Glucovance Filmtabl 500 Mg 120 Stk

Glucovance Filmtabl 500 Mg 120 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Metformini hydrochloridum, Glibenclamidum.

Hilfsstoffe: Lactosum, Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Glucovance: Filmtabletten à 500 mg Metformin-HCl und 2.5 mg Glibenclamid.

Glucovance mite: Filmtabletten à 250 mg Metformin-HCl und 1.25 mg Glibenclamid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie des Typ 2-Diabetes, wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät und körperliche Aktivität nur unzureichend eingestellt werden kann, wenn diese Massnahmen in Verbindung mit einer Monotherapie (Sulfonylharnstoffe, Metformin) nicht zu einer ausreichenden Blutzuckerkontrolle führen, oder als Ersatz einer Kombination von einem Sulfonylharnstoff mit Metformin.

Dosierung/Anwendung

Zu Beginn der Behandlung sollte der Blutzuckerspiegel sorgfältig kontrolliert werden. Die Dosis wird für jeden Patienten individuell entsprechend den Stoffwechselparametern (Blutzucker, HbA1c) angepasst. Es wird empfohlen, mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und die Dosis schrittweise in Abhängigkeit vom Blutzucker zu erhöhen.

Um Magen-Darm-Störungen vorzubeugen oder sie zu mildern, sollten die Filmtabletten unmittelbar zu Beginn der Mahlzeit mit etwas Wasser eingenommen werden und höhere Tagesdosen auf 2-3 Einzeldosen aufgeteilt werden. Eine schrittweise Erhöhung der Dosis zu Beginn der Therapie kann die gastrointestinale Verträglichkeit verbessern.

Es liegen keine Erfahrungen über die zusätzliche Anwendung von Insulin am Abend vor.

Durch Verwendung dieses Arzneimittels kann nicht auf kalorien- und zuckerarme Diät sowie körperliche Aktivität verzichtet werden.

1. Behandlungsbeginn

• Versagen von Diät und körperlicher Aktivität zur Kontrolle des Blutzuckers:

1 Filmtablette Glucovance mite (250 mg/1.25 mg) pro Tag.

• Wechsel von einer anderen antidiabetischen Behandlung:

Der Wechsel auf Glucovance kann ohne Übergangsperiode erfolgen. Falls zur vorgängigen antidiabetischen Therapie ein Sulfonylharnstoff mit langer Eliminationshalbwertszeit verwendet wurde, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden, um zu vermeiden, dass durch sich überlagernde therapeutische Effekte eine Hypoglykämie auftritt.

• Wechsel von einer Monotherapie mit Sulfonylharnstoffen oder Metformin:

1 Filmtablette Glucovance (500 mg/2.5 mg) pro Tag.

• Wechsel von einer Kombinationstherapie (Metformin und Sulfonylharnstoff):

1-2 Filmtabletten Glucovance (500 mg/2.5 mg) pro Tag. Eine Tagesdosis von 2 Filmtabletten soll als 2 Einzeldosen eingenommen werden.

2. Dosisanpassung

In Abhängigkeit der Blutzuckerwerte kann die Dosis alle 1-2 Wochen um 1 Filmtablette erhöht werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 4 Filmtabletten Glucovance (500 mg/2.5 mg), aufgeteilt in 2-3 Einzeldosen.

Während der initialen Dosisanpassung sollten die Nüchternblutzuckerwerte zur Bestimmung des Ansprechens verwendet werden. Das therapeutische Ziel ist die Reduktion des Nüchternblutzuckers und des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) auf den Normalwert. Letzteres sollte alle 3 Monate kontrolliert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Nierenfunktionsstörungen

Glucovance/- mite darf nur bei einer Kreatinin-Clearance >60 ml/min verwendet werden (vgl. «Kontraindikationen»). Bei eingeschränkter Nierenfunktion besteht ein erhöhtes Laktatazidoserisiko.

