Carboplatin Teva 50 Mg/5ml Durchstf 5 Ml

Carboplatin Teva 50 Mg/5ml Durchstf 5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Carboplatinum.

Hilfsstoffe: Mannitolum, Aqua ad iniect.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung.

Stechampullen 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml oder 450 mg/45 ml (Konzentration = 10 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Einzeln oder in Kombination zur Behandlung des Ovarialkarzinoms, des kleinzelligen Bronchialkarzinoms, von Tumoren des ORL-Bereiches und des Cervixkarzinoms.

Eine Monotherapie bei ORL-Karzinomen sollte in Kombination mit Radiotherapie erfolgen.

Beim Blasenkarzinom ist Carboplatin-Teva nur in Kombination mit anderen Zytostatika angezeigt.

Dosierung/Anwendung

Carboplatin-Teva sollte nur von Ärzten angewendet werden, die Erfahrung in der Chemotherapie haben.

Bei Carboplatin-Teva kann auf Hydratation und/oder for­cierte Diurese verzichtet werden. Carboplatin-Teva wird entweder unverdünnt oder verdünnt als langsame intravenöse Infusion über 15–60 Minuten verabreicht. Carboplatin-Teva sollte nicht über eine schnelle intravenöse Injektion verabreicht werden. Zubereitung/Handhabung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Dosierung aufgrund der Körperoberfläche, Dosisintervall

Die empfohlene Dosis für die Monotherapie beim Erwachsenen ohne vorangehende Chemo- und/oder Strahlentherapie und mit normaler Nierenfunktion beträgt 400 mg/m² Körperfläche als Einzeldosis. Alternativ kann die Dosierung nach der Calvert-Formel berechnet werden.

Diese Behandlung darf frühestens nach 4 Wochen wiederholt werden und/oder falls die Neutrophilenzahl ≥2000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl ≥100’000 Zellen/mm³ ist. In jedem Fall muss die Dosierung bei jeder folgenden Behandlung individuell neu angepasst werden, gestützt auf die während des vorhergehenden Behandlungszyklus wöchentlich kontrollierten Leukozyten- und Thrombozytenwerte.

Dosierung auf Basis der Calvert-Formel

Alternativ zu oben angegebener Initialdosis kann diese über folgende mathematische Formel berechnet werden, die die Nierenfunktion einbezieht. Dadurch wird die Gefahr einer Über- oder Unterdosierung aufgrund individueller Unterschiede der Nierenfunktion reduziert.

(Calvert A.H. et al., J. Clin. Oncol. 1989; 7: 1748–56).

Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert* (mg/ml × min) × (GFR [ml/min] + 25).

Hinweis: Die Formel nach Calvert errechnet die Dosis in mg, nicht in mg/m².

*Angestrebter   Geplante Therapie  Behandlungsstatus
AUC-Wert                           des Patienten    
5–7 mg/ml min   Carboplatin-       keine            
                Monotherapie       Vorbehandlung    
4–6 mg/ml min   Carboplatin-       myelosuppressive 
                Monotherapie       Vorbehandlung    
4–6 mg/ml min   Carboplatin und    keine            
                Cyclophosphamid    Vorbehandlung    

GFR = Glomeruläre Filtrationsrate; sie wird in obiger Formel absolut und nicht auf die Körperfläche normiert eingesetzt. Sie wird idealerweise mit der 51Cr-EDTA-Methode bestimmt, kann aber bei einer Kreatinin-Clearance von über 60 ml/min in guter Annäherung mit der Formel von Cockcroft und Gault berechnet werden:

Bei Männern

Kreatinin-Clearance [ml/min] = ((140 – Alter [Jahre]) × Körpergewicht [kg]): (0,8136 × Serum-Kreatinin [µmol/l]).

Bei Frauen

Obige Formel multipliziert mit 0,85.

Das Dosierungsschema auf der Basis der Calvert-Formel sollte nicht bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz mit einer Kreatininclearance <60 ml/min angewendet werden (s.a. «Niereninsuffizienz»).

Polychemotherapie

Als allgemeine Regel gilt, dass die Kombination mit anderen myelosuppressiv wirkenden Arzneimitteln die hämatologische Toxizität von Carboplatin-Teva verstärkt und eine Dosisreduktion bei einem oder mehreren der verwendeten Arzneimittel notwendig macht.

