Vidaza Trockensub 100 Mg Durchstf

Vidaza Trockensub 100 Mg Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Azacitidinum.

Hilfsstoff: Mannitolum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionssuspension: Stechampullen zu 100 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patienten, die für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nicht geeignet sind und eines der folgenden Krankheitsbilder aufweisen:

  • Myelodysplastisches Syndrom mit intermediärem oder hohem Risiko gemäss International Prognostic Scoring System (IPSS) vom Typ refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (RCMD) oder refraktäre Anämie mit 5-19% Knochenmarksblasten (RAEB I und II)
  • Chronisch myelomonozytäre Leukämie
  • Akute myeloische Leukämie (AML) mit 20-30% Knochenmarksblasten und Mehrlinien-Dysplasie (gemäss Klassifikation der World Health Organisation (WHO) 2008)
  • Akute myeloische Leukämie (AML) mit >30% Knochenmarksblasten, gemäss Klassifikation der WHO, bei älteren Patienten, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen.

Dosierung/Anwendung

Vidaza sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in zytostatischer Chemotherapie angewendet werden.

Vidaza wird nach Rekonstitution zur Injektionssuspension subkutan injiziert. Zubereitung und Verabreichung der Injektionssuspension: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung». Die Patienten sollten gegen Übelkeit und Erbrechen vorbehandelt sein.

Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20-30% Knochenmarksblasten)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 75 mg/m2 täglich über 7 Tage, alle vier Wochen. Die Dosis kann auf 100 mg/m2 erhöht werden, wenn nach zwei Behandlungszyklen keine vorteilhafte Wirkung zu beobachten ist und wenn abgesehen von Übelkeit und Erbrechen keine Toxizitäten aufgetreten sind. Es wird empfohlen, die Patienten mit mindestens 6 Zyklen zu behandeln. Die Behandlung kann so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert.

Die Patienten sollten auf das Ansprechen der Blutwerte überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Dosisreduktion oder eine zeitliche Verschiebung der Anwendung können erforderlich werden.

Dosisanpassung aufgrund der Labor-Blutwerte

Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung (Ausgangswert) eine Leukozytenzahl (WBC) von ≥3,0× 109/l, eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥1,5× 109/l und eine Thrombozytenzahl von ≥75,0× 109/l aufweisen, ist die Dosis ausgehend von den Nadirwerten des jeweiligen Behandlungszyklus wie folgt anzupassen:

NadirwerteDosis im nächsten Behandlungszyklus in %
ANC (× 109/l)Thrombozyten (× 109/l)
<0,5<25,050%
0,5–1,525,0–50,067%
>1,5>50,0100%

Ältere Patienten mit AML (>30% Knochenmarksblasten)

Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus beträgt für alle Patienten, unabhängig von den hämatologischen Ausgangswerten, 75 mg/m2 Körperoberfläche, täglich über 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus).

Es wird empfohlen, dass die Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen erhalten. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert, oder bis eine Progression der Erkrankung eintritt.

Die Patienten sind im Hinblick auf das hämatologische Ansprechen bzw. auf die hämatologische und renale Toxizität zu überwachen («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); möglicherweise muss, wie im Folgenden beschrieben, der Beginn des nächsten Zyklus verschoben bzw. die Dosis reduziert werden.

Patienten, die keine verminderten Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d. h. Leukozytenzahl ≥3,0× 109/l und ANC ≥1,5× 109/l und Thrombozytenzahl ≥75,0× 109/l):

Falls nach der Behandlung mit Vidaza eine hämatologische Toxizität beobachtet wird, sollte der nächste Behandlungszyklus verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle angepasst werden. Nach einer Dosisanpassung sollte zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.

Nadirwerte

% Dosis im folgenden Zyklus,wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung* eingetreten ist

ANC (×109/l)Thrombozyten (×109/l)
≤1.0≤50,050%
>1,5>50,0100%

* Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0.5× [Ausgangswert – Nadirwert])

Patienten, die verminderte Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d. h. Leukozytenzahl <3,0× 109/l oder ANC <1,5× 109/l oder Thrombozytenzahl <75,0× 109/l):

Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl, ANC oder Thrombozytenzahl nach der Behandlung mit Vidaza gegenüber dem Ausgangswert weniger als 50% beträgt oder bei einem Rückgang von mehr als 50% mit einer verbesserten Differenzierung einer der Zelllinien einhergeht, sollte der nächste Zyklus nicht verzögert und keine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl oder der ANC oder der Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert mehr als 50% beträgt und keine Verbesserung der Zellliniendifferenzierung festzustellen ist, sollte der nächste Behandlungszyklus mit Vidaza verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Zelldichte im Knochenmark bestimmt werden. Beträgt diese >50%, sollte keine Dosisanpassung vorgenommen werden. Wenn die Zelldichte im Knochenmark ≤50% beträgt, sollte die Behandlung verschoben und die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle reduziert werden:

Zelldichte im Knochenmark% Dosis im folgenden Zyklus,wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eintritt
Erholung* ≤21 TagenErholung * >21 Tage
15-50%100%50%
<15 %100%33%

* Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5× [Ausgangswert – Nadirwert])

Nach einer Dosisanpassung sollte zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.

