Gynodian Depot Inj Loes I.m. Fertigspr 1 Ml

Gynodian Depot Inj Loes I.m. Fertigspr 1 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Prasteroni enantas, Estradioli valeras.

Hilfsstoffe: Benzylis benzoas, Ricini oleum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Fertigspritzen mit 200 mg Prasteronenantat und 4 mg Estradiolvalerat pro 1 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hormonelle Substitutionstherapie zur Behandlung von Symptomen eines Östrogenmangels infolge natürlicher oder chirurgischer Menopause, einschliesslich der damit einhergehenden Stimmungsschwankungen bei Patientinnen, bei denen die übliche orale oder transdermale Östrogensubstitution nicht durchgeführt werden kann.

Bei der Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus muss dem Risiko einer Endometriumhyperplasie durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens vorgebeugt werden.

Dosierung/Anwendung

Anwendung

Gynodian Depot muss wie alle öligen Lösungen strikt intramuskulär injiziert werden. Die in seltenen Fällen während oder unmittelbar nach der Injektion öliger Lösungen auftretenden kurzdauernden Reaktionen der Patientin (Hustenreiz, Hustenanfälle, Atemnot) lassen sich erfahrungsgemäss durch betont langsames Injizieren vermeiden. Jedoch können diese Symptome auch Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion auf das Präparat sein.

Beginn der Anwendung

Bei Frauen, die nicht mit oralen oder transdermalen Östrogenpräparaten behandelt werden, kann an jedem beliebigen Tag mit der Anwendung von Gynodian Depot begonnen werden.

Bei Frauen, die von einem anderen HRT-Präparat umgestellt werden, soll mit der Anwendung von Gynodian Depot nach Abschluss des Behandlungszyklus der vorherigen Therapie begonnen werden.

Dosierung

Im Allgemeinen wird alle 4 Wochen 1 ml Gynodian Depot i.m. gegeben.

Hält die Beschwerdefreiheit länger an, können die lnjektionsabstände entsprechend vergrössert werden.

Kombinierte Anwendung

Das bei Frauen mit intaktem Uterus erforderliche Gestagen wird an jeweils 12-14 Tagen eines Monats eingenommen. Es wird auf die Fachinformation geeigneter Gestagenpräparate verwiesen.

Eine Gestagengabe sollte im Falle einer Endometriose-Anamnese auch bei hysterektomierten Frauen erwogen werden, da eine alleinige Östrogen-Stimulation zur Reaktivierung einer Endometriose führen kann.

Behandlungsdauer

Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz als möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder und Jugendliche:

Bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.

Ältere Patientinnen

Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass bei älteren Patientinnen eine Anpassung der Dosis erforderlich ist. Bei Frauen im Alter von 65 Jahren oder älter, siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Leberfunktionsstörungen

Gynodian Depot wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Für Patientinnen mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Gynodian Depot wie alle Sexualhormone kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörungen

Gynodian Depot wurde an Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Verfügbare Daten empfehlen jedoch keine Anpassung der Dosierung.

Kontraindikationen

Eine Hormonersatztherapie (HRT) darf bei Bestehen einer der nachfolgend aufgelisteten Krankheitszustände nicht begonnen werden resp. sie muss bei Auftreten einer dieser Zustände sofort beendet werden:

  • bestehendes oder Verdacht auf ein Mammakarzinom,
  • bestehende oder Verdacht auf Sexualhormon-abhängige Tumoren,
  • unbehandelte Endometriumshyperplasie,
  • nicht abgeklärte vaginale Blutung,
  • bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore,
  • schwere Lebererkrankungen,
  • vorausgegangene oder bestehende venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),
  • akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (Hirninfarkt, Myokardinfarkt),
  • Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung venöser oder arterieller Thrombosen, insbesondere thrombophile Erkrankungen (wie z.B. Antithrombin-, Protein C- oder Protein S-Mangel),
  • schwere Hypertriglyzeridämie,
  • Schwangerschaft und Stillzeit,
  • Überempfindlichkeit gegenüber einer der Komponenten von Gynodian Depot.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormonersatztherapie sollen eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Auf die Verabreichung weiterer Injektionen von Gynodian Depot muss verzichtet werden, falls während der Therapie eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen:

  • Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf;
  • erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
  • plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust;
  • plötzliche Hörstörungen;
  • signifikanter Blutdruckanstieg;
  • Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Hepatitis, Ikterus oder cholestatischem Pruritus;
  • erkennbares Wachstum von Myomen;
  • Zunahme epileptischer Anfälle;
  • Schwangerschaft.

Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern

Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Gynodian Depot wieder auftreten bzw. sich verschlechtern können:

  • benigne Brustveränderungen;
  • Endometriumshyperplasie (auch in der Anamnese);
  • Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades);
  • Leiomyome oder Endometriose;
  • Hypertonie;
  • Migräne;
  • Diabetes mellitus mit Gefässbeteiligung;
  • Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase;
  • Porphyrie;
  • Asthma;
  • Epilepsie;
  • Chorea minor;
  • systemischer Lupus erythematodes;
  • Otosklerose.

Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Bedingungen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen/Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.

Tumorerkrankungen

Brustkrebs

Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% Cl 1,21-1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.

Die WHI-Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% Cl 1,02-1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% Cl 0,59-1,01]).

Die Million Woman Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% Cl 1,58-1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1,22 [95% Cl 1,00-1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% Cl 1,88-2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% Cl 1,21-1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% Cl 0,95-1,12]).

Endometriumshyperplasie und -karzinom

Die länger dauernde Einnahme von Östrogen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer endometrialen Hyperplasie oder eines Karzinoms. Das Risiko scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig zu sein, das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Studien deuten darauf hin, dass der Anstieg dieses Risikos durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens weitgehend reduziert wird.

Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist erforderlich. Alle Fälle abnormaler Blutungen (unregelmässige, starke oder persistierende Blutungen, einschliesslich Schmierblutungen) müssen mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich einer histologischen Untersuchung des Endometriums) abgeklärt werden, um eine organische Ursache bzw. einen malignen Befund auszuschliessen.

Ovarialkarzinom

Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeitbehandlung mit einem Östrogen-Monopräparat (über 5-10 Jahre) mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinomes verbunden ist. Einige Studien einschliesslich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder nur wenig geringer ist.

Lebertumor

In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Gynodian Depot enthält, gutartige, noch seltener bösartige Lebertumore beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und gegebenenfalls das Präparat abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Thromboembolische Erkrankungen

Koronare Herzkrankheiten und Schlaganfall

Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1,24 [95% Cl 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% Cl 1,09-3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10-19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71). Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% Cl 0,75-1,12]).

Das zerebrovaskuläre Risiko war in der WHI-Studie sowohl unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie (RR 1,31 [95% Cl 1,02-1,68]) als auch unter Östrogen-Monotherapie (RR 1,39 [95% Cl 1,10-1,77]) erhöht.

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% Cl 0,84-1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% Cl 1,01-2,29]).

Obwohl unklar ist, in wie weit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie Gynodian Depot) extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.

Venöse Thromboembolie (VTE)

Eine Hormonersatztherapie ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2-3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte lnzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2,13 (95% Cl 1,39-3,25).

Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Auch im Östrogen-Monotherapiearm der WHI Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose betrug 1,47 [95% Cl 0,87-2,47], jenes einer Lungenembolie 1,34 [95% Cl 0,70-2,55].

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50-59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2-6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf. Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- und Familienanamnese (d.h. Auftreten von VTE bei einem nahen Verwandten in relativ frühem Alter), Rauchen, Adipositas, systemischer Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit dem Alter zu.

Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer Hormonersatztherapie kontraindiziert.

Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.

Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT erwogen werden, im Falle elektiver Eingriffe möglichst einige Wochen (4-6 Wochen) vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.

Virilisierungserscheinungen

Vermehrter Haarwuchs im Gesicht und an den Beinen oder Stimmveränderungen können auftreten. Erfahrungsgemäss können derartige Virilisierungserscheinungen im Klimakterium auch spontan auftreten. Auf die androgenen Wirkungen der DHEA als Wirkstoff von Gynodian Depot muss aber hingewiesen werden. Patientinnen, die durch eine Beeinträchtigung der Sprech- oder Singstimme in ihrer Berufsausübung behindert würden, sollten während der Therapie besonders kontrolliert werden. Treten erste Anzeichen von Stimmveränderungen (leichte Ermüdbarkeit der Stimme, Rauhigkeit, Heiserkeit) auf, empfiehlt es sich, die Therapie abzubrechen.