Leberfunktionsstörungen

Glucovance/- mite darf bei Leberinsuffizienz nicht eingenommen werden (vgl. «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten soll die Behandlung mit 1 Filmtablette Glucovance mite (250 mg/1.25 mg) täglich begonnen werden. Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion eingeschränkt sein kann, sollte die Dosis von Glucovance vorsichtig unter Berücksichtigung der Nierenfunktionsparameter angepasst werden. Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion ist notwendig (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Glucovance ist für Kinder und Jugendliche nicht empfohlen (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Anwendung mit gallensäurebindenden Arzneimitteln

Um das Risiko einer verminderten Absorption zu minimieren, wird bei gleichzeitiger Anwendung mit Gallensäurebindern empfohlen, Glucovance/- mite mindestens 4 Stunden vorher einzunehmen (vgl. «Interaktionen»).

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber Metformin, Glibenclamid (oder anderen Sulfonylharnstoffen oder Sulfonamiden) oder einem der Hilfsstoffe
  • Typ 1-Diabetes
  • Diabetische Ketoazidose, diabetisches Koma und Präkoma
  • Niereninsuffizienz oder Nierenfunktionsstörungen mit Kreatinin-Clearance <60 ml/min (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
  • Akute Zustände, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie Dehydratation (Diarrhöe, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen (z.B. der Harnwege), hohes Fieber, schwere hypoxische Zustände (Schock, Septikämie, Pneumopathien)
  • Untersuchungen mittels intravaskulärer Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel (i.v.-Urographie, Angiographie usw.); diese sollen generell beim Diabetiker vermieden werden. Wenn dennoch eine solche Untersuchung erforderlich ist, muss die Behandlung mit Glucovance/- mite unterbrochen werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Angiographie mittels Fluorescein bedingt keinen Behandlungsunterbruch
  • Akute oder chronische Leiden wie kardiale oder respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Schock. Diese können eine Gewebshypoxie verursachen
  • Geplante grössere chirurgische Eingriffe (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
  • Leberinsuffizienz
  • Akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus
  • Pankreatitis
  • Porphyrie
  • Schwangerschaft und Stillzeit (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Laktatazidose

Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 Fälle/100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Sie kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. Eine Metforminakkumulation kann durch eine akute Niereninsuffizienz (organisch oder funktionell) zustande kommen. In den bislang bekannten Fällen von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einer ausgeprägten Niereninsuffizienz. Die Inzidenz der Laktatazidose kann und soll durch regelmässiges Überwachen auch Metformin-unabhängiger Risikofaktoren, wie schlecht kontrollierter Diabetes, Ketoazidose, längeres Fasten, exzessiver Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und jegliche hypoxische Zustände, reduziert werden.

Das Auftreten einer Laktatazidose kann sich durch unspezifische Symptome wie Muskelkrämpfe, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. In schweren Fällen können diese Anzeichen gefolgt werden von azidotischer Dyspnoe, Hypothermie und Koma. Diese Symptome sollten den behandelnden Arzt alarmieren. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.

Folgende Laborparameter können für die Diagnose verwendet werden: erniedrigter Blut-pH-Wert, Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.

Bei Verdacht auf Laktatazidose muss das Arzneimittel abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl. «Überdosierung»).

Nierenfunktion (vgl. auch «Kontraindikationen»)

Weil Metformin unverändert über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden:

  • einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
  • nach ärztlichem Ermessen bei Patienten mit Nierenfunktionswerten an der unteren Limite des Normalbereichs oder bei älteren Patienten, da bei diesen oft eine asymptomatische Reduktion der Nierenfunktion vorliegt.

Besondere Vorsicht ist in Situationen geboten, in denen eine Einschränkung der Nierenfunktion auftreten kann. Dies gilt beispielsweise für ältere Patienten, beim Vorliegen prädisponierender Faktoren oder bei allfällig verwendeter Begleitmedikation (z.B. Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika).

Iodhaltige Kontrastmittel

Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen (i.v.-Urographie, Angiographie usw.) kann zu einem Nierenversagen führen. In Abhängigkeit von der Nierenfunktion muss Glucovance/- mite 48 Stunden vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt werden und darf frühestens 48 Stunden nach der Kontrastmitteluntersuchung und nur nach Überprüfung der Nierenfunktion und beim Vorliegen normaler Werte wiederverwendet werden.

Hypoglykämie

Während der Behandlung können plötzlich Hypoglykämie Episoden auftreten. Diese können schwerwiegend sein und sich über eine längere Zeit erstrecken. Eine Normalisierung des Blutzuckers kann sich über mehrere Tage hinziehen und es kann notwendig sein, den Patienten zu hospitalisieren. Nach einer Hypoglykämie Episode sollten die Patienten mindestens 24 Stunden überwacht werden.