Dosisanpassung aufgrund der Nierenfunktion und des Serumbikarbonats

Azacitin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden. Bei unerklärten Erhöhungen der Serumkreatinin- oder Blutharnstoff-Stickstoff-Werte (blood urea nitrogen; BUN) sollte mit der Einleitung des nächsten Behandlungszyklus so lange gewartet werden, bis die Werte wieder im Normal- oder Ausgangsbereich liegen. Die Dosis sollte im nächsten Behandlungszyklus um 50% reduziert werden. Das Risiko von toxischen Reaktionen ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Behandlung sollte verschoben und die Dosis im nächsten Zyklus um 50% reduziert werden, wenn der Bikarbonatspiegel im Serum auf weniger als 20 mEq/l gesunken ist.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Falls eine Behandlung von Patienten mit Leberfunktionseinschränkung erforderlich ist, sollten Leberwerte engmaschig kontrolliert werden, um eine allfällige Dosisanpassung rechtzeitig vornehmen zu können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen siehe «Kontraindikationen».

Patienten in fortgeschrittenem Lebensalter

Patienten in fortgeschrittenem Lebensalter sollten vorsichtig, unter Überwachung der Nierenfunktion, sowie der hämatologischen und biochemischen Werte behandelt werden.

Pädiatrie (<18 Jahre)

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Untersuchungen vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder dem Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.

Schwere Lebererkrankungen.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unter der Behandlung mit Azacitidin kommt es zu Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie. Ein vollständiges Blutbild sollte nach Bedarf erstellt werden, mindestens aber vor jedem Behandlungszyklus, um das Ansprechen zu kontrollieren, eine mögliche Toxizität zu erfassen und eine allfällige Dosisanpassung vorzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Vor Einleitung der Therapie und vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leber- und Serumkreatininwerte bestimmt werden. Ferner sollte unter der Behandlung der Bikarbonatspiegel kontrolliert werden.

Patienten mit Lebererkrankungen sollten nur wenn dringend erforderlich und nur mit Vorsicht mit Azacitidin behandelt werden. Bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen ist Azacitidin kontraindiziert. In seltenen Fällen wurde über Leberkoma mit Todesfolge unter der Azacitidin-Behandlung berichtet, insbesondere bei Patienten mit Lebermetastasen und einem Ausgangswert für Albumin <30 g/l.

Erhöhte Serumkreatininwerte mit bis zu letal verlaufender Niereninsuffizienz wurden in seltenen Fällen bei intravenöser Verabreichung von Azacitidin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Bei 5 Patienten, die Azacitidin und Etoposid erhielten, wurde eine renale tubuläre Azidose berichtet (definiert als ein Abfall des Serumbikarbonats auf <20 mEq/l in Verbindung mit einem alkalischen Harn und einer Hypokaliämie). Bei Anstieg der Serumkreatininwerte bzw. Abfall des Serumbikarbonats <20 mEq/l, sollten der nächste Behandlungszyklus verschoben und die Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung sollten die Serumkreatininwerte und Bikarbonatspiegel engmaschig kontrolliert werden und auf Zeichen einer möglichen Toxizität geachtet werden.

Untersuchungen zum Einfluss von Azacitidin auf die QT-Zeit liegen nicht vor. Vor Behandlungsbeginn sollte eine EKG-Kontrolle durchgeführt werden und die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche die QT-Zeit verlängern, sollte mit Vorsicht erfolgen.

Aufgrund der Demethylierung und Aktivierung von verschiedenen, die Immunantwort steuernden Genen durch Azacitidin kann es eventuell zu einer Induktion von Autoimmunphänomenen kommen.

Männern ist anzuraten, während der Behandlung mit Azacitidin kein Kind zu zeugen und nur geschützten Sexualverkehr zu haben (siehe «Präklinische Daten»).