Demenz

ln der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden 2229 Frauen im Alter von >65 Jahren (Altersverteilung: 65-69 Jahre: 47%; 70-74 Jahre: 35%; >75 Jahre: 18%) mit oralen konjugierten equinen Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.

Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Estrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer Hirnleistungsstörung war für die kombinierte HRT erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% Cl 1,21-3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen. Eine ähnliche Tendenz zeigte sich auch im CEE-Monotherapiearm (Relatives Risiko 1,49 [95% Cl: 0,83-2,66]).

Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Andere Erkrankungen

Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Erkrankungen, welche sich dadurch verschlechtern können (wie Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Asthma, Epilepsie oder Migräne) sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Frauen mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, müssen engmaschig überwacht werden. Die Leberfunktion sollte regelmässig überprüft werden. Falls sich die Leberwerte verschlechtern, sollte die HRT abgebrochen werden.

Bei Frauen mit Lebererkrankungen in der Anamnese sollte eine Hormonersatztherapie nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Nach Abklingen einer Virushepatitis (d.h. Normalisierung der Leberparameter) sollten etwa sechs Monate vergehen, bevor man Präparate wie Gynodian Depot anwendet.

Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht.

Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.

Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der HRT in Erwägung gezogen werden.

Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.

Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Hormonersatztherapie engmaschig überwacht werden, da im Zusammenhang mit einer Östrogentherapie in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Triglyzeride berichtet wurde, welcher mit einem erhöhten Risiko für eine Pankreatitis einhergeht.

Während einer HRT können bei einigen Patientinnen infolge der Östrogenstimulation unerwünschte Wirkungen auftreten, wie ungewöhnlich starke Blutungen. Häufige oder anhaltende irreguläre Blutungen sind Zeichen einer endometrialen Aktivität und müssen durch geeignete diagnostische Massnahmen abgeklärt werden, um organische Erkrankungen auszuschliessen.

Myome des Uterus können unter einer Östrogentherapie an Grösse zunehmen. Wenn dies beobachtet wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Sollte unter einer HRT eine Endometriose reaktiviert werden, wird der Abbruch der Therapie empfohlen.

Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Bei Chloasma-Neigung sind daher während der Behandlung mit Gynodian Depot Sonnenlicht und andere UV-Strahlung zu meiden.

Gynodian Depot ist nicht kontrazeptiv wirksam. Während einer HRT sollten hormonale Kontrazeptiva abgesetzt werden. Zur Empfängnisverhütung sind ggf. nicht-hormonale Methoden anzuwenden.

Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner / genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.

Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.

Während der Behandlung darf es zu keiner Schwangerschaft kommen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Sportlerinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff (Prasteron) enthält, der bei Dopingkontrollen eine positive Reaktion hervorrufen kann.

Interaktionen

Der Metabolismus der Östrogene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die arzneistoffmetabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom P450 Enzyme induzieren. Zu diesen Substanzen gehören u.a. Barbiturate, Carbamazepin, Felbamat, Griseofulvin, Hydantoine, Oxcarbazepin, Primidon, Rifampicin und Topiramat sowie Johanniskraut (Hypericum). Klinisch kann ein erhöhter Östrogenmetabolismus zu verminderter Wirksamkeit und/oder zu Blutungsunregelmässigkeiten führen.

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zusammen mit Steroidhormonen angewendet werden, ebenfalls enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.

Umgekehrt kann die Wirkung von Gynodian Depot bei gleichzeitiger Anwendung von Enzyminhibitoren (z.B. Azol-Antimykotika, Makrolide) verstärkt werden.

Bei intramuskulärer Applikation der Hormone wird der First-pass-Effekt in der Leber umgangen. Möglicherweise wird daher der Metabolismus von Gynodian Depot durch Enzyminduktoren weniger beeinflusst als bei oral eingenommenen Präparaten.

Umgekehrt können Sexualhormone auch die Metabolisierung anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Benzodiazepine, Cyclosporin, lmipramin, Metoprolol) oder vermindert (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden.

Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen.

Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Gynodian Depot neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.

