Inspra Filmtabl 25 Mg 100 Stk

Inspra Filmtabl 25 Mg 100 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Eplerenonum.

Hilfsstoffe

Kern: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Carboxymethylcellulosum natricum, Hypromellosum, Natrii laurilsulfas, Talcum, Magnesii stearas.

Filmüberzug: Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 400, Polysorbatum 80, Ferrum oxydatum flavum (E172), Ferrum oxydatum rubrum (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 25 mg und 50 mg Eplerenon.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Eplerenon ist indiziert,

  • zusätzlich zu einer Standardtherapie, welche Betablocker einschliesst, zur Verringerung des Risikos der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei stabilen Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF ≤40%) und klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz nach kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt;
  • zusätzlich zu einer optimalen Standardtherapie zur Verringerung des Risikos kardiovaskulär bedingter Mortalität und Morbidität bei Patienten mit (chronischer) Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II und linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (LVEF ≤30%) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Eplerenon kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Zur individuellen Dosisanpassung stehen die Dosierungen 25 mg und 50 mg zur Verfügung. Die Tageshöchstdosis kann 25 mg oder 50 mg betragen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Empfohlene Anwendung

Bei Patienten mit einem Serumkaliumwert über 5.0 mmol/l oder einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 darf keine Behandlung mit Eplerenon begonnen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Die Serumkaliumwerte müssen vor Beginn der Therapie mit Eplerenon, innerhalb der ersten Behandlungswoche, des ersten Monats nach Therapiebeginn sowie jeweils nach einer Dosisanpassung bestimmt werden. Danach müssen die Kaliumwerte je nach Bedarf in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Dies gilt vor allem für ältere Patienten, Patienten mit Diabetes mellitus und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Die Dosierung von Eplerenon muss jeweils in Abhängigkeit des Serum-Kaliums überprüft werden (siehe Tabelle 1).

Empfohlene Dosierung bei Patienten mit einer eGFR ≥50 ml/min/1.73 m2

Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse NYHA II sowie Patienten mit Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt, welche Serum-Kalium von ≤5 mmol/l aufweisen, sollen eine Anfangsdosis von 25 mg/Tag erhalten. Diese soll innerhalb von 4 Wochen nach Therapiebeginn auf die Zieldosis von 50 mg/Tag erhöht werden, in Abhängigkeit des Serum-Kaliums (siehe Tabelle 1).

Die maximale Dosis für diese Patienten beträgt 50 mg/Tag.

Bei Patienten nach Myokardinfarkt sollte die Therapie 3-14 Tage nach dem Ereignis begonnen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (eGFR zwischen 30 und 49 ml/min/1.73 m2)

Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse NYHA II, welche ein Serum-Kalium von von ≤5 mmol/l aufweisen, sollen eine Anfangsdosis von 25 mg jeden 2. Tag erhalten. Diese soll innerhalb von 4 Wochen nach Therapiebeginn auf die Zieldosis von 25 mg/Tag erhöht werden, in Abhängigkeit des Serum-Kaliums (siehe Tabelle 1). Die maximale Dosis beträgt 25 mg/Tag.

Für Patienten mit Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt und einer Kreatininclearance von <50 ml/min liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von Eplerenon bei diesen Patienten sollte mit Vorsicht erfolgen.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1.73 m2)

Für diese Patienten ist die Anwendung von Eplerenon kontraindiziert.

Eplerenon ist nicht dialysierbar.

Patienten, welche CYP3A4-Inhibitoren erhalten

Bei der gleichzeitigen Einnahme von schwachen bis moderaten CYP3A4-Inhibitoren beträgt die Höchstdosis von Eplerenon 25 mg/Tag.

Die gleichzeitige Einnahme von starken CYP3A4-Inhibitoren mit Eplerenon ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Zur Anwendung von Eplerenon bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Daten vor. Die Anwendung bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen.

