Keppra Loes 100 Mg/ml 300 Ml

Keppra Loes 100 Mg/ml 300 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Levetiracetam.

Hilfsstoffe

Keppra Filmtabletten

Im Tablettenkern (für alle Dosierungen): Croscarmellose-Natrium, Macrogol 6000, hochdisperses Siliciumdioxid und Magnesiumstearat.

Im Filmüberzug: Keppra 250 mg Filmtabletten: Teilhydrolysierter Polyvinylalkohol, Macrogol 3350, Talk, Farbstoffe Titandioxid (E 171) und Indigocarmin (E 132).

Keppra 500 mg Filmtabletten: Teilhydrolysierter Polyvinylalkohol, Macrogol 3350, Talk, Farbstoffe Titandioxid (E 171) und Eisenoxid gelb (E 172).

Keppra 1000 mg Filmtabletten: Teilhydrolysierter Polyvinylalkohol, Talk, Macrogol 3350, Farbstoff Titandioxid (E 171).

Keppra 100 mg/ml Lösung: Natriumcitrat, Zitronensäure-Monohydrat, Methylparaben, Propylparaben, Ammoniumglycyrrhicinat, Glycerol, Maltitol, Acesulfam-Kalium, Traubenaroma, gereinigtes Wasser.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten (teilbar) zu 250, 500 oder 1000 mg Levetiracetam.

Lösung zu 100 mg/ml Levetiracetam; Flaschen zu 150 ml und 300 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Keppra ist indiziert zur Monotherapie bei der Behandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie.

Keppra ist indiziert zur Zusatzbehandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Kindern und voll ausgetragenen Säuglingen ab 1 Monat mit Epilepsie.

Keppra ist indiziert zur Zusatzbehandlung von myoklonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie.

Keppra ist indiziert zur Zusatzbehandlung von primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.

Dosierung/Anwendung

Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen.

Die Lösung kann unverdünnt oder verdünnt in einem Glas Wasser eingenommen werden.

Die Tagesdosis wird auf zwei gleich grosse Einzeldosen verteilt. Keppra kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Galenische FormDosisstärkeEmpfohlene Altersgrenze
Keppra Lösung100 mg/mlErwachsene, Kinder und voll ausgetragene Säuglinge ab 1 Monat und älter.
Keppra Filmtabletten250 mgErwachsene und Kinder ab 4 Jahren.
Keppra Filmtabletten500 mgErwachsene und Kinder ab 10 Jahren.
Keppra Filmtabletten1000 mgErwachsene und Kinder ab 12 Jahren.

Monotherapie

Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren

Die Behandlung sollte mit 2× 250 mg/Tag gestartet werden und nach 2 Wochen auf 2× 500 mg/Tag erhöht werden. Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosis in Schritten von 2× 250 mg/Tag alle 2 Wochen auf maximal 2× 1500 mg/Tag gesteigert werden.

Kinder und Jugendliche <16 Jahren

Da keine Daten vorliegen, kann die Anwendung von Levetiracetam zur Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen <16 Jahren nicht empfohlen werden.

Zusatzbehandlung bei Erwachsenen (≥18 Jahre) und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ab 40 kg

Die therapeutische Dosis beträgt bei Zusatztherapie 1000 mg/Tag. Mit dieser Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag begonnen werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf 3000 mg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von 1000 mg alle 2-4 Wochen vorgenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Säuglinge, Kinder und Jugendliche

Bei Säuglingen und Kindern sollte die Behandlung mit Keppra Lösung begonnen werden.

Voll ausgetragene Säuglinge von 1 Monat bis unter 6 Monate

Die therapeutische Initialdosis beträgt zweimal täglich 7 mg/kg.

Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis auf bis zu zweimal täglich 21 mg/kg gesteigert werden.Dosiserhöhungen bzw. –reduzierungen sollten zweimal täglich 7 mg/kg alle zwei Wochen nicht überschreiten. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden.

Bei Säuglingen sollte die Behandlung mit Keppra 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen begonnen werden.

Dosisempfehlungen für Säuglinge unter 6 Monaten

GewichtInitialdosis:7 mg/kg zweimal täglichMaximale Dosis:21 mg/kg zweimal täglich
4 kg28 mg (0,3 ml) zweimal täglich84 mg (0,85 ml) zweimal täglich
5 kg35 mg (0,35 ml) zweimal täglich105 mg (1,05 ml) zweimal täglich
7 kg49 mg (0,5 ml) zweimal täglich147 mg (1,5 ml) zweimal täglich

Säuglinge und Kleinkinder von 6 bis 23 Monaten, Kinder von 2 bis 11 Jahren und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) unter 40 kg

Bei Kindern beträgt die initiale therapeutische Dosierung 10 mg/kg Körpergewicht zweimal pro Tag.