Hierbei ist insbesondere auch zu beachten, dass es bei Beendigung der Behandlung mit Gynodian Depot zu einem Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen kann.

Die Wirkung gleichzeitig verabreichter oraler Antikoagulantien kann verstärkt werden.

Der Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin kann sich durch Beeinflussung der Glukosetoleranz ändern.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Anwendung einer Hormonersatztherapie während der Schwangerschaft oder Stillzeit ist kontraindiziert. Tritt unter Anwendung von Gynodian Depot eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und ein Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.

Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene oder Kombinationen aus Östrogenen oder Kombinationen von Sexualhormonen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.

Geringe Mengen von Estradiol und seinen Metaboliten können in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Es gibt keine Informationen über den Übertritt von Prasteronenantat in die Muttermilch.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt. Es werden aber diesbezüglich keine nachteiligen Effekte von Gynodian Depot erwartet (siehe jedoch «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von HRT werden auch in der Rubrik «Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise» beschrieben (siehe dort).

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen angegeben, welche unter der Einnahme von HRT-Präparaten berichtet wurden. Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1000 bis <1/100; selten ≥1/10'000 bis <1/1000.

Neoplasien

Gelegentlich: Mammakarzinom.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Gewichtszunahme.

Gelegentlich: verminderter oder gesteigerter Appetit, Gewichtsabnahme.

Psychiatrische Störungen

Häufig: emotionale Labilität, Nervosität, Depression.

Gelegentlich: Libidoveränderungen.

Selten: Ängstlichkeit.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schlafstörungen, Migräne.

Selten: Schwindel.

Gefässe

Gelegentlich: Blutdruckanstieg.

Selten: arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse (wie Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Insult, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie).

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit.

Gelegentlich: Blähungen, Erbrechen.

Leber/Galle

Gelegentlich: Veränderungen der Leberwerte.

Selten: Cholelithiasis.

Haut

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Akne, Hirsutismus, Alopezie.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Spannungsgefühl in der Brust, Brustschmerzen, Blutungsanomalien.

Häufig: Fluor vaginalis, Vergrösserung der Brüste.

Gelegentlich: vulvovaginale Beschwerden, Unterleibsschmerzen, Grössenzunahme von Uterusmyomen, Zervixpolypen.

Allgemeine Störungen

Häufig: Asthenie, periphere Ödeme.

Nach der Marktzulassung wurde darüber hinaus unter Gynodian Depot über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet: Dysphonie, Ekzem, Urtikaria, Erythema nodosum, Reaktionen an der Applikationsstelle.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.

Überdosierung

Bei Überdosierung können sich die unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Erscheinungen verstärken. Die Behandlung ist symptomatisch.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03EA03

Pharmakodynamik

Estradiol-Valerat

Estradiol-Valerat ist ein Prodrug, aus welchem Estradiol gebildet wird. Die Veresterung des Estradiols begründet die verzögerte Freisetzung aus dem injizierten Depot. Estradiol ist von allen physiologischen Östrogenen das potenteste und hat die stärkste Affinität zu den Östrogenrezeptoren. Zielorgane für Östrogene umfassen insbesondere Uterus, Hypothalamus, Hypophyse, Vagina, Brüste und Knochen (Osteoklasten).

Unter Gynodian Depot steigt die Östrogenausscheidung im Harn deutlich an, und die Gonadotropinspiegel sinken auf Werte ab, wie sie während der Geschlechtsreife zu erwarten sind. Diese antigonadotrope Wirkung hält nach einer Injektion durchschnittlich 28 Tage an.

Unabhängig vom Verabreichungsweg stimuliert Estradiol dosisabhängig die Mitose und Proliferation des Endometriums. Um eine Hyperplasie des Endometriums und das dadurch erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms zu vermeiden, muss bei nicht-hysterektomisierten postmenopausalen Frauen eine Östrogen-Substitutionsbehandlung durch ein Gestagen ergänzt werden.

Prasteron-Enantat

Prasteron-Enantat wird aus dem injizierten Depot langsam freigegeben und wird vollkommen zum physiologischen Steroid Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Enantat hydrolysiert. DHEA kann in androgene (Androstendion, Androstendiol, Testosteron) und Östrogene (Estron, Estradiol) Steroide umgewandelt werden.