Ältere Patienten

In Studie EMPHASIS-HF wurden n=330 Patienten ≥75 Jahre mit Eplerenon behandelt. Die Behandlungsdosis richtete sich hierbei nach der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Ältere Patienten zeigten ein erhöhtes Hyperkaliämie-Risiko im Vergleich zu jüngeren Vergleichspersonen. Eine besonders regelmässige Kontrolle des Serum-Kaliums wird empfohlen.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Da es jedoch bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz zu einer erhöhten systemischen Wirkstoffbelastung mit Eplerenon kommt, wird eine häufige und regelmässige Kontrolle der Serumkaliumwerte empfohlen, insbesondere bei älteren Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Anwendung von Eplerenon bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Tabelle 1: Dosisanpassung nach Behandlungsbeginn

Serumkaliumwerte (mmol/l)

Änderung der Dosierung

Dosisanpassung

<5.0

Erhöhung

Von Behandlungspause auf 25 mg jeden 2. Tag

Von 25 mg jeden 2. Tag auf 25 mg täglich

Von 25 mg einmal täglich auf 50 mg einmal täglich, ausser bei:

  • Patienten mit einer eGFR von 30-49 ml/min/1.73 m2
  • Patienten, welche einen schwachen bis mässigen CYP3A4-Hemmer einnehmen

5.0–5.4

Keine

Keine Veränderung

5.5–5.9

Verringerung

Von 50 mg einmal täglich auf 25 mg einmal täglich

Von 25 mg einmal täglich auf 25 mg jeden 2. Tag

Von 25 mg jeden 2. Tag auf Behandlungspause

≥6.0

Behandlungspause

Mit 25 mg jeden 2. Tag wieder beginnen, wenn Kalium <5.0 mmol/l

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Eplerenon oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Patienten mit Serumkaliumwerten >5.0 mmol/l vor Behandlungsbeginn.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1.73 m2).

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C).

Patienten, die kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton), kaliumhaltige Arzneimittel oder Salzersatzprodukte oder starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Nelfinavir, Clarithromycin) erhalten (siehe «Interaktionen»).

Kombination von Eplerenon mit einer bestehenden dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (ACE-Hemmer PLUS Angiotensin II-Rezeptor-Blocker).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hyperkaliämie: Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Eplerenon können Hyperkaliämien auftreten. Die Serum-Kalium-Werte sollten daher bei allen Patienten zu Beginn einer Behandlung sowie bei einer Dosisanpassung überwacht werden. Ausserdem wird eine periodische Kontrolle bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung einer Hyperkaliämie empfohlen (Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, ältere Patienten). Bei Kaliumwerten ≥6.0 mmol/l sollte die Behandlung mit Eplerenon abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Das Risiko einer Hyperkaliämie kann erhöht sein, wenn Eplerenon in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-Rezeptor Blocker verwendet wird. Die Kombination eines ACE-Hemmers und eines Angiotensin-Rezeptor Blockers darf zusammen mit Eplerenon nicht verwendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschliesslich diabetischer Mikroalbuminurie, müssen die Kaliumspiegel regelmässig überwacht werden. Nach Behandlungsbeginn soll die Dosis abhängig vom Serumkaliumspiegel angepasst werden (siehe Tabelle 1 unter «Dosierung/Anwendung»). Das Risiko einer Hyperkaliämie nimmt mit abnehmender Nierenfunktion zu. Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) <30 ml/min/1.73 m2 dürfen nicht mit Eplerenon behandelt werden. Obwohl die Daten aus der EPHESUS-Studie zu Patienten mit einem Typ-2 Diabetes und Mikroalbuminurie begrenzt sind, wurde bei dieser kleinen Anzahl von Patienten ein erhöhtes Auftreten einer Hyperkaliämie beobachtet. Daher sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Eplerenon ist nicht hämodialysierbar (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A und B) wurde kein Anstieg der Serumkaliumwerte über 5.5 mmol/l beobachtet. Die Elektrolytwerte sollten bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz überwacht werden. Die Anwendung von Eplerenon bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Die gleichzeitige Verabreichung von anderen kaliumsparenden Substanzen mit NSAR führte zu einer Verminderung des antihypertensiven Effekts sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer Hyperkaliämie (siehe «Interaktionen»).

CYP3A4-Induktoren: Die Gabe von Eplerenon zusammen mit starken CYP3A4 Induktoren wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Lithium, Ciclosporin und Tacrolimus müssen unter der Behandlung mit Eplerenon vermieden werden (siehe «Interaktionen»).

Laktose: Die Tabletten enthalten Laktose und sollten von Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, Laktasemangel oder Glucose-Galaktose-Malabsorption nicht eingenommen werden.

Alpha-Blocker, Amifostin, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Trimethoprim, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, Baclofen, Glukokortikoide, Tetracosactid siehe «Interaktionen».

Interaktionen

Kaliumsparende Diuretika und kaliumhaltige Arzneimittel oder Salzersatzprodukte

Wegen des erhöhten Hyperkaliämie-Risikos darf Eplerenon nicht Patienten gegeben werden, welche andere kaliumsparende Diuretika oder kaliumhaltige Präparate erhalten (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kaliumsparende Diuretika können auch die Wirkung von Antihypertonika und anderen Diuretika potenzieren.

ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor Blocker (ARB)

Das Risiko einer Hyperkaliämie kann erhöht sein, wenn Eplerenon in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-Rezeptor Blocker verwendet wird. Eine strenge Überwachung der Serumkaliumwerte und der Nierenfunktion wird vor allem bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion empfohlen. Die Dreifachkombination eines ACE-Hemmers und eines Angiotensin-Rezeptor Blockers mit Eplerenon darf nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CYP3A4-Hemmer

Starke CYP3A4-Hemmer

Aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkung ist die gleichzeitige Anwendung von Eplerenon mit starken CYP3A4-Hemmern wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Nelfinavir oder Clarithromycin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Schwache bis mässige CYP3A4-Hemmer

Die gleichzeitige Gabe mit Erythromycin, Saquinavir, Amiodaron, Diltiazem, Verapamil oder Fluconazol führte zu signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen und einem Anstieg der AUC auf bis das 2-fache. Bei gleichzeitiger Gabe von schwachen bis mässigen CYP3A4-Hemmern mit Eplerenon sollte die Dosierung von Eplerenon daher 25 mg nicht überschreiten.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Johanniskraut (einem starken CYP3A4-Induktor) mit Eplerenon führte zu einer Verringerung der AUC von Eplerenon um 30%. Bei stärkeren CYP3A4-Induktoren wie z.B. Rifampicin, dürfte eine ausgeprägtere Verringerung der AUC von Eplerenon auftreten. Aufgrund des Risikos einer verringerten Wirksamkeit von Eplerenon wird die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut) mit Eplerenon nicht empfohlen.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Eplerenon kein Hemmer der CYP1A2-, CYP2C19-, CYP2C9-, CYP2D6- oder CYP3A4-Isoenzyme ist. Eplerenon ist weder ein Substrat noch ein Hemmer von P-Glycoprotein.

Trimethoprim: Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim und Eplerenon erhöht das Hyperkaliämie- Risiko. Besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei älteren Patienten muss das Serumkalium und die Nierenfunktion überwacht werden.

Alphablocker (z.B. Alfuzosin): Bei Kombination von Alphablockern mit Eplerenon besteht die Möglichkeit, dass die antihypertensive Wirkung und/oder eine orthostatische Hypotonie verstärkt werden. Bei Begleittherapie mit Alphablockern wird eine klinische Überwachung bezüglich einer orthostatischen Hypotonie empfohlen.

Trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, Amifostin, Baclofen: Die Begleitmedikation mit diesen Arzneimitteln kann möglicherweise die antihypertensive Wirkung und die Gefahr einer orthostatischen Hypotonie verstärken.

Glukokortikoide, Tetracosactid: Die zusätzliche Gabe dieser Wirkstoffe zu Eplerenon kann möglicherweise die antihypertensive Wirkung verringern (Natrium- und Flüssigkeitsretention).

Digoxin: Die gleichzeitige Gabe mit Eplerenon erhöht die AUC von Digoxin um 16% (90% Konfidenzintervall: 4% bis 30%). Vorsicht ist geboten, wenn Digoxin nahe dem oberen Limit des therapeutischen Bereichs eingesetzt wird.

Warfarin: Vorsicht ist geboten, wenn Warfarin nahe dem oberen Limit des therapeutischen Bereichs eingesetzt wird.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR): Speziell bei Risikopatienten (ältere und/oder dehydrierte Patienten) kann eine Behandlung mit NSAR durch direkte Beeinflussung der glomerulären Filtration zu akutem Nierenversagen führen. Vor Beginn einer Behandlung müssen Patienten, die Eplerenon und NSAR erhalten, einen ausgeglichenen Flüssigkeitshaushalt aufweisen und deren Nierenfunktion muss überprüft werden.

Lithium: Es wurden keine Arzneimittelinteraktions-Studien mit Lithium und Eplerenon durchgeführt. Bei Patienten, die Lithium zusammen mit Diuretika und ACE-Hemmern erhielten, wurde jedoch von einer Lithium-Toxizität berichtet. Die gemeinsame Gabe von Eplerenon und Lithium muss vermieden werden. Wenn eine Kombination notwendig erscheint, müssen die Plasmakonzentrationen von Lithium engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ciclosporin, Tacrolimus: Ciclosporin und Tacrolimus können zu Nierenfunktionsstörungen führen und erhöhen das Hyperkaliämie-Risiko. Die gemeinsame Gabe von Eplerenon mit Ciclosporin oder Tacrolimus muss vermieden werden. Wenn Ciclosporin und Tacrolimus während einer Behandlung mit Eplerenon gegeben werden müssen, wird eine enge Überwachung von Serumkalium und Nierenfunktion empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft: Zur Anwendung von Eplerenon in der Schwangerschaft sind nur unzureichende Daten vorhanden. Studien an Ratten und Kaninchen zeigten keine teratogenen Effekte. Bei den Kaninchen-Muttertieren wurden jedoch unter der höchsten applizierten Dosis herabgesetztes Körpergewicht und erhöhte fetale Resorptionen sowie Abortrate (Verlust nach der Nidation) festgestellt. Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Eplerenon sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit: Es ist unbekannt, ob Eplerenon nach oraler Einnahme in die Muttermilch übergeht. Daten aus präklinischen Studien zeigen, dass Eplerenon und/oder seine Metaboliten in der Muttermilch von Ratten vorhanden sind. Bei eindeutiger Indikation für die Anwendung von Eplerenon soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da während der Behandlung Schwindel oder Synkope auftreten können, ist beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten, bis die individuelle Therapieantwort bekannt ist.

Unerwünschte Wirkungen

Sowohl in der EPHESUS- als auch in der EMPHASIS-HF-Studie waren die Gesamtinzidenz unerwünschter Wirkungen sowie die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen, die im Zusammenhang mit Eplerenon berichtet wurden, ähnlich wie unter Placebo. Die häufigste in der EPHESUS- und der EMPHASIS-HF-Studie gemeldete unerwünschte Wirkung war Hyperkaliämie mit einer Inzidenzrate von 3.4% bzw. 8.7% unter Eplerenon.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organsystemen und ihrer absoluten Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen

Häufig: Infektion.

Gelegentlich: Pyelonephritis, Pharyngitis.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Eosinophilie.

Endokrine Störungen

Gelegentlich: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperkaliämie, Dehydrierung.

Gelegentlich: Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyponatriämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit.

Nervensystem

Häufig: Schwindel, Synkope.

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Hypästhesie.

Herz

Häufig: Myokardinfarkt.

Gelegentlich: Vorhofflimmern, Linksherzinsuffizienz.

Gefässe

Häufig: Hypotonie.

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Thrombose der Beinarterien.

Atmungsorgane

Häufig: Husten.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Durchfall, Übelkeit, Obstipation.

Gelegentlich: Blähungen, Erbrechen.

Leber und Galle

Gelegentlich: Cholezystitis.

Haut

Häufig: Juckreiz.

Gelegentlich: Hyperhidrosis.

Muskelskelettsystem

Häufig: Muskelkrämpfe, muskuloskelettale Schmerzen.

Gelegentlich: Rückenschmerzen.

Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenfunktionsstörungen.

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Kraftlosigkeit, Unwohlsein.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhter Blutharnstoffwert.

Gelegentlich: Erhöhter Serumkreatininwert, verminderter EGFR-Wert (epidermal growth factor receptor), erhöhter Blutzuckerwert.

In der Ephesus-Studie kam es bei älteren Patienten (≥75 Jahre) zu einer numerisch höheren Anzahl von Schlaganfällen (Eplerenon 4.9%, Placebo 3.1%, p=0.10). In der EMPHASIS-HF Studie betrug die Anzahl von Schlaganfällen bei älteren Patienten (≥75 Jahre) n=9 (2.7%) in der Eplerenon-Gruppe und n=8 (2.4%) in der Placebo-Gruppe.

Post–Marketing Erfahrungen

Nach Markteinführung wurden zusätzlich folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Haut: Angioödem, Ausschlag.

Reproduktionssystem und Brust: Gynäkomastie.

Überdosierung

Es sind noch keine Fälle von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Überdosierung von Eplerenon beim Menschen bekannt geworden. Es ist anzunehmen, dass eine Überdosierung beim Menschen zu Hypotension und Hyperkaliämie führt. Eplerenon ist nicht hämodialysierbar. Es bindet jedoch stark an Aktivkohle. Hypotension muss symptomatisch behandelt werden. Beim Auftreten einer Hyperkaliämie müssen die üblichen Therapiemassnahmen eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C03DA04

Pharmakodynamik

Eplerenon bindet relativ selektiv an rekombinante menschliche Mineralokortikoid- Rezeptoren verglichen mit seiner Bindungsaffinität zu rekombinanten menschlichen Glukokortikoid-, Progesteron- und Androgen-Rezeptoren. Eplerenon verhindert die Bindung von Aldosteron.

Eplerenon wurde in der Eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study (EPHESUS) untersucht. EPHESUS war eine doppelblinde, placebokontrollierte Multizenter-Studie an n=6632 Patienten (mittleres Follow-up 16 Monate) mit akutem Myokardinfarkt, linksventrikulärer Dysfunktion (gemessen als linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] <40%), und klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz. Die Patienten wurden 3 bis 14 Tage nach der Diagnose Myokardinfarkt randomisiert in die EPHESUS Studie aufgenommen. Die durchschnittliche Dauer bis zur Aufnahme betrug 7 Tage. Aufgrund des erhöhten kardiovaskulären Risikos assoziiert mit Diabetes, wurden Patienten mit Diabetes und einer linksventrikulären Dysfunktion in Abwesenheit von Symptomen einer Herzinsuffizienz in die Studie aufgenommen; 10% der Studienpopulation entsprachen diesem Kriterium. Zusätzlich zur Standardtherapie erhielten die Patienten entweder Eplerenon oder Placebo in einer Initialdosierung von 25 mg einmal täglich mit anschliessender Erhöhung auf die Erhaltungsdosis von 50 mg einmal täglich innerhalb von 4 Wochen bei Serumkaliumwerten <5.0 mEq/l. Während der Studie erhielten die Patienten zusätzlich eine Standardtherapie, bestehend aus Aspirin (92%), ACE-Hemmern (90%), Betablockern (83%), Nitraten (72%), Schleifendiuretika (66%) oder HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren (60%).

In der EPHESUS-Studie waren die co-primären Endpunkte Gesamtmortalität und der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder kardiovaskulärer Hospitalisierung. Unter Eplerenon verstarben 14.4% der Patienten und unter Placebo 16.7% (alle Ursachen), während 26.7% der Patienten mit Eplerenon und 30.0% unter Placebo den kombinierten Studienendpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder kardiovaskulärer Hospitalisierung erfüllten. Somit verringerte Eplerenon in der EPHESUS-Studie im Vergleich zu Placebo das Risiko der Gesamtsterblichkeit um 15% (absolute Risikoreduktion 2.3%, RR 0.85; 95% Konfidenzintervall, 0.75–0.96; p=0.008; NNT: 43), hauptsächlich durch die Reduktion der kardiovaskulären Mortalität. Das Risiko eines kardiovaskulären Todes bzw. einer kardiovaskulären Hospitalisierung wurde durch Eplerenon um 13% verringert (absolute Risikoreduktion 3.3%; RR 0.87; 95% Konfidenzintervall, 0.79–0.95; p=0.002; NNT: 31).

Die klinische Wirksamkeit einer Behandlung mit Eplerenon zeigte sich bei Patienten <75 Jahren. Der therapeutische Nutzen bei Patienten ≥75 Jahren ist unklar. Bei einem signifikant grösseren Anteil der mit Eplerenon behandelten Patienten (n=2372 Patienten, 75.3%) verbesserte sich verglichen mit Placebo (n=2242 Patienten, 71.3%) die NYHA-Klassifikation oder blieb unverändert (p<0.001).

Abbildung 1: Hazard Ratios aller Todesursachen geordnet nach Subgruppen

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In Studie EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) wurde Eplerenon zusätzlich zu einer Standardtherapie bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz und milden Symptomen (NYHA-Funktionsklasse II) untersucht. Patienten der NYHA-Funktionsklassen III und IV wurden in der Studie nicht untersucht.

In die Studie aufgenommen wurden Patienten im Alter von ≥55 Jahren mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von ≤30% oder einer LVEF ≤35% und zusätzlich einer QRS-Dauer von >130 msec. Zusätzlich mussten die Studienteilnehmer entweder innerhalb der vorangegangenen 6 Monate aufgrund einer kardiovaskulären (KV) Ursache hospitalisiert worden sein oder einen BNP-Plasmaspiegel ≥250 pg/ml oder einen Pro-BNP-Spiegel von ≥500 pg/ml (Männer) bzw. ≥750 pg/ml (Frauen) aufweisen. Die Behandlung mit Eplerenon wurde mit einer Dosis von 25 mg einmal täglich begonnen, welche nach 4 Wochen auf 50 mg einmal täglich erhöht wurde, sofern die Serumkaliumwerte bei <5.0 mmol/l und die eGFR bei ≥50 ml/min lagen. Alternativ wurde, wenn die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate bei 30-49 ml/min/1.73 m2 lag, die Behandlung mit Eplerenon mit einer Dosis von 25 mg jeden 2. Tag begonnen, welche auf 25 mg einmal täglich erhöht werden konnte.

Die häufigsten kardiovaskulären Begleitmedikationen zusätzlich zu Eplerenon oder Plazebo bei den insgesamt n=2737 Studienteilnehmern waren Diuretika (85%), ACE-Hemmer (78%), Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (19%), Betablocker (87%), antithrombotisch wirksame Arzneimittel (88%), Lipidsenker (63%) und Digitalisalkaloide (27%). Die mittlere LVEF betrug 26% und die mittlere QRS-Dauer lag bei 122 msec. Die meisten Patienten (83.4%) waren innerhalb der letzten 6 Monate vor der Randomisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen hospitalisiert worden, ca. 50% wegen Herzinsuffizienz. Etwa 20% der Patienten hatten implantierbare Defibrillatoren oder eine kardiale Resynchronisationsbehandlung.

Der primäre Endpunkt (kardiovaskuläre Todesfälle oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz) ereignete sich bei n=249 Patienten (18.3%) der Eplerenon-Gruppe und n=356 (25.9%) der Placebo-Gruppe (RR 0.63, 95% CI, 0.54-0.74; p<0.001). Das Ergebnis war in allen untersuchten Subgruppen konsistent.

Der sekundäre Endpunkt Gesamtmortalität ereignete sich bei n=171 Patienten (12.5%) der Eplerenon-Gruppe und n=213 Patienten (15.5%) der Placebo-Gruppe (RR 0.76; 95% CI, 0.62-0.93; p=0.008). Kardiovaskuläre Todesfälle wurden bei n=147 (10.8%) Patienten der Eplerenon-Gruppe und bei n=185 (13.5%) der Placebo-Gruppe berichtet (RR 0.76; 95% CI, 0.61-0.94; p=0.01).

Während der Studie wurde bei n=158 Patienten (11.8%) der Eplerenon-Gruppe und bei n=96 Patienten (7.2%) der Placebo-Gruppe über Hyperkaliämie (Serumkaliumwerte >5.5 mmol/l) berichtet (p<0.001). Eine Hypokaliämie, definiert als Serumkaliumwerte <4.0 mmol/l, ereignete sich seltener mit Eplerenon als mit Placebo (38.9% mit Eplerenon im Vergleich zu 48.4% mit Placebo, p<0.0001).

Pharmakokinetik

Absorption und Distribution

Die absolute Bioverfügbarkeit von Eplerenon beträgt 69%. Mittlere maximale Plasmakonzentrationen werden ungefähr 2 Stunden nach oraler Einnahme von Eplerenon erreicht. Die Resorption im terminalen Ileum und Colon erfolgt mit einer Verzögerung von 3-4 Stunden. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) wie auch die AUC-Werte sind dosisproportional in Dosierungen von 10 bis 100 mg und weniger proportional in Dosierungen über 100 mg. Die Absorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Die Plasmaproteinbindung von Eplerenon beträgt ca. 50%, wobei die Bindung hauptsächlich an Alpha-1-Säureglykoproteine erfolgt. Das apparente Verteilungsvolumen im Steady State schwankt zwischen 43–90 l. Eplerenon bindet nicht bevorzugt an Erythrozyten.

Metabolismus und Elimination

Die Metabolisierung von Eplerenon erfolgt hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4. Im menschlichen Plasma wurden keine aktiven Metaboliten gefunden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 4 bis 6 Stunden. Die apparente Plasmaclearance beträgt ca. 10 l/h. Der Steady State wird innerhalb von 2 Tagen erreicht. Weniger als 5% der verabreichten Eplerenon-Dosis werden als unveränderte Substanz im Urin und in den Faeces gefunden. Nach oraler Einmalgabe von radioaktiv markiertem Eplerenon werden ungefähr 32% der Dosis mit den Faeces und ungefähr 67% mit dem Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und Rasse: Die Pharmakokinetik bei Frauen und Männern unterschied sich nicht signifikant. Im Steady State wiesen ältere Probanden verglichen mit jüngeren Probanden (18 bis 45 Jahre) erhöhte Cmax- (22%) und AUC-Werte (45%) auf. Bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe waren im Steady State die Cmax um 19% und die AUC um 26% erniedrigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Eplerenon wurde bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz und bei Hämodialyse-Patienten untersucht. Verglichen mit gesunden Probanden, waren bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz im Steady State die AUC und Cmax um 38% resp. 24% erhöht, bei Hämodialyse-Patienten um 26% resp. 3% erniedrigt. Es wurde keine Korrelation zwischen der Plasmaclearance von Eplerenon und der Kreatininclearance beobachtet. Eplerenon ist nicht hämodialysierbar (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von 400 mg Eplerenon wurde bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B) untersucht und mit derjenigen von gesunden Probanden verglichen. Im Steady State waren die Cmax und AUC von Eplerenon um 3.6% resp. 42% erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Herzinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von 50 mg Eplerenon wurde bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA Klassifikation II-IV) untersucht. Verglichen mit gesunden Probanden des gleichen Alters, Gewichts und Geschlechts waren die AUC und Cmax bei den Patienten mit Herzinsuffizienz um 38% resp. 30% höher. In Übereinstimmung mit den oben genannten Resultaten ergab eine pharmakokinetische Analyse basierend auf einer Subpopulation aus der EPHESUS Studie, dass die Clearance von Eplerenon bei Patienten mit Herzinsuffizienz vergleichbar mit derjenigen von gesunden älteren Probanden ist.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität bei wiederholter Einnahme, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität zeigten keine besonderen Risiken für den Menschen.

In Studien zur chronischen Toxizität kam es bei Ratten und Hunden bei Expositionen, die geringfügig über der klinischen Dosierung lagen, zu Prostata-Atrophie. Die Veränderungen der Prostata gingen nicht mit einer negativen Funktionsveränderung einher. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

57147 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Stand der Information

Januar 2014.

LLD V008

Verwendung dieser Informationen

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