Sebivo Filmtabl 600 Mg 28 Stk

Sebivo Filmtabl 600 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Telbivudinum.

Hilfsstoffe für Filmtabletten: Excip. pro compr. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 600 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Patienten mit Anzeichen einer viralen Replikation und einer aktiven Leberentzündung.

Diese Indikation basiert auf der virologischen, serologischen, biochemischen und histologischen Reaktion von erwachsenen Patienten mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer kompensierter chronischer Hepatitis B (s. «Klinische Studien»).

Die folgenden Punkte sollten vor Beginn einer Therapie mit Sebivo berücksichtigt werden:

  • Bei HBeAg-positiven Patienten sollte eine Behandlung nur bei einer HBV-DNA-Baselinewert <9 log10 Kopien/ml und einem ALT-Baselinewert ≥2× ULN initiiert werden.
  • Bei HBeAg-negativen Patienten sollte eine Behandlung nur bei einem HBV DNA-Baselinewert <7 log10 Kopien/ml initiiert werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telbivudin bei lebertransplantierten Patienten und bei Patienten mit dekompensierter chronischer Hepatitis B wurden bisher nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis zur Behandlung der chronischen Hepatitis B beträgt 600 mg 1×/d. Sebivo kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wegen des Risikos erhöhter Resistenzraten, welche sich bei Patienten mit langer Behandlungsdauer und inkompletter Virus-Suppression entwickeln können, sollte eine Behandlung nur erfolgen, wenn die Kriterien hinsichtlich des HBV-DNA-Baselinelinewerts erfüllt sind (s. «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).

Überwachung und Dauer der Behandlung

Das Ansprechen 24 Wochen nach Behandlungsbeginn hat sich als guter Indikator für die Langzeitwirkung herausgestellt (s. «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»). Die HBV-DNA-Konzentration sollte nach 24 Wochen Behandlung kontrolliert werden, um eine komplette Virus-Supression sicherzustellen (HBV-DNA <300 Kopien/ml). Ist bei Patienten nach 24 Wochen noch HBV-DNA feststellbar, sollte eine alternative Therapie begonnen werden.

Die HBV-DNA sollte alle 6 Monate kontrolliert werden, um ein anhaltendes Ansprechen auf die Behandlung zu gewährleisten. Falls Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt nach ihrem initialen Ansprechen positiv auf HBV-DNA getestet werden, sollte eine alternative Therapie eingeleitet werden. Eine optimale Therapie sollte mittels Resistenz-Tests bestimmt werden.

Die optimale Behandlungsdauer wurde bis jetzt nicht bestimmt.

Nierenschaden/-insuffizienz

Sebivo kann zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verwendet werden. Die Dosisanpassung wird erreicht, indem das Zeitintervall zur Dosierung der Tabletten verlängert wird.

Die empfohlene Dosierung muss für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min nicht angepasst werden (s. «Pharmakokinetik»). Wie nachstehend aufgeführt, ist eine Dosisanpassung hingegen für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/min, einschliesslich Patienten im Endstadium des Nierenversagens (ESRD) unter Hämodialyse, nötig (s. Tabelle 1). Die empfohlene Dosis (600 mg) wurde in diesen Patienten nicht untersucht. Die empfohlene Dosisanpassung basiert auf einer Extrapolation der Daten von Patienten mit verschiedenen Graden einer Nieren­funktions­störung, inklusive ESRD. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anpassungsrichtlinien für die Dosisanpassung wurden noch nicht in klinischen Phase III Studien getestet. Eine engmaschige Überwachung der Wirksamkeit und Sicherheit von Patienten mit Niereninsuffizienz muss gewährleistet sein.

Tabelle 1: Dosisanpassung von Sebivo bei Patienten mit Nierenschäden

Kreatinin-Clearance (ml/min)

Filmtablette(1 Tablette = 600 mg)

≥50

600 mg 1×/d

30-49

600 mg 1×/48 h

<30 (keine Dialyse nötig)

600 mg 1×/72 h

ESRD*

600 mg 1×/96 h

* Endstadium des Nierenversagens.

ESRD-Patienten

Bei Patienten im Endstadium des Nierenversagens (ESRD) sollte Sebivo nach der Hämodialyse verwendet werden (s. «Pharmakokinetik»).

Leberschaden

Für Patienten mit Leberschäden muss die empfohlene Sebivo-Dosis nicht angepasst werden (s. «Pharmakokinetik»).

Kinder (unter 16 Jahren)

Bei Kindern unter 16 Jahren wurden keine Studien durchgeführt. Bis mehr Informationen zur Verfügung stehen, wird Sebivo daher nicht für den Gebrauch bei Kindern empfohlen.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Es liegen keine Daten vor, die eine spezielle Empfehlung für Patienten über 65 Jahre nahe legen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Inhaltsstoffe.

Kombination von Telbivudin 600 mg täglich mit pegyliertem Interferon alfa-2a 180 Mikrogramm wöchentlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwere akute Hepatitis B Exazerbationen wurden von Patienten berichtet, welche die anti-Hepatitis B Therapie abgebrochen haben. Bei Patienten, welche die anti-Hepatitis B Therapie absetzen, muss die Leberfunktion klinisch und anhand der Laborwerte während mind. 1 Jahr sorgfältig überwacht werden. Gegebenenfalls sollte die anti-Hepatitis B Therapie wieder aufgenommen werden.

Hepatitisexazerbationen: Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und sind durch eine vorübergehende Erhöhung des Serum-ALT charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann das Serum-ALT bei einigen Patienten steigen während der Serum-Spiegel von HBV DNA sinkt (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die durchschnittliche Zeit bis zum Auftreten einer Exazerbation betrug bei Patienten, die mit Telbivudin behandelt wurden 4-5 Wochen. Bei Patienten mit einer kompensierten Lebererkrankung ist diese Erhöhung des Serum ALT im Allgemeinen nicht von einer Erhöhung der Serum-Bilirubin Konzentration oder einer hepatischen Dekompensation begleitet. Bei Patienten mit einer Zirrhose kann das Risiko einer hepatische Dekompensation und einer darauf folgenden Hepatitisexazerbation erhöht sein. Diese Patienten sollten darum engmaschig überwacht werden.

Hepatitisexazerbationen wurden auch bei Patienten berichtet, welche ihre Hepatitis-B-Therapie beendet hatten. Exazerbationen nach der Behandlung werden normalerweise mit steigender HBV DNA assoziiert und erwiesen sich mehrheitlich als selbstlimitierend. Dennoch wurden auch schwere Exazerbationen berichtet, z.T. mit tödlichem Ausgang. Mit Telbivudin liegen noch keine Erfahrungen vor.

Bei mit ähnlichen Arzneimitteln gegen Hepatitis B behandelten nukleosidnaiven Patienten betrug die mediane Zeit etwa ein halbes Jahr bis zum Auftreten einer Exazerbation nach der Behandlung. Die meisten dieser Exazerbationen wurden bei HBeAg-negativen Patienten berichtet. Die Leberfunktion sollte nach Beenden der Hepatitis B Therapie während mindestens 1 Jahr durch wiederholte Nachuntersuchungen überwacht werden, sowohl klinisch als auch hinsichtlich der Laborparameter. Falls es sinnvoll erscheint, kann eine Wiederaufnahme der Hepatitis B Therapie von Nutzen sein.

Unter der Verwendung von Nucleosid/Nucleotid-Analogen alleine oder in Kombination mit antiretroviralen Wirkstoffen wurden Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschliesslich tödlich verlaufender Fälle, berichtet.

Bei der Verwendung von Telbivudin wurden mehrere Wochen bis Monate nach Therapiebeginn Fälle von Myopathien berichtet. Myopathien wurden auch bei einigen anderen Arzneimitteln dieser Therapieklasse beschrieben. Über isolierte Fälle von Rhabdomyolyse wurde bei der Anwendung von Telbividun nach Markteinführung berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen, Post-Marketing-Erfahrungen»).