Wirkungsmechanismus

Klinische Befunde

Gynodian Depot beseitigt oder bessert die charakteristischen Östrogenmangelerscheinungen im Klimakterium, wie vasomotorische Symptome (Hitzewallungen, Schwitzen), Stimmungsschwankungen und Schlafstörungen. Es lindert ausserdem urogenitale Beschwerden, die mit atrophischen Veränderungen assoziiert sind. Darüber hinaus hat Gynodian Depot einen günstigen Einfluss auf Psyche und Vitalität. Dieser psychotrope Effekt und ein möglicher fördernder Einfluss auf die Libido werden dem im Gynodian Depot enthaltenen Prasteron zugeschrieben, doch gibt es keinen Nachweis, dass eine Östrogen-Androgen-Kombination bei nervösen Symptomen oder depressiver Verstimmung wirksam ist, die nicht mit vasomotorischen Symptomen in Verbindung stehen. Zur Behandlung solcher Zustände ist Gynodian Depot nicht indiziert. Die Wirkung von Gynodian Depot setzt meist schon wenige Tage nach der Injektion ein und hält durchschnittlich 4-6 Wochen an.

Daten über eine mögliche hemmende Wirkung von Gynodian Depot auf die Entstehung oder das Fortschreiten einer postmenopausalen Osteoporose liegen nicht vor.

Pharmakokinetik

Estradiolvalerat

Absorption

Estradiolvalerat wird vollständig, aber verzögert aus dem öligen intramuskulären Depot resorbiert und erreicht seinen Plasmaspiegel-Peak zwischen dem dritten und dem fünften Tag nach der Verabreichung. Estradiolvalerat ist aus Gynodian Depot vollständig bioverfügbar.

Distribution

Im Plasma liegt Estradiol vorwiegend in seiner proteingebundenen Form vor. Ungefähr 37% sind an SHBG und 61% an Albumin gebunden. Eine Kumulation von Estradiol ist nicht zu erwarten.

Estradiol ist placentagängig, und sowohl Estradiol selbst als auch seine Metaboliten gehen in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Metabolismus

Esterasen im Plasma und in der Leber spalten Estradiolvalerat rasch und vollständig in Estradiol und Valeriansäure. Der weitere Abbau der Valeriansäure durch β-Oxidation führt zu C2-Einheiten und resultiert in CO2 und Wasser als Endprodukte.

Estradiol selbst durchläuft mehrere Hydroxilierungsschritte. Sowohl die Metaboliten als auch die unveränderte Substanz werden schliesslich konjugiert. Zwischenprodukte im Metabolis-mus sind Estron und Estriol, die selbst eine schwache östrogene Wirkung ausüben, wobei ihre Wirkung nicht so ausgeprägt wie die von Estradiol ist.

Das Verhältnis der Menge aller drei Steroide ähnelt den physiologischen Bedingungen.

Elimination

Estradiol und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (Verhältnis Harn: Faeces = 9:1). Die Halbwertszeit von Estradiol im Plasma nach intramuskulärer Verabreichung von Estradiolvalerat beträgt 4-5 Tage.

Prasteronenantat (Dehydroepiandrosteronenantat)

Absorption

Prasteronenantat ist aus dem intramuskulären öligen Depot vollständig bioverfügbar, die Resorption erfolgt innerhalb von 30 Tagen nach Applikation. Eine intramuskuläre Injektion von 200 mg Prasteronenantat führt zu einem Plasmaspiegel-Peak von ungefähr 9 ng/ml innerhalb von 1-4 Tagen. Die Konzentration nimmt entsprechend der Freisetzungsgeschwindigkeit aus dem Depot und der Geschwindigkeit der Esterhydrolyse mit einer Halbwertszeit von ungefähr 9 Tagen ab. Nach ungefähr 18 Tagen werden wieder physiologische Spiegel von Prasteron erreicht. Die Wirkung des Depots im Sinne von eindeutig nachweisbaren Plasmaspiegeln wird über 18 Tage aufrechterhalten.

Distribution

Nur etwa 4% der Gesamtkonzentration von Prasteron liegen als freies Steroid vor, etwa 90% der Gesamtkonzentration sind an Albumin gebunden, der Rest bindet mit geringer Affinität an SHBG. Das zentrale Verteilungsvolumen von DHEA beträgt 17-34 l.

Es ist nicht bekannt, ob Prasteron plazenta- oder milchgängig ist.

Metabolismus

Prasteronenantat wird vollständig hydrolisiert in Prasteron und Enantsäure. Prasteron selbst verhält sich genau wie endogenes Dehydroepiandrosteron und wird rasch metabolisiert.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Eliminationshalbwertzeit aus dem Plasma ungefähr 44 Minuten. Unverändertes Prasteron wird nur in einem geringeren Ausmass und nach Konjugation mit dem Harn ausgeschieden. Der grösste Anteil wird metabolisiert und konjugiert. Der Hauptausscheidungsweg ist ebenfalls über die Niere. Bis zu 99% aller harnpflichtigen Metaboliten sind wasserlösliche Konjugate.

Innerhalb von 30 Tagen werden ungefähr 91% der verabreichten Dosis mit dem Harn (94%) und mit den Faeces (6%) ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten beträgt bis zu 3,6 Tage.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Untersuchungen zum Einfluss von Funktionseinschränkungen der Leber und der Niere auf die Wirkstoffspiegel im Plasma wurden nicht durchgeführt, doch ist bekannt, dass der metabolische Abbau von Östrogenen und Androgenen bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (siehe «Kontraindikationen»).

Präklinische Daten

In die toxikologische Bewertung des Risikos unter der Anwendung von Gynodian Depot wurden, neben den Studien mit den beiden Wirkkomponenten Estradiolvalerat und Prasteronenantat, auch die Daten von 17β-Estradiol, dem pharmakologisch wirksamen Metaboliten von Estradiolvalerat miteinbezogen.

In systemischen Verträglichkeitsprüfungen bei wiederholter Anwendung traten keine systemischen Unverträglichkeitserscheinungen auf, die gegen die Anwendung beim Menschen in therapeutischen Dosen sprachen.

Tumorigenität/Mutagenität

Tierexperimentelle Studien zur Abklärung möglicher tumorigener Effekte und Prüfungen auf Mutagenität wurden nur mit der östrogenen Wirkstoffkomponente Estradiolvalerat durchgeführt. Die Studien ergaben kein tumorigenes Potential im Falle einer Anwendung der Wirksubstanz am Menschen. Zusätzliche Tumorigenitätsstudien mit der Wirkstoffkombination wurden nicht durchgeführt.

Die in Gynodian Depot enthaltenen Wirkstoffe sind Ester endogen vorkommender Steroide und werden durch Esterspaltung wirksam. Durch die bestimmungsgemässe Anwendung von Gynodian Depot ist ein Anstieg der Plasmaspiegel dieser endogenen Hormone zu erwarten, der innerhalb der physiologischen Schwankungsbreite der gesunden Frau liegt. Da die Behandlung zur Substitution endogener Hormondefizite vorgenommen wird, dürften die physiologischen Plasmakonzentrationen kaum überschritten werden. Es muss jedoch immer berücksichtigt werden, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördern können.

Reproduktionstoxizität

In vitro Studien mit 17β-Estradiol ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential.

Es wurden keine reproduktionstoxikologischen Prüfungen mit Gynodian Depot durchgeführt, da eine bestimmungsgemässe Anwendung zu keinem unphysiologischen Anstieg der endogenen Hormonspiegel führt. Eine Schwangerschaft sollte jedoch vor der Behandlung mit Gynodian Depot ausgeschlossen werden.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.

Arzneimittel sind sorgfältig aufzubewahren und vor Kindern zu sichern.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C und vor Licht geschützt lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Gummistopfen von der Fertigspritze abziehen (Abb. 1). Kanüle an der Schutzhülle festhalten und Kappe vollständig abziehen (Abb. 2). Kanüle auf die Spritze aufstecken (Abb. 3) und Schutzhülle abziehen (Abb. 4).

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Angaben zur sterilen Einmalkanüle

Wenn der Sicherungsring beschädigt oder verändert wurde, ist die Sterilität des Produktes nicht mehr gewährleistet; dann die Kanüle nicht verwenden. Zur Vermeidung von Nadelstichverletzungen Kanüle in eine geeignete Kanülenentsorgungsbox werfen.

Zulassungsnummer

37811 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

November 2015.

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