Bei Patienten, die Azacitidin erhielten, wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (0,25%) berichtet. Im Fall einer anaphylaktoiden Reaktion muss die Azacitidin-Behandlung unverzüglich abgebrochen und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Das Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom besteht bei Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

Interaktionen

Studien zu Wechselwirkungen zwischen Azacitidin und anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. In vitro fanden sich keine Hinweise für eine Induktion oder Inhibition von CYP-Enzymen durch Azacitidin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Untersuchungen haben für Azacitidin eine Reproduktionstoxizität (Embryotoxizität und Teratogenität) ergeben und Azacitidin ist karzinogen und mutagen (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Azacitidin bei Schwangeren vor. Vidaza darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Patientinnen im gebärfähigen Alter, die Azacitidin erhalten, sollen angewiesen werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und während sowie 3 Monate nach der Behandlung wirksame kontrazeptive Massnahmen ergreifen müssen. Wenn bei der Patientin unter der Anwendung von Azacitidin eine Schwangerschaft eintritt, ist eine Abschätzung der potenziellen Gefahr für den Fötus vorzunehmen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Wegen des tumorigenen Potentials, das für Azacitidin in tierexperimentellen Studien gezeigt wurde, und des Potentials für schwere Nebenwirkungen sollten mit Azacitidin behandelte Frauen nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es können unerwünschte Reaktionen wie Schwindel auftreten, so dass Vidaza einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben kann. In diesem Falle sollte vom Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgesehen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20-30% Knochenmarksblasten)

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Applikationsstelle (77,1%) einschliesslich Erythem und Schmerzen, Blutbildveränderungen (71,4%) einschliesslich Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie und gastrointestinale Beschwerden (60,6%) einschliesslich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung.

Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen in der pivotalen Studie (AZA PH GL 2003 CL 001 zählten neutropenes Fieber (8,0%) und Anämie (2,3%) diese wurden auch in den unterstützenden Studien (CALGB 9221 and CALGB 8921) berichtet. Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen aus diesen drei Studien waren neutropene Sepsis, Pneumonie, Thrombozytopenie, hypersensitive Reaktionen, und hämorrhagische Ereignisse (z.B. Hirnblutung, gastrointestinale und intrakraniale Blutungen ).

Ältere Patienten mit AML (>30% Knochenmarksblasten)

Zu den am häufigsten genannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥30%) in der pivotalen AML Studie (AZA-AML-001) zählten Verstopfung (41.9%), Übelkeit (39.8%), Pyrexie (37.7%), Durchfall (36.9%), febrile Neutropenie (32.2%) und Neutropenie (30.1%)

Die am häufigsten in der AZA-AML-001 Studie festgestellten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥10%) waren febrile Neutropenie (25,0%), Pneumonie (20,3%) und Pyrexie (10,6%). Weitere, weniger häufig genannte schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren Sepsis, Anämie, neutropenische Sepsis, Harnwegsinfektion, Thrombozytopenie, Neutropenie, Cellulitis, Schwindel und Dyspnoe.

Ferner wurde über Fälle von erhöhten Serumkreatininwerten, Niereninsuffizienz mit tödlichem Ausgang und renaler tubulärer Azidose berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Untenstehend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, für die ein kausaler Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung nachvollziehbar festgestellt werden konnte. Nebenwirkungen, mit subkutan verabreichtem Azacitidin die in klinischen Studien in MDS und AML auftraten sind nachfolgend aufgeführt. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb der entsprechenden Systemorganklassen und nach der in der klinischen Studie in MDS oder AML beobachteten grössten Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, ≤1/10), gelegentlich (>1/1000, ≤1/100) und selten (≤1/1000).

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Pneumonie (24.2%; einschliesslich bakterielle, viral und mykotisch; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Nasopharyngitis (18.9%).

Häufig: Sepsis (einschliesslich bakterielle, viral und mykotisch; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Neutropenische Sepsis (einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Infektionen der Atemwege (einschliesslich oberer Atemwege und Bronchien), Harnwegsinfektionen, Cellulitis, Divertikulitis, orale Pilzinfektion, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, Hautinfektionen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (73.2%), Thrombozytopenie (69.7%), Neutropenie (65.7%), Leukopenie (48.2%), febrile Neutropenie (32.2% einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang).

Häufig: Lymphadenopathie, Knochenmarkversagen, Panzytopenie.

Gelegentlich: Agranulozytose.

Störungen des Immunsystems

Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (25.8%), Hypokaliämie (23.3%), Anorexie (20.9%), Gewichtsverlust (15.9%).

Häufig: Dehydratation.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (15.3%).

Häufig: Lethargie, Angst, Unruhe.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (21.8%), Schwindel (19.1%).

Häufig: Brennendes Gefühl, Hypästhesie, intrakranielle Blutung (einschliesslich Meldung mit tödlichen Ausgang), Synkope, Somnolenz.

Augenerkrankungen

Häufig: Blutung im Auge, Bindehautblutung.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Petechien (23.8%).

Häufig: Flush, Hypotonie (einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hämatom.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Sehr häufig: Dyspnoe (31.4%), Epistaxis (16.6%).

Häufig: Hämoptyse, behinderte Nasenatmung, Pleuraerguss, Belastungsdyspnoe, pharyngolaryngeale Schmerzen.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (71.8%), Erbrechen (54.1%), Verstopfung (50.3%), Durchfall (40.0%), abdominelle Schmerzen (16.4%; einschliesslich Unwohlsein im Oberbauch und Bauchbereich).

Häufig: Gastrointestinale Blutungen (einschliesslich Mundblutungen; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), hämorrhoidale Blutungen, Stomatitis, Zahnfleischbluten, ungeformte Stühle, Petechien der Mundschleimhaut, Zungenulzeration, Dyspepsie.

Gelegentlich: Perirektaler Abszess.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ecchymose (30.5%), Hautausschlag (14.1%), Pruritus (12.0%; beinhaltet generalisiert), vermehrtes Schwitzen (10.5%).

Häufig: Juckender Hautausschlag, Alopezie, Urtikaria, Erythem.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr häufig: Arthralgie (19.1%), Myalgie (16.4%) Schmerzen des Bewegungsapparates (9.5%; einschliesslich des Rückens, der Knochen und der Extremitäten).

Häufig: Muskelspasmen.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Dysurie, Kreatinin erhöht, Hämaturie.

Sehr selten: Niereninsuffizienz, renale tubuläre Azidose.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Pyrexie (51.8%; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Ermüdung (43.6%), Erytheme an der Injektionsstelle (42.9%), Reaktionen an der Injektionsstelle (29.1%, unspezifisch), Asthenie (26.8%), Schmerzen an der Injektionsstelle (22.3%), Schmerzen in der Brust (15.5%).

Häufig: Bluterguss, Hämatome, Verhärtung, Ausschlag, Pruritus, Entzündung, Verfärbung, Knötchen und Blutung, Schwellung, Granulom und Pigmentveränderungen an der Injektionsstelle und Blutungen, Übelkeit, Schüttelfrost, Blutungen an Katheterstelle.

Postmarketing Erfahrungen:

Während der Postmarketing-Anwendung wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, Tumorlyse-Syndrom, Nekrose an der Injektionsstelle, nekrotisierende Fasziitis und akute febrile neutrophile Dermatose berichtet.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient durch entsprechende Blutbildbestimmungen überwacht werden und erforderlichenfalls eine supportive Behandlung erhalten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Azacitidin.

Im Rahmen klinischer Prüfungen wurde von einem Fall einer Überdosierung von Azacitidin berichtet: Bei dem Patienten kam es zu Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, nachdem eine einmalige intravenöse Dosis von ca. 290 mg/m2, d.h. fast das Vierfache der empfohlenen Anfangsdosis verabreicht worden war. Die Nebenwirkungen verschwanden folgenlos, und am nächsten Tag konnte mit der korrekten Dosierung fortgefahren werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BC07

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Azacitidin ist ein Cytidin-Analogon. Es inhibiert die DNA-Methyltransferase und führt über die Regulierung der Methylierung der DNA und durch direkte Zytotoxizität zur Wachstumshemmung maligner Zellen der Hämopoiese. Die für eine maximale Hemmung der DNA-Methylierung in vitro erforderliche Konzentration von Azacitidin verursacht keine wesentliche Suppression der DNA-Synthese. Es wird angenommen, dass durch die Beeinflussung der Methylierung die normale Aktivität der an der Zell-Differenzierung und -Proliferation beteiligten Gene wieder hergestellt wird.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20-30% Knochenmarksblasten)