Unkomplizierte Myalgien wurden bei mit Telbivudin behandelten Patienten berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Myopathie, definiert als persistenter ungeklärter Muskelkater und/oder Muskelschwäche unabhängig vom Erhöhungsgrad der Kreatinkinase (CK), sollte bei jedem Patienten mit ungeklärten diffusen Myalgien, Muskelspannen oder Muskelschwäche in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Telbivudin-assozierter Myopathie fand man kein einheitliches Muster in Bezug auf Mass und Zeitpunkt der CK-Erhöhung. Zusätzlich waren die prädisponierenden Faktoren zur Entwicklung einer Myopathie bei den Telbivudin-Patienten unbekannt. Patienten sollten angehalten werden jeglichen persistenten ungeklärten Muskelkater, -schmerzen, -spannen oder -schwäche sofort zu berichten. Falls eine Myopathie diagnostiziert wird, sollte die Therapie mit Telbivudin unterbrochen werden.

Es ist nicht bekannt, ob bei gleichzeitiger Verabreichung anderer mit Myopathien assoziierter Arzneimittel das Myopathie-Risiko während der Behandlung mit Arzneimitteln dieser Klasse erhöht ist. Ärzte, welche eine gleichzeitige Behandlung mit anderen mit Myopathien assoziierten Arzneimitteln in Betracht ziehen, sollten die potentiellen Nutzen und Risiken sorgfältig abwägen und Patienten auf jegliche Zeichen oder Symptome ungeklärter Muskelschmerzen, -spannen oder -schwächen beobachten.

In einer Studie wurde ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung peripherer Neuropathien bei Patienten unter kombinierter Behandlung von Telbivudin 600 mg täglich und pegyliertem Interferon alfa-2a 180 Mikrogramm wöchentlich verglichen mit Telbivudin oder pegyliertem Interferon alfa-2a 180 Mikrogramm wöchentlich alleine beobachtet (s. «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Für andere Dosierungen von pegyliertem Interferon alfa-2 oder anderen alfa Interferonen (pegyliert oder Standard) kann ein solches Risiko nicht ausgeschlossen werden. Daher wird vom Gebrauch dieser Kombination zurzeit abgeraten.

Nierenfunktion

Da Telbivudin hauptsächlich über die Niere ausgeschieden wird, ist eine Anpassung der Dosis bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min zu empfehlen, einschliesslich Patienten unter Hämodialyse (s. «Dosierung/Anwendung»). Zudem kann die gleichzeitige Verabreichung von Sebivo mit Substanzen, die die Nierenfunktion beeinflussen, die Plasmakonzentration von Telbivudin und/oder der gleichzeitig verabreichten Substanz verändern (s. «Interaktionen»).

Patienten mit antiviral-resistenter HBV-Infektion

Es bestehen keine Studien mit Telbivudin bei Patienten mit bestätigter Lamivudin-resistenter Hepatitis B Virusinfektion. In vitro zeigte Telbivudin keine Aktivität gegen Stämme des Hepatitis-B-Virus (HBV) mit rtM204V/rtL180M oder rtM204I-Mutationen (s. «Pharmakodynamik» und «Kreuzresistenz»).

Es bestehen keine Studien mit Telbivudin bei Patienten mit bestätigter Adefovir-resistenter Hepatitis B Virusinfektion. HBV mit Enkodierung der mit Adefovir-Resistenz assoziierten rtN236T- Substitution behalten in vitro ihre vollkommene Empfindlichkeit gegen Telbivudin, mit 0.5- facher Empfindlichkeit. HBV mit Enkodierung der A181V/T Mutanten zeigten in vitro schwankende Veränderungen bezüglich der Empfindlichkeit (1- bis 4.1-fach in EC50) gegen Telbivudin.

Empfänger eines Lebertransplantates

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telbivudin bei Empfängern eines Lebertransplantates wurden nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Telbivudin im Steady-State war nach Verabreichung mehrerer Dosen in Kombination mit Ciclosporin unverändert. Wird eine Behandlung mit Telbivudin bei einem Empfänger eines Lebertransplantates für nötig erachtet, der ein Immunosuppressivum, welches die Nierenfunktion beeinflussen könnte (wie Ciclosporin oder Tacrolimus) erhält oder erhalten hat, muss die Nierenfunktion sowohl vor als auch während der Behandlung mit Sebivo überwacht werden (s. «Interaktionen»).

Patienten mit dekompensierter Zirrhose

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Telbivudin-Behandlung bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose sind nicht untersucht worden. Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde im Vergleich zu Patienten mit kompensierter Leberfunktion ein höherer Anteil an ernsthaften hepatischen Nebenwirkungen beobachtet.

Ethnische Zugehörigkeit

In der pivotalen Studie wurden insgesamt 1'367 Patienten untersucht, von denen 209 Patienten (15%) Kaukasier waren, wobei 98 mit Telbivudin behandelt wurden (52 HBeAg-positive, 46 HBeAg-negative). Die Erfahrung mit Telbivudin bei Kaukasiern ist limitiert.

Verwendung bei älteren Patienten

Klinische Studien mit Telbivudin umfassten nicht genügend Patienten im Alter von ≥65 Jahren, um zu entscheiden, ob diese anders darauf ansprechen als jüngere Patienten. Im Allgemeinen ist Vorsicht geboten, wenn Sebivo älteren Patienten verschrieben wird, da bei diesen Patienten wegen Begleiterkrankungen oder der gleichzeitigen Verwendung von anderen Arzneimitteln häufiger eine Einschränkung der Nierenfunktion vorliegt.

Andere besondere Patientengruppen

Sebivo wurde bei Hepatitis B Patienten mit einer Co-Infektion (z.B. mit HIV, HCV oder HDV co-infizierte Patienten) nicht untersucht.

Information für Patienten

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit Sebivo das Risiko einer Übertragung von HBV auf Dritte durch Sexualkontakte oder Blutkontamination nicht vermindert.

Interaktionen

Da Telbivudin vorwiegend über die Niere ausgeschieden wird, kann die gleichzeitige Verabreichung von Sebivo mit Substanzen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, die Plasmakonzentration von Telbivudin und/oder dieser Substanzen beeinflussen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Der Metabolismus der folgenden an der Verstoffwechselung von Arzneimitteln beteiligten menschlichen mikrosomalen Cytochrom P450 Isoenzymen in der Leber wurden bei Telbivudin-Konzentrationen die bis zu 12× höher waren als die üblichen Konzentrationen beim Menschen, in vitro nicht gehemmt: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Diese Isoenzyme sind bekanntlich am menschlichen Metabolismus beteiligt. Telbivudin induziert im Tiermodell keine Cytochrom P450 Isoenzyme. Aufgrund der oben erwähnten Resultate und des bekannten Eliminationswegs von Telbivudin ist das Potential für CYP450-vermittelte Interaktionen von Sebivo mit anderen Arzneimitteln gering.

Die Steady-State-Pharmakokinetik von Telbivudin blieb nach Verabreichung in Kombination mit Lamivudin, Adefovir Dipivoxil, Ciclosporin oder pegyliertem Interferon-alfa 2a unverändert. Ausserdem verändert Telbivudin die Pharmakokinetik von Lamivudin, Adefovir Dipivoxil oder Ciclosporin nicht. Hinsichtlich der Auswirkungen von Telbivudin auf die Pharmakokinetik von pegyliertem Interferon alfa-2a konnten infolge der hohen interindividuellen Variabilität der Konzentration des pegylierten Interferon alfa-2a keine endgültigen Aussagen gemacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zudem beeinträchtigte Telbivudin die AUC von Ciclosporin nicht, obwohl ein leichter Anstieg der Cmax um 16% verzeichnet wurde (783±135 ng/ml allein vs. 908±173 ng/ml in Kombination mit Telbivudin). Dieser offensichtliche Effekt liegt innerhalb der inter-individuellen Variabilität der Cmax von Ciclosporin (CV% = 17%) und wurde daher als klinisch nicht signifikant eingestuft.

Obwohl pegyliertes Interferon-alfa 2a eine hohe Variabilität aufweist, wurde keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Telbivudin und pegyliertem Interferon-alfa 2a gefunden. Die Exposition mit pegyliertem Interferon-alfa 2a ergab ein Cmax von 8.0±5.5 ng/ml und eine AUC von 957±658 ng*h/ml, wenn alleine verabreicht. Bei gleichzeitiger Gabe mit Telbivudin lagen das Cmax bei 11.4±8.3 ng/ml und die AUC bei 1'343±1010 ng*h/ml. Die durchschnittlichen Werte von Cmax lagen bei 164% (90% KI: 94.2-287.0) und von der AUC bei 140% (90% KI: 78.0-249.8). Die klinische Relevanz der Erhöhung des Mittelwertes mit starker Streuung ist nicht klar.

Eine klinische Pilotstudie zur Untersuchung der Kombination von Telbivudin 600 mg/d mit pegyliertem Interferon alfa-2a 180 µg/Woche subkutan, ergab Hinweise, dass diese Kombination mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung peripherer Neuropathien assoziiert ist. Diese Kombinationsbehandlung wurde abgebrochen, da bei 8 von 48 Patienten eine periphere Neuropathie auftrat, bei 5 davon schwer. Das klinische Ergebnis ist derzeit unbekannt (s. «Kontraindikation» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Für Telbivudin liegen nur sehr limitiert klinische Daten über Expositionen während der Schwangerschaft vor. Von 1696 Frauen (173 im ersten Trimester und 1523 im zweiten und/oder dritten Trimester) sind Daten vorhanden (von Registrierungen, Literatur und spontanen Meldungen nach der Markteinführung) bezüglich der Telbivudin-Exposition während der Schwangerschaft. Während der Behandlung mit Telbivudin wurde weder von erhöhten Raten von Geburtsfehlern, spontanen Aborten oder Abtreibungen noch von fötaler/neonataler Toxizität berichtet.

Tierstudien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/foetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (s. «Präklinische Daten»). Sebivo sollte in der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn dies absolut notwendig ist.

Geeignete Massnahmen sollten getroffen werden, um eine neonatale Infektion mit HBV zu vermeiden.

Bei Telbivudin-Exposition im zweiten und/oder dritten Trimester der Schwangerschaft, wurde ein reduziertes Risiko der HBV Übertragung von der Mutter zum Kind aufgezeigt, wenn dem Neugeborenen zusätzlich HBIg und die HBV Impfung verabreicht wird,

Stillzeit

Telbivudin wird in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Telbivudin auch in die menschliche Muttermilch übergeht. Frauen sollten während der Einnahme von Sebivo nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wenn Patienten während der Behandlung mit Sebivo Schwindel oder Müdigkeit empfinden, sollten sie nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien sind ca. 1'500 Personen mit Telbivudin in Dosierungen von 600 mg/d behandelt worden. Die Beurteilung von unerwünschten Wirkungen beruht hauptsächlich auf zwei Studien (007 GLOBE-Studie und Studie NV-02B-015), in welche 1'699 Patienten mit chronischer Hepatitis B während 104 Wochen eine doppelblinde Behandlung mit Telbivudin 600 mg/d (n=847) oder Lamivudin 100 mg/d (n=852) erhalten hatten.

In den klinischen Studien über 104 Wochen wurden die meisten unerwünschten Wirkungen als schwach oder mässig stark beurteilt. In der 007 GLOBE Studie und NV-02B-015 Studie kam es unter Telbivudin wegen unerwünschten Wirkungen, klinischer Krankheitsprogression oder mangelnder Wirkung zu 1.5% Studienabbrüchen und unter Lamivudin zu 4.1% Studienabbrüchen.

Häufig auftretende unerwünschte Wirkungen, ungeachtet ihrer Zuordnung zu Telbivudin, waren Infektionen des oberen Respirationstraktes (15.2%), Nasopharyngitis (19.2%), Müdigkeit (12.5%), Kopfschmerzen (9.8%) und Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut (10.6%). Häufig auftretende unerwünschte Wirkungen ungeachtet ihrer Zuordnung zu Lamivudin waren Kopfschmerzen (11.2%), Infektionen des oberen Respirationstraktes (14.3%), Nasopharyngitis (16.0%) und Müdigkeit (11.2%).

Klinische unerwünschte Wirkungen, die während der 007 GLOBE Studie und NV-02B-015 Studie (gepoolte Studien über 104 Wochen) zumindest möglicherweise behandlungsbedingt waren, sind unten aufgelistet:

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Nervensystem

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: periphere Neuropathie.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Erhöhung der Amylase im Serum, Diarrhoe, Anstieg der Lipase im Serum, Nausea.

Leber und Galle

Häufig: Erhöhung der Alaninaminotransferase im Serum.

Gelegentlich: Erhöhung der Aspartataminotransferase im Serum.

Haut

Häufig: Rash.

Muskelskelettsystem

Häufig: Anstieg der Kreatinphosphokinase im Serum.

Gelegentlich: Myopathie, Myositis, Arthralgie, Myalgie.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: Unwohlsein.

Anstieg der Kreatinkinase (CK)

In beiden Behandlungsarmen kam es zu einem Anstieg der Kreatinkinase (CK) im Serum. Die medianen CK-Spiegel waren bei Patienten unter Telbivudin-Behandlung höher. In der gepoolten Analyse der Studien 007 GLOBE und NV-02B-015 traten nach 104 Behandlungswochen bei 12.6% der mit Telbivudin behandelten Patienten (n=847) und bei 4% der mit Lamivudin behandelten Patienten CK-Anstiege des Grades 3/4 auf.

Die meisten CK-Anstiege waren asymptomatisch und die CK-Spiegel nahmen unter der laufenden Behandlung bis zum nächsten Besuch wieder ab. Die Analyse der klinischen unerwünschten Ereignisse bei Patienten mit CK-Anstiegen ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Patienten unter Telbivudin- und unter Lamivudin-Behandlung.

Tabelle 2: Prozentualer Anteil der Patienten mit neu einsetzenden CK-Anstiegen* des Grades 3/4 in 6-Monats-Intervallen (Studie 007 GLOBE)

Zeitspanne**

Telbivudin600 mg(n=680)

Lamivudin100 mg(n=687)

Woche 0 bis Woche 24

1.8%

1.5%

Woche 24 bis Woche 52

6.3%

1.9%

Woche 52 bis Woche 76

3.8%

0.5%

Woche 76 bis Woche 104

5.6%

1.0%

Gesamthaft

12.9%

4.1%

* Neu einsetzende CK-Anstiege sind definiert als CK-Anstiege des Grades 3 oder 4 während der Therapie, wobei vor Beginn der Therapie ein normaler oder tieferer Grad der CK-Werte vorhanden war.

** Patienten mit mehrfachen CK-Episoden des Grades 3/4, die in mehr als einer Periode auftraten, wurden in jeder Periode einmal gezählt.

In einer offenen Studie mit 2'206 chinesischen Patienten (CLDT600ACN03) wurde bis Woche 52 bei 3.1% der mit Telbivudin behandelten Patienten über Anstiege der CK des Grades 3/4 berichtet.

Vorübergehende Anstiege der Alaninaminotransferase (ALT)

Die Inzidenz von vorübergehenden Anstiegen der Alaninaminotransferase (ALT) war in den ersten 6 Monaten in den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Vorübergehende ALT-Anstiege traten nach Woche 24 in beiden Behandlungsarmen weniger häufig auf, wobei die Inzidenz bei Telbivudin (2.0%) geringer ausfiel als bei Lamivudin (5.3%), siehe Tabelle 3. Eine regelmässige Überwachung der Leberfunktion ist während der Behandlung angezeigt.

Tabelle 3: Zusammenfassung der vorübergehenden ALT-Anstiege1 während 6-monatiger Intervalle in den gepoolten 007 GLOBE- und NV-02B-015-Studien

ALT-Kategorie1

Telbivudin600 mg(n=847)

Lamivudin100 mg(n=852)

Gesamthaft

4.8%

7.9%

Baseline bis Woche 24

3.0%

2.9%

Wochen 24-52

0.4%

1.7%

Wochen 52-76

0.7%

2.0%

Wochen 76-104

1.3%

2.0%

Woche 24-Behandlungsende

2.0%

5.3%

1 Vorübergehender Anstieg der Aminotransferase-Aktivität auf >10× die obere Grenze des Normwertes und >2× den Baseline-Wert.

Resultate nach Woche 208

Nach 104 Wochen Behandlung mit Telbivudin wurden 78% der Patienten (530/680) der Studie 007 GLOBE und 82% der Patienten (137/167) der Studie NV-02B-015 in die Verlängerungsstudie CLDT600A2303 aufgenommen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»), um die Behandlung mit Telbivudin bis zu 208 Wochen lang fortzusetzen. Die Patientenpopulation zur Untersuchung der Langzeitsicherheit in der Studie CLDT600A2303 bestand aus 655 Patienten, davon 518 Patienten aus Studie 007 GLOBE und 137 Patientenaus Studie NV-02B-015.