Eine sorgfältige Auswahl der Patienten und eine schrittweise Erhöhung der Dosis sowie die adäquate Information des Patienten – und falls möglich seiner Familie – über die Symptome einer Hypoglykämie sowie die einzuleitenden Massnahmen sind notwendig, um das Risiko für Hypoglykämie Episoden zu verringern. Falls wiederholt schwere oder vom Patienten nicht bemerkte Hypoglykämien auftreten, sollten andere Diabetes Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden.

Ältere Patienten, Patienten mit schlechtem Ernährungs- oder Allgemeinzustand, mit Niereninsuffizienz oder schwerer Leberinsuffizienz, wie auch Patienten mit Funktionsstörungen der Nebennierenrinde, der Schilddrüse oder des Hypophysenvorderlappens sind besonders empfindlich auf die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika. Die Hypoglykämie-Wahrscheinlichkeit ist erhöht während einer kalorienarmen Diät, nach intensiver oder längerer körperlicher Belastung, nach Einnahme von Alkohol oder während einer Kombinationsbehandlung mit verschiedenen Antidiabetika.

Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert sein bei älteren Patienten und bei Patienten, die (insbesondere nicht β1-selektive) Betablocker oder andere sympatholytisch wirksame Arzneimittel (z.B. Clonidin, Guanethidin und Reserpin) erhalten.

Dieses Arzneimittel sollte nur Patienten verschrieben werden, die die Mahlzeiten (einschliesslich des Frühstücks) in regelmässigen Abständen zu sich nehmen, da das Risiko für eine Hypoglykämie beim Auslassen einer Mahlzeit, mangelnder resp. unausgewogener Ernährung oder unzureichendem Zuckergehalt steigt.

Funktionsstörungen von Leber und Nieren können die Verteilung bzw. Verfügbarkeit des Arzneimittels verändern und eine Leberinsuffizienz kann ausserdem die Gluconeogenesekapazität der Leber reduzieren, was das Risiko schwere hypoglykämische Zustände zu entwickeln, erhöht.

Massnahmen:

Mässige hypoglykämische Zustände, die ohne Bewusstseinsverlust und neurologische Symptome einhergehen, können mittels Zuckeraufnahme, Dosisanpassung und/oder Änderung der Diät korrigiert werden. Durch den Arzt sollte eine engmaschige Überwachung erfolgen, bis sicher ist, dass der Patient ausser Gefahr ist.

Bei schweren hypoglykämischen Zuständen mit Koma, Krämpfen oder anderen neurologischen Störungen, ist eine notfallmässige Behandlung sofort nach Diagnose bzw. Verdachtsdiagnose und noch vor der Hospitalisation notwendig.

Bei diagnostiziertem oder vermutetem hypoglykämischen Koma ist dem Patienten unverzüglich eine i.v.-Injektion einer konzentrierten Glukoselösung (30-50%) zu applizieren. Anschliessend sollte eine weniger konzentrierte Glukoselösung (10%) mit einer Geschwindigkeit infundiert werden, die einen Blutzuckerspiegel unter 100 mg/dl gewährleistet. Die Patienten sind je nach Zustand während mindestens 48 Stunden durch den Arzt engmaschig zu überwachen.

Glukagon soll nicht zur Behandlung einer Hypoglykämie verwendet werden, da durch die sekundär verstärkte Insulinsekretion ein Rückfall verursacht werden kann.

Chirurgische Eingriffe

Glucovance/- mite muss 48 Stunden vor einer geplanten Operation abgesetzt und darf frühestens 48 Stunden danach und nur bei Vorliegen einer normalen Nierenfunktion fortgeführt werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

  • Alle Patienten sollten die Diät mit regelmässiger Kohlenhydrateinnahme über den Tag verteilt weiterführen. Übergewichtige Patienten sollten eine kalorienarme Diät einhalten.
  • Die üblicherweise zur Diabetesüberwachung durchgeführten Labortests sollten regelmässig gemacht werden. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung notwendig.
  • Eine Abnahme der Vitamin B12 Absorption sowie eine Abnahme der Vitamin B12 Blutspiegel wurde unter Langzeitbehandlung mit Metformin beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
  • Bei geplanten chirurgischen Eingriffen oder anderen Ursachen für eine Dekompensation des Diabetes sollte die Anwendung von Insulin in Erwägung gezogen werden.
  • Vorsicht ist bei Patienten mit nachgewiesener Allergie gegen Sulfonamide geboten.
  • Da das Arzneimittel Laktose enthält, ist Vorsicht geboten bei kongenitaler Galaktosämie, Glukose- und Galaktosemalabsorptionssyndrom oder bei Laktase-Mangel.
  • Eine Sulfonylharnstoffbehandlung von Patienten mit G6PD-Mangel kann zu einer hämolytischen Anämie führen. Da Glibenclamid zu den Sulfonylharnstoffen gehört, ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Glucovance bei Patienten mit G6PD-Mangel und es sollte eine Sulfonylharnstoff-freie Behandlung in Betracht gezogen werden.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Verabreichung sowie beim Absetzen der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten über mögliche Interaktionen informiert werden. Falls nötig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.

Folgende Arzneimittel können die blutzuckersenkende Wirkung von Glucovance/- mite abschwächen

  • Acetazolamid, Barbiturate, Diazoxid, Epinephrin (Adrenalin), Glucagon, Nikotinate (hochdosiert), Östrogene, östrogenhaltige Kontrazeptiva und Gestagene, Neuroleptika (z.B. Chlorpromazin), Phenytoin, Rifampicin, Saluretika, Schilddrüsenhormone, Glukokortikoide (systemisch und lokal), Danazol, Calciumkanalblocker, Isoniazid, Tetracosactid und β2-Sympathomimetica (z.B. Ritodrin, Salbutamol, Terbutalin-Injektionen).

Folgende Arzneimittel können die blutzuckersenkende Wirkung von Glucovance/- mite verstärken

  • Miconazol (systemisch sowie als oromucosales Gel) soll in Kombination mit Glucovance/- mite aufgrund einer möglichen Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bis hin zum hypoglykämischen Koma nicht angewendet werden.
  • Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
  • Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9-20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
  • Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können mit Metformin interagieren. Deshalb sollten Patienten, die solche Arzneimittel anwenden, während einer Metformin-Behandlung sorgfältig überwacht werden.
  • Der Blutzucker kann ausserdem reduziert werden durch anabole Steroide und männliche Sexualhormone, Beza- und Clofibrat, Chloramphenicol, Cumarin-Derivate, Disopyramid, Fenfluramin, Fluconazol, Fluoxetin, Insuline und andere (orale) Antidiabetika, MAO-Hemmer, Oxyphen- und Phenylbutazon (Anwendung eines anti-inflammatorischen Arzneimittels mit weniger Interaktionen empfohlen), Paraaminosalicylsäure, Pentoxifyllin (parenteral, hochdosiert), Probenecid, Salizylate, Sulfinpyrazon, Sulfonamide, Tetrazykline, Tritoqualin, Sympatholytika (wie z.B. β-Rezeptorenblocker – v.a. nicht β1-selektive – und Guanethidin), Zytostatika vom Typ des Cyclo- und Ifosfamids sowie ACE-Hemmer.

Folgende Arzneimittel können die blutzuckersenkende Wirkung von Glucovance/- mite verstärken oder abschwächen

  • H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können sowohl zu einer Verstärkung als auch zu einer Abschwächung der Blutzuckersenkung führen.
  • Bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen können Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) auftreten.
  • Sowohl die akute als auch die chronische Alkoholzufuhr kann die blutzuckersenkende Wirkung von Glibenclamid verstärken oder abschwächen.

Interaktionen mit folgenden Arzneimitteln können die Nebenwirkungshäufigkeit von Glucovance/- mite erhöhen

  • Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.
  • Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
  • Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere nach Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz ein erhöhtes Laktatazidoserisiko. Der Konsum von Alkohol oder alkoholhaltigen Arzneimitteln ist zu vermeiden.
  • Bosentan: Eine gleichzeitige Anwendung mit Glibenclamid ist zu vermeiden, da ein erhöhtes Hepatotoxizitätsrisiko besteht. Ausserdem kann die hypoglykämische Wirkung von Glibenclamid reduziert sein, da Bosentan die Glibenclamid Plasmakonzentration erniedrigt.

Einfluss von Glucovance auf andere Arzneimittel

  • Desmopressin: Glibenclamid vermindert dessen antidiuretische Wirkung.
  • Phenprocoumon: Metformin beschleunigt die Ausscheidung von Phenprocoumon, was zu einer Wirkungsverminderung führen kann.
  • Furosemid: Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC um 12%) und reduziert dessen terminale Halbwertzeit um 32%, ohne die renale Clearance zu verändern.

Weitere Interaktionen

  • Sympatholytisch wirkende Arzneimittel: Sympatholytisch wirkende Arzneimittel wie z.B. Betablocker (insbesondere nicht β1-selektive), Clonidin, Guanethidin und Reserpin können die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigen.
  • Insulin: Es liegen keine Erfahrungen zur Kombination mit Insulin vor.
  • Gallensäurebindende Arzneimittel: Eine gleichzeitige Anwendung senkt die Plasmakonzentration von Glibenclamid, was zu einer verminderten hypoglykämischen Wirkung führen kann. Da dieser Effekt bei einer zeitlich verschobenen Anwendung von Glibenclamid nicht beobachtet wurde, wird empfohen, Glucovance/- mite mindestens 4 Stunden vor einem gallensäurebindenden Arzneimittel einzunehmen (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Risiko bedingt durch Metformin

Metformin darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. In Tierstudien wurden keine schädlichen Wirkungen von Metformin in Bezug auf die Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung festgestellt. Bei geringen Fallzahlen wurden bisher beim Menschen keine Missbildungen beobachtet. Es sind aber keine epidemiologischen Daten verfügbar. Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert.

Risiko bedingt durch Glibenclamid

In Tierstudien konnte kein teratogener Effekt nachgewiesen werden. In der Klinik liegen keine ausreichenden Patientenzahlen vor, um eventuelle Missbildungen oder eine fötotoxische Wirkung von Glibenclamid bei Anwendung während der Schwangerschaft aufzuzeigen. Glibenclamid passiert die Plazentaschranke.

Empfehlung

Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, und während der Schwangerschaft darf der Diabetes nicht mit Glucovance/- mite behandelt werden, sondern die Blutzuckerspiegel sollten mittels Insulin so nahe wie möglich auf die physiologischen Werte gesenkt werden.

Stillzeit

Es ist nicht auszuschliessen, dass Glibenclamid (wie einige Sulfonylharnstoffe) in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Metformin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Es gelangt bei Ratten in geringen Mengen in die Muttermilch. Glucovance/- mite ist in der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten auf die Symptome eines Blutzuckerabfalls und dessen Auswirkungen auf die Konzentrationsfähigkeit aufmerksam gemacht werden, wenn sie Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten unter Glucovance/- mite beobachteten unerwünschten Wirkungen sind gastrointestinale Störungen (s. unten).

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen sind folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1%, <10%; gelegentlich: ≥0.1%, <1%; selten: ≥0.01%, <0.1%; sehr selten: <0.01%.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie (z.B. als Purpura).

Sehr selten: Agranulozytose, Erythrozytopenie, hämolytische Anämie, Panzytopenie (z.B. durch Myelosuppression), erniedrigter Vitamin B12 Blutspiegel auf Grund verminderter Absorption.

Die hämatologischen Nebenwirkungen sind bei Therapieabbruch grundsätzlich reversibel.

Störungen des Immunsystems

Selten: Allergische Vaskulitis.

Sehr selten: Urtikaria, schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktischem Schock.

Eine Kreuzallergie zu Sulfonamiden und Sulfonamid-Derivaten ist möglich.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hepatische und kutane Porphyrie Schübe.

Sehr selten: Laktatazidose (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Antabus-Effekt nach Alkoholgenuss

Hypoglykämie kann unter Therapie mit Glibenclamid auftreten. Diese kann unter Umständen verlängert sein und kann – unter bestimmten Umständen – von vorübergehenden neurologischen Ausfallserscheinungen (z.B. Sprech- und Sehstörungen, Lähmungserscheinungen oder Empfindungsstörungen) begleitet sein (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augenleiden

Insbesondere zu Beginn der Behandlung können vorübergehende Sehstörungen auftreten.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Veränderung des Geschmacksinns (metallischer Geschmack).

Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5-15%) wie z.B. Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen und Appetitverlust.

Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.

Funktionsstörungen der Leber und Galle

Sehr selten: Cholestase, Ikterus und Hepatitis.

Diese Nebenwirkungen können zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen und einen Abbruch der Therapie erfordern.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Pruritus, maculo-papulöse Eruptionen, Urtikaria, Photosensibilität, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis).

Untersuchungen

Gelegentlich: Erhöhung von Serum-Harnstoff und -Kreatinin.

Sehr selten: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen, Hyponatriämie.

Überdosierung

Bei massiver Überdosierung ist das Auftreten einer Laktatazidose durch Metforminakkumulation möglich. Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und bedingt die Hospitalisation des Patienten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sowohl Metformin als auch Laktat sind dialysierbar.

Die Überdosierung kann eine Hypoglykämie, ausgelöst durch Glibenclamid, hervorrufen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Glibenclamid ist nicht dialysierbar. Die Plasmaclearance für Glibenclamid kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vermindert sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BD02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Glucovance/- mite ist ein kombiniertes orales Antidiabetikum, das Metformin, ein Biguanid, und Glibenclamid, einen Sulfonylharnstoff, enthält.

Metformin

Die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin beruht primär auf einem, die Insulinresistenz durchbrechenden Effekt in Leber und Muskel. Es senkt in Gegenwart von Insulin sowohl den basalen als auch den postprandialen Plasma-Glukosespiegel. Metformin hat keine stimulierende Wirkung auf die Insulinsekretion und löst bei alleiniger Anwendung keine Hypoglykämie aus.

Die blutzuckersenkende Wirkung beruht auf drei Mechanismen:

• In der Leber:

Im nüchternen Zustand ist die hepatische Glukoseproduktion zum grossen Teil für Hyperglykämien verantwortlich. Metformin reduziert die durch Insulinresistenz aktivierte hepatische Glukoseproduktion, in dem es die Glukoneogenese und Glykogenolyse inhibiert, was gleichzeitig der blutzuckersteigernden Wirkung von Glucagon entgegenwirkt. Durch diesen Mechanismus reduziert Metformin die Nüchtern-Hyperglykämie.

• Im Muskel:

Störungen der peripheren Glukoseaufnahme und -speicherung sind für die postprandiale Hyperglykämie hauptverantwortlich. Metformin erhöht die zelluläre Sensibilität für Insulin durch Stimulierung der Tyrosinkinase-Aktivität des Insulinrezeptors und begünstigt so die zelluläre Glukoseaufnahme. Metformin erhöht die Kapazität aller Glukosetransport-Mechanismen der Zellmembran. Dieser Effekt von Metformin ist bei hyperglykämischen Zuständen besonders deutlich. Durch Stimulation des Schlüsselenzyms Glykogensynthetase wird die intrazelluläre Glykogensynthese erhöht. Durch diese Mechanismen reduziert Metformin die postprandiale Hyperglykämie.

• Im Darm:

Metformin verzögert die intestinale Glukoseaufnahme, was die postprandiale Glukosebelastung reduziert.

Wirkungen auf den Lipidstoffwechsel und die Fibrinolyse

Ausserdem hat Metformin beim Menschen, unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzucker, einen positiven Effekt auf den Lipidstoffwechsel. In kontrollierten klinischen Mittel- und Langzeitstudien konnte nachgewiesen werden, dass Metformin in therapeutischer Dosierung die Spiegel für Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie Triglyceride senkt. Zudem konnte in einigen Studien gezeigt werden, dass Metformin den HDL-Cholesterin-Spiegel erhöhen kann.

Zusätzlich besitzt Metformin fibrinolytische Eigenschaften.

Glibenclamid

Glibenclamid, ein Sulfonylharnstoff der zweiten Generation, reduziert den Blutzucker durch Stimulation der Insulinfreisetzung im Pankreas im Anschluss an eine Mahlzeit. Dieser Effekt ist vom Vorhandensein von aktiven Betazellen in den Inselzellen des Pankreas abhängig. Die Verabreichung von Glibenclamid beim Diabetiker provoziert eine Erhöhung der insulinotropen postprandialen Antwort. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die postprandiale Antwort der Sekretion von Insulin und von Peptid-C von Monat zu Monat stetig erhöht wird.

Kombination von Metformin und Glibenclamid

Metformin und Glibenclamid wirken über unterschiedliche, aber komplementäre Mechanismen an verschiedenen Wirkorten. In kontrollierten klinischen Doppelblindstudien zur Therapie des Diabetes Typ 2 wurde gezeigt, dass Glucovance/- mite einen synergistischen Effekt auf die Glukosekontrolle hat. Diese synergistische Wirkung wird bereits bei tiefen Dosierungen nach Scheitern von Diät und körperlicher Aktivität sowie nach Scheitern einer Monotherapie (Metformin oder Glibenclamid) beobachtet.

Die häufigsten Nebenwirkungen (gastrointestinal für Metformin, Hypoglykämie für Glibenclamid) sind dosisabhängig.

Im Vergleich zu der jeweiligen Monotherapie ergibt die Kombination der beiden Wirkstoffe in geringeren Dosen eine bessere Wirkung.

Die Kombination erlaubt eine Verminderung der Anzahl einzunehmender Filmtabletten pro Dosis, was die Compliance der Patienten fördert.

Klinische Wirksamkeit der fixen Kombination Glucovance/- mite

Es liegen Daten aus drei klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit mit insgesamt 1856 Patienten vor: Daten zu 806 Patienten aus einer «first-line» Therapie-Studie sowie Resultate von insgesamt 1050 Patienten aus den «second-line» Therapie-Studien.

Sowohl in der «first-line» Therapie (nach Fehlschlagen von diätetischen Massnahmen und körperlicher Bewegung) als auch in der «second-line» Therapie (nach Fehlschlagen einer Monotherapie) erwies sich die Wirksamkeit der Behandlung mittels fixer Metformin/Glibenclamid-Kombination im Vergleich zur Monotherapie oder zu Placebo bei einem guten Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil überlegen, wenn die Dosis bis zum Erreichen einer optimalen Blutzuckerkontrolle auftitriert wurde. Diese Resultate belegen anhand der gemessenen spezifischen Parameter HbA1c, Nüchternblutzucker, postprandialer Blutzucker und Fructosamin die unter der fixen Metformin/Glibenclamid-Kombination klinisch relevante Verbesserung der Blutzuckerkontrolle.

Kinder und Jugendliche

An einer 26-wöchigen, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studie nahmen 167 pädiatrische Patienten im Alter von 9-16 Jahren mit nicht ausreichend durch Diät und körperliche Aktivität kontrolliertem Typ 2-Diabetes teil. Die Patienten erhielten entweder Metformin allein, Glibenclamid allein oder die Kombination von Metformin plus Glibenclamid (Glucovance). Im Vergleich zu den Ausgangswerten bei Studienbeginn wurden die HbA1c-Werte durch eine Therapie mit einer fixen Kombination von 250 mg Metformin mit 1.25 mg Glibenclamid nicht stärker gesenkt als durch Metformin oder Glibenclamid allein.

Pharmakokinetik

Kombination Metformin und Glibenclamid

Die Bioverfügbarkeit von Glucovance/- mite ist vergleichbar mit derjenigen von Metformin und Glibenclamid bei gleichzeitiger Einnahme. Nahrung verändert die Bioverfügbarkeit von Metformin in der Kombination nicht erkennbar, im Unterschied zur Anwendung als Einzelkomponente. Die Bioverfügbarkeit von Glibenclamid wird durch Nahrung nicht beeinflusst, jedoch wird die Absorptionsgeschwindigkeit erhöht (Reduktion von Tmax von 7.5 Std. auf 2.75 Std.).

Metformin

Absorption

Nach oraler Applikation beträgt Tmax 2.5 Std., die Absorption ist nach 6 Std. abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit von 500 oder 850 mg Metformin beträgt beim Gesunden ca. 50-60%.

Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosen werden im Plasma innerhalb von 24-48 Std. steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht überstieg.

Nahrung verringert und verlangsamt die Absorption von Metformin. Bei einer Dosis von 850 mg mit Nahrung wurde eine um 40% tiefere Cmax, eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Min. verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderung ist bislang noch unbekannt.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63-276 l.

Es ist nicht bekannt, ob Metformin beim Menschen die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.

Metabolismus

Metformin wird beim Menschen nicht metabolisiert.

Elimination

Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3.5-fach höher als die Kreatinin-Clearance. Überwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert.

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6.5 Std. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17.6 Stunden.

Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1500-2000 mg) nicht im Organismus.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein Akkumulationsrisiko.

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Glibenclamid

Absorption

Nach oraler Einnahme wird Glibenclamid fast vollständig absorbiert (>95%). Die Cmax wird nach 4 Std. erreicht. Resorptionsrate und -ausmass wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wenig beeinflusst.

Distribution

Glibenclamid ist stark an Albumin (99%) gebunden, wobei medikamentöse Interaktionen beachtet werden müssen. Das Verteilungsvolumen beträgt 30-40 l.

Metabolismus

Glibenclamid wird in der Leber vollständig durch Hydroxylierung der Cyclohexylgruppe (in 4-trans- resp. 3-cis-Stellung) zu 2 Metaboliten metabolisiert, wodurch die blutzuckersenkende Wirkung praktisch vollständig verloren geht. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über CYP3A4.

Elimination

Die Elimination erfolgt in Form von Metaboliten zu 60% biliär und zu 40% renal. Innerhalb 45-72 Stunden erfolgt eine komplette Ausscheidung. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 4-11 Std.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei niereninsuffizienten Patienten ist die renale Elimination der Metaboliten in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung deutlich vermindert und die biliäre Ausscheidung kompensatorisch erhöht. Solange die Kreatinin-Clearance über 30 ml/min beträgt, wird die Ausscheidung von Glibenclamid durch die Niereninsuffizienz nicht beeinflusst.

Leberinsuffizienz

Bei Leberinsuffizienz ist die Metabolisierung von Glibenclamid reduziert und die Elimination deutlich verzögert.

Kinder und Jugendliche

Indirekte Vergleiche der Pharmakokinetik Daten von Kindern und Jugendlichen mit Typ 2-Diabetes im Alter von 11 bis 16 Jahren mit den Daten von erwachsenen Typ 2-Diabetikern gleichen Geschlechts und gleichen Körpergewichts zeigten ähnliche pharmakokinetische Werte für Metformin und Glibenclamid.

Präklinische Daten

Reproduktionstoxizität

Metformin: Metformin hat keinen Einfluss auf die Fertilität, zeigt keine teratogene Wirkung und beeinflusst die Entwicklung des Neugeborenen nicht.

Glibenclamid: Bei der Ratte zeigten orale Dosen von 100 und 300 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die weibliche oder männliche Fertilität. Andauernde Verabreichung während Trächtigkeit, Niederkunft und Laktation bewirkte keine Schädigung der Jungtiere. Es gab keine Hinweise für eine teratogene Wirkung bei Mäusen, Ratten und Kaninchen.

Mutagenität

Metformin: Alle Untersuchungsergebnisse (Ames-Test, Genmutationstest, Chromosomenaberrationstest, Mikronucleustest) zeigten, dass Metformin keine mutagene oder clastogene Wirkung zeigt.

Glibenclamid: Der Ames-Test sowie der DNA-Schädigungs-Assay waren negativ.

Karzinogenität

Metformin: Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1'500 mg/kg/Tag (Maus) nicht karzinogen.

Glibenclamid: Glibenclamid zeigte bei Ratten in Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag (78 Wochen) keine karzinogene Wirkung.

Kombination von Metformin und Glibenclamid

Es gibt keine Hinweise, dass die Verabreichung einer Kombination von Metformin und Glibenclamid die Toxizität einer der beiden Substanzen verstärkt. Unter Berücksichtigung der klinischen Erfahrung mit der Komedikation mit diesen Arzneistoffen ist keine spezifische Toxizität für die Kombination zu erwarten. Aufgrund der synergistischen Wirkung kann das Hypoglykämie-Risiko erhöht sein, was bei Beginn der Therapie mit Glucovance/- mite berücksichtigt werden muss.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Glucovance/- mite darf nur bis zu dem mit EXP auf der Packung bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

55731 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug.

Stand der Information

Juli 2014.

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