Je nach klinischer Besserung und Verträglichkeit kann die Dosierung bis 30 mg/kg zweimal pro Tag angehoben werden. Dosiserhöhungen bzw. –reduzierungen können in Schritten von 10 mg/kg zweimal pro Tag alle 2-4 Wochen vorgenommen werden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte angewendet werden. Kinder und Jugendliche >40 kg werden mit derselben Dosis behandelt wie Erwachsene.

Dosisempfehlungen für Säuglinge ab einem Alter von 6 Monaten, Kinder und Jugendliche

GewichtInitialdosis:10 mg/kg zweimal täglichMaximale Dosis:30 mg/kg zweimal täglich
6 kg (1)60 mg (0,6 ml) zweimal täglich180 mg (1,8 ml) zweimal täglich
10 kg (1)100 mg (1 ml) zweimal täglich300 mg (3 ml) zweimal täglich
15 kg (1)150 mg (1,5 ml) zweimal täglich450 mg (4,5 ml) zweimal täglich
20 kg (1)200 mg (2 ml) zweimal täglich600 mg (6 ml) zweimal täglich
25 kg250 mg zweimal täglich750 mg zweimal täglich
Über 40 kg (2)500 mg zweimal täglich1500 mg zweimal täglich

(1) Bei Kindern bis 20 kg sollte die Behandlung vorzugsweise mit Keppra 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen begonnen werden.

(2) Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ab 40 kg entspricht der bei Erwachsenen.

Drei Packungsgrössen der Keppra Lösung sind erhältlich:

  • Eine 150 ml Flasche mit einer 1 ml Dosierpipette mit Skalierungsschritten von jeweils 0,05 ml (entsprechend 5 mg). Um eine möglichst genaue Dosierung sicher zu stellen, sollte bei Säuglingen ab 1 Monat bis unter 6 Monaten diese Packung verordnet werden.
  • Eine 150 ml Flasche mit einer 3 ml Dosierpipette mit Skalierungsschritten von jeweils 0,1 ml (entsprechend 10 mg). Um eine möglichst genaue Dosierung sicher zu stellen, sollte bei Kleinkindern ab 6 Monaten und Kindern bis zu 4 Jahren diese Packung verordnet werden.
  • Eine 300 ml Flasche mit einer 10 ml Dosierpipette mit Skalierungsschritten von jeweils 0,25 ml (entsprechend 25 mg). Diese Packung sollte für Kinder ab 4 Jahren und älter, Jugendliche und Erwachsene verordnet werden.

Ältere Patienten (ab 65 Jahre)

Bei älteren Patienten wird eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance empfohlen (siehe «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Tagesdosis (Erhaltungsdosis) von Keppra bei Erwachsnen muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.

Um die untenstehende Tabelle brauchen zu können, ist es notwendig, die Kreatininclearance des Patienten (CLcr) in ml/min zu schätzen. Die CLcr in ml/min kann durch die Bestimmung des Serumkreatininwertes (mg/dl) mit folgender Formel geschätzt werden:

CLcr (ml/min) = [140-Alter (Jahre)] × Gewicht (kg): 72 × Serumkreatinin (mg/dl) (× 0.85 für Frauen)

Anschliessend wird die CLcr wie folgt für die Körperoberfläche (KOF) angepasst:

CLcr (ml/min/1.73 m2) = CLcr (ml/min): KOF Patient (m2) × 1,73

Die Dosisanpassung sollte gemäss der folgenden Tabelle vorgenommen werden:

NierenfunktionKreatinin-Clearance(ml/min/1,73 m2)Erhaltungsdosis und Einnahmehäufigkeit
Normal>80500-1500 mg zweimal täglich
Leicht eingeschränkt50-79500-1000 mg zweimal täglich
Mässig eingeschränkt30-49250-750 mg zweimal täglich
Schwer eingeschränkt<30250-500 mg zweimal täglich
Dialysepflichtige Patienten*-500-1000 mg einmal täglich**

* Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Anfangsdosis von 750 mg empfohlen.

** Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250-500 mg empfohlen.

Obwohl die Studie nur an erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden ist, soll die Dosis von Levetiracetam auch bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen mit Niereninsuffizienz gemäss der Nierenfunktion angepasst werden.

Die CLcr in ml/min/1,73 m2 kann für Jugendliche, Kinder und Säuglinge aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formel (Schwartz Formel) bestimmt werden:

CLcr (ml/min/1,73 m2) = Grösse (cm) × ks: Serum-Kreatinin (mg/dl)

ks = 0,45 für voll ausgetragene Säuglinge ab 1 Monat und Kleinkinder bis zu 1 Jahr; ks = 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche; ks = 0,7 für männliche Jugendliche.