CALGB 9221 Studie

In einer offenen kontrollierten Studie wurden 191 Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) über 1 Jahr mit Azacitidin 75 mg/m2 s.c. täglich während sieben Tagen alle vier Wochen vs. supportive Versorgung («Beobachtung») behandelt. MDS wurde gemäss der FAB-Nomenklatur unterteilt in refraktäre Anämie (RA), RA mit Ringsideroblasten (RARS), RA mit Blastenüberschuss (RAEB), RAEB in Transformation (RAEB-T) und chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMMoL). Patienten mit RA und RARS wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Erfordernis von Erythrozytenkonzentrattransfusionen; Thrombozytenzahl ≤50,0× 109/l; Erfordernis von Thrombozytentransfusionen oder Infektionen bei Neutropenie (ANC <1,0× 109/l). Die Patienten im Beobachtungsarm konnten unter folgenden Bedingungen mit Azacitidin behandelt werden: jederzeit bei Anstieg der Blasten im Knochenmark, nach Tag 113 bei vermehrtem Bedarf an Erythrozytentransfusionen oder bei Bedarf an Thrombozytentransfusionen, bei Infektion. Im primären Endpunkt Ansprechrate wurde ein Ansprechen von 16,9% bei Azacitidin vs. 0% im Beobachtungsarm gezeigt (p <0,0001). Die Mehrzahl der Patienten, die entweder ein komplettes oder partielles Ansprechen erreichten, wiesen zu Studienbeginn entweder 2 oder 3 Zelllinienabnormitäten (81%; 13/16) auf und hatten zu Studienbeginn eine erhöhte Zahl von Knochenmarkblasten oder waren transfusionsabhängig. Patienten, die auf Azacitidin ansprachen, zeigten einen Rückgang des Prozentsatzes der Knochenmarkblasten oder einen Anstieg der Thrombozytenzahl, der Hämoglobinwerte oder der Leukozytenzahl. Bei mehr als 90% der Patienten in Remission traten diese Veränderungen erstmals bis zum 5. Behandlungszyklus ein. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Progression zu AML signifikant verlängert werden konnte. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten von Azacitidin (20,1 vs 15,4 Monate).

AZA-001 Studie

Die internationale, multizentrische, kontrollierte, offene, randomisierte Parallelgruppen-Vergleichsstudie der Phase III untersuchte Patienten mit folgenden Erkrankungen: MDS mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS), refraktäre Anämie mit Blastenexzess (refractory anaemia with excess of blasts; RAEB), refraktäre Anämie mit Blastenexzess in Transformation (refractory anaemia with excess of blasts in transformation; RAEB-T) und modifizierte chronische myelomonozytäre Leukämie (mCMML), gemäss der French-American-British-Klassifikation (FAB). Die Patienten mussten einen ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance Status von 0-2 haben. Sekundäres MDS galt als Ausschlusskriterium.

Azacitidin plus optimale unterstützende Massnahmen («best supportive care»; BSC) (n = 179) wurden mit konventionellen Therapien («conventional care regimens»; CCR) verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n = 105), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n = 49) oder einer Standard-Induktions-Chemotherapie plus BSC (n = 25). Die Patienten wurden vor der Randomisierung für eine der 3 CCR vorselektiert. Patienten, die nicht in den Vidaza-Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorselektierte Therapie. Vidaza wurde subkutan in einer Dosierung von 75 mg/m2 täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (Zyklusintervall 28 Tage), über median 9 Zyklen (1‑39) bzw. im Durchschnitt 10,2 Zyklen angewendet. Das mediane Alter betrug 69 Jahre (38-88 Jahre).

Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die ITT‑Analyse mit 358 Patienten (179 Azacitidin; 179 CCR) zeigte für die Therapie mit Vidaza ein medianes Überleben von 24,46 Monaten gegenüber 15,02 Monaten bei der Behandlung mit CCR entsprechend einem Unterschied von 9,4 Monaten (p‑Wert = 0,0001). Die entsprechende Hazard‑Ratio betrug 0,58 (95%‑Konfidenzintervall [KI]: 0,43; 0,77). Die Zwei-Jahres‑Überlebensraten betrugen 50,8% im Azacitidin Arm gegenüber 26,2% im CCR Arm (p <0,0001). Ein Überlebensvorteil für Vidaza zeigte sich für jede der im Kontrollarm verwendeten CCR-Alternative.

Eine Analyse zytogenetischer Subgruppen nach IPSS (günstige, intermediäre, schlechte Zytogenetik, einschliesslich Monosomie 7) zeigte vergleichbare Befunde im Hinblick auf das mediane Gesamtüberleben.

Analysen der Alterssubgruppen zeigten für alle Gruppen (<65 Jahre, ≥65 Jahre und ≥75 Jahre) einen Anstieg des medianen Gesamtüberlebens.

Die mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur Transformation in eine AML war im Vidaza Arm 13 Monate gegenüber 7,6 Monaten im CCR Arm; Benefit 5,4 Monate, p‑Wert = 0,0025.

Unter Vidaza nahm der Bedarf an Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen ab. Von den Patienten in der Azacitidin-Gruppe, die zu Beginn von Erythrozytentransfusionen abhängig waren, wurden 45,0% im Behandlungsverlauf transfusionsunabhängig gegenüber 11,4% der Patienten in den CCR-Gruppen (p <0,0001; [95%-KI; 22,4; 44,6]). Bei den Patienten, die von Erythrozytentransfusionen unabhängig wurden, betrug die mediane Dauer der Transfusionsunabhängigkeit 13 Monate in der Azacitidin-Gruppe.

Die vom Prüfarzt bestimmte Gesamtansprechrate (komplette und partielle Remission) war 29% im Azacitidin Arm und 12% im CCR Arm (p = 0,0001). Das vom IRC (Independent Review Committee, IRC) bestimmte Gesamtansprechen betrug 7% (12/179) im Azacitidin Arm im Vergleich zu 1% (2/179) im CCR Arm (p = 0,0113). Der Unterschied in der Beurteilung gründet darin, dass der IRC die Kriterien der International Working Group (IWG) anwandte, welche eine Verbesserung der Zellzahlen im peripheren Blut über einen Zeitraum von mindestens 56 Tagen erfordern. Einen Überlebensvorteil konnten auch Patienten ohne komplette/partielle Remission erreichen. Eine (bedeutende oder geringe) hämatologische Verbesserung erreichten gemäss IRC 49% der Patienten im Azacitidin Arm verglichen mit 29% im CCR Arm.

Von den Patienten, die zu Studienbeginn eine oder mehrere zytogenetische Anomalien aufwiesen, war der Prozentanteil mit einem bedeutenden zytogenetischen Ansprechen in den zwei Armen vergleichbar. Ein geringes zytogenetisches Ansprechen war im Azacitidin Arm (34%) häufiger verglichen mit dem CCR Arm (10%).

Ältere Patienten mit AML (>30% Knochenmarksblasten)

AZA-AML-001

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vidaza wurde in einer internationalen, multizentrischen, kontrollierten, Phase 3 Studie mit offenen randomisierten Parallelgruppendesign bei Patienten 65 Jährig und älter mit neu diagnostizierten de-novo oder sekundärer AML mit >30% Knochenmarksblasten gemäss WHO-Klassifikation, welche nicht für eine HSZT in Fragen kommen, untersucht. Zu den Einschlusskriterien zählten ein ECOG Performance-Status von 0–2 und Intermediate-Risk bis Poor-Risk zytogenetische Anomalien.

Azacitidin plus «best supportive care» (BSC) (n = 241) wurden mit CCR (n = 247) verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n = 45), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n = 158) oder einer Standard-Intensivchemotherapie plus BSC (n = 44). Die Patienten wurden vor der Randomisierung von ihrem Arzt für eine der drei «conventional care regimens» (CCR) ausgewählt. Patienten, die nicht in den Vidaza-Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorab ausgewählte Therapie. Vidaza wurde in einer Dosierung von 75 mg/m2 SC täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus), über eine mediane Anzahl von 6 Zyklen (Spannbreite: 1 bis 28) verabreicht.

Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 75 Jahre (Spannbreite: 64 bis 91 Jahre), dabei waren 54,3% der Studienteilnehmer ≥75 Jahre alt.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS).

In der ITT-Analyse mit insgesamt 488 Patienten (241 Vidaza und 247 CCR) führte die Behandlung mit Vidaza zu einem medianen Überleben von 10,4 Monaten gegenüber 6,5 Monaten bei der Behandlung mit CCR. Dies entspricht einer klinisch relevanten Verbesserung von 3.8 Monaten, mit einem stratifizierten log-rank-Test p-Wert = für das Gesamtüberlegen von 0.1009 (two-sided). Die entsprechende Hazard-Ratio für den Therapieeffekt betrug 0.85 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0.69; 1.03). Die Ein-Jahres-Überlebensraten betrugen 46,5% bei Patienten unter Azacitidin gegenüber 34,3% bei Patienten unter CCR.

In allen vorab definierten Subgruppen gab es einen einheitlichen Trend zu einem Gesamtüberlebensvorteil zugunsten von Vidaza.

Das mediane Gesamtüberleben war länger in der mit Vidaza behandelten Patientengruppe im Vergleich zu den Patienten, die optimale unterstützende Massnahmen (5.8 gegenüber 3.7 Monate; p = 0.0288) oder niedrig dosiertes Cytarabin (11,2 gegenüber 6,4 Monate; p = 0,4270) erhielten. Das Gesamtüberleben war ähnlich wie in der intensiv Chemotherapie-Gruppe (13.3 gegenüber 12.2 Monate; p = 0.5032).

Pharmakokinetik

Absorption

Azacitidin wird nach subkutaner Verabreichung rasch absorbiert; die tmax beträgt 0,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit ist 88,6% (70,2%-111,9%).