Bei Patienten, die bereits eine myelosuppressive Behandlung erhalten haben, und bei solchen, deren Allgemeinzustand als schlecht beurteilt wird (weniger als 80% auf der Karnofsky-Skala oder 2–4 auf der WHO-Skala), empfiehlt sich eine Reduktion der Dosis um 20–25%.

Bei Vorbehandlung mit nephrotoxischen Substanzen kann die Carboplatin-Clearance wesentlich abweichen mit entsprechendem Risiko einer Überdosierung.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <60 ml/min)

Bei erhöhtem Serum-Kreatinin muss die Dosierung der Kreatinin-Clearance angepasst werden, da unter 60 ml/min die Myelotoxizität stark erhöht ist. Die Inzidenz einer schweren Myelotoxizität liegt bei der initial empfohlenen Dosierung von 250 mg/m² und einer Clearance von 41–59 ml/min und bei einer Dosierung von 200 mg/m² und einer Clearance von 16–40 ml/min bei etwa 25%. Jede nachfolgende Behandlung muss den hämatologischen Parametern angepasst werden, entweder durch Dosisreduktion oder Verlängerung des Dosierungsintervalls. Schwere Niereninsuffizienz siehe «Kontraindikationen».

Ältere Patienten

Obwohl das Alter an sich keinen Risikofaktor darstellt, ist bei über 65-jährigen Patienten Vorsicht am Platz. Die Nierenfunktion ist bei älteren Personen oft vermindert, was bei der Dosisbestimmung beachtet werden sollte. Bei Monotherapie mit Carboplatin war die Inzidenzrate unerwünschter Wirkungen bei jüngeren und älteren Personen ähnlich. Eine grössere Empfindlichkeit bei gewissen älteren Patienten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Kombination von Carboplatin und Cyclophosphamid neigten die älteren Patienten im Vergleich zu den jüngeren eher zu schweren Thrombozytopenien.

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Es liegen somit ungenügende Informationen vor, um eine Dosierungsempfehlung für Kinder und Jugendliche abzugeben.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Carboplatin oder andere platinhaltige Präparate, schwere Niereninsuffizienz (bestehend oder früher diagnostiziert), schwere Leberinsuffizienz, schwere Knochenmarkdepression, Tumorblutungen, ausgeprägte Hörstörungen, Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Achtung: Carboplatin ist stark hämatotoxisch und darf nur mit grösster Vorsicht verwendet werden.

Ein grosses Blutbild, Nieren- und Leberfunktionsprüfungen sowie eine Kontrolle des neurologischen Status sollten regelmässig durchgeführt werden. Die Behandlung sollte bei ausgeprägter Knochenmarksdepression oder schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen abgebrochen werden (s. «Kontraindikationen»).

Die Kreatinin-Clearance ist der empfindlichste Parameter zur Bestimmung der Nierenfunktion bei Patienten, welche mit Carboplatin-Teva behandelt werden, und ist nützlich, um die Ausscheidung des Arzneimittels mit der Myelosuppression zu korrelieren. Bei 27% der Patienten, welche bei Behandlungsbeginn eine Kreatinin-Clearance von ≥60 ml/min haben, reduziert sich die Kreatinin-Clearance während der Therapie.

Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz sind Dosierung und Dosierungsintervall der glomerulären Filtrationsrate anzupassen (s.a. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Die Myelosuppression ist dosisabhängig und dosislimitierend. Sie ist bei einer Monotherapie mit Carboplatin-Teva in der empfohlenen Dosierung reversibel und nicht kumulativ. Sie kann besonders stark ausgeprägt sein bei Patienten mit Niereninsuffizienz, bei Patienten, die eine intensive myelosuppressive Behandlung oder Cisplatin erhalten haben, sowie bei Personen, deren Allgemeinzustand beeinträchtigt ist. Die Initialdosen bei diesen Patienten sollten deshalb reduziert werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Periphere Blutbestimmungen sollten während der Behandlung mit Carboplatin-Teva häufig gemacht werden, im Falle einer Suppression bis zur Erholung. Bei Patienten, die nur mit Carboplatin-Teva therapiert werden, beträgt der Median des Nadir 21 Tage und bei Patienten, welche Carboplatin-Teva in Kombination erhalten, beträgt dieser 15 Tage. Innerhalb von 28 Tagen steigt die Thrombozytenzahl bei 90% der Patienten wieder auf über 100’000/mm³ an, die Neutrophilenzahl bei 74% der Patienten auf über 2000/mm³ und die Leukozyten bei 67% der Patienten auf über 4000/mm³. Eine wiederholte Anwendung sollte nicht erfolgen, bis sich die Leukozyten, Granulozyten und Thrombozyten normalisiert haben.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Aminoglykosiden sollte beachtet werden, dass eine verstärkte Nieren- und Ototoxizität auftreten kann (s. «Interaktionen»).

