharmakokinetischen Parameter blieben jedoch unverändert.

Die Wirkung von Esmolol auf die Dauer einer durch Suxamethoniumchlorid oder Mivacurium ausgelösten neuromuskulären Blockade wurde an Patienten untersucht, die sich chirurgischen Eingriffen unterzogen. Das Einsetzen einer neuromuskulären Blockade durch Suxamethoniumchlorid wurde von Esmolol nicht beeinflusst, aber die Dauer der neuromuskulären Blockade wurde von 5 Minuten auf 8 Minuten verlängert. Esmolol verlängerte mässig die klinische Wirkdauer (18.6%) und den Recovery Index (6.7%) von Mivacurium.

Obwohl die in Studien mit Warfarin, Digoxin, Morphin, Suxamethoniumchlorid oder Mivacurium beobachteten Wechselwirkungen nicht von grosser klinischer Bedeutung sind, darf Esmolol OrPha nur mit Vorsicht bei Patienten titriert werden, die gleichzeitig mit Warfarin, Digoxin, Morphin, Suxamethoniumchlorid oder Mivacurium behandelt werden.

Esmolol OrPha ist nicht kompatibel mit Natriumbicarbonat-(5%)-Lösung. Ebenfalls besteht chemische Inkompatibilität mit Furosemid, Diazepam und Thiopental.

Anästhetika: Wenn der Volumenstatus des Patienten unklar ist oder gleichzeitig blutdrucksenkende Medikamente verwendet werden, kann es zu einer Abschwächung der Reflextachykardie und einem erhöhten Hypotonie-Risiko kommen. Eine Fortsetzung der Beta-Blockade reduziert das Risiko von Herzrhythmusstörungen während der Narkoseeinleitung und Intubation. Der Anästhesist muss informiert werden, wenn der Patient zusätzlich zu Esmolol OrPha einen Beta-Blocker erhält. Die blutdrucksenkende Wirkung von Inhalationsanästhetika kann durch Esmolol OrPha verstärkt werden. Die Dosierung der Medikation sollte dann angepasst werden, um die gewünschte Hämodynamik aufrechtzuerhalten.

Die Kombination von Esmolol OrPha mit Ganglienblockern kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärken.

NSAIDs können die blutdrucksenkende Wirkung von Beta-Blockern verringern.

Bei gleichzeitiger Verwendung von Floctafenin oder Amisulprid und Beta-Blockern ist besondere Vorsicht erforderlich.

Patienten, bei denen das Risiko einer anaphylaktischen Reaktion besteht, reagieren unter Einsatz von Beta-Blockern möglicherweise noch stärker auf Allergenexposition (zufällige, diagnostische oder therapeutische). Patienten, die Beta-Blocker anwenden, reagieren möglicherweise nicht auf die Dosen Epinephrin, die üblicherweise zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Beta-Sympathomimetika muss mit antagonistischen Effekten gerechnet werden. Eventuell muss die Dosierung der Medikationen je nach Ansprechen des Patienten angepasst oder eine alternierende Verabreichung der Therapeutika erwogen werden.

Calciumantagonisten wie Verapamil und – in geringerem Ausmass – Diltiazem wirken sich negativ auf die Kontraktilität und AV-Überleitung aus. Diese Kombination nicht bei Patienten mit Reizleitungsstörungen anwenden. Esmolol OrPha erst 48 Stunden nach Absetzen von Verapamil verabreichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wie andere Beta-Blocker darf Esmolol OrPha bei Patienten mit eingeschränkter ventrikulärer Funktion nur mit Vorsicht in Kombination mit Verapamil angewendet werden.

Calciumantagonisten, die zur Stoffklasse der Dihydropyridine gehören (z.B. Nifedipin), können zu einem erhöhten Hypotonie-Risiko führen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit Calciumantagonisten behandelt werden, kann eine Behandlung mit Beta-Blockern zu Herzversagen führen. Es wird empfohlen, Esmolol OrPha vorsichtig zu titrieren und die Hämodynamik sorgfältig zu überwachen.