Dosisanpassung bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen Patienten, die weniger als 50 kg wiegen, mit eingeschränkter Nierenfunktion:

GruppeKreatinin-Clearance(ml/min/1,73m2)Dosis und Einnahmehäufigkeit
Säuglinge von 1 Monat bis unter 6 MonatenSäuglinge und Kleinkinder von 6 bis 23 Monaten,Kinder und Jugendliche unter 50 kg Körpergewicht
Normal>807 bis 21 mg/kg (0,07 bis 0,21 ml/kg)zweimal täglich10 bis 30 mg/kg (0,10 bis 0,30 ml/kg) zweimal täglich
Leicht50-797 bis 14 mg/kg (0,07 bis 0,14 ml/kg)zweimal täglich10 bis 20 mg/kg (0,10 bis 0,20 ml/kg) zweimal täglich
Mässig30-493,5 bis 10,5 mg/kg (0,035 bis 0,105 ml/kg)zweimal täglich5 bis 15 mg/kg (0,05 bis 0,15 ml/kg) zweimal täglich
Schwer<303,5 bis 7 mg/kg (0,035 bis 0,07 ml/kg)zweimal täglich5 bis 10 mg/kg (0,05 bis 0,10 ml/kg) zweimal täglich
Dialysepflichtige Patienten-7 bis 14 mg/kg (0,07 bis 0,14 ml/kg)einmal täglich (1) (3)10 bis 20 mg/kg (0,10 bis 0,20 ml/kg) einmal täglich (2) (4)

(1) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) empfohlen.

(2) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 15 mg/kg (0,15 ml/kg) empfohlen.

(3) Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 3,5 bis 7 mg/kg (0,035 bis 0,07 ml/kg) empfohlen.

(4) Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 5 bis 10 mg/kg (0,05 bis 0,10 ml/kg) empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen. Daher wird eine Halbierung der täglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/1,73 m2 beträgt.

Absetzen der Medikation

Falls Keppra abgesetzt werden muss, sollte dies in Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis ausschleichend erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Levetiracetam bzw. verwandten Substanzen oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Säuglinge, Kinder und Jugendliche

Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertät vermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum, endokrine Funktion, Pubertät und Gebärfähigkeit bei Kindern unbekannt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levetiracetam wurde an Säuglingen unter 1 Jahr nicht ausreichend untersucht. Es wurden nur 35 Säuglinge unter 1 Jahr in klinischen Studien untersucht. Davon waren 13 Säuglinge unter 6 Monate alt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levetiracetam an Säuglingen unter 1 Monat wurde nicht untersucht.

Frühgeborene Säuglinge sollten nicht bereits mit 1 Monat behandelt werden, da bei diesen die Nierenreifung zu diesem Zeitpunkt noch nicht abgeschlossen ist und somit die renale Elimination von Levetiracetam nicht gewährleistet ist.

Anfallshäufung

Ein Anstieg der Anfallshäufigkeit von mehr als 25% wurde von 14% der mit Levetiracetam behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten (4 bis 16 Jahre) mit partiellen Anfällen berichtet, während es von 26% bzw. 21% der mit Placebo behandelten erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten berichtet wurde.

Absenzen

Bei Anwendung von Keppra zur Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen mit idiopathisch generalisierter Epilepsie wurde keine Wirksamkeit im Sinne einer Senkung der Häufigkeit von Absenzen festgestellt.

Suizid

Es liegen Berichte von Suiziden, Suizidversuchen und suizidalen Gedanken bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) vor.

Die Patienten und ihre Angehörigen bzw. Bezugspersonen sollten deshalb insbesondere auch vor Therapiebeginn in einem ausführlichen Gespräch darüber informiert werden, dass sie bei Verschlechterung der Stimmung und/oder bei sozialem Rückzug und/oder dem Auftreten von depressiven Symptomen und /oder gereiztem bis feindseligem Verhalten bzw. auch anderen Veränderungen des Verhaltens bzw. der Persönlichkeit, insbesondere aber bei der Äusserung von suizidalen Gedanken, sofort einen Arzt oder eine Ärztin kontaktieren sollten. Es muss bedacht werden, dass Suizidalität sich auch in manchen Fällen nur durch Verhaltensänderungen ankündigen kann. Vor Therapiebeginn sollte geklärt werden ob einer der wissenschaftlich nachgewiesenen Risikofaktoren für Suizidalität , z.B. psychiatrische Erkrankungen und Suizidalität in der Vorgeschichte, vorliegt, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss gerade auch unter diesen Aspekten sehr sorgfältig abgewogen werden.

Schwere Hautreaktionen:

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Necrolyse (TEN) wurden bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) berichtet. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten (im Median lag der Beginn bei 14 bis 17 Tage). Allerdings traten auch Fälle nach mindestens 4 monatiger Einnahme auf. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und insbesondere zu Beginn der Behandlung engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichnen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Levetiracetam beendet werden, es sei denn der Hautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelassoziiert. Der Verlauf von SJS und TEN wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzten aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetam darf der Patient nicht erneut mit Levetiracetam behandelt werden.

Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischer Implikation:

Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms in Kombination mit irgend folgenden systemischen Symptomen wie z.B. Fieber, Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischer Lymphozyten, abnormale Leber- , Nierenwerte oder mit anderen Symptome die auf eine systemischen Implikation hinweisen (Siehe «Unerwünschte Wirkungen - DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms») auftreten. Dieses Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schwergrades beträchtlich mit zum Teil letalen Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.

Grundsätzlich sollte Levetiracetam sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.

Sonstige Bestandteile:

Keppra 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält Methyl-4-hydroxybenzoat (E218) und Propyl-4-hydroxybenzoat (E216), die allergische Reaktionen hervorrufen können (Möglicherweise verzögert).

Interaktionen

In-vitro wurde gezeigt, dass Levetiracetam und sein Hauptmetabolit weder die Aktivitäten der wichtigsten Cytochrom P450 Isoformen beim Menschen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2) noch der Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder der Epoxidhydroxylase hemmt. Levetiracetam beeinflusst auch die In- vitro-Glucuronidierung von Valproinsäure nicht und in humanen Hepatozytenkulturen hatte es einen geringen oder keinen Effekt auf die Ethinylestradiolkonjugation.

Levetiracetam verursachte in hohen Konzentrationen (680 µg/ml) eine milde Induktion von CYP2B6 und CYP3A4; bei Cmax-Konzentrationen jedoch, wie sie bei wiederholter Dosierung mit zweimal täglich 1500 mg auftreten, wurden diese Effekte nicht als klinisch relevant beurteilt.

Eine Interaktion von Keppra mit anderen Substanzen auf Grund von Enzyminhibition oder –induktion ist sehr unwahrscheinlich.

Probenecid vermindert die renale Clearance des Hauptmetaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Aber die Konzentration des Hauptmetaboliten bleibt niedrig. Vermutlich verringern auch andere Substanzen, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die renale Clearance dieses Metaboliten. Die Wirkung von Levetiracetam auf Probenecid wurde nicht untersucht, und der Einfluss von Levetiracetam auf andere aktiv sezernierte Arzneimittel wie z.B. NSAR, Sulfonamide und Methotrexat ist unbekannt.

Bei gleichzeitiger Gabe von anderen Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarbital, Lamotrigin, Primidon und Gabapentin) verändern sich die pharmakokinetischen Parameter von Levetiracetam nicht und umgekehrt beeinflusst auch Levetiracetam die Serumkonzentrationen dieser Antiepileptika nicht.

Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie (4-17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatztherapie mit Levetiracetam die Steady-State-Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin und Valproat nicht beeinflusst. Ähnliche Ergebnisse wurden für Topiramat und Lamotrigin beobachtet. Jedoch erhöhten Enzym-induzierende Antiepileptika (z.B. Carbamazepin) die Levetiracetam-Clearance um 22% und verkürzten die Halbwertszeit von Levetiracetam um 22%. Dieser Befund wurde jedoch nicht als klinisch relevant beurteilt und eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Pharmakokinetische Studien zeigen keine Wechselwirkungen mit Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) und Warfarin. Endokrine Parameter (LH und Progesteron) sowie die Prothrombinzeit werden nicht verändert.

Daten über eine mögliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien mit Levetiracetam bei Schwangeren vor. Post-Marketing Daten aus drei prospektiven Schwangerschafts-Registern haben den Schwangerschaftsausgang bei über 1000 Schwangeren dokumentiert, welche während der Schwangerschaft eine Levetiracetam Monotherapie erhalten haben.

Während die Mehrheit der Daten nicht auf ein substantiell erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen hinweist, kann ein teratogenes Risiko nicht komplett ausgeschlossen werden. Darüber hinaus zeigen Daten aus diesen Registern und anderen Studien, dass eine Kombinationstherapie mit verschiedenen Antiepileptika mit einem höheren Risiko für teratogene Wirkungen assoziiert ist. Daher sollte, wenn möglich und indiziert, eine Monothorapie angestrebt werden.

Tierexperimentelle Studien haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Keppra darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält es für unverzichtbar.

Wie auch mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln beobachtet, können physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft die Levetiracetam-Plasma-Konzentration beeinflussen. Es gibt Berichte über die Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration während der Schwangerschaft.

Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60% der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn). Der Abbruch einer epileptischen Behandlung kann zur Verschlimmerung der Krankheit mit negativen Folgen für die Mutter und das ungeborene Kind führen.

Einnahme während der Stillzeit

Levetiracetam geht in die menschliche Milch über. Das Stillen wird deshalb nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit können bei einigen Patienten zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosissteigerung Somnolenz oder andere zentralnervöse Störungen auftreten. Deshalb ist bei Tätigkeiten, die ein hohes Mass an Geschicklichkeit erfordern, wie z.B. beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass die folgenden Daten aus Studien stammen, in denen Keppra zusammen mit anderen Antiepileptika kombiniert wurde. Es war daher nicht in allen Fällen möglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse einem bestimmten Arzneimittel zuzuordnen.

Die anhand der Studien gesammelten Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit in erwachsenen Patienten ergaben bei partiellen Anfällen, dass bei 46.4% der erwachsenen Patienten der Keppra - Gruppe und bei 42.2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 2.4% bzw. 2.0% der Patienten der Keppra- bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei erwachsenen Patienten waren Somnolenz, Asthenie und Benommenheit. Bei der zusammenfassenden Analyse der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit konnte keine eindeutige Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung festgestellt werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der zentralnervösen unerwünschten Wirkungen nahmen jedoch im Laufe der Zeit ab.

Unter Monotherapie bei partiellen Anfällen trat bei 49.8% der Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Müdigkeit und Somnolenz.

Eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen mit myoklonischen Anfällen (12 bis 65 Jahre) zeigte, dass bei 33.3% der Patienten der Keppra-Gruppe und 30.0% der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten, die als mit der Behandlung zusammenhängend bewertet wurden. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen und Somnolenz. Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit myoklonischen Anfällen war niedriger als die bei Patienten mit partiellen Anfällen (33.3% gegenüber 46.4%).

Eine Studie bei Erwachsenen und Kindern (4 bis 65 Jahre) mit idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zeigte, dass 39.2% der Patienten der mit Keppra behandelten Gruppe und 29.8% der mit Placebo behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen hatten, die mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung war Müdigkeit.

Säuglinge ab 1 Monat, Kinder und Jugendliche

Eine Studie, die bei pädiatrischen Patienten (1 Monat bis unter 4 Jahren) mit partiellen Anfällen durchgeführt wurde, zeigte, dass bei 21,7% der Patienten der Keppra- und 7,1% der Patienten der Plazebo-Gruppe Nebenwirkungen auftraten. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten weder bei den Patienten der Keppra- noch bei Patienten der Plazebo-Gruppe auf. Die während der Langzeit-Nachbeobachtungsstudie N01148 am häufigsten berichteten arzneimittelabhängigen Nebenwirkungen in der pädiatrischen Population von 1 Monat bis unter 4 Jahren waren Reizbarkeit (7,9%), Konvulsion (7,2%), Somnolenz (6,6%), psychomotorische Überaktivität (3,3%), Schlafstörungen (3,3%) und Aggressionen (3,3%). Die Sicherheitsergebnisse bei pädiatrischen Patienten stimmten mit dem Verträglichkeitsprofil von Levetiracetam bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 16 Jahren überein.

Eine Studie bei Kindern (4 bis 16 Jahre) zeigte, dass bei 55.4% der pädiatrischen Patienten der Keppra-Gruppe und bei 40.2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 0% bzw. 1.0% der pädiatrischen Patienten der Keppra- bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in der pädiatrischen Population waren Somnolenz, Feindseligkeit, Nervosität, emotionale Labilität, Ruhelosigkeit, Asthenie, Anorexie und Kopfschmerzen.

Ausserdem wurden psychopathologische Symptome berichtet wie Agitiertheit, Depersonalisierung, Bewegungsunruhe (Hyperkinesie), Persönlichkeitsstörungen. Solche verhaltensbezogene und psychopathologische Ereignisse traten häufiger bei Kindern auf als bei Erwachsenen (38.6% versus 18.6%).

In einer doppelblinden, plazebo-kontrollierten pädiatrischen Sicherheitsstudie, die auf «Nicht-Unterlegenheit» prüfte, wurde bestimmt, welche kognitiven und neuropsychologischen Effekte Keppra auf Kinder im Alter von 4 bis 16 Jahren, die an partiellen Anfällen leiden, hat. Keppra war im Vergleich zu Plazebo gleichwertig in Bezug auf die Differenz zu den Ausgangswerten des «Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score» in der «per-protocol» Patientenpopulation. Die Ergebnisse, die sich auf das Verhalten und die Gefühlslage bezogen, deuten darauf hin, dass sich aggressives Verhalten bei den mit Keppra behandelten Patienten verschlechterte. Dieses Ergebnis wurde unter standardisierten Bedingungen und unter Verwendung einer validierten Messskala ermittelt (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Allerdings zeigten Studienteilnehmer, die Keppra während der offenen Langzeit-Nachbeobachtungsstudie einnahmen, im Durchschnitt keine Verschlechterung des Verhaltens und der Gefühlslage; insbesondere die Ergebnisse für aggressives Verhalten waren nicht schlechter als die Ausgangswerte.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien (Erwachsene, Jugendliche, Kinder und Säuglinge ab 1 Monat) und aus Erfahrungen nach der Zulassung sind in der folgenden System-Organklassen-Tabelle nach Häufigkeit aufgeführt. Für klinische Versuche wird die Häufigkeit folgendermassen definiert: Sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1'000; sehr selten: <1/10'000, inklusive Einzelfälle.

Die Daten aus Erfahrungen nach der Zulassung reichen nicht aus, um eine Schätzung über die Inzidenz in der behandelten Populationabzugeben.