Bei Kindern kann eine schwere Beeinträchtigung des Hörvermögens auftreten, falls höhere als die bei Erwachsenen empfohlenen Carboplatin-Dosen verabreicht werden oder Carboplatin in Kombination mit anderen ototoxischen Substanzen gegeben wird.

Es wurde über frühe Hyponatriämie berichtet. Die Möglichkeit einer Hyponatriämie sollte speziell bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. einer diuretischen Begleittherapie nicht ausser Acht gelassen werden. Durch Natriumersatz oder Beschränkung des freien Wassers konnten die Na­triumspiegel im Allgemeinen wieder normalisiert werden.

Während der Anwendung von Carboplatin-Teva können Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten. Da die Möglichkeit einer Paravasation besteht, wird während der Arzneimittelverarbreichung empfohlen, die Infusionsstelle auf mögliche Infiltration genau zu überwachen. Eine spezifische Behandlung bei Paravasation ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht bekannt.

Interaktionen

Die Verabreichung nephrotoxischer und/oder ototoxischer Medikamente (z.B. Aminoglykoside) sollte während der Behandlung mit Carboplatin-Teva nach Möglichkeit vermieden werden.

Die Kombination mit myelosuppressiven Substanzen führt zur Potenzierung der Myelotoxizität.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Carboplatin erwies sich als embryotoxisch und teratogen, wenn es bei Ratten in der Organogenese verabreicht wurde. Es wurden keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt. Carboplatin-Teva sollte deshalb nicht während einer Schwangerschaft angewendet werden. Patientinnen im fortpflanzungsfähigen Alter sollen eine zuverlässige Antikonzeption anwenden und müssen diesbezüglich und über das Risiko einer Schwangerschaft unter der Carboplatin-Therapie beraten werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin in die Muttermilch ausgeschieden wird; während der Behandlung mit Carboplatin sollte nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Carboplatin-Teva auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen vor. Da es im Rahmen der Therapie jedoch zu unerwünschten Wirkungen wie Beeinträchtigung des Sehvermögens, Erbrechen und Übelkeit kommen kann, ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Infektionen

Häufig: Infektiöse Komplikationen (teilweise letal).

Neoplasien

Über Zweittumoren im Rahmen von zytostatischen Kombinationsbehandlungen wurde berichtet, wobei der Zusammenhang mit Carboplatin nicht geklärt ist.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Anämie (71%), Thrombopenie (25%), Leukopenie (14%), Neutropenie (18%).

Häufig: Hämorrhagien (teilweise letal).

Sehr selten: Febrile Neutropenie, hämolytisch-urämisches Syndrom.

Immunsystem

Häufig: Allergische Reaktionen wie Exanthem, Urtikaria, Erythem, Fieber ohne erkenntliche Ursache, Juckreiz, anaphylaktoide Reaktionen mit Bronchospasmen und Hypotonie zu Beginn der Behandlung.

Das Risiko einer allergischen Reaktion (inkl. Anaphylaxie) ist bei Patienten, die früher mit einer platinhaltigen Sub­stanz therapiert wurden, grösser.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderte Serumspiegel von Natrium (29%), Kalium (20%), Kalzium (22%) und Magnesium (29%). Eine kombinierte Chemotherapie führte nicht zu vermehrten Elektrolytverlusten. Falls erforderlich, sollten Elektrolytverluste ausgeglichen werden.