Die gleichzeitige Gabe von Esmolol OrPha und Antiarrhythmika der Klasse I (z.B. Disopyramid, Chinidin) und Amiodaron kann die Wirkung auf die atriale Überleitungszeit verstärken und negativ inotrope Wirkungen hervorrufen.

Die gleichzeitige Gabe von Esmolol OrPha und Insulin oder oralen Antidiabetika kann die blutzuckersenkende Wirkung verstärken (vor allem nicht-selektive Beta-Blocker). Eine Beta-adrenerge Blockade kann die Symptome einer Hypoglykämie (Tachykardie) überdecken, sonstige Manifestationen wie Benommenheit und Schweissausbrüche wahrscheinlich jedoch nicht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Esmololhydrochlorid bei Schwangeren vor. Tierversuche ergaben Hinweise auf mögliche Reproduktions- und Entwicklungstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Aufgrund der pharmakologischen Wirkung in einer späten Phase der Schwangerschaft sollten unbedingt Nebenwirkungen auf den Fötus oder das Neugeborene (insbesondere Hypoglykämie, Hypotonie und Bradykardie) berücksichtigt werden.

Falls eine Behandlung mit Esmolol OrPha notwendig ist, den uteroplazentaren Blutfluss und das fetale Wachstum überwachen. Das Neugeborene muss engmaschig überwacht werden.

Die Anwendung von Esmololhydrochlorid während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Während der Anwendung von Esmolol darf nicht gestillt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Esmololhydrochlorid/Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann Esmolol OrPha die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Im Falle von Nebenwirkungen kann die Gabe von Esmolol OrPha reduziert oder abgebrochen werden.

Die meisten Nebenwirkungen waren nur leicht ausgeprägt und vorübergehender Natur. Besonders häufig wird eine Hypotonie nach Anwendung von Esmolol OrPha beobachtet.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Unbekannt: Hyperkaliämie, metabolische Acidose.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Depression, Angstgefühle.

Gelegentlich: Anormales Denken, Reizbarkeit.

Nervensystem

Häufig: Somnolenz, Kopfschmerz, Parästhesie, Aufmerksamkeitsstörungen, Verwirrtheit, Agitation.

Gelegentlich: Müdigkeit, Schwindel, Synkope, Konvulsion, Sprachstörungen.

Selten: Schwächegefühl, Kraftlosigkeit, Benommenheit.

Augen

Gelegentlich: Sehstörungen.

Herz

Gelegentlich: Bradykardie, Verstärkung einer Herzinsuffizienz, Brustschmerz, atrioventrikulärer Block, Pulmonalarteriendruck erhöht, Herzversagen, ventrikuläre Extrasystolen, Knotenrhythmus, Angina pectoris.

Selten: Herzblock, Herzinsuffizienz.

Sehr selten: Sinusknotenstillstand, Asystolie.

Unbekannt: Akzelerierter idioventrikulärer Rhythmus, Koronararterienspasmus, Herzstillstand.

Wie bei allen Antiarrhythmika kann es auch bei Behandlung von Rhythmusstörungen mit Betablockern zu arrhythmogenen Effekten kommen.

Gefässe

Sehr häufig: Hypotonie, teilweise (12%) symptomatisch (Schwitzen, Schwindel: 25% in klinischen Studien), aber innerhalb von 30 Minuten reversibel.

Gelegentlich: Verstärkung peripherer Durchblutungsstörungen mit Kribbeln, Kältegefühl, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen in den Gliedmassen (z.B. bei arterieller Verschlusskrankheit oder Raynaud-Syndrom), Blässe, Hitzegefühl.

Sehr selten: Thrombophlebitis an der Injektions- und Infusionsstelle.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Dyspnoe, Lungenödem, Bronchospasmen, Giemen (Atemgeräusch), Nasenverstopfung, Rasselgeräusche Lunge, Lungenrasseln.

Selten: Schwere Atmung, Kurzatmigkeit, Schwellung der Nasenschleimhaut, Schnarchen.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Nausea, Erbrechen.

Gelegentlich: Geschmacksstörung, Obstipation, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen.

Selten: Appetitlosigkeit.

Haut

Gelegentlich: Hautverfärbung und Erythem im Zusammenhang mit Reaktionen an Injektions- und Infusionsstelle.

Sehr selten: Hautnekrose an Injektions- und Infusionsstelle als Folge von Extravasation.

Unbekannt: Angioödem, Urticaria.

Beta-Rezeptorenblocker können in Einzelfällen eine Psoriasis, eine Verschlechterung dieser Krankheit oder psoriasiforme Exantheme hervorrufen.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems.

Unbekannt: Muskelschwäche.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnretention.

Selten: Harnverhaltung.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Entzündungen oder Induration an der Infusionsstelle, Reaktion an der Infusions- und Injektionsstelle, Asthenie, Ermüdung.

Gelegentlich: Schüttelfrost, Fieber, Schmerzen, Brennen oder Ekchymose an der Infusionsstelle, Hautreaktionen wie Ödeme.

Selten: Schmerzen im Schulterblatt.

Unbekannt: Blasen an der Infusionsstelle, Blasenbildung.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden als Klasseneffekte von Beta-Blockern berichtet, viele davon jedoch nicht nach der Anwendung von Esmolol:

Halluzinationen, lebhafte Träume, Schlafstörungen, Gedächtnisprobleme, kalte Extremitäten, Arthralgie, Verstärkung anaphylaktischer Reaktionen, verminderter Tränenfluss, Depression bis hin zu Katatonie, Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura, nicht-thrombozytopenische Purpura, erhöhte antinukleare Antikörper, systemischer Lupus erythematodes, Eosinophilie, Pneumonitis, Pleuritis.

Überdosierung

Die Verabreichung von Esmololhydrochlorid 2,5g/10 ml Ampulle ohne Verdünnung oder in falscher Verdünnung kann zum Tode führen.

Es gab Fälle von versehentlichen massiven Überdosierungen mit konzentrierten Esmolol OrPha-Lösungen. In einigen Fällen war der Ausgang tödlich, in anderen kam es zu dauerhaften Behinderungen. Todesfälle traten bei Einleitungsdosen von 625 mg bis 2,5 g (12,5 bis 50 mg/kg) auf.

Symptomatik

Bei einer Überdosierung können folgende Symptome auftreten: Schwere Hypotonie, Sinusbradykardie, atrioventrikulärer Block, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, Herzstillstand, Bronchospasmus, respiratorische Insuffizienz, Bewusstseinsverlust bis hin zum Koma, Krämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Hypoglykämie und Hyperkaliämie.

Behandlung

Wegen der kurzen Eliminationshalbwertzeit von Esmolol OrPha (ungefähr 9 Minuten), sollte in einem ersten Schritt die Behandlung mit dem Arzneimittel abgebrochen werden. Wie lange es dauert, bis die Symptome einer Überdosierung abklingen, hängt von der verabreichten Esmolol OrPha-Menge ab. Dies kann länger dauern als die 30 Minuten, die nach Absetzen therapeutisch wirksamer Esmolol OrPha-Dosen beobachtet wurden. Eventuell ist eine künstliche Beatmung erforderlich. Je nachdem, welche klinischen Auswirkungen beobachtet werden, sollten auch folgende allgemeine Massnahmen erwogen werden:

Bradykardie: i.v. Gabe von Atropin oder eines anderen Anticholinergikums. Wenn die Bradykardie nicht ausreichend behandelt werden kann, ist möglicherweise ein Herzschrittmacher erforderlich.

Bronchospasmen: Vernebelte Beta-2-Sympathomimetika verabreichen. Falls dies nicht ausreicht, können intravenöse Beta-2-Sympathomimetika oder Aminophyllin in Erwägung gezogen werden.

Symptomatische Hypotonie: Flüssigkeiten und/oder blutdrucksteigernde Arzneimittel intravenös verabreichen.

Herz-Kreislauf-Schwäche oder kardiogener Schock: Diuretika oder Sympathomimetika können verabreicht werden. Die Dosis der Sympathikomimetika (in Abhängigkeit von der Symptomatik: Dobutamin, Dopamin, Noradrenalin, Isoprenalin etc.) richtet sich nach dem Therapieeffekt.

Falls eine weitere Behandlung notwendig ist, können Atropin, inotrope Mittel oder Calciumionen je nach klinischer Situation und Ermessen des behandelnden Arztes intravenös gegeben werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C07AB09

Esmolol ist ein selektiver Blocker der adrenergen β1-Rezeptoren mit raschem Wirkungseintritt und kurzer Wirkungsdauer. In therapeutischen Dosen hat Esmolol keine signifikanten, sympathomimetischen oder membranstabilisierenden Eigenschaften.

Esmololhydrochlorid, der wirksame Bestandteil von Esmolol OrPha, ist chemisch mit Beta-Blockern mit Phenoxypropanolamin-Struktur verwandt.

Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften hat Esmolol OrPha einen raschen Wirkungseintritt und eine kurze Wirkungsdauer, wodurch die Dosis schnell angepasst werden kann.

Bei Verwendung einer geeigneten Einleitungsdosis werden innerhalb von 5 Minuten Steady-State-Blutspiegel erreicht. Die therapeutische Wirkung wird jedoch früher erreicht als die stabile Plasmakonzentration. Die Infusionsrate kann dann angepasst werden, um die gewünschte pharmakologische Wirkung zu erzielen.

Esmolol zeigt die typischen hämodynamischen und elektrophysiologischen Wirkungen von Beta-Blockern:

-Verminderung der Herzfrequenz bei Ruhe und Belastung;

-Abschwächung der isoprenalininduzierten Steigerung der Herzfrequenz;

-Verlängerung des Sinuszyklus und der Sinusknoten-Erholungszeit;

-Verzögerung der AV-Überleitung;

-Verlängerung des AV-Intervalls während des normalen Sinusrhythmus und während Vorhofstimulierung ohne Leitungsverzögerung im His-Purkinje-System;

-Verlängerung des anterograden Wenckebach-Zyklus;

-Verminderung des systolischen Blutdrucks;

-Verminderung der Auswurffraktion;

-Esmolol-Blutspiegel korrelieren mit dem Ausmass der Beta-Blockade.

-Verlängerung der PQ-Zeit, Induktion eines AV-Blocks II. Grades;

-Verlängerung der funktionellen Refraktärperiode von Atrien und Ventrikeln;

-Negativ inotrope Wirkung und verminderte Auswurffraktion;

-Blutdruckabfall.

Die relative Kardioselektivität von Esmolol konnte bei asthmatischen Patienten gezeigt werden. Dosen von 100, 200 und 300 µg/kg/min zeigten keine signifikanten Erhöhungen des Atemwegwiderstandes.

Trotzdem muss das Arzneimittel bei Patienten mit Bronchialobstruktion mit Vorsicht angewandt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetik

Esmolol wird rasch metabolisiert durch Hydrolyse der Esterbindung durch Cytosolesterasen.

Esmolol besitzt nach Infusion eine Verteilungshalbwertszeit von ca. 2 Minuten und eine Eliminationshalbwertszeit von 9 Minuten. Das Verteilungsvolumen beträgt 3,4 l/kg.

Die Kinetik von Esmolol ist bei gesunden Erwachsenen linear, die Plasmakonzentration verhält sich proportional zur Dosis. Wenn keine Einleitungsdosis verwendet wird, werden bei Dosen von 50 bis 300 µg/kg pro Minute innerhalb von 30 Minuten Steady-State-Blutspiegel erreicht.

Bei Gabe einer geeignet hohen Sättigungsdosis werden steady-state Blutspiegel für Dosierungen von 50-300 µg/kg/min innerhalb von 5 Minuten erreicht (ohne Sättigungsdosis in etwa 30 min).

Die entsprechenden Blutspiegel können während der Infusion erhalten bzw. dosisabhängig erhöht werden. Nach Absetzen des Präparates fallen die Blutspiegel aufgrund der kurzen HaIbwertszeit rasch ab.

Esmolol wird zu etwa 55% an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung des Metaboliten liegt bei ca. 10%.

Die Gesamt-Clearance beträgt 285 ml/kg/Minute; sie hängt nicht vom Blutkreislauf der Leber oder eines anderen Organs ab.

Esmolol wird durch Esterasen zu einem Säuremetaboliten (ASL-8123) und Methanol abgebaut. Weniger als 2% unveränderter Substanz werden mit dem Urin ausgeschieden. 73-88% konnten im Urin als der Hauptmetabolit, die freie Säure, nachgewiesen werden. Die freie Säure, die nur geringe eigene β-blockierende Wirkung besitzt (relative Potenz in vitro weniger als 1:1000), hat eine Halbwertszeit von etwa 3,7 h. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist diese Halbwertszeit allerdings auf etwa das 10fache erhöht. Die Methanolblutspiegel lagen bei etwa 2% der beim Menschen gewöhnlich toxischen Konzentration.

Präklinische Daten

In Tierstudien wurde keine teratogene Wirkung beobachtet. Beim Kaninchen wurde bei 2.5 mg/kg/min eine embryotoxische Wirkung beobachtet (erhöhte fetale Resorption), die vermutlich von Esmolol verursacht wurde. Im Vergleich dazu beträgt die therapeutische Dosis beim Menschen 50–300 µg/kg/min (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Esmolol auf die Fruchtbarkeit und zu peri- und postnatalen Wirkungen durchgeführt.

Die Sicherheit von Esmolol wurde nicht in Langzeitstudien untersucht.

Mutagenität

Esmolol hat sich in mehreren in-vitro-Untersuchungen als nicht mutagen herausgestellt.

Kanzerogenität

Da Esmolol OrPha nur einmalig verabreicht wird, wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Esmolol OrPha ist nicht kompatibel mit Natriumbicarbonat-(5%)-Lösung.

Ebenfalls besteht chemische Inkompatibilität mit Furosemid, Diazepam und Thiopental.

Haltbarkeit

Esmolol OrPha darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden. Die aus Esmolol OrPha 2,5 g/10 ml hergestellte Infusionslösung ist sofort zu verwenden. Restmengen sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren. Nicht einfrieren.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Esmolol OrPha 2,5 g/10 ml Infusionslösungskonzentrat:

Esmolol OrPha 2,5 g/10 ml darf nicht direkt verabreicht werden und muss vor der Verabreichung mit einer geeigneten Infusionslösung verdünnt werden.

Geeignet sind dafür:

Glucose (5%), Infusionslösung;

Ringer + Glucose (5%), Infusionslösung;

Glucose (5%) + NaCl (0,45%), Infusionslösung;

Glucose (5%) + NaCI (0,9%), Infusionslösung;

Ringer-Lactat, Infusionslösung;

NaCl (0,45%), Infusionslösung;

NaCl (0,9%), Infusionslösung.

Zur Herstellung der fertigen Esmolol OrPha-lnfusionslösung wird der Inhalt von 2 Ampullen in geeigneter i.v. Infusionslösung auf 500 ml (Endkonzentration 10 mg/ml) verdünnt (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung» «Art und Dauer der Anwendung»). Diese verdünnte Infusionslösung ist bei Raumtemperatur mindestens 24 Stunden haltbar. Restmengen sind zu verwerfen.

Zulassungsnummer

57'413 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Stand der Information

September 2013

Verwendung dieser Informationen

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