Die AUC und Cmax nach subkutaner Gabe von Azacitidin waren innerhalb des Dosisbereichs von 25 bis 100 mg/m2 dosisproportional. Mehrfachgaben im Rahmen des empfohlenen Dosierungsschemas führen nicht zur Wirkstoffakkumulation.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen von Azacitidin beträgt 76 l nach intravenöser Verabreichung. Azacitidin wird in Erythrozyten und Leukozyten aufgenommen. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt weniger als 10%. Die Liquorgängigkeit ist nicht abschliessend untersucht. Azacitidin als P-gp (P-Glykoprotein) Substrat oder Inhibitor hat keine klinische Bedeutung.

Metabolismus

Nach in vitro erhobenen Daten scheint die Metabolisierung von Azacitidin nicht von Cytochrom P450-Isoenzymen (CYP) vermittelt zu werden. Es konnte kein Einfluss auf Cytochrom P450-Isoenzyme beobachtet werden.

Azacitidin wird intrazellulär, unter anderem in den Leberzellen, zu D-Ribose und Azacytosin hydrolysiert, welches weiter zu Azauracil metabolisiert wird. Weitere Metaboliten sind Ribosylguanylharnstoff und Ribosylazalidon. Die Metaboliten sind inaktiv.

Elimination

Azacitidin wird überwiegend in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden (etwa 90%). Die Ausscheidung erfolgt über glomeruläre Filtration. In den Faeces und im Speichel lassen sich nur Spuren nachweisen. Die Clearance beträgt 167 ± 49 l/h und die mittlere Halbwertszeit 0,69 ± 0,14 Stunden nach subkutaner Verabreichung.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Eine schwere Nierenfunktionseinschränkung (<30 ml/min/1,73 m2) hat aus pharmakokinetischer Sicht keinen grossen Einfluss auf die Exposition gegenüber Azacitidin nach einmaliger und mehrmaliger subkutaner Gabe. Azacitidin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion daher ohne initiale Dosisanpassung gegeben werden.

Leberinsuffizienz

Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Verglichen mit der klinischen Dosis von 75 mg/m2 traten in sicherheitspharmakologischen Studien bei Ratten und Hunden im Dosisbereich von 40-240 mg/m2 Wirkungen auf kardiovaskuläre Parameter (Zunahme der Herzfrequenz, Reduktion des Blutdrucks, Verlängerung des QTc-intervalls), Abnahme der Atemfrequenz und Anzeichen von ZNS-Depression auf. Nachfolgende in-vitro Studien an isolierten Rattenaorten, rechten Vorhöfen von Meerschweinchen und isolierten perfundierten Meerschweinchenherzen liessen keinen direkten Einfluss auf Gefässe oder Herz erkennen.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potential

Bei Tieren, die mit Dosen behandelt wurden, die unterhalb der geplanten klinischen Dosis von 75 mg/m2 lagen, traten Toxizitäten – einschliesslich Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizitäten – auf.

Die potentielle Karzinogenität von Azacitidin wurde an Mäusen und Ratten untersucht. Azacitidin induzierte Tumoren des blutbildenden Systems bei weiblichen Ratten bei intraperitonealer (i.p.) Verabreichung dreimal wöchentlich über einen Zeitraum von 52 Wochen. Eine erhöhte Inzidenz von Tumoren in lymphoretikulärem System, Lunge, Brustdrüse und Haut wurde bei Mäusen beobachtet, die mit Azacitidin i.p. behandelt worden waren. Eine Studie zur Tumorigenität bei Ratten zeigte eine erhöhte Inzidenz von Hodentumoren im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Das mutagene und klastogene Potential von Azacitidin wurde in vitro in bakteriellen Systemen der Salmonella typhimurium Stämme TA100 und verschiedenen Stämmen von trpE8, den Escherichia coli Stämmen WP14 Pro, WP3103P, WP3104P sowie CC103 und ausserdem in in vitro-Tests zur Vorwärtsmutation von Genen in Lymphomzellen der Maus und Lymphoblastenzellen des Menschen und in einem in vitro-Micronucleus-Assay in Lymphomzellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters getestet. Azacitidin war in bakteriellen und Säugetierzellsystemen mutagen. Der klastogene Effekt von Azacitidin wurde durch Induktion von Micronuclei in Zellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters gezeigt.

Reproduktionstoxizität

Frühe Studien zur Embryotoxizität bei Mäusen zeigten eine Häufigkeit von 44% beim intrauterinen Fruchttod (erhöhte Absorption) nach einer einmaligen Injektion i.p. am 10. Tag der Trächtigkeit. Entwicklungsstörungen des Gehirns wurden bei Mäusen festgestellt, deren Muttertiere Azacitidin am 15. Tag der Trächtigkeit oder davor erhielten.

Bei Ratten war Azacitidin eindeutig embryotoxisch, wenn es i.p. an den Gestationstagen 4-8 (nach erfolgter Implantation) gegeben wurde, während die Behandlung in der Präimplantationsphase (an den Gestationstagen 1-3) keine ungünstige Wirkung auf die Embryos hatte. Azacitidin rief multiple fötale Auffälligkeiten bei Ratten hervor, und zwar nach i.p. Verabreichung von ≥1,8 mg/m2 an den Gestationstagen 1-8 oder nach einer i.p. Einzeldosis von 3-12 mg/m2, wenn es an den Gestationstagen 9, 10, 11 oder 12 verabreicht wurde. Zu den fötalen Auffälligkeiten gehörten: zentralnervöse Anomalien (Exencephalie/Encephalocele), Extremitätenanomalien (Mikromelie, Klumpfuss, Syndaktylie, Oligodaktylie) und sonstige (Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenanomalien). In dieser Studie bewirkte Azacitidin ein Absterben der Frucht, wenn es an den Gestationstagen 9 und 10 verabreicht wurde.

Die Verabreichung von Azacitidin bei männlichen Mäusen vor der Paarung mit unbehandelten weiblichen Mäusen resultierte in einer verminderten Fertilität und dem Verlust von Nachkommen im Verlauf der anschliessenden Embryonal- und Postnatalentwicklung. Die Behandlung von männlichen Ratten resultierte in einem verminderten Hoden- und Nebenhodengewicht und einer verminderten Spermienzahl zusammen mit einer verminderten Trächtigkeitsrate und einem vermehrten Fruchtverlust bei trächtigen Weibchen. In einer ähnlichen Studie bedingte die Behandlung männlicher Ratten mit einer Dosis von 24 mg/m2 über 16 Wochen bei den mit ihnen gepaarten und am Trächtigkeitstag 2 untersuchten Weibchen ein vermehrtes Vorliegen von Feten mit Anomalien.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Vidaza darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung genannten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Rekonstitution

Bei Rekonstitution von Vidaza mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 45 Minuten bei 25 °C und für 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. Bei Rekonstitution von Vidaza mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 22 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Produkt sofort verwendet werden. Für den Fall, dass dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke 22 Stunden nicht überschreiten darf.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern, nicht einfrieren.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Handhabung von Zytostatika:

Bei der Handhabung von Vidaza, der Zubereitung der Injektionssuspension und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zubereitung und Verabreichung der Injektionssuspension

Das Lyophilisat wird mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke suspendiert. Dazu ist das Suspensionsmittel langsam in die Stechampulle zu injizieren. Dann die Stechampulle kräftig schütteln bis eine einheitliche trübe Suspension entstanden ist. In der so zubereiteten Suspension sind 25 mg/ml Azacitidin enthalten. Da der Wirkstoff in Form einer Suspension vorliegt, sollen nach der Rekonstitution keine Filter, filterhaltigen Adaptoren, filterhaltigen Spikes oder filterhaltigen geschlossenen Systeme benutzt werden (beim Filtern der Suspension nach der Rekonstitution könnte der Wirkstoff entfernt werden).

Wegen des raschen Abbaus von Azacitidin in wässrigem Milieu muss die rekonstituierte Suspension dem Patienten innerhalb von 45 Minuten nach der Herstellung verabreicht werden. Ist eine Verzögerung bei der Verabreichung abzusehen, ist wie folgt vorzugehen: Bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 8 Stunden aufbewahrt werden. Bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 22 Stunden aufbewahrt werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C-25 °C annehmen dürfen.

Die Verabreichung erfolgt als subkutane Injektion an Bauch, Oberschenkel oder Oberarm. Volumina von über 4 ml sollten gleichmässig auf zwei Spritzen verteilt und in zwei verschiedene Körperstellen injiziert werden. Unmittelbar vor der Injektion muss die sedimentierte Suspension durch vorsichtiges Rollen der Spritze zwischen den Handflächen über 30 Sekunden redispergiert werden. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie grössere Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Temperatur der Suspension sollte zum Zeitpunkt der Injektion etwa 20 °C-25 °C betragen.

Die Injektionsstelle muss bei jeder Verabreichung gewechselt werden (Abstand von mindestens 2-3 cm zu einer alten Injektionsstelle). Die Injektion darf niemals in druckempfindliche, hämatomunterlaufene, gerötete oder verhärtete Hautareale erfolgen.

Zulassungsnummer

57380 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Celgene GmbH, Zürich.

Stand der Information

Juni 2016.

Verwendung dieser Informationen

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