Nervensystem

Häufig: Zentralnervöse Symptome, periphere Neuropathie mit Parästhesien und Abschwächung der Sehnenreflexe, periphere sensorische Störungen wie Sehstörungen, Geschmacksveränderungen.

Die Häufigkeit der neurologischen unerwünschten Wirkungen scheint erhöht zu sein bei älteren Patienten (>65 Jahre), bei Kombinationstherapie, bei Patienten, die bereits Cisplatin oder eine längerdauernde Carboplatin-Teva-Therapie erhalten haben, oder bei einer längerdauernden kumulativen Exposition.

Auge

Sehr selten: Entzündung der Sehnerven mit Sehstörungen einschliesslich Erblindung bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die höhere als die empfohlenen Dosen erhielten. Eine Normalisierung des Sehvermögens oder eine signifikante Verbesserung der Störungen stellte sich innerhalb von Wochen nach Absetzen der hohen Dosen ein.

Ohr und Innenohr

Häufig: Ototoxizität.

Herz und Gefässe

Häufig: Herzkreislaufstörungen.

Gelegentlich: Herzversagen, Thromboembolie, Apoplexie, alle teilweise letal (Zusammenhang mit Carboplatin nicht gesichert), Bluthochdruck.

Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe, zunehmender Husten, pulmonale Toxizität.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Abdominelle Schmerzen (17%), Übelkeit (15%), Erbrechen (65%; Grad 3/4: 20%). Im Allgemeinen traten Übelkeit und Erbrechen nach dem ersten Tag nicht mehr auf. Es gibt aber auch Fälle von verzögertem Erbrechen. Patienten, welche mit Cisplatin vorbehandelt wurden, haben schwerere gastrointestinale Nebenwirkungen.

Häufig: Diarrhö, Obstipation, Mukositis.

Sehr selten: Appetitlosigkeit, Stomatitis.

Leber

Sehr häufig: Erhöhung der SGOT (15%) und der alkalischen Phosphatase (24%).

Häufig: Erhöhung des Bilirubins. Im Allgemeinen sind diese Veränderungen wenig ausgeprägt und bei 50% der Patienten reversibel.

Haut

Häufig: Hautreaktionen/Hautveränderung, Alopezie.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie.

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Abnahme der Kreatinin-Clearance (55%).

Häufig: Erhöhung der Harnsäure, Harninkontinenz, Dysurie, vermehrtes Wasserlösen, Nykturie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Asthenie.

Selten: Fieberschübe ohne Anzeichen einer Infektion oder einer allergischen Reaktion, Unwohlsein, Dehydration.

Im Rahmen der Marktüberwachung wurde über Reaktionen an der Applikationsstelle wie Rötung, Schwellung und Schmerzen berichtet. Über Nekrosen, Cellulitis, Brennen und Rash im Zusammenhang mit Paravasation wurde ebenfalls berichtet.

Überdosierung

Eine Überdosierung verstärkt die obenerwähnten toxischen Effekte und kann durch die Verschlimmerung der Thrombozytopenie und der Leukopenie fatale Folgen haben. Die Erfahrungen mit der Dialyse sind beschränkt. Es gibt kein spezielles Antidot für Carboplatin.

Bei sehr hoher Dosierung (bis zum 5fachen und mehr der empfohlenen Dosierung) wurde über schwerwiegende Leber- und Nierenfunktionsstörungen sowie Sehverlust berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XA02

Carboplatin hat, zumindest teilweise, einen ähnlichen Wirkungsmechanismus wie Cisplatin, es führt zu hauptsächlich intermolekularen Verknüpfungen zwischen den Strängen der zellulären DNS-Helix. Seine zytostatische Wirkung ist im Prinzip unabhängig von der Phase des Zellzy­klus. Carboplatin ist sowohl in der Zellkultur als auch in vivo gegen verschiedene Tumormodelle wirksam.

In den bisher abgeschlossenen klinischen Untersuchungen erweist sich Carboplatin bei einer Reihe von Tumoren als wirksam, insbesondere beim Ovarialkarzinom, beim kleinzelligen Bronchuskarzinom sowie bei Plattenepithelkarzinomen im HNO-Bereich (Kopf und Hals), am Gebärmutterhals und beim Blasenkarzinom.