Infektionen und Infestationen

Häufig: Infektion, Nasopharyngitis.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Thrombozytopenie.

Erfahrungen nach der Zulassung: Panzytopenie (in einigen Fällen wurde eine Knochenmarkssuppression festgestellt), Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie.

Störungen des lmmunsvstems

Erfahrungen nach der Zulassung: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Anorexie, Gewichtszunahme.

Erfahrung nach der Zulassung: Gewichtsverlust, Hyponatriämie.

Psychiatrie

Häufig: Agitation, Depression, emotionale Labilität/Stimmungsschwankungen, Feindseligkeit, Aggression, Schlaflosigkeit, Nervosität, Reizbarkeit, Persönlichkeitsveränderungen, abnormales Denken.

Erfahrungen nach der Zulassung: abnormales Verhalten, Wut, Panikattacke, Ängstlichkeit, Verwirrtheitszustand, Halluzination, psychotische Störungen, suizidale Gedanken, Suizidversuch, Suizid.

Nervensystem

Sehr häufig: Somnolenz (5.1–16.8%).

Häufig: Amnesie, Koordinationsstörungen/Ataxie, Konvulsion, Benommenheit, Kopfschmerzen, Hyperkinesie, Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Beeinträchtigung des Gedächtnisses.

Erfahrung nach der Zulassung: Choreoathetose, Dyskinesie, Parästhesie, Lethargie.

Augen

Häufig: Diplopie, verschwommenes Sehen.

Ohren

Häufig: Schwindel

Atemwege, Thorax und Mediastinum

Häufig: Husten.

Verdauungstrakt

Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Nausea, Erbrechen.

Erfahrungen nach der Zulassung: Pankreatitis.

Leber und Galle

Erfahrung nach der Zulassung: Leberversagen, Hepatitis, abnormale Leberfunktionstests.

Haut und Subkutis

Häufig: Hautausschlag, Ekzem, Juckreiz.

Erfahrungen nach der Zulassung: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erythema multiforme und Alopezie. In mehreren Fällen von Alopezie wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet.

Muskelskelettsystem

Häufig: Myalgie.

Erfahrungen nach der Zulassung: Muskelschwäche.

Allgemeine Beschwerden

Sehr häufig: Asthenie (1.3–11.5%), Müdigkeit (7.7-10.1%).

Verletzung

Häufig: Verletzungen.

Überdosierung

Symptome

Bei Überdosierung von Keppra wurden Fälle von Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, Bewusstseinstrübung, Atemdepression und Koma beobachtet.

Massnahmen bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschliessen. Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Leviracetam 60%, für den Metaboliten 74%.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX14

Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon - Derivat (das S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamids) und ist chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.

Wirkungsmechanismus

Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden, scheint sich aber von den Wirkmechanismen der bekannten antiepileptischen Arzneimittel zu unterscheiden. In-vitro und in vivo Experimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verändert.

In-vitro Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und β-Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurde in in vitro Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2 A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist.

Levetiracetam und verwandte Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Vesikelprotein 2 A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2 A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus der Substanz beizutragen scheint.

Pharmakodynamik

Levetiracetam ist in den klassischen Screening-Modellen für Antikonvulsiva nicht aktiv. Levetiracetam gewährt aber in einer Vielzahl von Tiermodellen für partielle und primär generalisierte Anfälle einen starken Anfallsschutz, verbunden mit einem ungewöhnlich hohen Sicherheitsabstand zwischen therapeutischen Dosen und den Dosen, bei denen Nebenwirkungen ausgelöst werden können.

Klinische Wirksamkeit

Zusatzbehandlung partieller Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen,Kindern und voll ausgereiften Säuglingen ab 1 Monat mit Epilepsie

Die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam wurde bei über 3'000 Patienten und Probanden untersucht. Der grundlegende Nachweis der Wirksamkeit wurde durch drei randomisierte Placebo-kontrollierte Studien mit insgesamt 904 erwachsenen Patienten erbracht. Die Studienteilnehmer waren Patienten mit refraktärer Epilepsie, bei denen Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung auftraten, obwohl sie auf ein stabiles Dosisschema von maximal zwei Standard – Antiepileptika eingestellt waren. In diesem Patientenkollektiv wurde ein klinisch relevanter Nutzen von Levetiracetam nachgewiesen. Levetiracetam als Zusatzbehandlung in Tagesdosen von 1000 bis 3000 mg konnte die Anfallshäufigkeit bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie im Vergleich zu Placebo signifikant verringern. Die Verringerung der Anfallshäufigkeit betrug zwischen 17% und 40% gegenüber dem Ausgangswert verglichen mit 6%–7% bei Placebo. Die Ansprechrate in der aktiven Gruppe lag zwischen 22% und 42% (Placebo: 10%-16%).

Bei pädiatrischen Patienten (1 Monat bis unter 4 Jahren) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie mit 116 Patienten und einer Behandlungsdauer von 5 Tagen nachgewiesen. In dieser Studie erhielten die Patienten in Übereinstimmung mit ihrer altersabhängigen Dosierungsempfehlung eine Tagesdosis von 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg oder 50 mg/kg der Lösung zum Einnehmen. In dieser Studie wurde bei Säuglingen ab 1 Monat bis unter 6 Monaten eine Dosis von 20 mg/kg/Tag, die auf 40 mg/kg/Tag gesteigert wurde, verwendet. Bei Säuglingen und Kleinkindern ab 6 Monaten bis unter 4 Jahren wurde eine Dosis von 25 mg/kg/Tag, die bis auf 50 mg/kg/Tag gesteigert wurde, verwendet. Die gesamte Tagesdosis wurde b.i.d verabreicht.

Die primäre Wirksamkeitsvariable war der prozentuale Anteil der Patienten, die im Vergleich zum Ausgangswert eine Reduktion der Anfallsfrequenz von täglichen partiellen Anfällen von mindestens 50% hatten. Diese wurde durch einen verblindeten, zentralen Befunder auf der Basis von 48-Stunden Video-EEGs ausgewertet. Die Bewertung der Wirksamkeit basierte auf den 24-Stunden Video-EEGs von 109 Patienten, die zu Beginn und zu den Beobachtungszeitpunkten aufgezeichnet wurden. 43,6% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und 19,6% der Patienten, die Plazebo erhielten, sprachen auf die Behandlung an. Die Ergebnisse sind konsistent über die verschiedenen Altersgruppen. Wurde die Behandlung über einen längeren Zeitraum weitergeführt, waren 8,6% der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,8% der Patienten für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.

Bei Kindern und Jugendlichen (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie mit 198 Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Wochen untersucht. In dieser Studie erhielten die Patienten Levetiracetam in einer festen Dosierung von 60 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzeldosen).

Bei 44,6% der mit Levetiracetam und bei 19,6% der mit Plazebo behandelten Patienten war die Häufigkeit der partiellen Anfälle pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50% oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 11,4% der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,2% für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.

Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfällen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte juvenile myoklonische Epilepsie. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis 3000 mg/Tag, die auf zwei Einzeldosen aufgeteilt wurde. Bei 58.3% der mit Levetiracetam und 23.3% der mit Placebo behandelten Patienten wurden die Tage mit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50% reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28.6% der Patienten für mindestens 6 Monate und 21.0% der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfällen.

Zusatzbehandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie untersucht, welche erwachsene Patienten, Jugendliche und eine limitierte Anzahl Kinder einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie und primär generalisierten tonisch-klonischen (PGTK) Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Absencen-Epilepsie, kindliche Absencen-Epilepsie oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal-Anfällen) litten.

In dieser Studie wurden Erwachsene und Jugendliche mit 3000 mg/Tag und die Kinder mit 60 mg/kg/Tag behandelt. Das Arzneimittel wurde zweimal täglich, in zwei gleiche Dosen geteilt, verabreicht. Bei 72.2% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und 45.2% der mit Placebo behandelten Patienten zeigte sich eine 50%ige oder höhere Reduktion der PGTK Anfälle pro Woche. Mit einer weitergeführten Langzeitbehandlung waren 47.4% der Patienten für mindestens sechs Monate und 31.5% für mindestens ein Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.

Monotherapie partieller Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem (controlled release, CR) Carbamazepin in einem doppelblindem Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte partielle Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400–1200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1000–3000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert. Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen. Bei 73.0% der mit Levetiracetam und 72.8% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0.2% (95% KI: -7.8 8.2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb für 12 Monate anfallsfrei (56.6% der mit Levetiracetam bzw. 58.5% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).

Konversion zur Monotherapie

Bei 36 von 69 erwachsenen Patienten (52%) mit fokaler Epilepsie, die erfolgreich auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam angesprochen hatten, war dieser Effekt auch nach Umstellung auf eine Levetiracetam-Monotherapie über 12 Wochen nachweisbar.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil zeichnet sich durch Dosislinearität verbunden mit einer geringen intra- und interindividuellen Variabilität aus. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oder rassenspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.

Aufgrund der vollständigen und linearen Resorption von Levetiracetam ist es möglich, die Plasmaspiegel anhand der verabreichten oralen Dosis (mg/kg Körpergewicht) vorherzusagen. Es ist daher nicht notwendig, die Plasmaspiegel von Levetiracetam zu überwachen.

Erwachsene (≥18 Jahre) und Jugendliche (12–17 Jahre)

Absorption

Levetiracetam wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden ca. 1,3 Stunden nach der Einnahme erzielt. Die orale absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100%. Bei einer zweimal täglichen Gabe wird die Steady-State-Konzentration nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) betragen etwa 31 bzw. 43 µg/ml nach einer Einmalgabe von 1000 mg bzw. nach der wiederholten Gabe von 1000 mg zweimal täglich. Das Ausmass der Resorption wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.

Distribution

Weder Levetiracetam noch sein Hauptmetabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (<10%). Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0,5-0,7 l/kg; ein Wert, der nahe am Volumen der intra- und extrazellulären Flüssigkeit liegt.

Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen Speichel- und Plasmakonzentrationen aufgezeigt werden (das Verhältnis von Speichel- zu Plasmakonzentration war zwischen 1 und 1.6).

Metabolismus

Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24% der Dosis) zum inaktiven Metaboliten. Bei der Bildung dieses Metaboliten sind Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Leber nicht beteiligt. Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in verschiedenen Geweben und im Vollblut, dagegen nicht im Plasma. Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroxylierung des Pyrrolidinrings (1.6% der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidinrings (0.9% der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von 0.6% der Dosis.

Weder für Levetiracetam noch für seinen inaktiven Hauptmetaboliten wurde in vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 7,2 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 0,96 ml/min/kg.

Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95% der Dosis hauptsächlich über den Urin. Lediglich 0,3% der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66% bzw. 24% der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Levetiracetam und dem Metaboliten beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration ausgeschieden wird und anschliessend tubulär rückresorbiert wird, während der Hauptmetabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa 40% auf 10-11 Stunden. Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion in dieser Personengruppe zusammen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder (4-12 Jahre)

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/kg an Kinder mit Epilepsie (6–12 Jahre) beträgt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamtkörperclearance ist um etwa 30% höher als bei erwachsenen Epileptikern.

Nach wiederholter oraler Verabreichung (20 bis 60 mg/kg/Tag) bei Kindern mit Epilepsie (4 bis 12 Jahre) wurde Levetiracetam rasch absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden 0,5 -1,0 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Die Eliminations-halbwertszeit liegt bei ungefähr 5 Stunden. Die Gesamtkörper-clearance beträgt 1,1 ml/min/kg.

Voll ausgetragene Säuglinge und Kinder (1 Monat bis unter 4 Jahre)

Nach Anwendung einer Einzeldosis (20 mg/kg) einer 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen bei Kindern mit Epilepsie (1 Monat bis 4 Jahre) wurde Levetiracetam schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden etwa 1 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet. Die pharmakokinetischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Halbwertszeit kürzer (5,3 h) als bei Erwachsenen (7,2 h) und die scheinbare Clearance schneller (1,5 ml/min/kg) als bei Erwachsenen (0,96 ml/min/kg) war.

In populationspharmakokinetischen Untersuchungen bei Patienten ab 1 Monat bis zu 16 Jahren korrelierte das Körpergewicht signifikant mit der scheinbaren Körperclearance (die Clearance wurde mit zunehmendem Körpergewicht grösser) und dem scheinbaren Verteilungsvolumen. Das Alter hatte ebenfalls Einfluss auf beide Parameter. Dieser Effekt war besonders ausgeprägt bei Säuglingen, liess mit zunehmendem Alter nach und wurde vernachlässigbar ab dem Alter von ungefähr 4 Jahren.

In beiden populationspharmakokinetischen Untersuchungen wurde eine 20%ige Steigerung der scheinbaren Körperclearance von Levetiracetam beobachtet, wenn es zusammen mit einem enzym-induzierenden Antiepileptikum verabreicht wurde.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von Keppra entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während der Dialyse. Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51% der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50% herabgesetzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen. Studien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potential von Levetiracetam.

Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmass auch bei Mäusen nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen, wie z.B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.

In reproduktionstoxikologischen Studien an der Ratte, bei Wirkstoffspiegeln ähnlich oder höher denen beim Menschen, wirkte Levetiracetam toxisch auf die Entwicklung (vermehrte Skelettveränderungen/geringfügige Skelettanomalien, verzögertes Wachstum, erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere). Beim Kaninchen wurden nach maternaltoxischen Dosierungen schädliche Wirkungen auf den Embryo beobachtet (Tod des Embryo, vermehrte Skelettanomalien und vermehrte Missbildungen). Der Wirkstoffspiegel, bei dem noch kein toxischer Effekt beim Kaninchen beobachtet wurde, betrug etwa das 4- bis 5-Fache des Wirkstoffspiegels beim Menschen.

Studien mit neonatalen und juvenilen Ratten und Hunden zeigten keine für den Menschen relevanten Wirkungen an irgendeinem der Entwicklungs- oder Reifungsendpunkte bei Dosen bis zu 1800 mg/kg/Tag. Die Exposition bei den Tieren lag deutlich über der Exposition, die beim Menschen nach maximal empfohlener Dosierung zu finden ist.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Es ist keine Beeinflussung von diagnostischen Methoden durch Keppra bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Nach Anbruch die Lösung innerhalb von 7 Monaten aufbrauchen.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung aufbewahren und für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

55297, 57489 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

UCB-Pharma AG, Bulle.

Stand der Information

September 2014.

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