Das Gesamtsicherheitsprofil der gepoolten Analyse der Daten bis zu 104 Wochen und bis zu 208 Wochen war vergleichbar. CK-Anstiege des Grades 3/4 traten bei 15.9% (104/655) der in Studie CLDT600A2303 mit Telbivudin behandelten Patienten auf. Die meisten CK-Anstiege des Grades 3/4 waren asymptomatisch (74% der Patienten ohne jegliche die Muskeln betreffende unerwünschte Wirkung) und vorübergehend (97.5% der Vorfälle waren bei einem Besuchsintervall von 2-12 Wochen über 1-2 Arztbesuche vorhanden), und 86.6% der Patienten hatten ein bis zwei Vorfälle. Die meisten CK-Anstiege des Grades 3/4 (93.2%) heilten spontan ab oder gingen auf die Ausgangswerte zurück. Bei den 655 mit Telbivudin behandelten Patienten wurde über zwei Fälle von Myopathie und über zwei Fälle von Myositis berichtet.

Exazerbationen der Hepatitis B nach Absetzen der Behandlung

Bei Patienten, die ihre anti-Hepatitis B Therapie abgesetzt hatten, wurde über schwere akute Exazerbationen der Hepatitis B berichtet. Es liegen nicht genügend Daten über Exazerbationen der Hepatitis B nach Absetzen der Telbivudin-Behandlung vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Postmarketing-Erfahrungen

Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Arzneimittelreaktionen wurden aufgrund von spontanen Postmarketing-Berichten identifiziert und sind nach System-Organ-Klassen gegliedert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Grösse berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, deren Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.

Muskelskelettsystem

Es wurde sehr selten über Rhabdomyolyse berichtet.

Überdosierung

Es wurde kein Fall von Überdosierung von Sebivo berichtet. Die getesteten Dosen bis zu 1'800 mg/d, d.h. bis zu dreimal höher als die empfohlene Tagesdosis, wurden gut vertragen. Eine maximal tolerierte Dosis von Telbivudin wurde nicht bestimmt. Im Falle einer Überdosierung sollte Sebivo abgesetzt werden und falls nötig geeignete allgemeine Unterstützungsmassnahmen eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AF11, Antivirale Substanz zur systemischen Anwendung

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Telbivudin ist ein synthetisches Thymidinnukleosid-Analogon mit Aktivität gegen die HBV DNA-Polymerase. Es wird durch zelluläre Kinasen effizient zur aktiven Triphosphatform phosphoryliert, die eine intrazelluläre Halbwertszeit von 14 h besitzt. Telbivudin-5'-Triphosphat hemmt die HBV DNA-Polymerase (Reverse Transkriptase) durch Kompetition um das natürliche Substrat Thymidin-5'-Triphosphat. Der Einbau von Telbivudin-5'-Triphosphat in die virale DNA führt zur Termination der DNA-Kette, was in der Hemmung der HBV-Replikation resultiert. Telbivudin ist ein Inhibitor der Synthese sowohl des ersten HBV Stranges (EC50 = 0.4-1.3 µM) als auch des zweiten Stranges (EC50 = 0.12-0.24 µM) und zeigt eine deutliche Präferenz für die Hemmung der Produktion des zweiten Stranges. Im Gegensatz dazu hemmte Telbivudin-5'-Triphosphat in Konzentrationen von bis zu 100 µM die menschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, β oder γ nicht. In Assays in Bezug auf menschliche mitochondriale Struktur, Funktion und DNA-Gehalt hatte Telbivudin keine sichtbare toxische Wirkung in Konzentrationen von bis zu 10 µM und erhöhte die Milchsäureproduktion in vitro nicht.

Die in vitro antivirale Aktivität von Telbivudin wurde in der HBV-exprimierenden menschlichen Hepatom-Zelllinie 2.2.15 sowie in primären Entenhepatozyten, die mit Enten- Hepatitis B Viren (DHBV) infiziert worden waren, untersucht. Die Konzentration von Telbivudin, die die virale Synthese in beiden Systemen wirksam zu 50% hemmte (EC50), betrug ca. 0.2 µM. Die antivirale Aktivität von Telbivudin ist spezifisch gegenüber Hepatitis B Viren und verwandten Hepadnaviren. Gegen zahlreiche andere RNA- und DNA-Viren, einschliesslich des menschlichen Immunodefizienz-Virus (HIV) Typ 1 (EC50 Wert >200 µM), wurde keine Aktivität festgestellt. Die in vitro Daten, welche keine Aktivität von Telbivudin gegen HIV zeigen, benötigen klinische Evaluierung.

In 4- und 12-wöchigen Studien mit Hepadnavirus-infizierten Waldmurmeltieren (Marmota monax), ein gängiges Tiermodell für HBV, verminderte Telbivudin die viralen DNA-Mengen signifikant. Innerhalb von 28 d, bei oralen Dosen von 10 mg/kg/d, nahmen die viralen DNA-Spiegel im Serum um 8 log10 auf nicht nachweisbare Mengen (<300 Kopien/ml mittels PCR) ab. Nach dem Absetzen von Telbivudin kam es innerhalb von 4 Wochen zu einem viralen Rebound. Wenn Telbivudin Waldmurmeltieren während 12 Wochen oral in niedrigeren Dosen verabreicht wurde (1 mg/kg/D), wurde eine Abnahme der Virenlast um mind. 6 log10 in allen Telbivudin-behandelten Tieren beobachtet.

In vitro-Resistenz

Die Aktivität von Telbivudin wurde in zell-basierten Assays gegen eine Anzahl von genomischen Varianten von HBV im Zusammenhang mit Lamivudin und Adefovir Resistenz bei HBV-infizierten Patienten untersucht. Die Mutation M204V ist eine Intermediärstufe, die zur Entstehung des Lamivudin-resistenten Stammes L180M/M204V führt. Die Aktivitität von Telbivudin war um mindestens 1'049-fach reduziert gegenüber Lamivudin-resistenten HBV-Stämmen mit der M204I Mutante oder der Doppelmutante L180M/M204V in auf Zellen basierenden Versuchen.

In Zellkulturen zeigte Telbivudin eine 2-fach erhöhte Aktivität gegenüber HBV mit der N236T-Mutation und eine Wild-Type-Aktivität gegen HBV mit der A181T-Mutation, den häufigsten Adefovir-resistenten Mutationen bei HBV-infizierten Patienten.

Bei HIV-1-infizierten Patienten können Nukleosid-Analoge wie Lamivudin und Entecavir YMDD-basierte (M184V) HIV arzneimittelresistente Stämme induzieren. In Zellkulturen zeigt Telbivudin keine Aktivität gegen HIV-1. Die in vitro Daten, welche keine Aktivität von Telbivudin gegen HIV zeigen, benötigen klinische Evaluierung.

Klinische Erfahrung mit Telbivudin in HIV infizierten oder HIV/HBV co-infizierten Patienten gibt es nicht.

Klinische Wirksamkeit

Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung (104 Wochen) mit Telbivudin wurden in zwei aktiv-kontrollierten klinischen Studien an 1'699 Patienten mit chronischer Hepatitis B untersucht (007 GLOBE und NV-02B-015). Die Patienten waren 16 Jahre oder älter, litten unter chronischer, durch Leberbiopsie nachgewiesener Hepatitis B, hatten Anzeichen einer HBV-Infektion mit viraler Replikation (HBsAg-positiv, HBeAg-positiv oder HBeAg-negativ, HBV-DNA nachweisbar mittels PCR-Assay) und hatten ≥1.3-fach über dem oberen Normalwert (Upper limit of normal, ULN) erhöhte ALT-Werte.

Patienten, die Evidenzen einer Leberdekompensation oder einer Co-Infektion mit dem Hepatitis C Virus (HCV), dem Hepatitis D Virus (HDV) oder mit HIV hatten, wurden von den Studien ausgeschlossen.

Studie 007 «GLOBE»

Bei der 007 «GLOBE»-Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multinationale Phase III-Studie, welche über einen Zeitraum von 104 Wochen einmal täglich 600 mg Telbivudin mit einmal täglich 100 mg Lamivudin zur Behandlung von 1'367 HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten mit chronischer Hepatitis B ohne vorherige Nukleosid-Behandlung verglichen hat. Nachdem alle Patienten die 52. Woche erreicht hatten, wurde die primäre Datenanalyse durchgeführt.

HBeAg-positive Patienten: Das mittlere Alter der Patienten lag bei 32 Jahren, 74% waren männlich, 82% waren Asiaten, 12% waren Kaukasier und 6% hatten früher eine Behandlung mit alpha-Interferon erhalten. Bei Baseline hatten die Patienten einen mittleren Knodell Necroinflammatory Score von ≥7, die mittlere Serum HBV DNA, mittels Roche COBAS Amplicor® PCR Assay bestimmt, betrug 9.52 log10 Kopien/ml und die mittlere Serum-ALT lag bei ca. 153 IE/l. Prä- und Post-Leberbiopsieproben waren für 86% der Patienten auswertbar.

HBeAg-negative Patienten: Das mittlere Alter der Patienten betrug 43 Jahre, 79% waren Männer, 65% waren Asiaten, 23% waren Kaukasier und 11% hatten früher eine Behandlung mit alpha-Interferon erhalten. Bei Baseline hatten die Patienten einen mittleren Knodell Necroinflammatory Score von ≥7, die mittlere Serum HBV DNA, mittels Roche COBAS Amplicor® PCR Assay gemessen, betrug 7.54 log10 Kopien/ml und der mittlere Serumspiegel von ALT lag bei ca. 140 IE/l. Prä- und Post-Leberbiopsieproben waren für 92% der Patienten auswertbar.

007 GLOBE - Klinische Resultate in Woche 52 und 104

Die klinischen und virologischen Wirksamkeitsparameter wurden in der Studie 007 für die HBeAg-positive und die HBeAg-negative Patientenpopulationen separat ausgewertet. Der primäre Endpunkt, das therapeutische Ansprechen auf die Behandlung in Woche 52 ist ein kombinierter, serologischer Endpunkt, definiert als eine Suppression der HBV DNA auf <5 log10 Kopien/ml und eines Verlustes des Serum HBeAg (bei HBeAg-positiven Patienten) oder einer Normalisierung von ALT (bei HBeAg-negativen Patienten). Zu den sekundären Zielparametern gehörten die histologische Reaktion, die Normalisierung der ALT und verschiedene Endpunkte der antiviralen Wirksamkeit.

Nach 52 Wochen war bei HBeAg-positiven Patienten Telbivudin dem Lamivudin in Bezug auf das therapeutische Ansprechen (75% vs. 67% Responders; 95.68% CI*: 2.4, 14.2; p=0.0047) überlegen. Bei HBeAg-negativen Patienten konnte für Telbivudin Non-inferiority vs. Lamivudin nachgewiesen werden (75% vs. 77% Responders; 95% CI*: -10.6, 5.7; p=0.6187). Zusätzlich sind in Tabelle 4 ausgewählte virologische, biochemische und serologische Messwerte zusammengestellt. In HBeAg-positiven wie auch in HBeAg-negativen Patientenpopulationen war Telbivudin dem Lamivudin in Bezug auf die antivirale Wirksamkeit, gemessen anhand der HBV DNA Suppression, überlegen. Telbivudin zeigte bereits in Woche 12 bei HBeAg-positiven Patienten (p=0.0157) und in Woche 8 bei HBeAg-negativen Patienten (p=0.0242) eine grössere Reduktion der Viruslast als Lamivudin.

*: 2-sided Control Intervals (CI) for the treatment difference (telbivudine-lamivudine).

Tabelle 4: Virologische, biochemische und serologische Endpunkte in Woche 52 und 104 (Studie 007 GLOBE)

Reaktions-Parameter

HBeAg‑positiv (n=921)

HBeAg‑negativ (n=446)

Sebivo600 mg(n=458)

Lamivudin100 mg(n=463)

Sebivo600 mg(n=222)

Lamivudin100 mg(n=224)

Zeitpunkt(Woche)

52

104

52

104

52

104

52

104

Durchschnittliche HBV DNA Reduktion von Baseline (log10 Kopien pro ml) ± SEM1

-6.45(0.11)

-5.74 (0.15)

-5.54 (0.11)

-4.42 (0.15)

-5.23 (0.13)

-5.00 (0.15)

-4.40 (0.13)

-4.17 (0.16)

% Patienten mit nicht nachweisbarer HBV DNA (undetektierbar durch PCR)

60%

56%

40%

39%

88%

82%

71%

57%

ALT Normalisierung2

77%

70%

75%

62%

74%

78%

79%

70%

HBeAg Seroconversion3

23%

30%

22%

25%

NA

NA

NA

NA

HBeAg Abnahme3

26%

35%

23%

29%

NA

NA

NA

NA

Therapeutisches Ansprechen

75%

63%

67%

48%

75%

78%

77%

66%

1 Roche COBAS Amplicor® Assay (LLOQ ≤300 Kopien per ml).

2 ALT Normalisierung nur ermittelt bei Patienten mit ALT grösser als ULN bei Baseline.

3 HBeAg Seroconversion und Abnahme nur ermittelt bei Patienten mit nicht nachweisbarer HBeAg bei Baseline.

Telbivudin war Lamivudin bei HBeAg-positiven Patienten in Bezug auf den wichtigsten sekundären Endpunkt, des histologisch nachgewiesenen Therapieerfolges, überlegen, wie in Tabelle 5 dargestellt ist. Bei HBeAg-negativen Patienten konnte für Telbivudin vs. Lamivudin Non-inferiority in Bezug auf die histologische Antwort nachgewiesen werden.

Tabelle 5: Histologische Verbesserung und Veränderung des Ishak Fibrose Score in Woche 52 (007 GLOBE-Studie)

HBeAg-positiv (n=921)

HBeAg-negativ (n=446)

Telbivudin600 mg(n=384)1

Lamivudin100 mg(n=386)1

Telbivudin600 mg(n=199)1

Lamivudin100 mg(n=207)1

Histologisches Ansprechen2

Verbesserung

71%*

61%

71%

70%

Keine Verbesserung

17%

24%

21%

24%

Ishak Fibrose-Score3

Verbesserung

42%

47%

49%

45%

Keine Veränderung

39%

32%

34%

43%

Verschlechterung

8%

7%

9%

5%

Fehlende Biopsie in Woche 52

12%

15%

9%

7%

1 Patienten mit ≥1 Dosis Studienmedikament mit auswertbaren Leberbiopsien bei Baseline und einem Knodell Index für die histologische Aktivität (HAI) von >3 bei Baseline.

2 Histologische Antwort definiert als ≥2 Punkte Abnahme des Knodell Necroinflammatory Score ab Baseline ohne Verschlechterung des Knodell Fibrose Scores.

3 Für den Ishak Fibrose Score ist Verbesserung definiert als ≥1 Punkt Reduktion des Ishak Fibrose Scores ab Baseline bis Woche 52.

* p= 0.0024.

007 GLOBE – Subpopulation in Bezug auf Baselinecharakterisiken und Woche 24 HBV DNA, ohne Patienten mit nachweisbarer HBV DNA nach 2 Jahren

Patienten, die in Woche 24 nicht-nachweisbare HBV-DNA-Konzentrationen hatten, hatten eine grössere Wahrscheinlichkeit, nach einem und zwei Jahren e-Antigen-Serokonversion, nicht-nachweisbare HBV-DNA-Konzentrationen, normalisierte ALT-Werte und minimalisierte Resistenz aufzuweisen.

Die Wirksamkeit wurde bei Patienten der 007-GLOBE Studie (n=680) nach Baseline-Faktoren (HBV DNA <9 log10 Kopien/ml und ALT ≥2× ULN für HBeAg positive; HBV DNA <7 log10 Kopien/ml für HBeAg negative Patienten) ermittelt, wobei nur Patienten mit nicht nachweisbaren Serum DNA HBV Raten nach Woche 24 und nach 2 Jahren berücksichtigt wurden. Bei Woche 52 waren die nicht nachweisbaren Serum HBV DNA Raten bei 96.5% für HBeAg negative und bei 97.7% für HBeAg positive Patienten; in Woche 104 bei 90.4% für HBeAg negative und bei 92.9% für HBeAg positive Patienten (Tabelle 6).

Tabelle 6: Wirksamkeits-Ansprechraten und Resistenzraten in Woche 52 und 104 nach Baseline-Faktoren und Ansprechen unter Behandlung in Woche 24 (007 GLOBE)

HBeAg-positiv1

HBeAg-negativ2

Jahr 1/Woche 52

n=57

N=86

Nicht nachweisbare HBV DNA

96.5%

97.7%

HBeAg Serokonversion

39.6%

Jahr 2/Woche 1043

n=55

n=84

Nicht nachweisbare HBV DNA im Serum

90.9%

92.9%

HBeAg-Serokonversion

53.2%

1 HBeAg-positive Patienten mit Baseline HBV DNA <9 log10 Kopien/ml, Baseline ALT ≥2× ULN und nicht nachweisbarer HBV DNA in Behandlungswoche 24.

2 HBeAg-negative Patienten mit Baseline HBV DNA <7 log10 Kopien/ml und nicht nachweisbarer HBV DNA in Woche 24.

3 Beinhaltet Patienten mit nicht nachweisbarer HBV DNA zu Beginn von Jahr 2.

Studie NV-02B-015

Die Wirksamkeits- und Sicherheitsresultate der GLOBE (NV-02B-007) Studie wurden von der Studie NV-02B-015 bestätigt. Bei der Studie NV-02B-015 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Phase III-Studie, welche über einen Zeitraum von 104 Wochen einmal täglich 600 mg Telbivudin mit einmal täglich 100 mg Lamivudin zur Behandlung von 332 HBeAg-positiven und HBeAg-negativen chinesischen Patienten mit chronischer Hepatitis B ohne vorherige Nukleosid-Behandlung verglichen hat (Zusammengefasst in Tabelle 7).

Tabelle 7: Virologische, biochemische und serologische Endpunkte und therapeutisches Ansprechen in Woche 52 und 104 (Studie NV-02B-015)

Ansprech Parameter

HBeAg‑positiv (n=147)

HBeAg‑negativ (n=42)

Telbivudin600 mg(n=147)

Lamivudin100 mg(n=142)

Telbivudin600 mg(n=20)

Lamivudin100 mg(n=22)

Zeitpunkt(Woche)

52

104

52

104

52

104

52

104

Mittlere HBV DNA-Reduktion gegenüber Baseline (log10 Kopien/ml) ± SEM1

-6.33(0.18)

-5.47*(0.26)

-5.49(0.18)

-3.97(0.27)

-5.49(0.40)

-5.59(0.51)

-4.81(0.38)

-4.20(0.49)

% Patienten mit nicht nachweisbarer HBV DNA durch PCR

67%*

58%*

38%

34%

85%

90%

77%

68%

ALT Normalisierung2

87%

73%

75%

59%

100%

95%

78%

78%

HBeAg Seroconversion3

25%

29%

18%

20%

NA

NA

NA

NA

HBeAg Abnahme3

31%

40%

20%

28%

NA

NA

NA

NA

Therapeutisches Ansprechen

85%*

66%*

62%

41%

100%

90%

82%

68%

1 Roche COBAS Amplicor® Assay (LLOQ ≤300 copies/ml).

2 n=142/18 und 135/18, für Telbivudin respektive Lamivudin Gruppen. ALT Normalisierung nur bei Probanden mit ALT >ULN bei Baseline.

3 n=138 pro Gruppe für Telbivudin und Lamivudin. HBeAg Serokonversion und Abnahme nur bei Probanden mit nachweisbarem HBeAg Konzentration bei Baseline.

* p <0.0001.

Studie CLDT600A2303 - Klinische Resultate bis Woche 208

Bei der Studie CLDT600A2303 handelt es sich um eine offene 104-wöchige Verlängerungsstudie bis zu 208 Wochen mit kontinuierlicher Telbivudin-Behandlung bei Patienten, welche vorhergehend in Studie 007 GLOBE oder NV-02B-015 behandelt wurden. Es wurde eine Untergruppe von 502 Patienten ausgewertet (293 HBeAg-positive und 209 HBeAg-negative Patienten, ausgenommen solche mit virologischem Durchbruch und bestätigter genotypischer Resistenz bei Studienantritt in CLDT600A2303). In Woche 156 und 208 hatten die meisten Patienten nicht nachweisbare HBV-DNA-Konzentrationen (<300 Kopien/ml) und normalisierte ALT. Patienten mit nicht nachweisbaren HBV-DNA-Konzentrationen in Woche 24 hatten bessere Resultate in Woche 156 und 208 (s. Tabelle 8).

Tabelle 8: Virologische, biochemische und serologische Endpunkte bis Woche 208 (Studie CLDT600A2303)

Woche 52

Woche 104

Woche 156

Woche 208

HBeAg-positive Patienten (n=293*)

Dauerhaft nicht nachweisbare HBV-DNA (<300 Kopien/ml)

70.3%(206/293)

77.3%(218/282)

75.0%(198/264)

76.2%163/214)

Dauerhaft nicht nachweisbare HBV-DNA (<300 Kopien/ml) bei Patienten mit nicht nachweisbarer HBV-DNA in Woche 24 (n=162)

99.4%(161/162)

94.9%(150/158)

86.7%(130/150)

87.9%(109/124)

Kumulative HBeAg-Serokonversionsraten

27.6%(81/293)

41.6%(122/293)

48.5%(142/293)

53.2%(156/293)

Kumulative HBeAg-Serokonversionsraten bei Patienten mit nicht nachweisbarer HBV-DNA in Woche 24 (n=162)

40.1%(65/162)

52.5%(85/162)

59.3%(96/162)

65.4%(106/162)

Beibehaltung der ALT-Normwerte

81.4%(228/280)

87.5%(237/271)

82.9%(209/252)

86.4%(178/106)

HBeAg-negative Patienten (n=209*)

Dauerhaft nicht nachweisbare HBV-DNA (<300 Kopien/ml)

95.2%(199/209)

96.5%(195/202)

84.7%(160/189)

86.0%(141/164)

Dauerhaft nicht nachweisbare HBV-DNA (<300 Kopien/ml) mit nicht nachweisbarer HBV DNA in Woche 24 (n=179)

97.8%(175/179)

96.5%(166/172)

86.7%(143/165)

87.5%(126/144)

Beibehaltung der ALT-Normwerte

80.3%(151/188)

89.0%(161/181)

83.5%(142/170)

89.6%(129/144)

Ansprechen gemäss Leberhistologie – Studie CLDT600ACN04E1

In der Studie CLDT600ACN04E1 wurden 57 Patienten, von denen jeweils zwei Leberbiopsien vorlagen, d.h. eine vom Baseline-Zeitpunkt und eine nach 5 Jahren Behandlung mit Telbivudin, auf Veränderungen der Leberhistologie untersucht. Der Knodell Necroinflammatory Score und der Ishak-Fibrose-Score zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Baseline (s. Tabelle 9). Nach Behandlung wiesen 98.2% der Patienten keine bzw. eine minimale Nekroinflammation in der Leber auf (Knodell-Necroinflammatory-Score ≤3), und 84.2% der Patienten hatten keine oder minimale Leberfibrose (Ishak-Fibrose Score ≤1).

Tabelle 9: Verbesserung der Leberhistologie bei Patienten nach 5 Jahren Behandlung mit Telbivudin

N=57

BaselineMittelwert (SD)

Nach BehandlungMittelwert (SD)

Reduktion von Baseline bis nach der BehandlungMittelwert (SD)

P

Knodell-Necroinflammatory-Score

7.6 (2.9)

1.4 (0.9)

6.3 (2.8)

≤0.0001

Ishak-Fibrose-Score

2.2 (1.1)

0.9 (1.0)

1.3 (1.3)

≤0.0001

Dauer des Ansprechens nach Behandlungsstopp – Studie CLDT600A2303

Die Studie CLDT600A2303 beinhaltete Nachuntersuchungen nach Behandlungsstopp bei 59 HBeAg-positiven Patienten der Studien 007 GLOBE und NV-02B-015. Diese Patienten hatten eine mindestens 52 Wochen dauernde Behandlung mit Telbivudin beendet und wiesen bei der letzten Visite unter Behandlung seit mindestens 24 Wochen eine HBeAg-Abnahme mit HBV-DNA Konzentrationen <5 log10 Kopien/ml auf. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 104 Wochen. Nach einer mittleren Nachuntersuchungsdauer ohne Behandlung von 120 Wochen zeigte die Mehrheit der Patienten eine anhaltende HBeAg-Abnahme (83.03%) und eine anhaltende HBeAg-Serokonversion (79.2%). Patienten mit anhaltender HBeAg-Serokonversion wiesen einen durchschnittlichen HBV-DNA Wert von 3.3 log10 Kopien/ml; und 73.7% hatten einen HBV-DNA Wert von <4 log10 Kopien/ml.

Glomeruläre Filtrations-Rate (GFR) – Studien 007 GLOBE und CLDT600A2303

Die Auswertung der Daten zur glomerulären Filtrationsrate (GFR) aus Studie 007 GLOBE und Studie CLDT600A2303 ergab keine Nierentoxizität unter der Behandlung mit Telbivudin. Die Nierenfunktion verbesserte sich im Verlauf der 104 Wochen dauernden Behandlung mit Telbivudin stetig, insbesondere erhöhte sich bei einer Mehrheit (72.3%, 185/256) der Patienten die glomuläre Filtrationsrate von 60 bis 90 ml/min zum Baseline-Zeitpunkt auf >90 ml/min/1.73 m2, keiner dieser Patienten erfuhr eine Verschlechterung der Nierenfunktion auf eine glomuläre Filtrationsrate <60 ml/min/1.73 m2. Die glomuläre Filtrationsrate gemäss MDRD erhöhte sich um 11.3 ml/min/1.73 m2 nach 104 Wochen der Behandlung mit Sebivo. Die Verbesserung der Nierenfunktion setzte sich bei den Patienten in der Studie CLDT600A2303 in Woche 208 mit einer durchschnittlichen Erhöhung von 14.9 ml/min/1.73 m2 gegenüber Baseline fort.

Klinische Resistenz

Kumulative genotypische Resistenzraten – NV-02B-007 (GLOBE) und CLDT600A2303

Die originale Analyse für die kumulative genotypische Resistenz bei Woche 104 und 208 basiert auf Patienten, welche die Behandlung bis zum 4 Jahr fortsetzten, unabhängig der HBV DNA Level. Von den ursprünglich 680 Telbivudin-behandelten Patienten der 007-GLOBE Studie wurden 517 (76%) in der CLDT600A2303 Studie eingeschlossen und bis zur Woche 208 weiter mit Telbivudin behandelt. Von diesen 517 Patienten zeigten 159 Patienten (HBeAg-positiv = 135, HBeAg-negativ = 24) nachweisbare HBV DNA.

Die kumulativen genotypischen Raten bei Woche 104 lagen bei 25.1% (115/458) für HBeAg-positive und bei 10.8% (24/222) für HBeAg-negative Patienten.

In der gesamten Population betrugen die kumulativen genotypischen Raten im 4 Jahr 40.8% (131/321) für HBeAg-positive und bei 18.9% (37/196) für HBeAg-negative Patienten.

Die kumulativen genotypischen Resistenzraten bis Woche 208 wurden für die Studie CLDT600A2303 berechnet, wobei die Patienten mit nachweisbarer HBV DNA zu Beginn von Jahr 2, 3 und 4 ausgeschlossen wurden. In dieser Analyse betrugen die kumulativen Resistenzraten im 4 Jahr 22.3% für HBeAg-positive und bei 16.0% für HBeAg-negative Patienten.

Unter den Patienten mit viralem Ausbruch bis Woche 104 in der NV-02B-007 GLOBE Studie war die Resistenzrate tiefer in Patienten mit <300 HBV-DNA Kopien/ml in Woche 24 als bei Patienten mit ≥300 HBV-DNA Kopien/ml in Woche 24. In HBeAg-positiven Patienten mit <300 HBV-DNA Kopien/ml in Woche 24 betrug die Resistenz 1% (3/203) in Woche 48 und 9% (18/203) in Woche 104, während in Patienten mit ≥300 HBV-DNA Kopien/ml die Resistenz 8% (20/247) in Woche 48 und 39% (97/247) in Woche 104 lag. In HBeAg-negativen Patienten mit <300 HBV-DNA Kopien/ml in Woche 24, war die Resistenz 0% (0/177) in Woche 48 und 5% (9/177) in Woche 104, während in Patienten mit ≥300 HBV-DNA Kopien/ml die Resistenz 11% (5/44) in Woche 48 und 34% (15/44) in Woche 104 betrug.

Genotypisches Mutationsmuster

In der Phase III Studie für die weltweite Registrierung (007 GLOBE-Studie) erreichten 55.7% (255/458) der nicht vorgängig behandelten HBeAg-positiven und 82.0% (182/222) der nicht vorgängig behandelten HBeAg-negativen Patienten unter Behandlung mit Telbivudin 600 mg einmal täglich in Woche 104 nicht nachweisbare Serumspiegel von HBV-DNA (<300 Kopien/ml).

Eine Genotyp-Analyse von 203 auswertbaren Probenpaaren mit HBV-DNA≥1'000 Kopien/ml zeigte, dass die primäre mit Telbivudin-Resistenz assoziierte Mutation rtM204I häufig mit den Mutationen rtL180M und rtL80I/V, selten mit rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I und rtA200V in Verbindung war. Baseline-Faktoren, die mit der Entwicklung einer genotypischen Arzneimittelresistenz auf Telbivudin in Verbindung gebracht wurden, umfassten Lamivudin-Behandlung, höhere HBV-DNA-Werte bei Baseline, niedrigere Serum-ALT-Werte bei Baseline sowie erhöhtes Körpergewicht/BMI. Zu den unter der Behandlung in Woche 24 aufgetretenen Parametern, die das Aufkommen eines resistenten Virus in Woche 104 vorhersagten, gehörten HBV-DNA >300 Kopien/ml und erhöhte ALT-Werte im Serum.

Die genotypische Analyse von mit Telbivudin behandelten Patienten in Woche 208 (CLDT600A2303) zeigte keine neuen Mutationen.

Kreuzresistenz

Bei HBV-Nukleosidanalogen sind Kreuzresistenzen beobachtet worden. Tests in Zellkulturen zeigten, dass Lamivudin-resistente HBV-Stämme mit der Mutation rtM204I oder der Doppelmutation rtL180M/rtM204V eine mehr als 1'000-fach reduzierte Empfindlichkeit auf Telbivudin aufwiesen. HBV mit Enkodierung der mit Adefovir-Resistenz assoziierten Substitutionen bei rtN236T und A181V wiesen in Zellkulturen eine 0.5-fache bzw. 1.0-fache Änderung der Empfindlichkeit auf Telbivudin auf. Substitution bei rtA194T ergab eine 0.99-fache Änderung der Empfindlichkeit auf Telbivudin in Zellkulturen. Die sehr ähnlichen IC50-Werte für Telvibudin und Lamivudin gegenüber diesen Mutanten in in-vitro Studien lassen bei Patienten mit etablierter Lamivudin-Resistenz keine Wirksamkeit von Telbivudin erwarten. Solche Patienten sollten daher bis zum Vorliegen weiterer klinischer Daten nur im Rahmen einer gut kontrollierten klinischen Studie mit Telbivudin behandelt werden.

Transiente ALT-Anstiege

In den gepoolten 007 GLOBE- und NV-02B-015 Studien war die Inzidenz von transienten Alaninaminotransferase-Anstiegen (ALT) in den Telbivudin- und Lamivudin-Behandlungsarmen in den ersten 6 Behandlungsmonaten vergleichbar, jedoch nach Woche 24 niedriger unter Telbivudin (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Herzsicherheit

Es bestehen keine Hinweise auf eine Kardiotoxizität von Telbivudin. In einem in vitro hERG Modell erwies sich Telbivudin in Konzentrationen bis zu 10'000 µM als negativ. In einer entsprechenden klinischen Studie über QTc-Verlängerungen bei gesunden Probanden zeigte Telbivudin nach multiplen Tagesdosen bis zu 1'800 mg keine Wirkung auf das QT-Intervall oder andere Parameter des Elektrokardiogramms. 

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik einzelner und multipler Dosen von Telbivudin wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit chronischer Hepatitis B untersucht. Die Pharmakokinetik von Sebivo war in beiden Populationen vergleichbar.

Absorption und Bioverfügbarkeit

Nach oraler Verabreichung von 600 mg Telbivudin 1×/d an gesunde Probanden (n=12) lag die maximale Steady-State-Plasmakonzentration (Cmax) bei 3.69±1.25 Mikrogramm/ml (Mittelwert ± SD) und wurde 1 bis 4 h (Median 2 h) nach Einnahme erreicht. Die AUC betrug 26.1±7.2 Mikrogramm•h/ml (Mittelwert ± SD) und die Plasmatiefstkonzentrationen (Ctrough) waren ca. 0.2-0.3 Mikrogramm/ml. Der Steady-State wurde bei einmal täglicher Gabe nach ca. 5 bis 7 d erreicht bei einer annähernd 1.5-fachen Akkumulation, welche auf eine effektive Halbwertszeit von etwa 15 h hinweist.

Wirkung von Nahrung auf die orale Resorption

Die Resorption und die Exposition von Telbivudin wurden nicht beeinträchtigt, wenn eine Einzeldosis von 600 mg zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wurde.

Distribution

In vitro bindet Telbivudin nur wenig an menschliche Plasmaproteine (3.3%). Nach oraler Verabreichung liegt das geschätzte apparente Verteilungsvolumen bei 8.2±4.1 l/kg, was über demjenigen des totalen Körperwassers ist. Telbivudin war zwischen Plasma und Blutzellen gleichmässig verteilt.

Metabolismus

Nach Verabreichung von 14C-Telbivudin wurden beim Menschen keine Metaboliten von Telbivudin festgestellt. Telbivudin ist weder Substrat, noch Inhibitor oder Induktor des Cytochrom P450 (CYP450) Enzymsystems (s. «Interaktionen»).

Elimination

Nach Erreichen der maximalen Konzentration nimmt die Plasmakonzentration von Telbivudin mit einer initialen Distributions-/Eliminationshalbwertszeit von 2.0±0.3 h und einer terminalen Eliminationshalbwertszeit (t½) von 40-49 h bi-exponentiell ab. Die AUC unter der terminalen Phase repräsentiert <10% der AUC0-INF. Generell fallen die Plasmawerte 24 h nach Dosierung auf annähernd 5% der Cmax und die systemische Exposition beträgt während dieser Phase 80-85% der Gesamtexposition (AUC0-INF). Telbivudin wird hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff über den Urin ausgeschieden. Die Nieren-Clearance von Telbivudin nähert sich der normalen glomerulären Filtrationsrate, was darauf hindeutet, dass passive Diffusion den Hauptmechanismus der Exkretion darstellt. Nach einer oralen Einzeldosis von 600 mg Telbivudin werden etwa 42% der Dosis über die folgenden 7 Tage im Urin als unverändertes Telbivudin ausgeschieden, wobei 36% der Dosis innerhalb der ersten 24 h ausgeschieden werden. Da die Ausscheidung über die Niere den Haupteliminationsweg darstellt, muss die Dosis bei Patienten mit moderater bis schwerer Nierenschädigung und Patienten unter Hämodialyse angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht

Es bestehen keine bedeutenden geschlechtsbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Telbivudin.

Rasse

Es bestehen keine bedeutenden rassebedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Telbivudin.

Kinder und ältere Personen

Es wurden keine Pharmakokinetikstudien bei pädiatrischen oder älteren Patienten durchgeführt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Telbivudin-Einzeldosen wurde bei Patienten (ohne chronische Hepatitis B) mit verschiedenen Schweregraden von Niereninsuffizienz (entsprechend der Kreatinin-Clearance) untersucht. Basierend auf den Resultaten in Tabelle 10 wird eine Dosisanpassung von Telbivudin für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/min empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Tabelle 10: Pharmakokinetische Parameter (Mittelwert ± SD) von Telbivudin bei Patienten mit verschiedenen Schweregraden von Niereninsuffizienz

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance in ml/min)

Normal (>80)(n=8)600 mg

Leicht (50-80)(n=8)600 mg

Moderat (30-49)(n=8)400 mg

Schwer (<30)(n=6)200 mg

ESRD/Hämodialyse(n=6)200 mg

Cmax (µg/ml)

3.4±0.9

3.2±0.9

2.8±1.3

1.6±0.8

2.1±0.9

AUC0-INF (µg•h/ml)

28.5±9.6

32.5±10.1

36.0±13.2

32.5±13.2

67.4±36.9

CLRENAL (l/h)

7.6±2.9

5.0±1.2

2.6±1.2

0.7±0.4

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unter Hämodialyse

Hämodialyse (bis zu 4 Stunden) reduziert die systemische Telbivudin-Exposition um ca. 23%. Nach einer Dosisanpassung entsprechend der Kreatinin-Clearance ist während routinemässiger Hämodialyse keine weitere Modifikation der Dosis nötig (s. «Dosierung/Anwendung»). Telbivudin sollte nach der Hämodialyse verabreicht werden.

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Telbivudin nach einer Einmaldosis von 600 mg wurde bei Patienten (ohne chronische Hepatitis B) mit verschiedenen Schweregraden von Leberinsuffizienz untersucht. Es kam zu keinen Veränderungen der Pharmakokinetik von Telbivudin bei Personen mit Leberschäden im Vergleich zu Personen mit einer gesunden Leber. Die Resultate dieser Studien deuten darauf hin, dass keine Dosisanpassung für Patienten mit Leberschäden nötig ist (s. «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Kanzerogenität

Telbivudin zeigte kein kanzerogenes Potential. Langzeitstudien zur oralen Kanzerogenität von Telbivudin waren bei Mäusen und Ratten negativ, wobei die Expositionen bis zu 14× über der beobachteten Exposition beim Menschen bei einer therapeutischen Dosis von 600 mg/d lagen.

Genotoxizität

Basierend auf in vitro oder in vivo Tests bestanden keine Hinweise auf Genotoxizität. Telbivudin war im Ames-Test zur bakteriellen Rückmutation (Ames bacterial reverse mutation assay) nicht mutagen, wobei der Test mit Stämmen von S. typhimurium und E. coli mit oder ohne metabolische Aktivierung durchgeführt wurde. Telbivudin hatte keine klastogene Aktivität in Säugetier-Zellmutationsassays, einschliesslich menschliche Lymphozytenkulturen und ein Transformationsassay mit Ovarienzellen des Chinesischen Hamsters mit oder ohne metabolische Aktivierung. Ausserdem erwies sich Telbivudin in einer in vivo Mikronukleus-Studie bei Mäusen als negativ.

Reproduktionstoxizität

In reproduktionstoxikologischen Studien fanden sich keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fertilität, wenn entweder männliche oder weibliche Ratten mit Telbivudin in einer Dosierung von bis zu 2'000 mg/kg/Tag (ungefähr 14 Mal höhere systemische Exposition als diejenige, die im Menschen bei therapeutischer Dosierung erreicht wird) behandelt und mit unbehandelten Ratten gepaart wurden.

Eine separate Studie wies auf eine reduzierte Fertilität hin, wenn sowohl die männlichen als auch die weiblichen Ratten mit Telbivudin in Dosierungen von 500 oder 1'000 mg/kg/Tag behandelt wurden. Bei Paaren, denen 500 (76%) oder 1'000 (72%) mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurde im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen (92%) ein niedrigerer Fertilitätsindex festgestellt. Es gab keine Abnormitäten bei der Morphologie oder der Funktion der Spermien, und die Hoden und Ovarien waren histologisch unauffällig. Bei gleicher therapeutischer Dosierung lag die systemische Exposition in Ratten 2.5 mal höher als die beim Menschen erreichte bei gleicher Dosis.

Telbivudin ist nicht teratogen und zeigte in präklinischen Studien keine unerwünschten Wirkungen auf sich entwickelnde Embryonen und Föten. Studien bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten, dass Telbivudin die Plazentaschranke passiert. Studien zur Entwicklungstoxizität ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fötus bei Ratten und Kaninchen in Dosierungen von bis zu 1'000 mg/kg/d und Expositionsspiegel von 6- bis 37 x höher als diejenigen unter therapeutischer Dosierung (600 mg/d) beim Menschen.

Herzsicherheit

Es bestehen keine Hinweise auf eine Kardiotoxizität von Telbivudin. In einem in vitro Modell für hERG erwies sich Telbivudin in Konzentrationen bis zu 10'000 µM als negativ.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Sebivo soll in der Originalverpackung und für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Filmtablette

Nicht über 30 °C lagern.

Hinweise für die Handhabung

Keine besonderen Hinweise.

Zulassungsnummer

57660 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Dezember 2014.

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