Pharmakokinetik

Bei den für die Behandlung empfohlenen Dosierungen und normaler oder leicht herabgesetzter Kreatinin-Clea­rance (≥60 ml/min) zeigt sich eine lineare Korrelation zwischen der verabreichten Dosis und der Plasmakonzentration. Die tägliche Verabreichung während 4–5 Tagen führt nicht zu einer Kumulation bzw. einem Anstieg des Plasmaspiegels.

Distribution

Carboplatin wird nicht an Plasmaproteine gebunden, jedoch die aus Carboplatin gebildeten platinhaltigen Abbauprodukte. 24 Stunden nach der Verabreichung sind ungefähr 87% des totalen Platins an Proteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt für totales Platin 23–117 l/m², für ungebundenes Platin 10–20 l/m² und für Carboplatin 9–25 l/m². Platin wird weitgehend in die Körpergewebe verteilt. Es ist jedoch nicht bekannt, ob es die Plazentaschranke passiert oder in die Muttermilch übertritt.

Metabolismus

Der Metabolismus von Carboplatin ist noch nicht völlig geklärt. Es entstehen positiv geladene Platin-Komplexe, die mit nukleophilen funktionellen Gruppen (der DNS) reagieren.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren; bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥60 ml/min werden 70% der Dosis innerhalb von 12–16 h in gänzlich unveränderter Form renal eliminiert. Die renale Elimination erfolgt durch glomeruläre Filtration und durch tubuläre Sekretion.

Die Elimination der unveränderten Substanz erfolgt bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥60 ml/min und Dosierungen von 300–500 mg/m² biphasisch mit einer initialen Halbwertszeit t½α = 1,6 h und einer terminalen Halbwertszeit t½β = ca. 3 h. Das Platin, das an Plasmaproteine gebunden ist, wird langsamer eliminiert (t½ ≥5 Tage).

Über die biliäre und intestinale Ausscheidung liegen bislang nur ungenügende Daten vor.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die renale und die Gesamt-Clearance des Wirkstoffes vermindern sich parallel zur Kreatinin-Clearance, so dass bei Patienten mit Niereninsuffizienz (<60 ml/min) eine Dosisanpassung erforderlich wird (s. «Dosierung/Anwendung»).

Pharmakokinetische Studien bei Kindern und Jugendlichen sowie bei älteren Patienten liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität

Carboplatin erwies sich sowohl in vitro als auch in vivo als genotoxische/mutagene Substanz. Das karzinogene Potential von Carboplatin wurde nicht untersucht. Substan­zen mit ähnlichen Wirkmechanismen und ähnlicher Mutagenität sind jedoch als karzinogen beschrieben worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Zum Verdünnen von Carboplatin-Teva sollen keine anderen Infusionslösungen verwendet werden als diejenigen, die im untenstehenden Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» der Infusionslösung aufgeführt sind, und von der Verwendung von Zusätzen ist abzusehen.

Kontakt mit Aluminium kann zu Ausfällung und/oder Wirkungsverlust führen.

Nadeln oder i.v.-Geräte, die Aluminium enthalten, welches in Kontakt mit der Lösung Carboplatin-Teva kommen kann, sollten zur Zubereitung nicht verwendet werden.

Haltbarkeit

Präparat nach Ablauf des auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datums nicht mehr verwenden.

Besonderer Lagerhinweis

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.

Nach Entnahme bzw. Verdünnung in 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung ist die Stabilität bei Konzentrationen von 0,5–10 mg/ml während 8 Stunden bei 25 °C gewährleistet. Carboplatin-Teva enthält keine Konservierungsmittel. Nach Ablauf von 8 Stunden nach Zubereitung dürfen die Lösungen nicht mehr verabreicht werden.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung und Verabreichung

Carboplatin-Teva wird ausschliesslich streng intravenös verabreicht. Die Konzentration der Infusionslösung beträgt 10 mg Carboplatin pro ml.

Die Lösung kann unverdünnt oder mit 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung verdünnt (bis zu einer Konzentration von 0,5 mg/ml) verabreicht werden. Carboplatin-Teva muss mittels Infusion über 15–60 Minuten verabreicht werden.

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung von Carboplatin-Teva, der Zubereitung der verdünnten Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

51481 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, 4052 Basel.

Stand der Information

Dezember 2010.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten.